Прогнозирование овариального ответа в программах вспомогательных репродуктивных технологий с использованием молекулярно-генетических маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Владимирова, Инна Владимировна

• Владимирова, Инна Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Владимирова, Инна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ВЛИЯНИЕ НА ОВАРИАЛЬНЫЙ ОТВЕТ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Полиморфизм гена рецептора ФСГ (follicle stimulating hormone receptor, FSHR)

1.2 Полиморфизм гена рецептора лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone, LHCGR)

1.3 Полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов а и ß (estrogen receptors, ESRln ESR2)

1.4 Полиморфизм гена антимюллерова гормона и его рецептора 2 типа (anti-Müllerian hormone (АМН), receptor type II (AMHR2))

1.5 Полиморфизм генов PAI-1 и VEGF (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), vascular endothelial growth factor (VEGF))

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3 Расчет объема выборки

2.4 Методы исследования

2.4.1 Общеклинические методы исследования

2.4.2 Гормональное исследование

2.4.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.4.4 Спермиологическое исследование эякулята

2.4.5 Специальные методы исследования. Молекулярно-генетические методы исследования

2.4.6 Протокол стимуляции функции яичников

2.4.7 Трансвагинальная пункция яичников

2.4.8 Метод оплодотворения и культивирования дробящихся эмбрионов in vitro

2.4.9 Перенос эмбрионов в полость матки

2.4.10 Поддержка посттрансферного периода и диагностика наступления беременности

2.5 Статистический анализ полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование

3.1.1 Возрастная характеристика пациенток

3.1.2 Росто-весовая характеристика пациенток

3.1.3 Характеристика менструальной функции пациенток

3.1.4 Репродуктивный анамнез пациенток

3.1.5 Анамнез перенесенных гинекологических заболеваний пациенток

3.1.6 Гормональный профиль пациенток, включенных в исследование, и его предиктивная точность в определении овариального ответа

3.2 Ассоциация овариального ответа с особенностями оогенеза и эмбриогенеза

3.3 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с типом овариального ответа на стимуляцию суперовуляции

3.4 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с качеством ооцитов

3.5 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с качеством эмбрионов

3.6 Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с частотой наступления беременности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование овариального ответа в программах вспомогательных репродуктивных технологий с использованием молекулярно-генетических маркеров»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), бесплодие - неспособность к зачатию спустя 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции [94]. Распространенность бесплодия среди супружеских пар репродуктивного возраста растет, достигая 15% [16]. Безусловно, это приводит к значительным медицинским, социальным и финансовым проблемам [2, 53]. Современная медицинская наука добилась больших успехов в понимании и лечении состояний, ассоциированных с репродуктивной функцией [10, 21]. С развитием экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), многие проблемы, связанные с бесплодием, были успешно преодолены. В 2010 году Нобелевская премия в области Физиологии и Медицины была присуждена профессору Robert G. Edwards за технологию искусственного оплодотворения in vitro - прорыва, который помог миллионам бесплодных пар во всем мире зачать и родить детей [53]. Сегодня, по оценкам экспертов, 2-3% всех родов в развитых странах являются результатом in vitro fertilisation (IVF) программ [51].

Потребность во вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) неуклонно растет, и существует постоянная необходимость в разработке новых наиболее эффективных и безопасных подходов [11, 53]. Фундаментальные и клинические исследования в сочетании с достижениями в области современных технологий привели к развитию новых методов лечения, в том числе протоколов стимуляции суперовуляции [13, 21, 31]. Однако, несмотря на постоянные усилия, направленные на повышение

вероятности наступления беременности, эффективность программы ЭКО по-прежнему остается около 30-35% на цикл [35].

Ожидаемый результат лечения методом ЭКО в значительной степени зависит от эффективности проводимой стимуляции функции яичников, являющейся начальным этапом программы ЭКО, с использованием экзогенных гонадотропинов для индуцирования роста и созревания большого числа фолликулов [83, 53].

Получение достаточного и адекватного количества высококачественных ооцитов при минимальных рисках осложнений -главная цель стимуляции функции яичников [52]. Контролируемая стимуляция суперовуляции является «краеугольным камнем» вспомогательных технологий в лечении бесплодия [28]. Протоколы стимуляции функции яичников предусматривают использование различных препаратов гонадотропинов, например, человеческих менопаузальных гонадотропинов (ЧМГ) и мочевых или рекомбинантных фолликулостимулирующих гормонов (рФСГ) [3, 53].

Супрессия эндогевшой функции гипофиза, достигаемая путем введения агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ, антГнРГ), также используется в процессе стимуляции функции яичников с целью предотвращения преждевременной овуляции и лютеинизации фолликулов [53]. Использование экзогенных гонадотропинов «подрывает» естественный процесс доминирования одного фолликула в течение менструального цикла. С другой стороны, возможность проведения стимуляции суперовуляции значительно повышает потенциал успешного исхода программ ВРТ [28].

Однако до сих пор остается нерешенным вопрос об индивидуальной вариабельности ответа яичников на стимуляцию их функции [62]. В начале 1980-х гг были определены 3 типа овариалыюго ответа на стимуляцию

суперовуляции: «бедный» (или низкий), нормальный (или «хороший») и высокий (или «гипер») ответ [98]. Однако даже спустя 30 лет нет единого определения характера овариалыюго ответа, хотя термины широко используются как в научных исследованиях, так и в повседневной клинической практике [98].

В 2011 году на встрече Европейского общества репродуктологов и эмбриологов (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) была определена концепция, принятая за основу, согласно которой «бедный» овариальный ответ (БОО) предполагает созревание трех и менее фолликулов при стимуляции суперовуляции высокими дозами гонадотропинов [41]. Частота «бедного» овариалыюго ответа варьирует от 9% до 24% среди пациенток, находящихся на лечении в программах ВРТ [8; 81]. У пациенток с «бедным» овариальным ответом получают мало ооцитов, мало эмбрионов, что снижает шансы наступления беременности и эффективность программ ВРТ.

Согласно Educational Bulletin American Society of Reproductive Medicine (ASRM, 2008) «гипер» ответ на стимуляцию функции яичников предполагает созревание более 10 фолликулов [22, 37]. Частота этого типа овариалыюго ответа существенно варьирует в популяции пациенток с бесплодием от 0,1% до 33%. Непредвиденное развитие «гипер» овариалыюго ответа может привести к такому серьезному осложнению, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) [5].

Соответственно, нормальный ответ яичников на стимуляцию предполагает рост в среднем от 4 до 10 фолликулов, отсутствие критериев БОО и «гипер» ответа яичников на стимуляцию суперовуляции.

Существуют различные предикторы овариалыюго ответа (возраст, овариальный резерв, гормональный статус, неблагоприятные экзогенные факторы и другое) [66]. Определение овариалыюго резерва помогает при

индивидуальном подборе дозы вводимых препаратов. Однако, несмотря на существующие предикторы, этот процесс во многом остается эмпирическим [27, 28]. Проведенные исследования показали высокую вариабельность клинических исходов стимуляции функции яичников женщин [12, 53]. Трудности в прогнозировании ответа яичников на стимуляцию суперовуляции гонадотропинами представляют собой одну из наиболее сложных проблем [53]. Понимание и прогнозирование ответа яичников на стимуляцию имеет первостепенное значение для эффективности и безопасности лечения бесплодия методом ЭКО [53].

Современные подходы к диагностике и лечению бесплодных супружеских пар основаны на достижениях фундаментальных наук в области изучения молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе реализации процесса репродукции у человека [7, с. 11-12]. Расшифровка генетических механизмов регуляции репродуктивной системы может способствовать созданию персонализированного подхода к лечению бесплодия в репродуктивной медицине.

Исследователями предложены различные предикторы исходов стимуляции функции яичников, такие как возраст, овариальный резерв (объем яичников и число антральных фолликулов), гормональный статус (уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, ингибина В, антимюллерова гормона (АМГ)), курение и другие [86, 34, 19, 58]. Возраст является важным маркером фертилыюсти женщины. Увеличение возраста неизбежно приводит к снижению фертилыюсти. Однако это не затрагивает всех женщин в равной степени [21]. «Хронологический» возраст не может быть столь же значимым предиктором, как «биологический» возраст, который определяется гормональными, функциональными профилями, являющимися более

значимыми факторами для прогнозирования фертилыюсти пациенток и выбора тактики лечения [38,4,21].

Генетический скрининг может предоставить конкретную информацию о состоянии репродуктивной системы женщины [21]. Генетическая изменчивость представляется важным фактором, детерминирующим овариальный ответ на стимуляцию суперовуляции в программе ЭКО [53].

Различия в человеческом геноме могут приводить к изменению чувствительности к ФСГ на клеточном и тканевом уровнях, влияя тем самым на овариальный ответ [53]. Клинико-ассоциативные исследования по изучению генных объединений выявили ряд полиморфизмов генов (single nucleotide polymorphism, SNP), участвующих в овариалыюм ответе, затрагивающих гонадотропины, стероидные гормоны и т.д. Большинство из них оказывают эффект на уровне матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и могут приводить к количественным или функциональным белковым изменениям. Этим возможно объяснить встречающуюся индивидуальную вариабельность в ответе яичников на стимуляцию их функции [52].

Влияние полиморфизмов генов на исходы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО анализировалось не одной группой исследователей, но фармакогенетический подход к дозированию экзогенного ФСГ по-прежнему до конца не разработан [53]. Фармакогенетика — раздел медицинской генетики и фармакологии, способный прогнозировать характер реакций индивида на лекарственные препараты в зависимости от генотипа [21]. Ряд исследователей оценили влияние биохимических звеньев в генезе секреции и активации половых стероидов, (опосредованное генами ароматазы CYP19A1, эстрогеновых рецепторов и т.д.), фолликулогенеза, а также другие аспекты [53]. Проводимые фармакогенетические исследования демонстрируют индивидуальную вариабельность исходов стимуляции функции яичников и

потенциальную предиктивность терапии с учетом особенностей генотипа пациенток [84]. Знания, полученные благодаря таким исследованиям, дают возможность адаптировать протоколы лечения в соответствии с индивидуальными характеристиками пациенток. Персонализированный подход при проведении программы ЭКО дает возможность прогнозирования овариалыюго ответа на стимуляцию суперовуляции, что снижает случаи отмены лечения в связи с неэффективностью, осложнений и необходимости повторного лечения с целью достижения беременности [53; 84]. Однако, несмотря на многочисленные проведенные исследования в этой области, точное прогнозирование реакции яичников на введение экзогенных гонадотропинов в настоящее время не представляется возможным, поиск оптимальных биомаркеров продолжается [84].

Несмотря на современные достижения в области лечения бесплодия, остается необходимость индивидуализировать и оптимизировать подготовку больных к программе ЭКО, протоколы стимуляции суперовуляции, снизить вероятность неадекватного ответа яичников и развития осложнений, повышая эффективность и безопасность программ ВРТ, а также вероятность рождения живого здорового ребенка.

В связи с вышесказанным, представляется актуальным, современным и перспективным изучение молекулярно-генетических предикторов ответа яичников на стимуляцию суперовуляции, особенностей фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза в программах ВРТ, чему и посвящено данное научное исследование.

Цель исследования: оптимизация программ вспомогательных репродуктивных технологий с использованием молекулярно-генетических маркеров как прогностических факторов овариалыюго ответа на стимуляцию суперовуляции.

Задачи исследования:

1. Оценить данные анамнеза, параметры клинического и гормонального статуса пациенток с различным овариальным ответом в программах ВРТ.

2. Определить значимые молекулярно-генетические предикторы ответа яичников на стимуляцию суперовуляции.

3. Проанализировать особенности фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза у обследуемых пациенток в зависимости от полиморфизма генов.

4. Провести анализ эффективности программ ВРТ в зависимости от полиморфизма исследуемых генов.

5. Разработать алгоритм персонализированного проведения программ ВРТ с учетом молекулярно-генетических предикторов овариального ответа.

Научная новизна На основании проведенного исследования представлены и научно обоснованы новые данные об особенностях ответа яичников на стимуляцию суперовуляции с учетом молекулярно-генетических предикторов. На современном методическом уровне исследована ассоциация генотипа пациентки с процессами фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза.

Впервые проведен многофакторный прогностический анализ предиктивной значимости полиморфизма генов и созданы бинарные логистические регрессионные модели с проведением ЯОС-анализа, согласно которым выявлены независимые наиболее значимые генотипы полиморфизма исследованных генов, позволяющие достоверно прогнозировать степень зрелости ооцитов и качество получаемых эмбрионов.

На основании полученных данных проведена комплексная научная оценка исходов программ ВРТ с учетом прогностической значимости изученных молекулярно-генетических маркеров.

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования определена и обоснована целесообразность генотипирования пациенток перед началом проведения программы ВРТ наряду с клинико-лабораторным обследованием.

Выявлены независимые генетические маркеры, детерминирующие процессы фолликулогенеза, оогенеза, эмбриогенеза, позволяющие прогнозировать овариальный ответ, степень зрелости получаемых ооцитов и качество эмбрионов. На основании этого разработан алгоритм персонализированного проведения программ ВРТ с учетом молекулярно-генетических маркеров, позволяющий проводить персонифицированный подбор протоколов стимуляции суперовуляции у пациенток в зависимости от генотипа с целью снижения риска развития осложнений (синдрома гиперстимуляции яичников) и получения незрелых ооцитов и эмбрионов низкого качества.

Представлены практические рекомендации по реализации программы ЭКО у пациенток в зависимости от генотипа, позволяющие оптимизировать и индивидуализировать программы ВРТ с точки зрения предиктивной медицины.

Положения, выносимые на защиту

1. Предикция, основанная исключительно на клинико-гормональных параметрах обследуемых пациенток, не позволяет точно определить овариальный ответ на стимуляцию суперовуляции. Наибольший процент ошибок наблюдается при прогнозировании нормального овариального ответа. Вероятность «гипер» ответа яичников при этом составляет 14,6%, «бедного» овариального ответа - 9,7%.

2. Значимым независимым молекулярно-генетическим предиктором «гипер» ответа яичников на стимуляцию суперовуляции является генотип G/G полиморфизма гена FSHR 2039 G>A (Ser680Asn). У 76% носительниц

генотипа G/G с «гипер» ответом яичников на стимуляцию суперовуляции по исходным гормональным параметрам неточно прогнозируется нормальный овариальный ответ.

3. Вклад генетической предрасположенности в детерминацию оогенеза и эмбриогенеза составляет от 16 до 31% (на основании разработанных комплексных математических моделей). Ключевыми генами являются: для предикции получения незрелых ооцитов - LHCGR 935 A>G (Asn312Ser), VEGFA -634 G>C, AMHR2 -482 A>G; для предикции эмбрионов низкого качества - ESR1 -351 A>G [XBal].

4. Исследованные молекулярно-генетические маркеры ассоциированы с эффективностью программ ВРТ путем детерминации овариального ответа, качества ооцитов и эмбрионов.

Личный вклад автора Автор непосредственно участвовал в выборе научного направления исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в ведении пациенток на всех этапах лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), в анализе и научной интерпретации результатов генотипирования пациенток.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2014), VII региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 2014),

XVIII Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России - 2014» (Москва, 2014). Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (06.11.2014 г) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (24.11.2014 г, протокол № 15).

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный на основании полученных результатов алгоритм персонализированного проведения программ ВРТ с учетом молекулярно-генетических маркеров внедрен в практическую деятельность отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из которых 5 входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 25 рисунками. Библиографический указатель включает 102 литературных источника, из них 14 работ отечественных авторов, 88 - зарубежных авторов.

Глава 1. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ВЛИЯНИЕ НА ОВАРИАЛЬНЫЙ ОТВЕТ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

В геноме человека идентифицированы более 10 млн однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) [92]. Влияние полиморфизма генов на исходы стимуляции функции яичников в программах ВРТ анализировалось многими группами исследователей, но фармакогенетический подход в отношении дозирования препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) до конца не уточнен. Большинство исследований сосредоточены на полиморфизме гена рецептора ФСГ (FSHR), влиянии изменчивости различных биохимических путей, участвующих в синтезе эстрогенов (ароматаза, гены эстрогеновых рецепторов), фолликулогенезе (BMP 15, АМГ) и некоторых других маркерах [53].

По современным представлениям взаимодействие генов, вовлеченных в регуляцию овариального ответа, представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Взаимодействие генов, вовлеченных в регуляцию овариального

ответа (GnRh - гонадотропин-рилизинг гормон; GnRh-R - рецептор гонадотропин-рилизинг гормона; LH - лютеинизирующий гормон; LH-R- рецептор лютеинизирующего гормона; FSH - фолликулостимулирующий гормон; FSH-R - рецептор фолликулостимулирующего гормона; ESR1 - рецептор эстрогенового гормона 1 типа; ESR2 - рецептор эстрогенового гормона 2 типа; АМН - антимюллеров гормон; AMHR2 -рецептор антимюллерова гормона 2 типа; Е2 - эстрадиол; BMP 15 - костный

морфогенетический белок)

1.1 Полиморфизм гена рецептора ФСГ (follicle stimulating hormone

receptor, FSHR)

К настоящему времени ген рецептора ФСГ является первым и наиболее изученным генетическим фактором, имеющим значение при стимуляции суперовуляции [53]. Хорошо известно, что физиологическое действие ФСГ зависит от активации его рецептора (follicle stimulating hormone receptor, FSHR), который экспрессируется гранулезными клетками [53]. ФСГ играет ключевую роль в функционировании яичников, при этом его основное действие связано с пролиферацией гранулезных клеток, созреванием

ооцитов, синтезом эстрогенов путем активации гена ароматазы [53; 69]. Поскольку успех стимуляции функции яичников в значительной степени зависит от эффективности вводимой пациентке дозы препарата ФСГ, то основным геном, который может «объяснить» различные исходы стимуляции суперовуляции, является ген рецептора ФСГ [53].

Известно, что реакция клеток на воздействие гормонов может изменяться в зависимости от экспрессии генов рецепторов [78]. Большинство исследований в области изучения особенностей овариального ответа сфокусированы на полиморфизме гена рецептора ФС1

Ген FSHR локализуется на участке хромосомы 2р21 и состоит из 10 экзонов [53]. В нем идентифицировано более 1400 SNPs, наиболее изученные из которых rs6165 и rs6166 [53]. Оба полиморфизма локализованы в экзоне 10, rs6165 приводит к аминокислотной замене в позиции 307 аланин (Ala) на треонин (Thr) во внеклеточном домене белка (гормон-связывающей области), a rs6166 - к аминокислотной замене аспарагин (Asn) на серии (Ser) в позиции 680 во внутриклеточном домене [53; 78]. Эти 2 полиморфизма, находясь в непосредственной близости на хромосоме, позиции в гене 919 и 2039 соответственно (рис. 2) [78], наследуются вместе, образуя устойчивые блоки сцепления [55]. Большинство исследований сфокусированы исключительно на одной из позиций, так как генотипирование одного из полиморфизмов позволяет делать выводы о другом [53]. Аллели 307Thr и 680Asn относятся к «основным» (major) аллелям, в то время как 307А1а и 680Ser являются «минорными» аллелями [78].

А

G-29A A919G A2039G

I _ I I

-■ ri-WH-Ц-ЦТПГТГ-Ц ~V

exons 1 23456789 10

[Mil

4- Thr307Ala

г k Ji \ п \

Cell membrane

У и L-X-v--С ООН

Asil6eOS«r

Рисунок 2. Модель гена FSHR (А) и соответствующего белка (В) (exons -экзоны, cell membrane - клеточная мембрана) [78]

Ряд авторов проанализировали влияние Asn680Ser и/или Thr307Ala на исходы стимуляции суперовуляции, полученные данные были обобщены в ряде обзорных статей [67, 74, 70, 72, 73, 49]. Хотя и существуют некоторые несоответствия полученных данных (Klinkert et al., Hanevik et al.), есть достаточно доказательств, чтобы утверждать, генетическая изменчивость рецептора ФСГ влияет на результаты стимуляции суперовуляции [17]. Аллель 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) ассоциирован с повышенным базальным уровнем ФСГ (ключевого маркера овариального резерва и наиболее изученного предиктора типа овариального ответа на стимуляцию суперовуляции) и необходимостью введения высоких доз гонадотропинов при стимуляции функции яичников [53]. Эти данные были подтверждены в исследованиях на различных популяциях [63, 15].

В исследовании, проведенном Boudjenah et al. в 2012 г, показано, что у женщин гомозиготных по аллелю 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039

A>G получали большее число зрелых ооцитов, чем у гомозигот по аллелю 680Asn ( 9,8+4,6 против 7,2+ 4,0 ооцитов, р=0,0009) [52]. Hanevik eí al. (2010) в своем наблюдении выявил положительную корреляцию аллеля 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A>G с частотой наступления беременности в программах ЭКО [18]. Кроме того, недавние исследования выявили связь между аллелем 680Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A>G и высокой частотой благоприятного исхода беременности [53].

Клинические исследования по изучению влияния полиморфизма генов на исходы стимуляции функции яичников, проведенные на сегодняшний день, подтвердили предыдущие выводы о том, что у гомозиготных носителей аллеля 680Ser FSHR 2039 A>G низкая чувствительность к препаратам ФСГ может быть преодолена путем введения повышенных доз ФСГ в протоколах программ ЭКО [53]. Однако, если в генотипе встречается сочетание аллелей 680Ser и 307А1а, то отмечается склонность пациенток к «гипер» ответу, что противоречит общим выводам [47]. Носительницы аллеля 680Ser составляют до 75% пациенток в программах ЭКО [53].

В другом опубликованном мета-анализе исходов программ ВРТ у пациенток с различными генотипами полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) внимание было сфокусировано на оценке уровня базалыюго ФСГ, дозах вводимых препаратов рФСГ, количестве полученных ооцитов и частоте наступления беременности [62]. В этом мета-анализе сделан вывод о том, что для носителей генотипа Ser/Ser полиморфизма гена FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) характерно повышение уровня базалыюго ФСГ и необходимости введения более высоких доз экзогенного ФСГ в процессе стимуляции суперовуляции по сравнению с носителями аллеля 680Asn [62]. К аналогичным выводам пришел и Alviggi et al. (2012), он предполагает, что генотип Ser/Ser обладает низкой биологической активностью и приводит к снижению чувствительности рецепторов ФСГ к вводимым препаратам. В

этом же исследовании приведены данные, что с учетом фармакогенетического подхода к стимуляции функции яичников в программах ВРТ, по меньшей мере, одной из четырех пациенток с генотипом Ser/Ser и нормальным количеством антральных фолликулов, требуется введение повышенной дозы экзогенного ФСГ [21]. Однако существенных различий в количестве полученных ооцитов и проценте наступления беременности у пациенток в зависимости от генотипа найдено не было [62].

В другом исследовании продемонстрировано, что полиморфизм гена рецептора ФСГ FSHR 2039 A>G (Asn680Ser) также может быть ассоциирован с «гипер» ответом яичников на стимуляцию суперовуляции. Так, было установлено, что аллель 680Asn является фактором риска «гипер» ответа [47, 53]. Однако данные других исследователей не подтверждают эти результаты [85].

В ходе анализа сочетания полиморфизма генов FSHR и anti-Müllerian hormone (АМН) было выявлено, что у женщин, гомозиготных по аллелю 680Ser гена FSHR (Asn680Ser) [rs6166] и 49Ser гена АМН (Ile49Ser) [rs 10407022], получают большее количество зрелых ооцитов, чем у пациенток, гомозиготных по аллелю 680Asn гена FSHR (Asn680Ser) и/или гомозиготных по аллелю 4911е гена АМН (Ile49Ser) (р=0,009) [52].

Недавние исследования предоставляют новые молекулярные взгляды на роль FSHR в исходах стимуляции функции яичников [53]. Показано, что изменение уровня мРНК FSHR, приводящее к изменению экспрессии рецептора на гранулезных клетках, приводит к разному овариалыюму ответу. Так, низкая экспрессия характерна для «бедного» овариального ответа (БОО), а высокая экспрессия дает хороший овариальный ответ на стимуляцию суперовуляции гонадотропинами [82]. Показано, что уровень активности гена FSHR связан с полиморфизмом промоторной области гена.

ОеБа1 а1. (2013) исследовал полиморфизм в положении -29 в 5-нетранслируемой области Р8НЯ -29в>А. Как сообщается, генотип -29А/А ассоциирован с «бедным» овариальным ответом и сниженной экспрессией Р8Н11 [29]. Однако эти результаты были получены на небольшой выборке пациенток и требуют дальнейших исследований.

Существуют также исследования, предполагающие наличие других молекулярных механизмов, влияющих на исходы стимуляции функции яичников [60]. А именно, были идентифицированы аберрантные варианты сплайсинга мРНК рецептора ФСГ (делеция экзона 2, деления экзона 6) в гранулезных клетках, которые частично могут объяснять различия овариального ответа на стимуляцию суперовуляции препаратами рФСГ [60, 67].

В совокупности эти данные показывают, что ген Р8НЯ может играть важную роль в исходах стимуляции функции яичников [53]. Таким образом, генотипирование РБНЯ совместно с дополнительными маркерами (молекулярными и другими), может помочь выделить группу пациенток с тем или иным типом овариального ответа еще до начала лечения [49]. Персонализированный подход к стимуляции суперовуляции в таких случаях изначально высокими дозами препаратов может привести к большим финансовым затратам, но в конечном итоге лечение оказывается эффективнее для пациенток за счет снижения случаев отмены или прекращения цикла [53].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Владимирова, Инна Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов, В. С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / В. С. Баранов. - СПб.: Н-Л, 2009. - 528 с.

2. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010.-518 с.

3. Гонадотропины в лечении бесплодия : Глава 7 / Т. А. Назаренко [и др.] // Стимуляция функции яичников / Под ред. Т.А. Назаренко. — М. : МЕДпресс-информ, 2008.-79-91 с.

4. Жахур, Н. А. Дифференцированная тактика лечения больных с преждевременной недостаточностью яичников / Н. А. Жахур // АГ —инфо. -2012. -№1. - С. 38-42.

5. Калинина, Е. А. Опыт применения "мягких" схем стимуляции суперовуляции у пациенток группы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников / Е. А. Калинина, М. В. Эбзеева, Л. Н. Кузьмичев // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 60-64.

6. Кофиади, И. А. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой / И. А. Кофиади, Д. В. Ребриков // Генетика. -2006.-Т. 42(1).-С. 22-32.

7. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. - М., 2005. - 592 с.

8. Назаренко, Т. А. "Бедный ответ". Тактика ведения пациенток со сниженный реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО /

Т. А. Назаренко, К. В. Краснопольская. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 80 с.

9. Никитин, А. И. Вредные факторы среды и репродуктивная система человека. Ответственность перед будущими поколениями : 2-е изд. доп. / А. И. Никитин. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - 22-59 с.

10. Современные подходы к использованию методов ВРТ у пациенток с бесплодием / К. Г. Серебренникова [и др.] // Репродуктивные технологии сегодня и завтра : матер. XVIII ежегод. междунар. конф. РАРЧ. -Самара, 2008.-С. 18-19.

11. Современные технологии лечения бесплодия у женщин с оперированными яичниками / К. Г. Серебренникова [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. - 2010. - № 9. -С. 115-117.

12. Сухих, Г. Т. Иммунные аспекты патофизиологии синдрома гиперстимуляции яичников / Г. Т. Сухих, Т. Т. Сароян, И. Е. Корнеева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 3. - С. 3-6.

13. Эбзеева, М. В. Современные подходы к стимуляции суперовуляции в программах ВРТ / М. В. Эбзеева, Е. А. Калинина, Л. Н. Кузьмичев // Проблемы репродукции. - 2009. - № 4. - С. 47-49.

14. Элдер, К. Экстракорпоральное оплодотворение / К. Элдер, Б. Дэйл. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 276 с.

15. A distribution of two SNPs in exon 10 of the FSHR gene among the women with a diminished ovarian reserve in Ukraine / G. Livshyts [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2009. - Vol. 26. - №1. - P. 29-34.

16. A new approach to evaluate aging effects on human oocytes: Fourier transform infrared imaging spectroscopy study / G. Gioacchini [et al.] // Fertil. Steril.-2014.-Vol. 101,№1.-P. 120-127.

17. A single nucleotide polymorphism in BMP 15 is associated with high response to ovarian stimulation / H. I. Hanevik [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 23, №1. - P. 97-104.

18. A single nucleotide polymorphisms in the anti-Mullerian hormone signalling pathway do not determine high or low response to ovarian stimulation / H. I. Hanevik [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 21, №5. - P. 616623.

19. Active smoking compromises IVF outcome and affects ovarian reserve / T. Freour [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 16, №1. - P. 96-102.

20. Alfirevic, A. Pharmacogenetics in reproductive and perinatal medicine / A. Alfirevic, Z. Alfirevic , M. Pirmohamed // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 65-79.

21. Alviggi, C. Hormonal, functional and genetic biomarkers in controlled ovarian stimulation: tools for matching patients and protocols / C. Alviggi, P. Humaidan, D. Ezcurra // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 10. - P. 9.

22. American Society of Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90, № 5 (Suppl.). - P. S188-193.

23. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? / A. La Marca [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 9. - P. 2264-2275.

24. Anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women / M. E. Kevenaar [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, №6.-P. 1547-1554.

25. Anti-Mullerian hormone versus antral follicle count for defining the starting dose of FSH / V. T. Lan [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2013. - Vol. 27,№4.-P. 390-399.

26. Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception / S. M. Nelson [et al.] // Hum. Reprod. — 2009. -Vol. 24, №4.-P. 867-875.

27. Antral follicle count in clinical practice: analyzing clinical relevance / A. Hsu [et al.] // Fertil. Steril. -2011. - Vol. 95, № 2. - P. 474-479.

28. Association between the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) rs4073366 polymorphism and ovarian hyperstimulation syndrome during controlled ovarian hyperstimulation / T. O. Brien [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol.-2013.-Vol. 11,№ l.-P. 71.

29. Association of allelic combinations of FSIIR gene polymorphisms with ovarian response / S. S. Desai [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2013. -Vol. 27, №4.-P. 400-406.

30. Barad, D. H. Comparing anti-Mullerian hormone (AMH) and follicle-stimulating hormone (FSH) as predictors of ovarian function / D. H. Barad, A. Weghofer, N. Gleicher // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, № 4 (Suppl.). - P. 15531555.

31. Bosch, E. Individualised controlled ovarian stimulation (iCOS): maximising success rates for assisted reproductive technology patients / E. Bosch, D. Ezcurra // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 9. - P. 82.

32. Cellular and molecular aspects of ovarian follicle ageing / C. Tatone [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 131-142.

33. Clinical prediction rules. Applications and methodological standards / J. H. Wasson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 313, № 13. - P. 793-799.

34. Coccia, M. E. Ovarian reserve / M. E. Coccia, F. Rizzello // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 2008. - Vol. 1127. - P. 27-30.

35. Conventional IVF as a laboratory strategy to rescue fertility potential in severe poor responder patients: the impact of reproductive aging / P. G. Artini [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29, № 11. - P. 997-1001.

36. Coomarasamy A. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles / S. K. Sunkara [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 7. - P. 1768-1774.

37. Delvigne A. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Epidemiology of OHSS // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol. 19, № l.-P. 8-13.

38. Demographic characteristics and clinical profile of poor responders in IVF/ICSI: a comparative study / N. Pahdi [et al.] // J. Hum. Reprod. Sei. - 2010. -Vol. 3(2).-P. 91-94.

39. Efficacy of ER-alpha polymorphisms and the intrafollicular IGF system for predicting pregnancy in 1VF-ET patients / Y. S. Choi [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2009. - Vol. 67, № 2. - P. 73-80.

40. Elective single embryo transfer and perinatal outcomes: a systematic review and meta-analysis / R. Grady [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97, № 2. -P. 324-331.

41. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria / A. P. Ferraretti [et al.] / Hum. Reprod. -2011. - Vol. 26, № 7. - P. 1616-1624.

42. ESR1 rs9340799 is associated with endometriosis-related infertility and in vitro fertilization failure / D. D. Paskulin [et al.] // Disease Markers. - 2013. - Vol. 35, -№ 6. - P. 907-913.

43. ESR1, ESR2 and FSH receptor gene polymorphisms in combination: a useful genetic tool for the prediction of poor responders / E. Anagnostou [et al.] // Curr. Pharmac. Biotech. - 2012. - Vol. 13, № 3. - P. 426-434.

44. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility / O. U. Ayvaz [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2009. - Vol. 26, № 9-10. - P. 503-510.

45. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphisms are not associated with ovarian reserve markers / L. Mohiyiddeen [et al.] // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 97, № 3. - P. 677-681.

46. Follicle-stimulating hormone receptor polymorphism (G-29A) is associated with altered level of receptor expression in Granulosa cells / S. S. Desai [et al.] // J. Clin.Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 9. - P. 2805-2812.

47. Follicle-stimulating hormone receptor polymorphism (Thr307Ala) is associated with variable ovarian response and ovarian hyperstimulation syndrome in Indian women / S. K. Achrekar [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91, № 2. -P. 432-439.

48. FSH receptor genotype does not predict metaphase-II oocyte output or fertilization rates in ICSI patients / L. Mohiyiddeen [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2013. - Vol. 27,- № 3. - P. 305-309.

49. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response / M. Simoni [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 459-484.

50. Gaunt, T. R. Cubic exact solutions for the estimation of pairwise haplotype frequencies: implications for linkage disequilibrium analyses and a web tool 'CubeX' / T. R. Gaunt, S. Rodriguez, I. N. Day // BMC bioinformatics. - 2007. - Vol. 8. - P. 428.

51. Gearhart, J. In vitro fertilization, the Nobel Prize, and human embryonic stem cells / J. Gearhart, C. Coutifaris // Cell Stem Cell. - 2011. - Vol. 8, № l.-P. 12-15.

52. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI / R. Boudjenah [et al.] // PloS One. - 2012. - Vol. 7, № 6. - P. e38700.

53. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? / S. Altmae [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17, № 6.-P. 813-828.

54. Genetic profile of SNP(s) and ovulation induction / D. Loutradis [et al.] // Curr. Pharmac. Biotech. -2012. - Vol. 13, № 3. - P. 417-425.

55. George, J. W. Current concepts of follicle-stimulating hormone receptor gene regulation / J. W. George, E. A. Dille, L. L. Heckert / Biol. Reprod. -2011.-Vol. 84. - № l.-P. 7-17.

56. Goodman, C. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure / C. Goodman, R. S. Jeyendran, C. B. Coulam // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, № 2. - P. 494-498.

57. Goodman, C. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and implantation failure / C. Goodman, R. S. Jeyendran, C. B. Coulam // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 16, № 5. - P. 720-723.

58. Haller, K. Anti-FSH antibodies associate with poor outcome of ovarian stimulation in IVF / K. Haller, A. Salumets, R. Uibo // Reprod. Biomed. Online. - 2008. - Vol. 16, № 3. - P. 350-355.

59. Hormonal and functional biomarkers in ovarian response / B. Vural [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. -2014. - Vol. 289, № 6. - P. 1355-1361.

60. Identification and in vitro characterization of follicle stimulating hormone (FSH) receptor variants associated with abnormal ovarian response to FSH / T. Gerasimova [et al.] // J. Clin.Endocrinol.Metab. - 2010. - Vol. 95, № 2. -P. 529-536.

61. In vitro maturation, fertilization, embryo development & clinical outcome of human metaphase-I oocytes retrieved from stimulated intracytoplasmic sperm injection cycles / C. Alvarez [et al.] // Indian J. Med.Res. - 2013. - Vol. 137,№2.-P. 331-338.

62. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome: a metaanalysis / Y. Yao [et al.] // Molec. Genet. Metab. - 2011. - Vol. 103, № 4. - P. 388-393.

63. Influence of FSHR diplotypes on ovarian response to standard gonadotropin stimulation for IVF/ICSI / L. Lazaros [et al.] // J. Reprod. Med. -2013. - Vol. 58, № 9-10. - P. 395-401.

64. IVF versus ICSI for the fertilization of in-vitro matured human oocytes / M. Walls [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol. 25, № 6. - P. 603-607.

65. Jiang, X. Structural biology of glycoprotein hormones and their receptors: insights to signaling / X. Jiang, J. A. Dias, X. He // Molec. Cell. Endocrinol. - 2014. - Vol. 382, № 1. - P. 424-451.

66. La Marca, A. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice / A. La Marca, S. K. Sunkara // Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol. 20, №1. - P. 124-140.

67. Lalioti M. D. Impact of follicle stimulating hormone receptor variants in fertility / M. D. Lalioti // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 23, № 3. -P. 158-167.

68. Lyon, E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis / E. Lyon // Expert Rev. Mol. Diagn. - 2001. - Vol. 1, № l.-P. 92-101.

69. Mohiyiddeen, L. Single-nucleotide polymorphisms in the FSH receptor gene and ovarian performance: future role in IVF / L. Mohiyiddeen, L. G. Nardo // Hum. Fertil. - 2010. - Vol. 13, № 2. - P. 72-78.

70. Moron, F. J. Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSH receptor genetic

markers / F. J. Moron, A. Ruiz // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 11, № 11.-P. 1613-1618.

71. Oehninger, S. Ovulation induction in IVF / S. Oehninger // Minerva Ginecológica. - 2011. - Vol. 63, № 2. - P. 137-156.

72. Overbeek, A. Pharmacogenomics of ovulation induction: facilitating decisions on who, when and how to treat / A. Overbeek, N. Lambalk // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10, № 9. _ p. 1377-1379.

73. Overbeek, A. Phenotypic and pharmacogenetic aspects of ovulation induction in WHO II anovulatory women / A. Overbeek, C. B. Lambalk // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 25, № 4. - P. 222-234.

74. Pharmacogenetics in ovarian stimulation—current concepts / D. Loutradis [et al.] // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 2008. - Vol. 1127. - P. 10-19.

75. Pharmacogenetics of ovarian response / B. Lledo [et al.] // Pharmacogenomics. - 2014. - Vol. 15, № 6. - P. 885-893.

76. Plasminogen activator inhibitor type-1 gene 4G/5G polymorphism and polycystic ovary syndrome / C. Kilicci [et al.] // Genet. Test. Molec. Biomarkers. -2011. - Vol. 15, № 7-8. - P. 565-567.

77. Plasminogen activator inhibitor-1 -675 4G/5G polymorphism and polycystic ovary syndrome risk: a meta analysis / Y. Liu [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014. - Vol. 31, № 3. - P. 363-370.

78. Polymorphisms in gonadotropin and gonadotropin receptor genes as markers of ovarian reserve and response in in vitro fertilization / A. La Marca [et al.] //Fértil. Steril. -2013. - Vol. 99, № 4. - P. 970-978 e971.

79. Polymorphisms of the luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor gene: association with maldescended testes and male infertility / M. Simoni [et al.] // Pharmacogenet. Genom. - 2008. - Vol. 18, № 3. - P. 193-200.

80. Polymorphisms of VEGF and VEGF receptors are associated with the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)-a retrospective case-control study / K. Nouri [et al.] // J. Ovarian Res. - 2014. - Vol. 7. - P. 54.

81. Polyzos, N. P. A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders: is there any light at the end of the tunnel? / N. P. Polyzos, P. Devroey // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96, № 5. - P. 1058-1061 el057.

82. Poor ovarian response to gonadotropin stimulation is associated with low expression of follicle-stimulating hormone receptor in granulosa cells / J. Cai [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87, № 6. - P. 1350-1356.

83. Poor responders to controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization (IVF) / L. Kamble [et al.] // Hum. Fertil. (Camb). - 2011. - Vol. 14 (4).-P. 230-245.

84. Preconception folic acid use modulates estradiol and follicular responses to ovarian stimulation / J. M. Twigt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 2. - P. E322-329.

85. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis / S. L. Broer [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. -Vol. 100, № 2. - P. 420-429 e427.

86. Prognostic tests of ovarian reserve in Textbook of Assisted Reproductive Technologies : 3nd ed. / D. Gardner [et al.]. - London : Informa Healthcare, 2009.-912 p.

87. Regression modelling strategies for improved prognostic prediction / F. E. Harrell Jr. [et al.] // Stat. Med. - 1984. - Vol. 3, № 2. - P. 143-152.

88. Regression models for prognostic prediction: advantages, problems, and suggested solutions / F. E. Harrell Jr. [et al.] // Cancer Treat. Reports. - 1985. -Vol. 69,№ 10.-P. 1071-1077.

89. Rosenbluth, E. M. Evolving role of assisted reproductive technologies / E. M. Rosenbluth // Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 54, № 4. - P. 734-745.

90. Serum anti-Mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles / T. H. Lee [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23,№ l.-P. 160-167.

91. Serum anti-Mullerian hormone predicts ovarian response and cycle outcome in IVF patients / C. H.Wu [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2009. -Vol. 26, №7.-P. 383-389.

92. SNP web resources and their potential applications in personalized medicine / J. Wang [et al.] H Curr. Drug Metab. - 2012. - Vol. 13, № 7. - P. 978990.

93. Study on a possible effect of four longevity candidate genes (ACE, PON1, PPAR-gamma, and APOE) on human fertility / R. M. Corbo [et al.] // Biogerontology. - 2008. - Vol. 9, № 5. - P. 317-323.

94. The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology, 2009 / F. Zegers-Hochschild [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 11. - P. 2683-2687.

95. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 1270-1283.

96. The predictive accuracy of anti-Mullerian hormone for live birth after assisted conception: a systematic review and meta-analysis of the literature / S. Iliodromiti [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol. 20, № 4. - P. 560-570.

97. The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count / S. L. Broer [et al.] // Fertil. Steril. -2009. - Vol. 91, № 3. _ p. 705-714.

98. Using the ovarian sensitivity index to define poor, normal, and high response after controlled ovarian hyperstimulation in the long gonadotropin-

releasing hormone-agonist protocol: suggestions for a new principle to solve an old problem / M. Huber [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100, № 5. - P. 12701276.

99. World collaborative report on Assisted Reproductive Technology, 2002 / J. de Mouzon [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 9. - P. 23102320.

100. World Health Organization reference values for human semen characteristics / T. G. Cooper [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 231-245.

101. Zalewski, G. Association of rs6166 polymorphism with FSH receptor transcript variants and steroid production in human granulosa cell cultures / G. Zalewski, S. Wolczynski , L. Chyczewski // Syst. Biol. Reprod. Med. - 2013. -Vol. 59, №4.-P. 191-198.

102. Zhao, Y. Association of genetic polymorphisms of anti-Müllerian hormone (AMH) and its type II receptor with ovarian hyperstimulation syndrome / Y. Zhao, H. Zhang // J. Reprod. Contracep. - 2013. - Vol. 24 (1). - P. 30-37.