Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно - генетического анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.21, кандидат медицинских наук Чуйкин, Олег Сергеевич

• Чуйкин, Олег Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чуйкин, Олег Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава-1: Обзор литературы.;.:.

1.1. Распространенность зубочелюстных аномалийи первичной адентии.

1.2; , Этиология и патогенез первичной адентии.

Клинико-морфологические и, функциональные нарушения при первичной адентии.:.;.20' I ■ . ' "

1.3; Генетические аспекты первичной адентии.30;

2.1 . Методы стоматологического обследования;.:.

2.3. Методы оценки» состояния окружающей, среды в Республике Башкортостан;.-48?'

2.4.Молекулярно-генетические методы исследрования. 48'

2.5. Статистический анализ.:.5.1,

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.:.

311 .Анализ экологических факторов окружающей' среды и общесоматической заболеваемости у детей города Уфы.5Ф 3.2:. Распространенность и структура зубочелюстных аномалий; у детей города Уфы в разные периоды формирования зубочелюстной системы. 68^

3.3. Сравнительная характеристика контрольного района и экологически неблагоприятного районов г. Уфы по часитоте и распространенности зубочелюстных аномалий:.71"

314. Частота первичной адентии постоянных зубов у школьников г. Уфы.

Глава 4.

Поиск молекулярно-генетических маркеров,. ассоциированных с первичной адентиейу детей.

4.1 .Анализ ассоциации полиморфных локусов 2455A>G. и 3801С>Т гена цитохрома Р450 CYP1A1 с адентией;.

4.2. Анализ. ассоциации полиморфных локусов генов глутатион S-транфераз (GSTM1 H'GSTTl) с адентией.:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно - генетического анализа»

Актуальность проблемы.

Зубочелюстные аномалии занимают одно из первых мест в структуре стоматологических заболеваний у детей. В настоящее время количество зубочелюстных аномалий возрастает. По данным эпидемиологического обследования в Российской Федерации, они были выявлены у 60% обследованных детей в возрасте до 14 лет (Хорошилкина Ф.Я., Персии JI.C.

2005).

Современная наука рассматривает зубочелюстные аномалии как результат нарушения процессов роста и развития костей лицевого скелета под влиянием комплекса экзо- и эндогенных факторов: неблагоприятных экологических воздействий, дефицита в окружающей среде макро- и микроэлементов, болезней раннего детского возраста, эндокринных заболеваний, обменных нарушений, наследственной отягощенности, а также многообразием местных факторов.

Первичная адентия относится к одной из наиболее тяжелых форм зубочелюстных аномалий. Распространенность первичной адентии постоянных зубов детей варьирует от 2 до 5%, в зависимости от изучаемой патологии (Евневич Е.П., 2000; McKeon HF, Robinson DL., 2002; McNamara, Foley Т.,

2006).

При частичной первичной адентии нарушения в челюстно-лицевой области нарастают с увеличением количества отсутствующих зубов. Страдает внешний вид пациента, нарушаются функции жевания, откусывания пищи, речеобразования. Появляются анатомические нарушения: диастема, тремы, наклоны и смещения зубов в сторону дефекта, зубо-альвеолярное удлинение на противоположной челюсти и др.

Актуальной проблемой является прогнозирование' риска возникновения первичной адентии в перинатальном периоде с целью разработки методов эффективной профилактики данной патологии на этапе планирования деторождения и во время беременности.

Этиологически первичная адентия относится к мультифакторной патологии, обусловленной совместным воздействием комплекса эндогенных и экзогенных факторов, также первичная адентия может развиваться при хромосомных нарушениях и воздействии тератогенных причин (связанных с воздействием факторов внешней среды).

В то же время, для реализации тератогенного эффекта недостаточно одного влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов: необходимо, чтобы они воздействовали на генетически восприимчивый организм. Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным исследование особенностей полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков и обмена фолиевой кислоты у больных с первичной адентией в регионе с неблагоприятной экологической, ситуацией (Тутуева Т.А. 1991, Шайхутдинова Д.И. 2007).

Причиной увеличения распространенности зубочелюстных аномалий у детей является существование устойчивых факторов, способствующих формированию этой патологии и поддерживающих ее стабильный уровень у населения (Образцов Ю.А., 1994, Смердина А.Н., 2001, Сунцов В.Г., 2005).

Большинство факторов риска возникновения зубочелюстных аномалий являются управляемыми, т.е. своевременное устранение или ослабление их действия предупреждает формирование аномалий (Зуева Л.П., Яфаев Р.Х., 2005).

В возникновении первичной адентии внешнесредовым факторам в последние годы придается большое значение.

Взаимосвязь между неблагоприятными экологическим факторами окружающей среды, генетическими факторами и зубочелюстными аномалиями, в частности первичной адентией, в настоящее время не достаточно изучена.

Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессе метаболизма в организме тератогенов указывает на целесообразность применения молекулярно-генетического анализа в поиске возможных генетических маркеров среди полиморфных вариантов данных генетических систем, которые можно было бы использвать в прогнозировании риска развития первичной адентии.

Кроме того, идентификация генов, аллельные варианты которых изменяют риск болезни, имеет большое фундаментальное значение, так как позволяет понять биологию развития заболевания, разработать новые подходы к его лечению. ,

Цель работы:

Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа в районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей в контрольном районе и районе с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды.

2. Изучить структуру первичной адентии у детей в районе с неблагоприятными экологическими факторами.

3. Провести анализ взаимосвязи частоты развития первичной адентии с уровнем загрязнения окружающей среды в районе с неблагоприятными экологическими факторами.

4. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов детоксикации ксенобиотиков (монооксидазной системы и антиоксидантной защиты), у детей с первичной адентией и в контрольной группе.

5. Провести сравнительный анализ полиморфных вариантов f гена метилентетрагидрофолатредуктазы (локус 677С>Т гена MTHFP) у детей с первичной адентией и в контрольной группе.

6. Разработать и внедрить способ прогнозирования первичной адентии в пренатальном периоде с применением молекулярно-генетического анализа.

Научная новизна.

1. Впервые проведена сравнительная, оценка распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей, проживающих, в районе с неблагоприятными экологическими факторами и контрольном районе.

2. Впервые выявлена взаимосвязь факторов риска - загрязнения промышленными выбросами (экотоксикантами) окружающей среды с высоким уровнем^ распространенности первичной; адентии: у детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами.

3. . Впервые в Республике Башкортостан» создана коллекция: образцов ДНК больных с первичной адентией.

4. Впервые установлена ассоциация полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии.

5. Впервые разработан и внедрен способ прогнозирования риска развития первичной' адентии в пренатальном- периоде с применением молекулярно-генетического анализа (подана заявка на изобретение).

Практическая значимость работы.

1. Полученные данные эпидемиологического исследования распространенности, структуры зубочелюстных аномалий и первичной адентии в районе с неблагоприятными экологическими факторами могут быть, использованы в практическом здравоохранении при разработке лечебно-профилактических программ;

2. Прогнозирование риска развития первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа в пренатальном периоде позволит повысить, эффективность прогнозирования первичной' адентии и своевременно проводить лечебно-профилактические мероприятия.

3. Данные исследования могут быть использованы в.учебном процессе: при обучении студентов на стоматологическом, педиатрическом; и лечебном факультетах медицинских Вузов; в последипломном усовершенствовании врачей стоматологов; педиатров; акушеров-гинекологов и генетиков. Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, проживающих в районе с неблагоприятными экологическими факторами, наблюдается высокий уровень распространенности* зубочелюстных аномалий и первичной адентии.

2. В структуре первичной адентии? у детей в районе с неблагоприятными экологическими» факторами чаще встречается отсутствие двух зубов; преобладает отсутствие зубов на верхней челюсти5 во фронтальном отделе., • ' '

3. Имеется взаимосвязь ., между уровнем загрязнения? окружающей; среды-промышленными выбросами и частотой развития первичной адентии у детей; проживающих в районе с неблагоприятными экологическими' ," факторами. ' -

4. Маркерами повышенного риска развития первичной адентии: являются мутантные варианты генов цитохромов.

5. Риск развития первичной адентии ассоциирован с делецией гена GSTT1.

6. Применение молекулярно-генетического анализа позволяет повысить эффективность прогнозирования риска развития первичной адентии в пренатальном периоде в условиях воздействия неблагоприятных экологических факторов окружающей среды.

Апробация результатов исследования

Основные положения - диссертации ; доложены и обсуждены на 67-й Республиканской итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых

Республики Башкортостан «Вопросы теоретической и практической медицины (Уфа, 2002); на Республиканской конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», «Актуальные проблемы стоматологии» (Уфа,2006); на Всероссийском конгрессе и Республиканской конференции стоматологов РБ « Внедрение новых технологий при лечение стоматологических заболеваний» (Уфа,2007), на IX ежегодном научном форуме «Стоматология 2007», посвященном 45-летию ЦНИИС (Москва, 2007); на VI международном симпозиуме «Актуальные вопросы < черепно - челюстно — лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, - 2008); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии»(Уфа, 2008). Апробация работы проведена на межкафедральном- заседании» стоматологического факультета совместно с кафедрой биологии и генетики, и Проблемной комиссии по стоматологии ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава РФ» институтом биохимии и генетики Уфимского-научного центра РАН (2009).

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты диссертационного исследования внедрены в^ебный процесс на стоматологическом факультете ГОУ ВПО «Башкирского государственного медицинского университета Росздрава РФ»; ГОУ ВПО «Самарского государственного медицинского университета Росздрава РФ»; ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава РФ»; ГОУ ВПО «Казанского государственного медицинского университета Росздрава РФ», ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии Росздрава РФ».

Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение путём издания методической рекомендации «Прогнозирование первичной адентии с применением молекулярно-генетического анализа», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Башкортостан.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, из них - 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 18 таблицах, работа иллюстрирована 28 рисунками, список литературы содержит 163 ссылки, включающих 106 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Чуйкин, Олег Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Распространенность зубочелюстных аномалий у детей в городе Уфе с неблагоприятными экологическими факторами выше среднероссийского уровня и составляет 71,37% (в контрольном районе -66,06%, в промышленном районе с неблагоприятными экологическими факторами - 76,63%); первичная адентия выявлена у детей в 5,57% случаях (в контрольном районе 1,72%, в районе с неблагоприятными экологическими факторами - 3,85% случаев).

2. В структуре первичной адентии в районе с неблагоприятными экологическими факторами - отсутствовал 1 зуб в 32,35% случаев, два -39,7%, три - в 5,89%, четыре - зуба в 7,35%, 5 и более - в 14,71% случаев. Из них - на верхней челюсти первичная адентия выявлена у 55,89% детей, на нижней - у 14,7% и в 29,41% случаев - на верхней и нижней челюсти. По групповой принадлежности отсутствующих зубов обнаружено: отсутствие резцов в 55,9% случаях, премоляров у 22,05% детей, сочетанное отсутствие резцов, премоляров и моляров отмечено у 22,05% детей.

3. Выявлена взаимосвязь факторов риска загрязнения окружающей среды промышленными выбросами в районе с неблагоприятными экологическими факторами и высоким уровнем распространенности у детей зубочелюстных аномалий и первичной адентии.

4. Установлена ассоциации полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков с развитием первичной адентии. Генетическими маркерами риска развития первичной адентии являются гетерозиготный генотип AG (OR=l,98) и гомозиготный по мутации генотип GG (OR=4,13) полиморфного локуса 2455A>G гена CYP1A1; галотип *2С гена CYP1A1 (OR=4,45); делеция гена GSTM1 (OR=l,92) и делеция гена GSTT1 (OR=2,14).

5. Для пациентов с первичной адентией характерна тенденция к увеличению частот мутантного аллеля Т полиморфного локуса 677С>Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в гомозиготном, так и в гетерозиготном состояниях.

6. Разработан и внедрен способ прогнозирования первичной адентии в пренатальном периоде заключающийся, в том, что выделяют ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции проводят генотипирование полиморфизмов гена глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1) и локуса 677С>Т (Ala222Val) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), и при выявлении делеции гена GSTM1 в сочетании с гомозиготным по мутации генотипом MTHFR*TT прогнозируют риск развития первичной адентии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для практического здравоохранения целесообразно использовать полученные данные о высокой распространенности зубочелюстных аномалий и первичной адентии у детей района города с неблагоприятными экологическими факторами окружающей среды для планирования тактики лечебно - профилактических мероприятий и оценки их эффективности.

2. С органами государственной власти необходимо решать вопросы по оздоровлению окружающей среды в регионах с НЭФ: о закрытии или переносу за пределы жилой зоны вредных производств, переходу на безотходные технологии, установлении современных фильтров и очистных сооружений, оздоровлении населения в регионе с НЭФ

3. С целью прогнозирования риска развития ПА рекомендуется использовать МГА. Способ прогнозирования заключается в выделении ДНК из лимфоцитов периферической венозной крови, методом полимеразной цепной реакции проводят генотипирование полиморфизмов гена глутатион S-трансферазы Ml (GSTM1) и локуса 677С>Т (Ala222Val) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и при выявлении делеции гена GSTM1 в сочетании с гомозиготным по мутации генотипом MTHFR*TT прогнозируют риск развития первичной адентии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чуйкин, Олег Сергеевич, 2009 год

1. Аверьянов, С.В. Обоснование профилактики стоматологических заболеваний у детей, проживающих в регионе с развитой нефтехимической промышленностью Республики Башкортостан Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1999. 17 с.

2. Алиева, Р.К. Влияние различных концентраций фтора в питьевой воде на распространение аномалий зубочелюстной системы у дошкольников Текст. / Р.К. Алиева, А.В. Алимский // Новое в стоматологии. 1999. -№ 1. - С. 54-57.

3. Алимский, А.В. Влияние экологической среды северных промышленных территорий на распространение аномалий зубочелюстной системы у школьников Текст. / А.В. Алимский, Л.М. Алпатова // Новое в стоматологии. 2001. - № 5. - С. 71-72.

4. Алимский, А.В. Возрастная динамика роста распространенности и изменения структуры аномалий зубочелюстной системы среди дошкольников и школьников Текст. / А.В. Алимский // Стоматология. 2002. - Т. 81, № 5. - С. 67-71.

5. Алимский, А.В. Изучение возрастной динамики распространенности аномалий зубочелюстной системы среди детского населения Текст. / А.В. Алимский, А .Я. Долгоаршинных // Ортодонтия. 2008. - № 2. - С. 10-11.

6. Алимский, А.В. Кариес зубов, флюороз и аномалии зубочелюстной системы (взаимосвязь и факторы, их определяющие) Текст. / А.В. Алимский, А.Я. Долгоаршинных // Ортодонтия. 2008. - № 2. - С. 4-5.

7. Алипов, В.И. Репродуктивная функция женщин, работающих на химическом производстве- / В.И. Алипов, Н.И. Бескровная, Н.Г. Кошелева. М.: Медицина, 1984. - 54 с.

8. Амирова, З.К. Когорты диоксинового поражения, последствия производства феноксигербицидов и 2,3,7,8- ТХДД в г. Уфе / З.К. Амирова, Э.А. Круглов // Диоксины: экологические проблемы и методы анализа: матер, конф. Уфа, 1995. - Ч. II. - С. 51-55.

9. Андаржанов, Ф.К. Состояние зубочелюстной системы у детей раннего возраста, проживающих в условиях промышленного города Текст. / Ф.К. Андаржанов, Ф.Ф. Маннанова // Казанский мед. журнал. 1981. -№ 1.-С. 53.

10. Бабаев, Н.С. Ядерная энергетика, человек и окружающая среда / Н.С. Бабаев, В.Ф. Демин, Н.А. Ильин. М., 1984. - 296 с.

11. Баландина, Е.А. Факторы риска возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих на территории города Перми и Пермской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2001. - 24 с.

12. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Е. Геном человека и "гены предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. Интермедика СПб.: 2000. - 272 с.

13. Баранов, А.А. О программах международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / А.А. Баранов // Педиатрия. 1994. - № 5. - С. 5-8.

14. Баранов, А.А. Создание здоровой окружающей среды Основа достижения здоровья для всех / А.А. Баранов // Экология и здоровья ребенка: матер, науч. программ международного фонда охраны здоровья матери и ребенка. - М., 1995. - С. 5-8.

15. Баранов, А.А. Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков / А.А. Баранов, JI.A. Щеплягина. М., 1993. - 333 с.

16. Безруков, В.М. Основные направления развития научных исследований по эпидемиологии стоматологических заболеваний. Некоторые итоги и перспективы Текст. / В.М. Безруков, А.В. Алимский, Б.А. Азрельян // Новое в стоматологии. 1995. - № 4. - С. 18-21.

17. Безруков, В.М. Руководство по хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Текст. : в 2 т. / В.М. Безруков, Т.Г. Робустова. М., 2000. - Т. 2. - 488 с.

18. Бурганов, Р.Г. Индивидуальное прогнозирование стоматологических заболеваний у детей по факторам риска Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 2001. - 19 с.

19. Васильев, В.Г. Связь между патологией зубочелюстной системы и возрастом детей Текст. / В.Г. Васильев, Т.К. Шкавро // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 1999. - № 2. - С. 11-13.

20. Викторова, Т. Воздействие внешней среды на генетику человека/Т.Викторова, В.Вахитов // Ватандаш.-2005.-№3.-С.21-23

21. Викторова, Т.В. Воздействие внешней среды на генетику человека Текст. / Т.В. Викторова, В. Вахитов // Ватандаш. 2005. - № 3. - С. 2123.

22. Водолацкий, М.П. Профилактика родовой травмы челюстно-лицевой области Текст. / М.П. Водолацкий. Ф.С. Мухорамов // Профилактические аспекты стоматологии детского возраста. Ижевск, 1994.-С. 48-51.

23. Гуцан, А.Э.Актуальные аспекты> проблемы врожденной расщелины губы и неба: дис. д-ва мед .наук.- М., 1981 .-33с.

24. Драчев С. Н. Стоматологическое здоровье населения Архангельской области, проживающего на территории экологического риска Текст. : автореф. дис.канд. мед. наук. Тверь, 2008. - 18 с.

25. Евневич Е.П. Клинико-функциональное обоснование методов лечения детей и подростков с истинной адентией Текст. : дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2000. - 111 с.

26. Изучение взаимосвязи табакокурения родителей и распространенности зубочелюстных аномалий у детей Текст. / Н.В. Курякина, Р.А. Фадеев, Н.В. Зубкова, А.А. Заюков // Институт стоматологии. — 2007. № 2. — С. 38.

27. Калвелис, Д.А. Ортодонтия. Зубочелюстные аномалии в клинике и в эксперименте Текст. / Д.А. Калвелис. Элиста: Эссен, 1964. - 238 с.

28. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты Москва, Реафарм, 2004.-144с.

29. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал.- 1999. №1. - С. 8-12.

30. Кушнер, А.Н. Частота встречаемости аномалий прикуса у детей с различной полошенной дозой ионизирующего излучения Текст. / А.Н. Кушнер // Современная стоматология. 2001. - № 1. - С. 26-27.

31. Лазарева, Н.А. Влияние техногенного загрязнения г. Читы на зубочелюстнукь систему дошкольников Текст. / Н.А. Лазарева, Е.Н. Калинина // Актуальные проблемы стоматологии: материалы Всероссийской научно-практической конференции. Чита; 1998. - С. 28.

32. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1997. — 413 с.

33. Лысенко, Г.Н. Медико-гигиенические аспекты распространенности стоматологических заболеваний среди дошкольников крупного города Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Казань, 2004.-23 с.

34. Метод профилактики и лечения зубочелюстных аномалий, связанных с нарушением носового дыхания Текст. / В.А. Дистель, В.Г. Сунцов, В.Д. Вагнер, И.В. Карницкая // Стоматология. 1998. - №-2. - С. 53-54.

35. Методы исследования больного в клинике ортопедической стоматологии и ортодонтии Текст. / сост.: Ф.Ф. Маннанова, И.И. Камалов; С.А. Дубивко, Л.А. Ныркова. Уфа: БГМИ, 1991. - 72 с.

36. Микроэлементозы человека: этиология, классиф., органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

37. Минаева, И.Н. Профилактика зубочелюстно-лицевых аномалий как составляющая комплексной программы профилактики стоматологических заболеваний Текст. / И.Н. Минаева // Стоматология детского возраста и профилактика. — 2006. № 3-4. — С. 33-38.

38. Морфологическое состояние зубочелюстной системы детей, проживающих в районе, загрязненном радионуклидами в результате аварии на ЧАЭС Текст. / А.В. Севбитов, Л.С. Персии, А.Б. Слабковская, Н.В. Панкратова // Стоматология. 1999. - № 6. — С. 4142.

39. Морфометрия изменений одонтогенеза у крыс, вызванных малыми; дозами ионизирующей радиации Текст. / Э.М. Мельниченко, H.IL Чешко, Г.А. Берлов [и др.] // Здравоохранение. 1997. - № 10. - С. 1921.

40. Мухаметова, Е.Ш. Обоснование комплексной профилактики стоматологических заболеваний у детей дошкольного возраста; проживающих в городе с развитой нефтехимической-промышленностьюsТекст. : автореф.дис. . канд. мед.,наук. -Казань, 19921- 19 с.

41. Панова; Л.Д. Физическое развитие новорожденных в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды / Л.Д. Панова; Э.М. Хамидулина // Тезисы докладов III Всероссийской научно-практической конференции. Калуга, 1996. - С. 188 - 189.

42. Поляков, А.Н. Соли тяжелых металлов как экологический фактор и здоровье населения / А.Н. Поляков, P.P. Шиляев, В.Л. Стародумов // Экологические проблемы педиатрии: сб. лекций для врачей. М., 1998. -С. 90-98.

43. Проскокова, С.В1 Распространенность зубочелюстных аномалий и деформаций у детей города Хабаровска и Хабаровского района, находившихся под воздействием экологически неблагоприятных факторов Текст. / С.В. Проскокова // Ортодонтия. 2007. - № 4. — С. 6-7.

44. Распространенность зубочелюстных аномалий у детей, подвергшихся воздействию «Чернобыльского фактора» Текст. / А.В. Севбитов, Н.В. Панкратова, Л.С. Персии [и др.] // Ортодент-инфо. 2000. - № 3. - С. 8-12.

45. Рентгенодиагностика заболеваний челюстно лицевой области: Руководство для врачей / Под. ред. Н.А. Рабухиной, Н.М. Чупрыниной. - М.: Ме-дицина, 1991. -368с.

46. Ромахина, Л.Г. Эпидемиология, динамика и возможности саморегуляции зубочелюстных аномалий и деформаций у детей г. Омска и Омской области Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. -Омск, 1997.-21 с.

47. Сарап, Л.Р. Влияние неблагоприятных факторов внешней среды на формирование зубочелюстных аномалий у детского населения. Алтайского края Текст. / JI.P. Gapaii, Т.В. Бирюк // Стоматология детского возраста и-профилактика. 2007. -№ 2. - G. 33-36.

48. Севбитов, А.В. Частота распространения; аномалий зубочелюстной системы у детей, подвергшихся радиоактивному воздействию Текст. / А.В. Севбитов, Н.В. Панкратова // Ортодент-инфо. 1998: - № 2. - G. 30-31.

49. Серов, В.Н. Методологические; аспекты исследований влияния экологических факторов на репродуктивную систему женщин:/ В.Н. Серов, О.В: Сивочалова, А.А. Кожин // Акушерство и гинекология. — 1990. № 3. - С. 6 - 9. ,.'.

50. Состояние окружающей среды и г здоровья населения г. Перми / В:Г. Суменков, Р.Е. Уткин, И.В. Май, С.А. В'ековшинина. // Справочно-информационные материалы Пермгоркомприроды. Пермь, 1997. -115с. .

51. Стоматологическая заболеваемость 15 17 летних школьников — жителей крупного промышленного города Текст. / Н.И. Латышевская, Л.С. Мазницына, В.Ф. Михальченко, Л.А. Давыденко // Гигиена и санитария. - 2003. - № 4. - С. 29-31.

52. Студеникин, М.Я. Окружающая среда и- здоровья детей / М.Я. Студеникин, А.А. Яфимова // Новые технологии в педиатрии: матер: Конгресса педиатров России. — М., 1995. С. 63.

53. Сунцов, B.F. Результаты ранней профилактики зубочелюстных аномалий у детей Текст. / В.Г. Сунцов, Т.П. Пинелис, Н.А. Лазарева //

54. Профилактические аспекты стоматологии детского возраста. Ижевск, 1994.-С. 52-54.

55. Теперина, И.М. Распространенность зубочелюстных аномалий и деформаций у детей г. Твери, их профилактика и лечение в молочном и сменном прикусе Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Тверь, 2004.-22 с.

56. Тихоненко, Т.И. Роль вирусов в обмене генетической информацией. -М.: Знание, 1980. 62 е. - (Сер. Биология; № 12).

57. Трахтенберг, И.М. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / И.М. Трахтенберг, Л.Д. Тимофеевская, И.Я. Квятковская. Рига: Зинатне, 1987. - 170 с.

58. Тугарин, В.А. Современная несъемная ортодонтическая техника Эджуайс и её применение при лечении зубочелюстных аномалий Текст. / В.А. Тугарин. М., 1995. - 25 с.

59. Тураев, P.P. Социально-гигиенический мониторинг зубочелюстных аномалий детского населения крупного города Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Казань, 1998. - 22 с.

60. Фадеев, Р.А. Программа профилактики зубочелюстных аномалий и ее реализация Текст. / Р.А. Фадеев, Н.В. Зубкова, И.В. Хощевская// Материалы XIX и XX Всероссийских научно-практических конференций. М., 2008. - С. 256-257.

61. Фанакин В.А. Профилактика зубочелюстных аномалий у детей дошкольного возраста путем ортопедического замещения дефектовзубных рядов в условиях крупного города Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2008. - 23 с.

62. Хипко, С.Е. Влияние амино- и нитросоединений ряда бензола на репродуктивнуную функцию и учет этого эффекта при гигиеническом нормировании: автореф. дис. . канд. биол. наук. — Киев, 1989. -23 с.

63. Хорошилкина, Ф.Я. Взаимосвязь местных и общих нарушений организма при аномалиях зубочелюстной системы Текст. / Ф.Я. Хорошилкина. М.: РИО ЦОЛИУВ, 1977. - 22 с.

64. Хорошилкина, Ф.Я. Лечение аномалий прикуса с помощью современных несъемных ортодонтических аппаратов Текст. / Ф.Я. Хорошилкина, М.Ю. Малыгин. М.: ЦОЛИУВ, 1989. - 26 с.

65. Хорошилкина, Ф.Я. Местные и общие нарушения в организме при резко выраженных зубочелюстных аномалиях Текст. / Ф.Я. Хорошилкина // Труды стоматологов Литовской ССР. Каунас, 1973. -Т. 2.-С. 300-301.

66. Хорошилкина, Ф.Я. Ортодонтия. Лечение зубочелюстно-лицевых аномалий современными ортодонтическими аппаратами Текст. / Ф.Я. Хорошилкина, Л.С. Персии. М.: Ортодент-инфо, 1999. - Кн. II: Аномалии зубов и зубных рядов. - 269 с.

67. Хорошилкина, Ф.Я. Профилактика зубочелюстных аномалий Текст. / Ф.Я. Хорошилкина, С.Х. Агаджанян. Ереван: Луйс, 1986. - 256 с.

68. Хорошилкина, Ф.Я. Устранение функциональных, морфологических и эстетических нарушений при лечении зубочелюстно-лицевых аномалий Эджуайс-техникой Текст. / Ф.Я. Хорошилкина. М., 1995. - 182 с.

69. Чабан, А.В. Эпидемиология зубочелюстных аномалий и деформаций у детей различных этнических групп, проживающих в Хабаровском крае Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. Омск, 1999.-25 с.

70. Чуйкин, С.В. Врожденная расщелина верхней губы и неба Текст. / С.В.Чуйкин, Л.С.Персин, Н.А.Давлетшин. М.: 000»Медицинское информационное агенство», 2008. - 368 с.

71. Чуйкин С.В., Д.И. Шайхутдинова, Т.В. Викторова Роль генетических факторов в развитии различных нозологических форм врожденной расщелины верхней губы и неба / // Вестник Башкирского университета. 2006. - № 4. - С. 49-50.

72. Экологическая безопасность и здоровье / Н.А. Агаджанян, А.П. Гужвин, И.Н. Полунин и др.. М.; Астрахань, 2000. - 145 с.

73. Экология и репродуктивное здоровье / О.Е. Коновалов, Ю.К. Гусак, Л.В. Ермаков, В.А. Коновалов // Антропогенные воздействия и здоровье человека: тез. докл. 2 Всерос. науч.-практ. конф. Калуга, 1995.-С. 45-46.

74. Alamoudi, N. The prevalence of crowding, attrition, midline discrepancies and premature tooth loss in the primary dentition of children in Jeddah, Saudi Arabia Text. / N. Alamoudi // J. Clin. Pediatr. Dent. -1999.-Vol. 24, N1.-P. 53-58.

75. Altug-Atac, A.T. Prevalence and distribution of dental anomalies in orthodontic patients Text. / A.T. Altug-Atac, D. Erdem // Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop. 2007. - Vol. 131, N 4. - P. 510-4.

76. Autrup H. Genetic polymorphisms in human xenobiotica metabolizing enzymes as susceptibility factors in toxic response // Mutat. Res. 2000. V. 464(1). P. 65-76.

77. Bertz R.J., Granneman G.R. Use of in vitro and in vito data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions// Clin. Pharmacokinet.-1997. -V.32.-P.210-258.

78. Bouchardy C., Benhamou S., Dayer P. The effect of tobacco on lung cancer risk depends on CYP2D6 activity// Cancer Res.-1996.-V.56.-P.251-253.

79. Bruning Т., Roos P.H., Rihs H.P., Golka К., Ко Y., Bolt H.M. Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2003. - V.206, №3. - P. 149-71.

80. Buschang, P.H. Incisor crowding in untreated persons 15-50 years of age: United States, 1988-1994 Text. / P.H. Buschang, J.D. Shulman // Angle Orthod. 2003. - Vol. 73, N 5. - P. 502-508.

81. Cantlay A.M., Lamb D., Gillooly M., Norrman J., Morrison D., Smith C.A. et al. Association between the CYP1A1 gene polymorphism and susceptibility to emphysema and lung cancer. J. Clin. Pathol. - Mol. Pathol. - 1995. - V. 48. - P. 210-214.

82. Cantlay A.M., Smith C.A., Wallace W.A., Yap P.L., Lamb D., Harrison DJ. Heterogeneous expression and polymorphic genotype of glutathione S-transferases in human lung // Thorax. 1994. - V. 49(10). - P. 1010-1014.

83. Chevitarese, A.B. Prevalence of malocclusion in 4-6 year old Brazilian children Text. / A.B. Chevitarese, D. Delia Valle, T.C. Moreira // J. Clin. Pediatr. Dent. 2002. - Vol. 27, N 1. - P. 81-85.

84. Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte SJ. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. - V.15, №12. P. 2961-3.

85. Degtyarenko K.N., Archakov A.I. Molecular evolution of P450 superfamily and P450-containing monooxygenase systems // FEBS Lett. — 1993. V.ll,№332. -P. 1-8.

86. Derewlany, L.O.Human placent transfer and metabolism of p-aminobenzonic acid / L.O. Derewlany, B. Knie, G. Koren // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 269, № 2. - P. 761-765.121. Drakoulis N. et al., 1994

87. Eaton D.L., Bammer Th.K. Concise review glutathioe' S-trasferases and their significance to toxicology // Toxicological. sciences. 1999. -V.49, - P. 156-164.

88. Esteller, M. Susceptibility to endomentrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P450 (CyplAl) loci/ M. Esteller, A.Garcia, J.M. Martinez-Palones//Br.J.Cancer.-1997.-Vol.75.-P.1385-1388.

89. Gao Y., Zhang Q. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese // Mutat. res. 1999. V.444, № 2. - P.441 -449.

90. Generoso, W.M. Strain and sex variations in the sensitivity of mice to dominant-lethal induction with ethyl methanesulfonate / W.M. Generoso, W. Russell // Mutat. Res. 1969. - Vol. 8, № 3. - P. 589-98.

91. Glutathione S transferase mediated detoxification and bioactivation of xenobiotics during early human pregnancy / K.Datta, S.K. Roy, A.K.

92. Mitra, A.P. Kulkami // Early Hum. Dev. 1994. - Vol. 37, № 3. - P. 167174:

93. Goel, P. Prevalence of dental disease amongst 5-6 and 12-13: year , old-school children of Puttur municipality, Karnataka State-India Text. / P. Goel, P. Sequeira, S. Peter // J. Indian Soc. Ped. Prev. Dent. 2000. - Vol. 18, N 1. - P. 11-17.

94. Gonzalez FJ., Skoda R.G., Kimura S., Umeno M., Zanger U.M.,Nebert D.W., Gelboin H.V., Hardwick J.P., Meyer U.A. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism// Nature. -1988.-V.331 .-P.442-446.

95. Guengerich F.P. Molecular advances for the cytochrome P-450 superfamily//Trends. Pharmacol. Sci. 1991. V.12, №8. - P. 281-3.

96. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in: cancer susceptibility // Cad. Saude. Publica. 2002. - V.18, №2. - P. 357-77.

97. Hayashi S., Watanabe J., Kawajiri K. Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome Р450ПЕ1 gene // J. Biochem. 1991. - V.110, - №4. - P. 55965.

98. Hirvonen A., Pelin K., Tammilehto L., Kaijalainen A., Mattson K., Linnainmaa K. Inherited GSTM1 and NAT2 defects as concurrent risk modifiers in asbestos-related human malignant mesothelioma // Cancer Res. 1995. - V.55. - P. 2981 - 2983.

99. Hirvonen, A. Xenobioticc metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortion / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox // Epidemiology. 1996. - Vol. 7, № 2. - P: 206-208.

100. Joos L., He J.Q:, Shepherdson M.B., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford AJi The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genet. -2002.-V. 11.-P. 569-576.

101. Kirnura S., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genrtic polymorshim of cytochrome P450s, GYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population//Ther.Drug.Monit.-l 998. V.20.-P.243-247.

102. Krowke, R. Comparison of cleft palate frequency and TCDD concentration in mice at different stage of development / R. Krowke, D. Neubert // Chemosphere. 1990. - Vol. 20, № 7. - P. 1177-1182.

103. Legovic, M. Occlusal anomalies in the deciduous and mixed bites Text. / M. Legovic, L. Mady // Stomatologiia. 1998. - Vol. 77. - P. 56-60.

104. Nebert D.W., Carvan M.J. 3rd. Ecogenetics: from ecology to health'// Toxicol Ind Health. 1997. - V. 13. P. - 163-192.

105. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation // Annu. Rev. Biochem. 1987. - V.56. P. 945-93.

106. Pavanello S., Siwinska E., Mielzynska D., Clonfero E. GSTM1 null genotype as a risk factor for anti-BPDE-DNA adduct formation in mononuclear white blood cells of coke-oven' workers // Mutat. Res. 2004. — V.558, №1-2. — P. 53-62.

107. Prevalence of caries and. malocclusion in Ferrara school children Text. / L. Trombelli, C. Saletti, C. Verna, G. Calura // Mondo Ortod. -1991.-Vol. 16:-P. 399-405.

108. Rahman L, MacNee W. Lung glutathione and oxidative stress: implications-in cigarette smoke-induced airway disease // Am. J. Physiol. -1999:-V. 277.-P. L1067-L1088.

109. Roddam P.L., Rollinson S., Kane E., Roman E., Moorman A., Cartqright R., Morgan G.J. Poor metabolizers at the cytochrome P450 2D6 and 2C19 loci are at increased risk of developing adult acute leukaemia//Pharmacogenetic.2000.-V.10.-P.605-615.

110. Saleh, F.K. Prevalence of malocclusion in a sample of Lebanese schoolchildren: anepidemiologicalc study Text. / F.K. Saleh // East Mediator Health J. 1999: - Vol. 5, N 2. - P. 337-343.

111. Shepard, Т.Н. Catalog of Teratogenetic Agents. Baltimore, 1980. -156 p.

112. Viskovic, R. Prevalenclje ortodontskih anomalija te i procjena dentainog zdravlja djece predskolske dobi unutar triju grupacija u Zadru Text. / R. Viskovic, M: Vujanovic, V. Brcic // Acta Stomat. Croat. 1990. -Vol. 24.-P. 271-280.

113. Wolf C.R., Bryant S.P., Spurr N.K. Localization of the CYP2D gene locus to human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis // Genomics. 1999. V.15, №2. - P. 430432.

114. Wolf C.R,Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6// IARC Sci Publ.-1999.-V.148.-P.209-229

115. Xie, W. Orphan nuclear receptors: the exotics of xenobiotics Text. / W. Xie, R. Evans // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 37739-37742.

116. Yang M., Coles-B.F.,, Delongchamp R., Lang N.P., Kadlubar F.F. Effects of the ADH3, CYP2E1, and GSTP1 genetic polymorphisms on theirexpressions in Caucasian lung tissue // Lung Cancer. 2002. - V. 38. - P. 15-21.