Прогнозирование неблагоприятного течения нейробластомы с использованием радиологических и клинико-лабораторных параметров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ядгаров Михаил Яковлевич

• Ядгаров Михаил Яковлевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Ядгаров Михаил Яковлевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Нейробластома. Особенности диагностики и предтерапевтическая оценка риска

1.2 Существующие системы стадирования нейробластомы и стратификации

пациентов по группам риска

1.3 Предикторы-кандидаты для расширения существующих систем

стратификации пациентов с нейробластомой по группам риска

1.3.1 Лабораторные предикторы неблагоприятного исхода

1.3.2 Параметры количественной оценки медицинских изображений в ядерной медицине

1.4 Методы детекции границ и сегментации медицинских изображений,

используемые в ядерной медицине

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Отбор данных для исследования

2.2. Анализ медицинских изображений и разработка программного обеспечения

2.3. Характеристика выборки данных

2.4 Протоколы риск-адаптированной терапии пациентов

2.5 Статистические методы анализа

2.5.1 Оценка закона распределения и представление статистических данных

2.5.2 Одномерные методы статистического анализа

2.5.3 Разработка прогностических моделей

2.5.4 Оценка качества прогностических моделей и их валидация

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Программная реализация алгоритма оценки радиологических предикторов неблагоприятного течения нейробластомы

3.2. Описательные статистики и разведочный анализ

3.3. Сравнительная оценка методов сегментации сцинтиграмм

3.4. Одномерный анализ

3.4.1 Факторы, связанные с гистологическим вариантом нейробластомы96

3.4.2 Факторы, связанные с неблагоприятным исходом у пациентов группы наблюдения

3.4.3 Факторы, связанные с неблагоприятным исходом у пациентов группы высокого риска

3.5. Решающее правило для неинвазивной диагностики гистологического варианта

3.6. Регрессионная модель для прогнозирования рецидива/прогрессирования у пациентов группы наблюдения: выделение подгруппы «повышенного риска»

3.7. Регрессионная модель для прогнозирования рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска: выделение подгруппы «ультравысокого риска»

3.8. Асферичность области накопления 1231-МЙБГ как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов группы высокого риска

3.9. Регрессионная модель для прогнозирования летального исхода у пациентов группы высокого риска: выделение подгруппы «ультравысокого риска»

3.10. Реализация в АРМ врача-онколога

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование неблагоприятного течения нейробластомы с использованием радиологических и клинико-лабораторных параметров»

Актуальность исследования.

Нейробластома (НБ) - наиболее распространенная экстракраниальная солидная опухоль у детей, развивающаяся из клеток-предшественников симпатической нервной системы (СНС) и относящаяся к группе нейрогенных опухолей. При этом, несмотря на то, что доля НБ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями составляет 8-10%, данная патология является причиной около 15% всех случаев летального исхода от онкологических заболеваний в детском возрасте [70, 88, 111]. НБ является в значительной степени гетерогенной на клеточном уровне, и существует несколько гистологических типов нейробластомы, отличающихся по степени дифференцировки, в частности, недифференцированная, низкодифференцированная и дифференцирующаяся НБ (далее - «НБ»), ганглионейробластома (ГНБ) и ганглионейрома (ГН) [164].

Характерными чертами этой опухоли являются, прежде всего, биологически уникальное поведение и широкий спектр клинических проявлений. К их числу можно отнести также способность к спонтанной регрессии и созреванию и к стремительному прогрессированию и метастазированию [11, 39, 93]. Кроме того, известно, что риск неблагоприятного исхода (прогрессирования, рецидива и смерти) у пациентов с НБ ассоциирован с несколькими факторами: возрастом пациента, стадией, гистологическим типом и некоторыми молекулярно-генетическими характеристиками опухоли (наличием делеций короткого плеча первой хромосомы - 1p, амплификации гена MYCN и т.д.) [49, 119, 121, 152, 169].

Стратификация пациентов по группам риска с использованием систем оценки риска - классификации международной системы оценки стадии при НБ, основанной на факторах риска при визуализации "International Neuroblastoma Risk Group Staging System" (INRGSS), протокола немецкого общества детской онкологии и гематологии (GPOH) - NB-2004 и системы детской онкологической группы "Children's Oncology Group" (COG), - базирующихся на анализе перечисленных выше факторов (а также хирургических факторов риска в INRGSS

и COG), имеет огромное значение для оценки прогноза и выбора тактики ведения пациентов с НБ [21, 84, 121, 175]. Тем не менее, существующие системы стратификации, позволяющие выделить группы высокого, промежуточного риска и группу наблюдения (син. - группа низкого риска, пациентам проводится диспансерное наблюдение и практически не применяется полихимиотерапия, за исключением случаев наличия жизнеугрожающих состояний и/или локального прогрессирования остаточной опухоли), несовершенны и не способны выделять подгруппу пациентов «ультравысокого» риска из группы высокого риска для применения по отношению к ним альтернативных терапевтических подходов [46, 123, 154]. Среди пациентов группы наблюдения пятилетняя бессобытийная выживаемость (БВ) не превышает 89% [174], а значит, часть пациентов не получает необходимый объем терапии, что обусловливает актуальность выделения подгруппы пациентов «повышенного риска» в группе наблюдения [131, 142].

Следует отметить, что в последние годы накопились данные о влиянии на риск у пациентов с НБ других, неучтенных в существующих системах прогностических факторов. Сцинтиграфия с радиофармацевтическим лекарственным препаратом (РФЛП) мета-йодбензилгуанидином, меченным 123I (123!-МЙБГ), с протоколом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ), является неотъемлемой частью диагностического обследования в отношении стадирования НБ. В этой связи еще в 2013 и 2015 годах европейскими и корейскими радиологами были опубликованы результаты, свидетельствующие о том, что высокое накопление 123!-МЙБГ первичной опухолью, определяемое максимальным стандартизованным значением поглощения (SUVmax, standardized uptake value) и параметром интенсивности накопления радиофармпрепарата (РФЛП) в опухоли по отношению к печени (TLCRR, tumor to liver count rate ratio), связано с менее дифференцированным гистологическим вариантом и худшей бессобытийной выживаемостью пациентов с НБ [59, 64, 95]. Метаболический объем опухоли (MTV, metabolic tumor volume) и асферичность области накопления (ASP, asphericity), по некоторым данным, также могут иметь определенное значение в

качестве прогностических факторов рецидива/прогрессирования заболевания и выживаемости пациентов с НБ [151, 197]. Кроме того, показана взаимосвязь между уровнями лабораторных параметров, оцениваемых до начала терапии - нейрон-специфической энолазы (НСЭ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ферритина, - и вероятностью неблагоприятного исхода [68, 126].

Изложенные выше суждения позволяют вести речь о целесообразности подхода к раннему выявлению пациентов с низким риском неблагоприятного исхода, который весьма необходим для снижения интенсивности терапии, а, следовательно, уменьшения токсичности и вероятности развития нежелательных побочных эффектов у детей. В то же время, выделение пациентов подгруппы «ультравысокого» риска как кандидатов на проведение ранней, более агрессивной терапии, крайне важно для врачей-онкологов. Однако подобного рода исследовательская постановка актуальности проблемы требует точной инициальной (предтерапевтической) стратификации пациентов по группам риска, а существующие системы оценки рисков - INRGSS, немецкий протокол NB-2004 и система COG - не включают в анализ недавно выявленные предикторы и характеризуются ограниченной эффективностью, поэтому создание прогностических моделей с целью совершенствования существующих систем стратификации за счет включения радиологических и лабораторно-клинических параметров является актуальной задачей.

Таким образом, ввиду необходимости совершенствования существующих систем классификации пациентов по группам риска необходима количественная оценка новых, объективных прогностических факторов и проведение многофакторного анализа. Решение данной задачи с использованием как уже известных, так и новых предикторов позволит разработать прогностические модели и решающие правила, способные более точно стратифицировать пациентов с НБ по группам риска.

Степень разработанности темы исследования.

В отечественных литературных источниках и международных базах данных Scopus, PubMed и Web of Science представлено значительное количество работ, в

которых проводилась оценка прогностической значимости как уже известных и используемых, так и новых предикторов, предлагаемых в качестве инициальных прогностических маркеров неблагоприятного исхода у пациентов с НБ, в частности, факторов риска прогрессирования опухолевого процесса [13, 18, 107, 160], рецидива [32, 130, 141, 184] и летального исхода [32, 81, 110, 155, 172]. Тем не менее, недостаточная прогностическая эффективность существующих систем стратификации пациентов по группам риска вкупе со значительным разнообразием прогностических факторов и высокой гетерогенностью самой опухоли требуют продолжения исследований в данной области.

Все существующие научные исследования по проблеме оценки риска неблагоприятного течения НБ можно разделить на три основные группы в соответствии с анализируемыми факторами:

1. В большей части научных работ оценивается влияние клинических и генетических предикторов на риск у пациентов с НБ, и существующие системы стратификации пациентов по группам риска основаны именно на результатах, полученных в этих исследованиях (например, немецкий протокол N8-2004) [121, 175]. Протокол N8-2004 предоставляет врачам-онкологам возможность инициального прогнозирования и разделения пациентов на группы наблюдения (низкого риска), промежуточного и высокого риска. Однако существующие системы стадирования несовершенны и не способны выделять отдельные подгруппы пациентов (ультравысокого риска в группе высокого риска, повышенного риска в группе наблюдения). Так, в группе наблюдения пятилетняя бессобытийная выживаемость (БВ) пациентов составляет около 89%, что обусловливает актуальность выделения подгруппы пациентов «повышенного риска» [115, 126, 131, 142, 164, 174].

2. Немалое число исследований посвящено оценке прогностической ценности лабораторных предикторов неблагоприятного исхода у пациентов с НБ. Среди наиболее изученных - уровни НСЭ, ЛДГ и ферритина [68, 73, 125-127, 182, 192]. Некоторые авторы предлагают использовать и другие предикторы, в частности, уровни метаболитов катехоламинов в моче и плазме крови [45, 151].

Безусловным преимуществом лабораторных параметров является их относительная доступность в клинической практике, однако реальная применимость в качестве прогностических факторов ограничивается невысоким соотношением чувствительности/специфичности для отдельных параметров, что, однако, может нивелироваться при совместном использовании ряда лабораторных предикторов в многофакторном анализе, как было показано в некоторых работах [125, 126].

3. Лишь несколько десятков поисковых исследований раскрывают роль радиологических параметров в прогнозировании риска у пациентов с нейробластомой. Некоторая часть исследований была посвящена оценке параметров интенсивности накопления РФЛП в первичной опухоли по результатам позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) и сцинтиграфии, совмещенной с ОФЭКТ/КТ (SUVmax, TLCRR) [37, 106, 109, 140, 165]. В ряде зарубежных исследований было показано, что неоднородность накопления радиофармпрепарата в первичной опухоли может отражать биологическую изменчивость процессов пролиферации, ангиогенеза, некроза и гипоксии [51, 194]. В 2014 г. было предложено использовать количественную оценку асферичности как параметра, отражающего пространственную гетерогенность опухоли [27]. В нескольких ретроспективных исследованиях показана значимость асферичности в прогнозировании выживаемости пациентов с солидными опухолями, в частности, c раком простаты и молочной железы, в анализе ПЭТ/КТ [87, 117]. Однако на сегодняшний день только одно исследование было посвящено оценке предикторной способности асферичности НБ, которое подтвердило, что асферичность области накопления (ASP) является статистически значимым предиктором неблагоприятного исхода; тем не менее, объем выборки был невелик - 23 пациента с НБ [151]. Всего несколько поисковых работ включало в анализ оценку относительно нового предиктора неблагоприятного исхода - метаболического объема опухоли (MTV) [149-151].

В первую группу исследований, описанных выше, включены хорошо

изученные и широко используемые клинические, гистологические и молекулярно-генетические факторы риска у пациентов с НБ, на основе которых разработаны существующие системы стратификации пациентов по группам риска. Вторая и третья группы научных работ посвящены поиску новых предикторов, которые, в перспективе, можно будет использовать в качестве дополнения к существующим системам оценки риска для расширения их возможностей.

Сцинтиграфия с 12ЗЬМЙБГ является важной частью диагностического обследования, но информация, получаемая врачами-радиологами, как правило, ограничивается только визуальной оценкой патологических очагов, так как не все рабочие станции позволяют в полуавтоматическом или автоматическом режиме выполнять количественную оценку, а мануальная неавтоматизированная оценка оператором достаточно затратная по времени. В некоторых программных продуктах реализована оценка параметра ASP (ROVER, version 3.0.23, ABX advanced biochemical compounds GmbH, Radeberg, Germany; PMOD 3.5 software, PMOD Technologies Ltd, Zurich, Switzerland), и SUVmax по результатам ОФЭКТ/КТ (HERMES Medical Imaging suite, Hermes Medical Solutions, Stockholm, Sweden; MIM software-MIM Software Inc, Cleveland, Ohio) [86, 100, 151]. Следует отметить, что возможность оценки параметра ASP не реализована в рабочих станциях, используемых на территории Российской Федерации, а оценка параметра MTV затруднена в связи с отсутствием единого подхода к выбору точки отсечения - для этой цели используются как пороговые методы на основе значений параметра SUVmax, так и градиентные методы, метод кластеризации С-средних, метод Оцу и методы машинного обучения [S3]. Алгоритмы анализа изображений, используемые при разработке перечисленных выше программных продуктов, основаны на выделении области интереса (ROI, region of interest) с использованием пороговых преобразований с последующей возможностью ручной коррекции границ ROI.

Таким образом, на сегодняшний день все алгоритмы разделения пациентов с НБ по группам риска, используемые в клинической практике, основаны исключительно на анализе распространенности опухолевого процесса и определении молекулярно-генетических маркеров, и характеризуются

недостаточной эффективностью. Поэтому создание новых прогностических моделей с целью повышения эффективности существующих систем стратификации по группам риска за счет включения лабораторных предикторов и предикторов по данным медицинской визуализации является актуальной задачей предстоящих научных изысканий в данной области.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности системы оценки групп риска путем разработки прогностических моделей неблагоприятного течения нейробластомы.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Разработать алгоритм количественной оценки новых предикторов неблагоприятного исхода - метаболического объема и асферичности нейробластомы с использованием различных подходов к сегментации изображений, полученных при сцинтиграфии с 1123-МЙБГ.

2. Выявить параметры, ассоциированные с гистологическим вариантом у пациентов с нейробластомой, используя данные клинических, лабораторных и инструментальных исследований.

3. Оценить прогностическое значение асферичности, метаболического объема опухоли, интенсивности накопления РФЛП, лабораторно-клинических и генетических параметров в качестве предикторов рецидива, прогрессирования и летального исхода среди пациентов групп низкого и высокого риска.

4. Построить на основе модели регрессионного анализа решающее правило, предназначенное для неинвазивной оценки гистологического варианта нейробластомы, и оценить его прогностические качества.

5. Построить прогностическую модель для выделения в группе низкого риска дополнительной подгруппы пациентов с повышенным риском рецидива и прогрессирования.

6. Построить прогностические модели для выделения в группе высокого риска

дополнительной подгруппы пациентов «ультравысокого риска», и оценить

прогностические качества каждой из полученных моделей.

Научная новизна.

Впервые в Российской Федерации разработан и апробирован алгоритм количественной оценки асферичности нейробластомы по результатам сцинтиграфии с 1231-МЙБГ с дополнительным выполнением протокола ОФЭКТ/КТ, позволяющий раскрыть роль асферичности в качестве предиктора неблагоприятного исхода у пациентов с нейробластомой.

Впервые обоснована возможность неинвазивной оценки гистологического варианта нейробластомы и разработаны прогностические модели для совершенствования системы оценки рисков для пациентов с НБ.

Практическая значимость.

Разработанный алгоритм количественной оценки асферичности как нового предиктора летального исхода у пациентов с нейробластомой группы высокого риска и его программная реализация доступны для использования в практической медицине.

Использование построенных прогностических моделей для выявления дополнительных подгрупп «повышенного риска» и «ультравысокого риска» вкупе с возможностью неинвазивной диагностики гистологического варианта позволит врачам-онкологам более точно стратифицировать пациентов на раннем этапе, что даст возможность своевременно назначать адекватный объем терапии.

С участием автора данной диссертации разработаны программные средства для ЭВМ «Система неинвазивной диагностики опухолевого типа нейробластомы» (свидетельство № 2020610382 от 13.01.2020) и «Система количественной оценки объема и асферичности нейробластомы» (свидетельство № 2020665603 от 27.11.2020), которые зарегистрированы на территории Российской Федерации и доступны для использования как в научных исследованиях, так и в практической медицине.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Высокая асферичность области накопления 1231-МЙБГ является статистически значимым предиктором летального исхода у пациентов с НБ группы высокого риска.

2. Неинвазивная оценка степени дифференцировки нейробластомы на предтерапевтическом этапе возможна путем анализа уровня нейрон-специфической энолазы и интенсивности накопления 1231-МЙБГ в первичной опухоли.

3. Разработанные регрессионные модели предтерапевтического прогнозирования риска летального исхода, рецидива и прогрессирования у пациентов с НБ групп низкого и высокого риска обеспечивают возможность выделения пациентов дополнительных подгрупп риска.

Степень достоверности результатов исследования.

Достоверность полученных результатов обусловлена значительным, с учетом распространенности нейробластомы в популяции, объемом выборки пациентов (843 пациента).

Кроме того, достоверность полученных результатов и выводов обеспечена репрезентативностью полученных данных и корректным выбором методов статистического анализа данных в соответствии с решаемыми задачами. Внутренняя трехэтапная кросс-валидация прогностических моделей подтвердила достоверность полученных результатов.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение. В настоящее время прогностические модели реализованы в основном программном модуле автоматизированного рабочего места (АРМ) врача-онколога медицинской информационной системы медицинской организации (МИС МО) "CGM КЕТКААО", использующейся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения РФ (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России).

Методология и методы исследования.

Для решения поставленных задач использовались различные методы анализа медицинских изображений и математической статистики, в частности, корреляционный и регрессионный анализ, процедура обучения многослойного перцептрона, метод построения дерева решений, а также метод Kаплана-Мейера для оценки кривых выживаемости.

Оценка параметров интенсивности области накопления РФЛП в первичной опухоли проводилась на рабочей станции HERMES Medical Imaging suite (Hermes Medical Solutions, Стокгольм, Швеция) после выполнения калибровки двухдетекторной гамма-камеры Discovery 670 ОФЭKТ/KТ (GE Healthcare, США) с использованием фантома, содержащего изотоп 123I, и KT-фантома.

Kоличественный анализ общего объема опухоли (TV, tumor volume), метаболического объема (MTV) и асферичности области накопления РФЛП (ASP) был реализован на основе двух алгоритмов сегментации изображений: бинаризации Оцу и метода кластеризации С-средних, основанного на нечеткой логике, с альтернативной возможностью ручного выделения области интереса оператором. Последующие преобразования сегментированных изображений проводились с использованием алгоритма ^нни с целью сглаживания, поиска градиентов, подавления не-максимумов и трассировки области неоднозначности. ^дирование контура для расчета параметров области интереса на срезе реализовано с применением цепного кода Фримена, а вычисление показателей объема и асферичности было основано на оценке площади и периметра ROI на отдельном срезе и анализе площади поверхности опухоли, соответственно.

Прогностическая значимость всех параметров - клинических, генетических, лабораторных и радиологических - была оценена в одномерном и многофакторном анализе. Решающее правило для неинвазивного определения гистологического варианта НБ разработано на основе модели с использованием бинарной логистической регрессии. Итоговые прогностические модели для выделения подгрупп пациентов «повышенного риска» и «ультравысокого риска» были разработаны по результатам регрессии ^кса.

Соискатель в рамках подготовки базы данных для исследования не осуществлял непосредственного взаимодействия с пациентами, ограничиваясь работой с медицинской документацией. Все лабораторные и инструментальные исследования, стратификация на группы риска и терапия проводились пациентам с информированного согласия их родителей и законных представителей в рамках протокола ведения пациентов с НБ "NB-2004".

Апробация.

Апробация диссертационного исследования состоялась 20 июня 2022 г. на совместной Научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделений ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Основные результаты работы докладывались на заседаниях и научно-практических конференциях ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России 19.12.2019 г. и 03.09.2021 г. Материалы работы и используемые подходы были представлены на следующих научно-практических конференциях:

• Конгресс Европейской ассоциации ядерной медицины "34th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine", проводившийся в виртуальном формате 20-23 октября 2021 г.

• Конференция Московского общества ядерной медицины, проводившаяся в г. Москве 25 ноября 2021 г.

• I объединенный конгресс НОДГО и РОДО «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации - 2020», проводившийся в г. Москве 23-25 ноября 2020 г.

• Ежегодная Всероссийская научная школа-семинар «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине 2020», проводившаяся в г. Саратов 1820 ноября 2020 г.

• XXVII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», проводившаяся в г. Москве 13-17 апреля 2020г.

Кроме того, итоговые результаты работы были представлены и доложены на

Американской Международной конференции общества ядерной медицины и молекулярной визуализации США "2021 SNMMI Mid-Winter and ACNM Annual Meeting", проводившейся в г. Сан-Франциско с 28 по 31 января 2021 года. Доклад был отмечен наградой профессора Ральфа Блюмхардта за лучшее исследование в области ядерной медицины.

Личный вклад автора.

Диссертационная работа выполнена Автором на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Автором разработан дизайн исследования, лично проведен обзор мирового и отечественного опыта по исследуемой тематике, проделаны все математические вычисления и статистический анализ данных. Также диссертантом разработаны программные средства «Система неинвазивной диагностики опухолевого типа нейробластомы» и «Система количественной оценки объема и асферичности нейробластомы».

Соответствие диссертации паспорту специальности.

Диссертационное исследование выполнено по специальности 3.1.6 «Онкология, лучевая терапия» и соответствует паспорту специальности.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них два свидетельства на регистрацию программы для ЭВМ и 10 печатных работ в журналах, 3 из которых входят в перечень ВАК по специальности 3.1.6 «Онкология, лучевая терапия» и 1 индексируется в системе "Web of Science".

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов работы и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных сокращений и библиографического указателя, который включает 21 отечественных и 182 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 48 рисунками и 29 таблицами.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Нейробластома. Особенности диагностики и предтерапевтическая оценка риска

Онкологические заболевания довольно редки в детском возрасте, однако в Российской Федерации, как и в странах западного мира, они по-прежнему являются второй по частоте причиной смертности у детей до 4 лет (около 9%) после травм и несчастных случаев (38,8%) [2]. Наиболее частыми злокачественными новообразованиями у детей являются острый лимфолейкоз и опухоли головного мозга, за ними следует нейробластома, которая является наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью и составляет около 10% всех онкологических заболеваний у детей [70, 88].

Клиническая картина НБ значительно варьируется в зависимости от локализации первичной опухоли, возраста пациента и распространенности процесса (наличия метастазов) [13]. Иногда какая-либо симптоматика может попросту отсутствовать, особенно у младенцев, и в таких случаях опухоль обнаруживается, как правило, родителями или врачом при пальпации или является случайной находкой при проведении, например, ультразвукового или рентгенографического исследования. Обычные места метастазирования НБ -костный мозг, кости, лимфатические узлы, печень и легкие [4, 19].

Известно, что НБ характеризуется определенными нейроэндокринными свойствами, обусловленными наличием нервной регуляции и сопровождаемыми секреций некоторых веществ в кровь, в частности, нейрон-специфической энолазы (НСЭ), катехоламинов (адреналина, норэпинефрина и дофамина) и хромогранина А (С§А), поэтому некоторая часть диагностических процедур основана на оценке этих биохимических параметров крови [68, 73, 186]. В то время как уровни НСЭ и С§А оцениваются по результатам анализа крови, концентрации катехоламинов могут быть оценены либо непосредственно в крови, либо в качестве метаболитов гомованиловой кислоты и (ГВК) и ванилилминдальной кислоты (ВМК) в моче [79]. По некоторым данным, до 90 % всех больных с НБ имеют концентрации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ядгаров Михаил Яковлевич, 2022 год

Источник кривой

_Прогностический

индекс

_Гистологический

тип опухоли НСЭ, нг/мл Возраст, мес. Опорная линия 1,0

1 - Специфичность

Рисунок 27. ROC-кривые для прогностического индекса и параметров НСЭ, возраст, гистологический тип опухоли как предикторов рецидива/прогрессирования у пациентов группы низкого риска

Прогностическая ценность положительного результата для прогностического индекса крайне низка, что исключает возможность полноценного использования этой модели для прогнозирования риска рецидива/прогрессирования у пациентов группы низкого риска. Тем не менее, приемлемые показатели чувствительности и специфичности и очень высокая прогностическая ценность отрицательного результата позволяют использовать модель для односторонней интерпретации, а именно - в случае, если ПИ составляет 5,0 или менее, возможно делать вывод о вероятном отсутствии рецидива/прогрессирования для пациента на момент времени ^ используя данную модель для выделения подгруппы «ультранизкого риска», однако иной результат

не дает возможности заявить об обратном, но может повлиять на тактику ведения пациента, в частности, склонить врачей-онкологов к решению уменьшить интервал между контрольными обследованиями в периоде наблюдения.

Для проверки возможности улучшения качества прогноза и создания альтернативных моделей прогноза были использованы методы машинного обучения и нейронная сеть. Первая прогностическая модель, базирующаяся на многослойном перцептроне для цензурированных данных и включающая все три независимых предиктора, также характеризовалась средней дискриминационной способностью: ЛиШС = 0,741 (95% ДИ: 0,696-0,782) (рис. 28).

Рисунок 28. Архитектура многослойного перцептрона для цензурированных данных - прогностическая модель для выделения дополнительной подгруппы «повышенного риска» на основе нейросети. Указаны узлы смещения и узлы нейронов.

Дерево решений, построенное с помощью метода CHAID на основе двух независимых предикторов (гистологический вариант и уровень НСЭ), позволило осуществить верную классификацию 86,8%, а параметр AUROC составил 0,737 (95% ДИ: 0,692-0,778). В соответствии с полученным решающим правилом, пациенты с благоприятным гистологическим вариантом, а также пациенты с гистологическим вариантом «НБ» при наличии инициального уровня НСЭ менее 36 нг/мл не относятся к подгруппе «повышенного риска» - как и для регрессионной модели, возможна лишь односторонняя интерпретация результата. Структура полученного дерева решений представлена на рис. 29.

Гистологический вариант НБ

Скорр. Р-значение=0,000, Хи-квадрат=25,81 2, ст.св.=1

гн

¿¡гн

■КБ'

Узел 1

Категория % п

Без события 99,242 131

■ РецидивУпрогрессирование 0,758 1

Всего 31,059 1 32

Узел 2

Категория % п

Без события 81,229 238

■ РецидивУпрогрессирование 18,771 55

Всего 68,941 293

ы

НСЭ >= 36 нг/мл

Скорр. Р-значение=0,004, Хи-квадрат^8,328, ст.св.=1

Нет д а

Узел 3 Категория % п Узел 4 Категория % п

Без события 88,550 1 1 6 Без события 75,309 122

■ Рецидив/прогрессирование 1 1,450 1 5 ■ Рецидив/прогрессирование 24,691 40

Всего 30,824 1 31 Всего 38,118 162

Рисунок 29. Диаграмма дерева решений - решающее правило для выделения дополнительной подгруппы «повышенного риска» на основе алгоритма СНАГО. В отдельных узлах указаны вероятности рецидива/прогрессирования опухолевого процесса.

По результатам сравнения дискриминационной способности прогностического индекса из регрессии Кокса и прогностических моделей на основе машинного обучения и нейросети между собой с помощью /-критерия было обнаружено, что дерево решений СНАГО характеризуется меньшей дискриминационной способностью, в сравнении с ПИ (р = 0,048, Ъ = 1,978, рис. 30), а прогностическое качество ПИ и нейронной сети является сопоставимым (р = 0,231, Ъ = 1,198, рис. 30). Так как реальная доступность оценки ПИ в клинической практике и перспективы ее внедрения выше, чем для нейронной сети, было принято решение о дальнейшем использовании прогностической модели на основе регрессионной функции.

Рисунок 30. Сравнение дискриминационной способности прогностического индекса (регрессия Кокса) и прогностических моделей на основе нейронной сети и дерева решений для выделения подгруппы «повышенного риска»

Для построения прогностической модели на основе регрессии Кокса использованы данные 425 пациентов, которым выполнялась оценка уровня НСЭ и проводилось гистологическое исследование; рецидив или прогрессирование отмечены у 56 пациентов (13,18%). Для оценки качества разработанного решающего правила проведена трехэтапная перекрестная кросс-валидация, критерием успешности которой являлось непересечение нижней границы 95% ДИ для AUROC ПИ с 50-ти процентным уровнем ни на одном из этапов тестирования (таблица 21).

Таблица 21. Результаты трехэтапной перекрестной кросс-валидации прогностического индекса регрессионной модели Кокса для прогнозирования риска рецидива/прогрессирования у пациентов группы низкого риска

Этап Предиктор B (коэф. регрессионного уравнения) AUROC (95% ДИ)

Возраст > 7,0 мес. -0,400

1 НСЭ > 36,0 нг/мл 0,759 0,760 (0,682-0,827)

Гистологический вариант «НБ» 12,022

Возраст > 7,0 мес. -0,811

2 НСЭ > 36,0 нг/мл 1,094 0,658 (0,575-0,735)

Гистологический вариант «НБ» 2,093

3 Возраст > 7,0 мес. -0,571 0,886 (0,820-0,934)

НСЭ > 36,0 нг/мл 0,996

Гистологический вариант «НБ» 1,303

1-2* Разность АШЮС = 0,101, Ъ = 1,353, р = 0,176

1-3* Разность АШЮС = 0,126, Ъ = 1,965, р = 0,049

2-3* Разность АШЮС = 0,228, Ъ = 3,696, р = 0,001

*Непараметрический подход к сравнению результатов ROC-анализа (DeLong E. R. et а!., 1988 [53]).

На первом этапе валидации прогностическая модель была обучена на выборке в 280 пациентов и протестирована на оставшихся 145, на втором этапе -обучение на выборке в 281 пациентов и тестирование на других 144 пациентах и на последнем этапе обучение и тестирование выполнены на выборках в 289 и 136 пациентов, соответственно. Прогностическая модель характеризовалась удовлетворительной дискриминационной способностью на всех трех этапах валидации. ROC-кривые для результатов применения результатов регрессии Кокса на каждом из этапов валидации приведены на рис. 31.

0 20 40 60 80 100 100 - Специфичность

Рисунок 31. ROC-кривые для прогностического индекса, полученного в регрессионном анализе Кокса, как предиктора рецидива/прогрессирования у пациентов группы низкого риска, полученные на разных этапах валидации

В группу «повышенного риска» было отнесено 102 пациента (24,0%), и пациенты в этой группе имели худшую БСВ в сравнении с пациентами группы «ультранизкого риска» (трехлетняя БСВ 68,5±4,8% против 88,9±2,1%, р < 0,001) (таблица 22, рис. 32).

Таблица 22. Таблица дожития - результаты оценки бессобытийной выживаемости у пациентов группы низкого риска (сравнение подгрупп «повышенного риска» и «ультранизкого риска»)

Бессобытийная выживаемость N = 425 п (%) 1 год 3 года БСВ p-value (лог-ранк тест)

Событ./ БСВ% (±SD) Событ./ БСВ % (±SD)

Группа Повышенный риск 102 (24,0%) 29 70,1±4,7 30 68,5±4,8 <0,001

Ультранизкий риск 323 (76,0%) 18 93,4±1,5 26 88,9±2,1

Рисунок 32. Кривые выживаемости Каплана-Мейера для пациентов группы низкого риска - сравнение подгрупп «повышенного риска» и «ультранизкого риска»

Летальный исход наблюдался у 12 пациентов группы низкого риска, медианное значение времени наступления смерти составило 2,0 мес. [1,0-9,5] от постановки диагноза (диапазон от 0 до 41 мес.). Единственным статистически значимым предиктором летального исхода в ROC-анализе был уровень ферритина: AUROC = 0,868 (95% ДИ: 0,781-0,955), p < 0,001. Следует упомянуть о том, что этот параметр оценивался не у всех пациентов группы низкого риска, и летальный исход среди пациентов, у которых оценивался уровень ферритина, наблюдался только у 8 пациентов. Оптимальная точка отсечения составила 85 мкг/л. Распространенность летального исхода в выборке составила 2,6% (95% ДИ: 1,1% -

5,0%) и была сопоставима с результатами, полученными Strother D. R. et а1. - в своем исследовании авторы сообщали о 27 умерших из 915 пациентов с НБ группы низкого риска (3,0%) [174]. Несмотря на приемлемые показатели чувствительности и специфичности (100,0 % (95% ДИ: 63,1%-100,0%) и 67,9% (95% ДИ: 62,3%-73,1%), соответственно), ПЦПР с поправкой на распространенность в 3% была крайне низкой - 8,8% (95% ДИ: 7,6%-10,2%), а ПЦОР оценить невозможно по причине отсутствия ложноотрицательных результатов. С учетом вышеперечисленного, разработать прогностическую модель для выявления пациентов с высоким риском летального исхода в группе низкого риска в данном исследовании не представляется возможным.

3.7. Регрессионная модель для прогнозирования рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска: выделение подгруппы «ультравысокого риска»

По результатам одномерного анализа, проведенного ранее, возраст пациентов на момент госпитализации, уровень ферритина, а также забрюшинная локализация первичной опухоли, 4 стадия по системе ШББ и M стадия по системе INRGSS, делеция ^ и наличие костномозговых метастазов являлись предикторами рецидива и прогрессирования у пациентов группы высокого риска (таблицы 15-17). Три предиктора рецидива/прогрессирования было выявлено в анализе ROC-кривых - уровень ферритина, делеция ^ и поражение КМ. Только поражение КМ являлось относительно пригодным предиктором - AUROC = 0,701 (95% ДИ: 0,598-0,804), p < 0,001, уровень ферритина и делеция ^ были очень слабыми, но статистически значимыми предикторами - AUROC ферритин = 0,685 (95% ДИ: 0,583-0,787), p = 0,001, AUROC делеция ^ = 0,607 (95% ДИ: 0,502-0,718).

Оптимальной точкой отсечения для ферритина является уровень 210 мкг/л, что соответствует 56,1% чувствительности предиктора (95% ДИ: 43,3%-68,3%) и 72,3% специфичности (95% ДИ: 57,4%-84,4%); ПЦПР составляет 74,0% (95% ДИ: 63,1%-82,6%), ПЦОР - 54,0% (95% ДИ: 45,9%-61,9%), точность - 62,8% (95% ДИ: 53,2%-71,9%). Ферритин как предиктор характеризуется неудовлетворительной

специфичностью, что исключает возможность его использования в качестве единственного предиктора рецидива/прогрессирования.

Распространенность (Р) рецидива/прогрессирования в выборке отмечена на уровне 56,1% (95% ДИ: 46,1%-65,7%). Ladenstein et а!. опубликовали в 2011 году исследование 598 пациентов группы высокого риска, в котором оцениваемая 3-х летняя бессобытийная выживаемость составила 49,0% ± 2,2% (неблагоприятное событие отмечено у 305 пациентов - 51,0%), что на 7,1% меньше чем в выборке исследования [91].

В многофакторном регрессионном анализе Кокса выявлено 3 независимых предиктора рецидива/прогрессирования у пациентов с НБ высокого риска (таблица 23).

Таблица 23. Независимые предикторы рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска, включенные в регрессионную модель Кокса

Предиктор Корр. ОР (95% ДИ) p-value B (коэф. прогностического индекса) Статистика Вальда

Ферритин >210,0 мкг/л 1,78 (1,03-3,06) 0,039 0,574 4,25

Делеция 1p 2,08 (1,24-3,50) 0,006 0,731 7,60

Поражение КМ 2,70 (1,40-5,23) 0,003 0,994 8,72

Наличие у пациента группы высокого риска уровня ферритина 210 мкг/л и выше является независимым фактором, повышающим риск рецидива/прогрессирования в 1,78 раза, а наличие делеции 1p или метастатического поражения костного мозга увеличивает этот риск в 2,08 и 2,70 раз, соответственно.

Итоговое уравнение расчета прогностического индекса представлено формулой 19.

ПИ = exp(0,574 * Ф + 0,731 * dellp + 0,994 * пораж. КМ) (19)

где: ПИ - прогностический индекс;

Ф - уровень инициального ферритина, больше или равен 210,0 мкг/л (да/нет);

del 1p - делеция 1p (есть/нет);

пораж. КМ - метастатическое поражение костного мозга (есть/нет).

При значении ферритина >210,0 мкг/л, наличии делеции 1p или

метастатического поражения КМ значения предикторов в уравнении 1 9 принимают значение 1. Оценить риск рецидива/прогрессирования у пациента группы высокого риска на определенном сроке после постановки диагноза возможно используя уравнение риска (формула 18).

Базовый риск исхода рассчитан из таблиц дожития для случая, когда все предикторы в уравнении принимают значение 0 (для пациентов с уровнем ферритина < 210,0 мкг/л и без делеции ^ и поражения КМ) и составляет 3,0% через 6 мес., 7,0% через 12 мес. и 17,7% через 36 мес.

Значение хи-квадрат критерия для модели составляет 26,18 ф < 0,001), что соответствует приемлемому качеству модели Кокса. Для прогностического индекса параметр AUROC составил 0,768 (95% ДИ: 0,679-0,858), что отражает среднюю дискриминационную способность модели, и площадь под ROC-кривой для ПИ статистически значимо выше таковой для параметров ферритина ^ = 2,52, p = 0,012, делеция ^ ^ = 3,37, p = 0,001) и поражение КМ ^ = 2,40, p = 0,017) (рис. 33). Оптимальная точка отсечения, полученная в ROC-анализе для ПИ, составила 3,0, и в случае, если рассчитанный для пациента ПИ превышает данное значение, пациент относится к подгруппе «ультравысокого риска». Количество истинно положительных классификаций - 41, истинно отрицательных - 33, ложноположительных и ложноотрицательных - 14 и 19, соответственно. Чувствительность разработанного решающего правила составила 68,3 % (95% ДИ: 55,0%-79,7%), специфичность - 70,2% (95% ДИ: 55,1%-82,7%). Показатели прогностической ценности и точность после корректировки на распространенность в 51,0 %: ПЦПР = 70,5% (95% ДИ: 59,8%-79,3%), ПЦОР - 68,1% (95% ДИ: 58,4%-76,4%), точность - 69,3% (95% ДИ: 59,6%-77,8%).

Рисунок 33. ЯОС-кривые для параметров ферритин, поражение КМ, делеция 1р и прогностического индекса для прогнозирования риска рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска

Для проверки возможности улучшения качества прогноза и создания альтернативных прогностических моделей выделения подгруппы «ультравысокого риска» были использованы методы машинного обучения и нейронная сеть. Первая прогностическая модель, базирующаяся на многослойном перцептроне для цензурированных данных и включающая все три независимых предиктора, характеризовалась низкой дискриминационной способностью: АЦЕОС = 0,660 (95% ДИ: 0,554-0,766) (рис. 34).

Рисунок 34. Архитектура многослойного перцептрона для цензурированных данных - прогностическая модель для выделения дополнительной подгруппы «ультравысокого» (исход - рецидив/прогрессирование) на основе нейросети.

Указаны узлы смещения и узлы нейронов.

Дерево решений, построенное с помощью метода CHAID, включило только один предиктор - метастатическое поражение костного мозга (рис. 35).

Метастатическое поражение костного мозга

Скорр. Р-значение=0,000, Хи-квадрат=1 7,633, ст.св =1

Нет

Узел 1

Категория % п

Без события 70,000 28

■ Рецидив/прогрессирование 30,000 12

Всего 37,383 40

Узел 2

Категория % п

Без соВытия 28,358 19

■ Рецидив/прогрессирование 71,642 48

Всего 62,617 67

Рисунок 35. Диаграмма дерева решения - решающее правило для выделения дополнительной подгруппы «ультравысокого риска» (исход -рецидив/прогрессирование) на основе алгоритма СНАГО. В отдельных узлах указаны вероятности рецидива/прогрессирования опухолевого процесса.

Это решающее правило позволило осуществить верную классификацию 71,0%, а параметр AUROC составил 0,701 (95% ДИ: 0,598-0,804).

По результатам сравнения дискриминационной способности прогностического индекса из регрессии Кокса и прогностических моделей на основе методов машинного обучения и нейросети между собой с помощью 2-критерия было обнаружено, что нейронная сеть и дерево решений CHAID характеризуются меньшей дискриминационной способностью, в сравнении с ПИ ф = 0,003, Z = 2,964 и p = 0,017, Z = 2,396 соответственно, рис. 36). По результатам сравнения прогностического качества моделей было принято решение о дальнейшем использовании только прогностической модели на основе регрессионной функции.

Рисунок 36. Сравнение дискриминационной способности прогностического индекса (регрессия Кокса) и прогностических моделей на основе нейронной сети и дерева решений для выделения подгруппы «ультравысокого риска» (исход -рецидив/прогрессирование).

Разработанная регрессионная модель, для обучения которой использованы данные 107 пациентов группы высокого риска (60 рецидивов/прогрессирований, 56,1%) позволяет верно классифицировать 69,3% пациентов. Для оценки качества разработанной модели проведена трехэтапная перекрестная кросс-валидация, критерием успешности которой являлось непересечение нижней границы 95% ДИ для AUROC ПИ с 50-ти процентным уровнем ни на одном из этапов тестирования (таблица 24).

Таблица 24. Результаты трехэтапной перекрестной кросс-валидации прогностического индекса регрессионной модели Кокса для прогнозирования риска рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска

Этап Предиктор B (коэф. регрессионного уравнения) AUROC (95% ДИ)

1 Ферритин > 210,0 мкг/л 0,392 0,835 (0,664-0,940)

Делеция ^ 0,634

Поражение КМ 1,013

2 Ферритин > 210,0 мкг/л 0,483 0,860 (0,706-0,952)

Делеция ^ 0,742

Поражение КМ 1,017

3 Ферритин > 210,0 мкг/л 1,022 0,734 (0,563-0,865)

Делеция ^ 1,241

Поражение КМ 0,893

1-2* Разность AUROC = 0,025, Z = 0,259, p = 0,796

1-3* Разность AUROC = 0,101, Z = 0,911, p = 0,362

2-3* Разность AUROC = 0,126 Z = 1,148, p = 0,251

*Непараметрический подход к сравнению результатов ROC-анализа (DeLong E. R. et б1., 1988 [53]).

На первом этапе валидации прогностическая модель была обучена на выборке в 74 пациента и протестирована на оставшихся 33, на втором этапе -обучение на выборке в 70 пациентов и тестирование на других 37 пациентах и на последнем этапе обучение и тестирование выполнены на выборках в 70 и 37 пациентов, соответственно. Прогностическая модель характеризовалась удовлетворительной дискриминационной способностью на всех трех этапах валидации. ROC-кривые для результатов применения результатов регрессии Кокса на каждом из этапов валидации приведены на рис. 37.

Рисунок 37. ROC-кривые для прогностического индекса, полученного в регрессионном анализе Кокса, как предиктора рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска, полученные на разных этапах валидации

По результатам регрессионного анализа Кокса построена прогностическая номограмма, позволяющая оценить риск рецидива/прогрессирования для пациента группы высокого риска в определенный период после постановки диагноза (6 месяцев, 1 год или 3 года). Прогностическая номограмма визуализирует результаты оценки функции риска (формула 18) с учетом базового риска, входных предикторов и коэффициентов, составляющих прогностический индекс (формула 19).

Например, риск рецидива/прогрессирования для пациента В.А.А группы высокого риска по протоколу N8-2004 с метастатическим поражением костного мозга (10 баллов), но без делеции 1р (0 баллов) и с уровнем ферритина 108,3 мкг/л (0 баллов, общий балл = 10) через 6 мес. будет составлять 5-10%, через 12 мес. - 19,0% и через 36 мес. достигнет уровня 50% (рис. 38). Рассчитанный для пациента В.А.А прогностический индекс (формула 19) составляет 2,7, что не превышает уровень 3,0, установленный в качестве точки отсечения, соответственно, данный пациент не попадает в подгруппу «ультравысокого риска».

Рассмотрим другой пример. Пациент Б.А.Г. также относится в группе высокого риска и имеет метастатическое поражение костного мозга (10 баллов). Гистологическое исследование не показало наличия делеции короткого плеча первой хромосомы (0 баллов), а уровень инициального ферритина достигал 623 мкг/л (5,5 баллов, сумма - 15,5 баллов). Значение прогностического индекса равняется 4,8 (пациент относится к подгруппе «ультравысокого риска»), и оцениваемый риск рецидива/прогрессирования для этого пациента составляет 14,4% через 6 месяцев, 33,6% через год и более 70% через 3 года, что значительно превышает риски для пациента В.А.А.

Баллы, соответствующие наличию определенного фактора риска, отличаются пропорционально отношению рисков, рассчитанному в регрессионном анализе (таблица 23), и предикторы по убыванию их прогностической ценности располагаются следующим образом: поражение КМ, делеция 1р, ферритин > 210 мкг/л.

Рисунок 38. Прогностическая номограмма для оценки риска рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска по протоколу МБ-2004 (результаты регрессионного анализа Кокса)

В группу «ультравысокого риска» с повышенным риском рецидива/прогрессирования было отнесено 55 пациентов (51,4%), и пациенты в этой группе имели худшую БСВ в сравнении с пациентами группы контроля (трехлетняя БСВ 25,3±6,1% против 57,4±7,6%, p = 0,001) (таблица 25, рис. 39).

Таблица 25. Таблица дожития - результаты оценки бессобытийной выживаемости у пациентов группы высокого риска (сравнение подгрупп «ультравысокого риска» и контроля)

Бессобытийная выживаемость N = 107 п (%) 1 год 3 года БСВ

Событ./ Событ./ p-value

БСВ% (±SD) БСВ % (±SD) (лог-ранк тест)

Ультравысокий 55 19 39

Группа риск (51,4%) 64,6±6,6 25,3±6,1 0,001

Контроль 52 (48,6%) 10 79,8±5,7 19 57,4±7,6

Рисунок 39. Кривые выживаемости Каплана-Мейера для пациентов группы высокого риска - сравнение подгрупп «ультравысокого риска» и контроля

3.8. Асферичность области накопления 1231-МЙБГ как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов группы высокого риска

Параметр ASP был рассчитан для 28 пациентов группы высокого риска (10,9%). Оптимальной точкой отсечения является уровень 65% (в случае, если ASP составляет 65% и более, пациент относится к подгруппе «ультравысокого риска»). Параметр ASP обладает высокой дискриминационной способностью - AUROC = 0,891 (95% ДИ: 0,765-1,000), p <0,001. Чувствительность предиктора составила 83,3% (95% ДИ: 51,6%-97,9%), специфичность - 87,5% (95% ДИ: 61,7%-98,5%). С учетом поправки на распространенность в 40% (Ladenstein R.L., 2011), ПЦПР составляет 81,6% (95% ДИ: 54,3%-94,3%), ПЦОР - 88,7% (95% ДИ: 68,7%-96,6%), точность - 85,8% (95% ДИ: 67,5%-96,0%).

Для того, чтобы определить, является ли асферичность независимым предиктором неблагоприятного исхода, мы провели сравнение пациентов с высокой ASP (>65%) низкой ASP по базовым характеристикам (пол, возраст, стадия, делеции 1p и 11 q). Было обнаружено, что пациенты с высокой асферичностью были значимо старше (p = 0,029 таблица 26). Чтобы нивелировать потенциальное влияние возраста пациентов на изучаемый исход, мы провели

метчинг - сопоставление пациентов методом псевдорандомизации (propensity score matching). В результате из исходных 28 пациентов было отобрано 23 пациента, которые были сопоставимы по всем базовым характеристикам (таблица 26). При проведении регрессионного анализа в этой группе пациентов были получены статистически значимые различия - пациенты с высокой асферичностью имели практически четырехкратно больший риск летального исхода в сравнении с пациентами с низкой асферичностью (ОР 3,83, 95% ДИ: 1,03-14,26, p = 0,046).

Таблица 26. Исходные характеристики и исходы до и после метчингом (сопоставлением) пациентов с высокой/низкой асферичностью области накопления (метод: propensity score matching)

Параметры Асферичнос ть <65% перед сопоставлен ием N = 13 Асферично сть >65% перед сопоставле нием N = 15 p- value2 Асферично сть <65% после сопоставле ния N = 8 Асферичн ость >65% после сопоставле ния N = 15 p- value2

Пол (М) 6 (46,2%) 8 (53,3%) 0,7 3 (37,5%) 8 (53.3%) 0,5

Возр аст <12 месяцев 6 (46,2%) 1 (6,7%) 0,029* 1 (12,5%) 1 (6,7%) 0,9

>12 месяцев 7 (53,8%) 14 (93,3%) 7 (87,5%) 14 (93,3%)

INSS 1-3, 4S 7 (53,8%) 3 (20,0%) 0,062 3 (37,5%) 3 (20, 0%) 0,4

4 6 (46,2%) 12 (80,0%) 5 (62,5%) 12 (80,0%)

1p делеция 5 (38,5%) 7 (46,7%) 0,7 4 (50,0%) 7 (46,7%) 0,9

Делеция Hq1 0/12 (0,0%) 1/12 (8,3%) 0,9 0/7 (0,0%) 1/12 (8,3%) 0,9

Асферичность >65%: одномерная регрессия Кокса (рецидив/прогресси рование) Перед сопоставлением: ОР 1,58, 95% ДИ: 0,55-4,58 0,4 После сопоставления: ОР 3,83, 95% ДИ: 1,03-14,26 0,046 *

1 - Доступные данные <90%

2 - Точный тест Фишера (частота <10%) или Хи-квадрат критерий (частота >10%) для базовых характеристик

*статистически значимые различия

Отношение рисков, рассчитанное в регрессионном анализе Кокса для полной когорты пациентов с НБ, составляет 5,32 (95% ДИ: 1,18 - 24,07), p = 0,03 -пациенты с асферичностью > 65% имеют в 5,3 раза выше риск летального исхода. В группе высокого риска 4 пациента умерли от токсичности, однако среди 28 пациентов, у которых был рассчитан параметр ASP, все случаи летального исхода были связаны с рецидивами НБ. Пациенты с ASP > 65% имели худшие показатели

ОВ в сравнении с контрольной группой (p = 0,015, рис. 40).

Рисунок 40. Кривая выживаемости Каплана-Мейера для пациентов группы высокого риска - сравнение общей выживаемости пациентов с высокими (>65%) и низкими значениями асферичности области накопления РФЛП в первичной опухоли

Среди 257 пациентов группы высокого риска 203 пациента (78,9%) завершили индукционный этап терапии, в группе 28 пациентов, у которых оценивался параметра ASP, индукционный этап терапии завершили 23 пациента (82,1%), p = 0,696. Режимы высокодозной полихимиотерапии, использованные в группе высокого риска: 161 пациент - TreoMel, 30 пациентов - CEM, 12 пациентов - неизвестно. В группе 239 пациентов, которым не была проведена оценка параметра ASP, 40 пациентов получили МЙБГ-терапию (16,7%) против 3 в группе 28 пациентов с оцененной асферичностью (10,7%), p = 0,413; доля пациентов, получивших дистанционную лучевую терапию на область первичной опухоли, также не отличалась: 52/239 (21,8%) против 5/28 (17,9%), р = 0,634. Макроскопически радикальная остаточная опухоль после проведения хирургического вмешательнтсва отмечена у 160/239 (66,9%) против 16/28 (54,1%) в группе пациентов с оцененной асферичностью (p = 0,301). Полного (ПО)/очень хорошего частичного ответа (ОЧХО) достигли 107 пациентов из 189 пациентов группы высокого риска после исключения пациентов с прогрессией и не завершивших индукцию (56,6%), и в группе пациентов с оцененной асферичностью области накопления ПО/ОЧХО отмечен у 10/26 пациентов (37,0%), p = 0,082.

Асферичность области накопления является статистически значимым, независимым предиктором летального исхода у пациентов группы высокого риска, и может быть использована в качестве единственного предиктора. Так как данный предиктор оценивался лишь у 10,9% пациентов, регрессионный анализ не позволил выявить комбинаций предикторов, которые позволяли бы более успешно прогнозировать летальный исход у пациентов, в сравнении с ASP. Так как оценка параметра ASP требует проведения сцинтиграфии с протоколом ОФЭКТ/КТ и применения специализированного ПО для расчетов, была построена альтернативная прогностическая модель с включением предикторов, оцениваемых в рутинной клинической практике (глава 3.9).

3.9. Регрессионная модель для прогнозирования летального исхода у пациентов группы высокого риска: выделение подгруппы «ультравысокого риска»

Распространенность летального исхода в наборе данных пациентов группы высокого риска составила 34,8% (95% ДИ: 24,5%-42,7%). Ladenstein et al. опубликовали в 2011 году исследование 598 пациентов группы высокого риска, в котором оцениваемая 3-х летняя общая выживаемость составила 60,0% ± 2,6% (неблагоприятное событие отмечено у 239 пациентов - 40,0%) [91], что на 5,2% больше, чем в выборке исследования.

Медианное значение времени наступления смерти составило 15,5 мес. [8,032,0] от постановки диагноза (диапазон от 3 до 68 мес.). Одномерный анализ позволил выявить следующие предикторы летального исхода у пациентов группы высокого риска: высокая асферичность области накопления РФЛП, высокие уровни НСЭ, ЛДГ и ферритина, мужской пол, наличие 1 и более сайтов метастазирования, 4 стадия по системе INSS и M стадия по системе INRGSS, делеция 1 p, МКИ 3 и более, а также наличие костномозговых метастазов (таблицы 15, 17). В ходе ROC-анализа определено два статистически значимых количественных предиктора летального исхода: ASP - AUROC = 0,891 (95% ДИ: 0,765-1,000), p < 0,001, уровень ЛДГ- AUROC = 0,667 (95% ДИ: 0,587-0,748), p <

0,001.

Уровень ЛДГ оценивался у 180 пациентов группы высокого риска (70,0%), точка отсечения установлена на уровне 1030 Ед/л (41 истинно положительная классификация, 74 истинно отрицательных классификаций, 39 ложноположительных и 26 ложноотрицательных), что соответствует 61,2% чувствительности предиктора (95% ДИ: 48,5%-72,9%) и 65,5% специфичности (95% ДИ: 56,0%-74,2%); ПЦПР составляет 51,3% (95% ДИ: 30,2%-44,7%), ПЦОР -74,0% (95% ДИ: 67,2%-79,8%), процент верных классификаций - 63,9% (95% ДИ: 56,4%-70,9%). С учетом поправки на преваленс, ЛДГ как предиктор характеризуется неудовлетворительными показателями чувствительности и ПЦПР, что исключает возможность его использования в качестве единственного предиктора летального исхода.

В многофакторном регрессионном анализе Кокса выявлено 3 независимых предиктора летального исхода у пациентов с НБ высокого риска (таблица 27).

Таблица 27. Независимые предикторы летального исхода у пациентов группы высокого риска, включенные в регрессионную модель Кокса

Предиктор Корр. ОР (95% ДИ) p-value B (коэф. прогностического индекса) Статистика Вальда

ЛДГ >1030,0 Ед/л 2,65 (1,50-4,67) 0,001 0,973 11,24

Делеция 1p 1,83 (1,06-3,14) 0,029 0,604 4,78

4 стадия INSS 7,26 (1,76-29,90) 0,006 1,982 7,53

Наличие у пациента группы высокого риска уровня ЛДГ 1030 Ед/л и выше является независимым фактором, повышающим риск летального исхода в 2,65 раза, а наличие делеции 1p или 4 стадии по системе INSS увеличивает этот риск в 1,83 и 7,26 раз, соответственно.

Итоговая модель расчета прогностического индекса представлена формулой

20.

ПИ = exp(0,973 * ЛДГ + 0,604 * dellp + 1,982 * INSS4 ) (20) где: ПИ - прогностический индекс; del 1p - делеция 1p.

При значении ЛДГ >1030,0 Ед/л, наличии делеции 1p или стадии INSS 4

значения предикторов в уравнении 20 принимают значение 1. Оценить риск летального исхода у пациента группы высокого риска на определенном сроке после постановки диагноза возможно используя уравнение риска (формула 18).

Базовый риск смерти рассчитан из таблиц дожития для случая, когда все предикторы в уравнении принимают значение 0 (для пациентов со стадиями 1-3 и 4S по системе INSS, с уровнем ЛДГ < 1030,0 Ед/л и без делеции 1p) и составляет 0,3 ± 0,1 % через 6 мес. после постановки диагноза, 1,0% ± 0,4 % через 12 мес. и 2,5 % ± 0,5 % спустя 3 года.

Значение хи-квадрат критерия для модели составляет 31,97 (p < 0,001), что соответствует приемлемому качеству модели Кокса. Для прогностического индекса параметр AUROC составил 0,763 (95% ДИ: 0,688-0,839), что подтверждает среднее прогностическое качество модели, и площадь под ROC-кривой для ПИ статистически значимо выше таковой для параметров ЛДГ (Z = 3,93, p < 0,001, делеция 1p (Z = 3,69, p = 0,001) и INSS4 (Z = 4,29, p < 0,001), но значимо не отличается от AUROC для ASP (Z = 1,14, p = 0,256) (рис. 41).

100 л А Б

О 80 О £ 60 ф 15 an / / / / " ! / ,-•'

.; / / / у

н о £20 / / ■V /* / Предиктор — del 1р —■ INSS 4 ЛДГ>1030 ..... пи

Предиктор ASP --------- ПИ

з- 0 ¡1 г

0 20 40 6 1 Э 80 100 ОО-Специф 0 20 4С ичность D 60 80 100

Рисунок 41. ROC-кривые для параметров ASP, ЛДГ, del 1p и прогностического индекса (ПИ) как предикторов летального исхода у пациентов группы высокого риска

Оптимальная точка отсечения, полученная в ROC-анализе для ПИ, составила 11,0, и в случае, если рассчитанный для пациента ПИ превышает данное значение, пациент относится к подгруппе «ультравысокого риска». Количество истинно положительных классификаций - 46, истинно отрицательных - 67,

ложноположительных и ложноотрицательных - 38 и 10, соответственно. Чувствительность разработанного решающего правила составила 82,1% (95% ДИ: 69,6%-91,1%), специфичность - 63,8% (95% ДИ: 53,8%-73,0%). Показатели прогностической ценности и точность после корректировки на распространенность в 40,0 %: ПЦПР = 60,2% (95% ДИ: 53,3%-66,7%), ПЦОР - 84,3% (95% ДИ: 75,0%-90,5%); процент верных классификаций - 71,1% (95% ДИ: 63,5%-78,0%).

Для проверки возможности улучшения качества прогноза и создания альтернативных прогностических моделей выделения подгруппы «ультравысокого риска» были использованы методы машинного обучения и нейронная сеть. Первая прогностическая модель, базирующаяся на многослойном перцептроне для цензурированных данных и включающая все три независимых предиктора, характеризовалась средней дискриминационной способностью: АЦКОС = 0,701 (95% ДИ: 0,620-0,781) (рис. 42).

Рисунок 42. Архитектура многослойного перцептрона для цензурированных данных - прогностическая модель для выделения дополнительной подгруппы «ультравысокого» (исход - смерть) на основе нейросети. Указаны узлы смещения и узлы нейронов.

Дерево решений, построенное с помощью метода СИАГО, включало все три независимых предиктора (рис. 43).

ЛДГ >= 1030 ЕД/л

Скорр. Р-значение=0,000, Хи-квадрат=14,889, ст.св.=1

Нет 4

Узел 1 Узел 2

Категория % п Категория % п

Жив 78,409 69 Жив 49,315 36

■ Умер 21,591 19 Умер 50,685 37

Всего 54,558 88 Всего 45,342 73

I ь!

Метастатическое поражение КМ

Скорр. Р-значение=0,016, Хи-квадрат=5,819, ст.св-1

Нет

Узел 3

Категория %_п

Жив 91,429 32 ' Умер_8,571 3

Всего

21,739 35

4

Узел 4

Категория % п

Жив 69,811 37

■ Умер 30,189 16

Всего 32,919 53

Ы

Делеция 1р

Скорр. Р-значение=0,039, Хи-квадрат=4,268, ст.св =1

Нет +

Узел 5 Категория % п Узел 6 Категория % п

Жив 78,378 29 Жив 50,000 8

■Умер 21,622 8 ■ Умер 50,000 8

Всего 22,981 37 Всего 9,938 1 6

Рисунок 43. Диаграмма дерева решений - решающее правило для выделения дополнительной подгруппы «ультравысокого риска» (исход - смерть) на основе алгоритма СНАГО. В отдельных узлах указаны вероятности рецидива/прогрессирования опухолевого процесса.

Это решающее правило также обладало средней дискриминационной способностью: параметр AUROC составил 0,706 (95% ДИ: 0,625-0,787).

По результатам сравнения дискриминационной способности прогностического индекса из регрессии Кокса и прогностических моделей на основе методов машинного обучения и нейросети между собой с помощью 2-критерия было обнаружено, что нейронная сеть и дерево решений CHAID характеризуются меньшей дискриминационной способностью, в сравнении с ПИ ф = 0,047, Z = 1,863 и p = 0,044, Z = 1,878 соответственно, рис. 44). По результатам сравнения прогностического качества моделей было принято решение о дальнейшем использовании только прогностической модели на основе регрессионной функции.

Рисунок 44. Сравнение дискриминационной способности прогностического индекса (регрессия Кокса) и прогностических моделей на основе нейронной сети и дерева решений для выделения подгруппы «ультравысокого риска» (исход -смерть).

Для разработки прогностической модели на основе регрессии Кокса использованы данные 161 пациентов группы высокого риска (56 случаев летального исхода - 34,8%), с целью оценки качества разработанного решающего правила проведена трехэтапная перекрестная кросс-валидация, критерием успешности которой являлось непересечение нижней границы 95% ДИ для AUROC ПИ с 50-ти процентным уровнем ни на одном из этапов тестирования (таблица 28).

Таблица 28. Результаты трехэтапной перекрестной кросс-валидации прогностического индекса регрессионной модели Кокса для прогнозирования риска летального исхода у пациентов группы высокого риска

Этап Предиктор В (коэф. регрессионного уравнения) AUROC (95% ДИ)

1 ЛДГ > 1030,0 Ед/л 0,901 0,789 (0,656-0,888)

Делеция 1р 0,620

4 стадия INSS 2,520

2 ЛДГ > 1030,0 Ед/л 0,709 0,805 (0,684-0,900)

Делеция 1р 0,681

4 стадия INSS 1,094

3 ЛДГ > 1030,0 Ед/л 1,406 0,684 (0,542-0,805)

Делеция 1р 0,611

4 стадия INSS 2,366

1-2* Разность AUROC = 0,016, Ъ = 0,185, p = 0,853

1-3* Разность AUROC = 0,104, Ъ = 1,058, р = 0,290

*Непараметрический подход к сравнению результатов ROC-анализа (DeLong E. Я. et а1., 1988 [53]).

На первом этапе валидации прогностическая модель была обучена на выборке в 107 пациентов и протестирована на оставшихся 54, на втором этапе -обучение на перекрестной выборке в 107 пациентов и тестирование на других 54 пациентах и на последнем этапе обучение и тестирование выполнены на выборках в 108 и 53 пациентов, соответственно. Прогностическая модель характеризовалась удовлетворительной дискриминационной способностью на всех трех этапах валидации. ЯОС-кривые для результатов применения результатов регрессии Кокса на каждом из этапов валидации приведены на рис. 45.

Рисунок 45. ЯОС-кривые для прогностического индекса, полученного в регрессионном анализе Кокса, как предиктора летального исхода у пациентов группы высокого риска, полученные на разных этапах валидации

По результатам регрессионного анализа Кокса построена прогностическая номограмма, позволяющая оценить риск летального исхода для пациента группы высокого риска в определенный период после постановки диагноза (6 мес., 1 год или 3 года). Прогностическая номограмма визуализирует результаты оценки функции риска (формула 18) с учетом базового риска, входных предикторов и коэффициентов, составляющих прогностический индекс (формула 20). Например, риск летального исхода для пациента П.В.К. группы высокого риска по протоколу N3-2004 с 4 стадией по системе ШББ и с уровнем ЛДГ 1150,3 Ед/л, но без делеции

^ (общий балл = 15, ПИ = 19,2 - подгруппа «ультравысокого риска») через 6 мес. будет составлять 5,8%, через 12 мес. - 19,2% и через 36 мес. достигнет 48,0% (рис. 46).

Рисунок 46. Прогностическая номограмма для оценки риска летального исхода у пациентов группы высокого риска по протоколу N3-2004 (результаты регрессионного анализа Кокса)

В группу «ультравысокого риска» с повышенным риском летального исхода было отнесено 84 пациента (52,2%), и пациенты в этой группе имели худшую ОВ в сравнении с пациентами группы контроля (трехлетняя ОВ 46,4±5,9% против 88,0±4,0%, p < 0,001) (таблица 29, рис. 47).

Таблица 29. Таблица дожития - результаты оценки общей выживаемости у пациентов группы высокого риска (сравнение подгрупп «ультравысокого риска» и контроля)

N = 161 п (%) 1 год 3 года ОВ

Общая выживаемость Событ./ Событ./ p-value

ОВ% (±SD) ОВ % (±SD) (лог-ранк тест)

Ультравысокий 84 19 40

Группа риск (52,2%) 76,7±4,7 46,4±5,9 <0,001

77 (47,8%) 4 94,4±2,7 8 88,0±4,0

Контроль

Рисунок 47. Кривые выживаемости Каплана-Мейера для пациентов группы высокого риска - сравнение подгрупп «ультравысокого риска» и контроля

3.10. Реализация в АРМ врача-онколога

Разработанные регрессионные функции были алгоритмизированы и реализованы в АРМ врача-онколога в рамках МИС МО "CGM NETRAAD", используемой в рутинной клинической практике отделения детской онкологии ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Для реализации в системе управления базами данных "Oracle 11g" использовались процедурное разрешение PL/SQL (для сохранения и получения данных о пациенте) и визуальные элементы управления Java. Врач-онколог при работе в системе «Стационар» имеет возможность в любой момент выполнить инициальную оценку риска неблагоприятного течения НБ или определить вероятность гистологического варианта «НБ» для конкретного пациента. При открытии модуля прогнозирования запускаются процедуры получения данных, которые осуществляют сбор всей информации по предикторам (включая клинические, гистологические параметры и результаты наиболее раннего лабораторного исследования) из различных модулей МИС МО "CGM NETRAAD", и при заполнении данных для всех предикторов возможно формирование печатного заключения (рис. 48).

Стационар(PRO)

CGM NETRAAD

Данные пребывания

Сводные данные

Данные пребывания * Врачебные документы

£ родился 28-03-2014, 7 л., № документации: КС-12847, № ист. бол.: 2015/3002, Жур. отд.: 1188/15/2АП

ЛДГ(Ед/л)

Врачебные

Врачебные документы

Новое назначение Карта назначений Анализы Диагнозы

Назначение питания

Диетотерапия

Гемотрансфузии

Ввести результат

Классификация онкологичес...

Услуги/ресурсы

Медсестринские я Документация Движение больных Статистические Избранные История болезни Пребывания по списку * Главное меню Криобанк

Цитогенетика и ПАО Расход лекарств

1027

Наличие делеции 1 рЗб Месяцы от момента постановки диагноза б месяцев ▼

Рассчитанный прогностический индекс 7.257 | Оценка риска_

наличие 4 стадии по системе INS5 О

2.177

Заключение

v а $ &

Низкая вероятность рецидива и прогрессирования

Регрессионная модель

для прогнозирования риска рецидива / прогрессирования у пациентов группы высокого риска в течении 36 месяцев

Ф.И.О. пациента!

Заключение: Низкая вероятность рецидива и прогрессирования

№ пациента 19902

Прогностические факторы:

- Уровень ферритина > 210 мкг/л -увеличение риска в 1.8 раза

- Отсутствие делеции 1р - снижение риска в 2.1 раза

- Отсутствие поражения КМ - снижение риска в 2.7 раза

Характеристики прогноза: Чувствительность: 68.3% (55.0%-79.7%)

Специфичность: 70.2% (55.1%-82.7%)

Прогностическая точность: 69,3% (59.6%-77.8%)

Positive predictive value: 70.5% (59.8%-79.3%) Negative predictive value: 68.1% (58.4%-76.4%) Вероятность рецидива / прогрессирования в течение 12 месяцев составляет 7%

Рисунок 48. Экран АРМ врача-онколога. Представлено пользовательское окно модуля прогнозирования риска рецидива/прогрессирования у пациентов группы высокого риска, сформировано заключение о низкой вероятности неблагоприятного исхода (пациент не относится к подгруппе «ультравысокого риска»). Данные пациента скрыты.

В случае если значения некоторых показателей, необходимых для работы прогностических моделей, не удалось загрузить из базы данных МИС, пользователю выдается сообщение о невозможности расчета риска из-за недостатка данных, с рекомендацией ввести значения параметров самостоятельно. В сформированном заключении представлены не только характеристики регрессионной функции (чувствительность и специфичность, прогностические ценности и точность), но и список прогностических факторов, имеющих влияние на полученный результат. Наличие подобных характеристик в отчете позволяет избежать возникновения эффекта «черного ящика» при взаимодействии врача-

онколога с прогностическим модулем, так как пользователю предоставляется логика работы модели прогноза и ее ограничения. Дополнительной выходной характеристикой в отчете является расчетная вероятность неблагоприятного исхода через 6/12/36 месяцев после постановки диагноза, что дает возможность понимать риски для конкретного пациента.

Заключение

Предтерапевтическое прогнозирование развития неблагоприятных исходов со стратификацией пациентов с нейробластомой по группам риска является основным фактором, определяющим тактику ведения пациентов. Используемые на сегодняшний день системы стратификации (NB-2004, INRGSS, COG) позволяют, используя клинические и генетические предикторы, выделить три группы пациентов в зависимости от прогноза - пациенты высокого риска, промежуточного риска и низкого риска (группа наблюдения).

Тем не менее, данные системы не включают оценку лабораторных предикторов и параметров накопления 1231-МЙБГ в ОФЭКТ/КТ, что ограничивает их возможности. Кроме того, значительная вариабельность прогноза, обусловленная биологически уникальным поведением опухоли и ее способностью к созреванию или стремительному прогрессированию и метастазированию, может являться причиной назначения неадекватного объема терапии в связи с неоптимальной оценкой рисков. Даже в группе низкого риска по данным Strother D.R. (2012) пятилетняя бессобытийная выживаемость пациентов группы низкого риска составляет 89% [174]. В ретроспективной когорте 843 пациентов с нейробластомой, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в условиях стационара и поликлиники за период 01.01.2012 - 01.03.2021 год (107 месяцев), было отмечено 73 случая рецидива/прогрессирования среди 513 (14,2%) пациентов группы низкого риска, которым практически не назначается специфическая химиотерапия (за исключением случаев наличия жизнеугрожающих состояний).

Отсюда важной является задача прогнозирования развития у пациентов группы наблюдения (низкого риска) комбинированного/метастатического рецидивов и/или прогрессирования опухолевого процесса с целью выделения подгруппы пациентов «повышенного риска». С другой стороны, имеет большое значение выделение дополнительной подгруппы пациентов «ультравысокого риска» из когорты пациентов группы высокого риска, как кандидатов на применение альтернативных подходов, например - интенсификации терапии на

первичном этапе. Расширение существующих систем оценки рисков для выполнения вышестоящей задачи возможно только при включении в математические модели новых предикторов неблагоприятных исходов.

Так как нейробластома является пространственно-гетерогенной опухолью, главным недостатком гистологического исследования является невозможность получения биоптата из всех участков опухоли, что может быть причиной недостаточной информативности исследования. Неинвазивное определение гистологического варианта с помощью вспомогательных биохимических маркеров и параметров количественной оценки ОФЭКТ/КТ с ^^-МЙБГ может решить данную проблему. Кроме того, указание на вероятное наличие гистологического варианта «НБ» в когорте пациентов с факторами риска по результатам визуализации, полученное в результате оценки неинвазивных маркеров, может склонить лечащих врачей в сторону выполнения на первом этапе биопсии опухоли с последующим проведением неоадъювантной терапии. И, напротив, полученные сведения о вероятном наличии ГНБ или ГН могут стать важными аргументами в пользу выполнения резекции опухоли на первом этапе с дальнейшим динамическим наблюдением.

Изложенные предпосылки обусловили направленность темы диссертационной работы на построение прогностических моделей для неинвазивной оценки гистологического варианта и прогнозирования неблагоприятных исходов с целью повышения эффективности системы оценки рисков у пациентов с нейробластомой. Для построения моделей использованы медицинские данные 843 пациентов, проходивших лечение НБ с января 2012 года по март 2021 года и соответствующих критериям включения, накопленные в базе данных медицинской информационной системы (МИС) "CGM NETRAAD", развернутой в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Анализировались клинические характеристики и распространенность опухолевого процесса, результаты молекулярно-генетического и гистологического исследований, данные биохимических исследований и результаты количественной оценки ОФЭКТ/КТ сцинтиграмм. Дополнительно проводилась оценка

половозрастных характеристик пациента, гистологического варианта опухоли, локализации и латеральности опухоли, числа метастатических очагов, стадии по системам INSS и INRGSS, группы риска по протоколу NB-2004, а также регистрировались данные катамнеза (исходы терапии).

Сцинтиграфия с дополнительным протоколом ОФЭKТ/KТ проводилась ограниченной когорте пациентов с нейробластомой (207 пациентов, выполнялась при наличии временных ресурсов и в отсутствие множественных отдаленных метастазов у пациента), а 26/207 пациентов (12,6%) имели 123!-МЙБГ-негативные опухоли. Оценка параметров интенсивности накопления РФЛП в первичной опухоли (SUVmax, TLCRR) производилась с использованием рабочих станций, однако задача оценки дополнительных, перспективных к использованию предикторов (метаболического объема опухоли и его асферичности) потребовала разработки специального алгоритма и отдельного программного продукта (глава 3.1). Проведенный анализ мирового опыта сегментации и количественной оценки медицинских изображений в онкологии выявил отсутствие единого подхода к сегментации медицинских изображений и выделению границ ROI, поэтому в данной работе при разработке программного обеспечения были использованы одновременно несколько методологий. Во-первых, реализована возможность ручного выделения области интереса оператором с последующим автоматизированным расчетом параметров (периметр и площадь ROI на каждом срезе, объем области интереса, MTV, TV, площадь боковой поверхности и ASP). Во-вторых, в связи с тем, что первый подход требует значительных временных затрат на ручное выделение контура ROI, автоматизация процесса осуществлялась с использованием локальной пороговой обработки (метод Оцу) и метода FCM, основанного на нечеткой логике. Результаты анализа, представленные в главе 3.3, свидетельствуют о преимуществе метода FCM при расчете параметров MTV и ASP.

Для выявления предикторов, связанных с анализируемыми исходами, использовались методы одномерного и многофакторного анализа. Впоследствии, предикторы совместно включались в регрессионном анализе (логит-регрессия или модель пропорциональных рисков ^кса для учета различного периода

наблюдения) с использованием пошаговых методов с порогом значимости p = 0,05 для построения прогностических моделей. Предикторы могли быть модифицированы (приведены к бинарному виду) для оптимизации регрессионного анализа или исключены (в случае сильной, статистически значимой корреляции) с целью компенсации эффекта «переобучения» (глава 3.2).

В многофакторном анализе было выявлено два независимых предиктора гистологического варианта «НБ» - SUVmax (корр. ОШ: 1,48, 95% ДИ: 1,22-1,81, p < 0,001) и уровень НСЭ (корр. ОШ: 1,05, 95% ДИ: 1,02-1,08, p = 0,001). При построении решающего правила для неинвазивной диагностики гистологического варианта использованы данные 167 пациентов, которым проводилась сцинтиграфия с 123!-МЙБГ и дополнительным протоколом ОФЭКТ/КТ (для определения SUVmax) и оценивался уровень НСЭ. Для разработанного решающего правила АШЮС составил 0,871 (95% ДИ: 0,813-0,928), чувствительность - 85,2 % (95% ДИ: 77,9%-90,8%), специфичность - 79,5% (95% ДИ: 63,5%-90,7%).

При решении задачи выделения подгруппы пациентов «повышенного риска» из когорты больных группы низкого риска после исключения пациентов с ганглионейромами было выявлено, что высокий уровень НСЭ, возраст старше 7 мес., а также наличие гистологического варианта «НБ» являются независимыми предикторами рецидива/прогрессирования нейробластомы. В настоящее время общепризнанной точкой отсечения для возраста пациентов является значение 18 месяцев, в некоторых работах также используется уровень 12 месяцев для выделения пациентов с низким риском рецидива/прогрессирования [176]. В нашем исследовании при выборке отрезного значения мы руководствовались исключительно результатами ROC-анализа, и наилучшие показатели чувствительности и специфичности соответствовали значению возраста 7 месяцев. При установлении значения 18 мес. различия в частоте рецидивов/прогрессирований также являются статистически значимыми (5,2% против 18,7%, p < 0,001). Разработанная прогностическая модель с включением трех предикторов характеризуется средней дискриминационной способностью: 0,759 (95% ДИ: 0,701-0,816). Чувствительность разработанного решающего

правила составила 71,4 % (95% ДИ: 57,8%-82,7%), специфичность - 64,9% (95% ДИ: 61,9%-71,7%). В группу «повышенного риска» было отнесено 102 пациента (24,0%), и пациенты в этой группе имели худшую БСВ в сравнении с пациентами группы «ультранизкого риска» (трехлетняя БСВ 68,5±4,8% против 88,9±2,1%, p < 0,001).

Предикторы рецидива/прогрессирования в группе высокого риска не были связаны с возрастом и гистологическим вариантом опухоли. Критериями выделения пациентов подгруппы «ультравысокого риска» с увеличенным риском рецидива/прогрессирования были уровень ферритина 210 мкг/л и выше, наличие делеции 1p и метастатическое поражение костного мозга. Прогностическая модель, построенная с включением этих предикторов, обладает средней дискриминационной способностью: AUROC = 0,768 (95% ДИ: 0,679-0,858). Чувствительность разработанного решающего правила составила 68,3 % (95% ДИ: 55,0%-79,7%), специфичность - 70,2% (95% ДИ: 55,1%-82,7%). В группу «ультравысокого риска» с повышенным риском рецидива/прогрессирования было отнесено 55 пациентов (51,4%), и пациенты в этой группе имели худшую БСВ в сравнении с пациентами группы контроля (трехлетняя БСВ 25,3±6,1% против 57,4±7,6%, p = 0,001).

За последние несколько лет получены данные о том, что оценка гетерогенности первичной опухоли может дать важную прогностическую информацию. За прошедшие годы было предложено множество различных параметров для количественной оценки неоднородности поглощения РФЛП -оценка по вокселям, по форме, текстурным характеристикам и т. д. В 2014 г. было предложено использовать количественную оценку асферичности как параметра, отражающего гетерогенность опухоли. К 2022 г. более 20 исследований оценили прогностическую значимость асферичности опухоли при анализе ПЭТ/КТ изображений солидных опухолей. В настоящем диссертационном исследовании впервые было показано, что высокая асферичность области накопления (ASP 65% и более) является статистически значимым предиктором летального исхода в группе пациентов высокого риска и может способствовать выделению пациентов

подгруппы «ультравысокого риска». Отношение рисков, рассчитанное в регрессионном анализе Кокса, равняется 5,32 (95% ДИ: 1,18 - 24,07) - пациенты группы высокого риска с ASP > 65% имеют в 5,3 раза выше риск летального исхода. Этот результат может быть обусловлен тем, что асферичность области накопления, по данным Apostolova et al. (2014), характеризует пространственную гетерогенность опухоли, которая, в свою очередь, связана с наличием значимых внутриопухолевых пространственных изменений клеточности, измененными процессами ангиогенеза и некрозом в агрессивных опухолях у пациентов группы высокого риска [26]. В единственном исследовании, оценивающем роль асферичности в прогнозе у пациентов с НБ (Rogasch et al., 2017), параметр асферичности был в значительной степени связан с БСВ, а оптимальная точка отсечки для асферичности составила 32% (ОР 1,032 для увеличения на 1 (95% ДИ 1,0-1,06), р = 0,029). Более низкую точку отсечки по сравнению с нашими данными можно объяснить тем, что только у 10 из 23 пациентов в исследовании Rogasch et al. были отнесены к группе высокого риска, а пациенты с низким риском, как правило, имели более низкие значения асферичности. Асферичность области накопления, по данным нашего исследования, является статистически значимым предиктором летального исхода у пациентов группы высокого риска. Следует отметить, что все случаи летального исхода у пациентов группы высокого риска, которым был рассчитан параметр ASP, были связаны с рецидивами НБ (смерти от токсичности не зарегистрировано).

Так как оценка ASP требует проведения сцинтиграфии с протоколом ОФЭКТ/КТ и специализированного программного обеспечения для расчетов, а около 10% опухолей не накапливают 123!-МЙБГ, была разработана альтернативная прогностическая модель для выделения пациентов подгруппы «ультравысокого риска» с включением предикторов, оцениваемых в рутинной клинической практике. Прогностическая модель на основе трех предикторов летального исхода (ЛДГ >1030,0 Ед/л, наличие делеции 1p и 4 стадия по системе INSS) обладала средней дискриминационной способностью: AUROC = 0,763 (95% ДИ: 0,6880,839), чувствительность разработанного решающего правила составила 82,1%

(95% ДИ: 69,6%-91,1%), специфичность - 63,8% (95% ДИ: 53,8%-73,0%). В группу «ультравысокого риска» с повышенным риском летального исхода было отнесено 84 пациента (52,2%), и пациенты в этой группе имели худшую ОВ в сравнении с пациентами группы контроля (трехлетняя ОВ 46,4±5,9% против 88,0±4,0%, p < 0,001)

Предикторы рецидива/прогрессирования и летального исхода среди пациентов группы высокого риска в основном отличаются, однако общим фактором риска является наличие делеции Так как была использована регрессия Кокса, учитывающая время развития исхода, можно предположить, что отличие предикторов для БСВ и ОВ обусловлено тем, что пациенты, умершие после рецидива в короткие сроки, имеют определенные отличительные особенности. Подобный результат, возможно, связан с использованием различных подходов к терапии рецидивов, а также с тем фактом, что часть пациентов группы высокого риска, которая дольше выживает после рецидива/прогрессирования, имеет свои характерные черты. Так, главной отличительной особенностью умерших в ранние сроки пациентов была большая частота значительно распространенного опухолевого процесса (4 стадия INSS): ОШ = 7,63 (95% ДИ: 2,91-20,01) - пациенты с 4 стадией имели в 7,63 раза выше шанс летального исхода (4 стадия INSS отмечена у 95,0% умерших против 71,3% выживших пациентов, p < 0,001).

Для анализа прогностического качества разработанных моделей использована трехэтапная перекрестная кросс-валидация. На каждом этапе тестирования проводилась оценка параметра АЦКОС, а критерием успеха оценки качества являлось невключение нижней границы 95% ДИ 50-ти процентного уровня ни на одном из этапов тестирования. Все прогностические модели характеризовалась приемлемой дискриминационной способностью на каждом из этапов внутренней кросс-валидации. Каждая из четырех разработанных прогностических моделей была алгоритмизирована и реализована в АРМ врача-онколога в рамках МИС МО "CGM NETRAAD", используемой в рутинной клинической практике отделения детской онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Дискриминационная способность разработанных прогностических моделей варьировала от средней (для моделей выделения подгрупп «повышенного риска» и «ультравысокого риска») до высокой (для решающего правила диагностики гистологического варианта). Использование альтернативных методов для построения прогностических моделей (нейронной сети и дерева решений CHAID) не позволило улучшить качество прогноза. Следует отметить, что процент совокупной объясненной дисперсии по методу Нагелькерке, рассчитанный для регрессионной функции диагностики гистологического варианта, превысил 50%, что, по нашему мнению, является очень хорошим показателем качества модели. Значения AUROC менее 0,8 могут быть интерпретированы клиницистами как недостаточные для применения разработанных моделей в реальной клинической практике. Тем не менее, полученные результаты ROC-анализа свидетельствуют о том, что построенные прогностические модели не уступают аналогичным моделям прогноза из зарубежных исследований. Так, в наиболее крупном международном мультицентровом исследовании Moreno L. et al., 2021 (Испания, США, Канада, Германия, Япония, Франция, Израиль, Австрия, Великобритания), включавшем 1820 пациентов с нейробластомой группы высокого риска, разработанная на основе регрессии Кокса прогностическая номограмма летального исхода характеризовалась низкой дискриминационной способностью - AUROC = 0,629 [122]. Несмотря на это, авторы, признавая низкое качество прогноза ограничением исследования, выделяют в качестве преимуществ своей работы наличие данных из множества центров (отметив этот факт как одну из причин высокой гетерогенности вследствие различий в протоколах ведения пациентов), и утверждают о необходимости продолжения набора данных с целью совершенствования прогностической модели выделения подгруппы «ультравысокого риска». Некоторые из использованных в работе Moreno L. et al. (2021) [122] прогностические факторы (высокий уровень ЛДГ и наличие поражения КМ) также являлись критериями выделения подгруппы «ультравысокого риска» в нашей работе, что подтверждает важность использования данных параметров. В другом крупном исследовании китайских авторов Liang S. W. et al. (2020)

проанализированы данные 1262 пациентов с НБ всех групп риска, и были выявлены независимые предикторы летального исхода, в частности, меньший возраст на момент постановки диагноза и больший размер первичной опухоли (>15 см в диаметре) [104]. Построенная прогностическая модель характеризовалась средней дискриминационной способностью: AUROC = 0,690, 0,750 и 0,790 для прогнозирования годовой, трехлетней и пятилетней общей выживаемости, что сопоставимо с результатами, полученными в нашей работе. В двух китайских исследованиях Liu Q. et al (2020) и Li X. et al. (2019) рассмотрены прогностические факторы летального исхода у пациентов с нейробластомой всех групп риска (N = 757 и 737, соответственно) и разработаны номограммы [102, 108]. В работе Li X. Et al. (2019) прогностическая модель имела среднюю дискриминационную способность (AUROC = 0,732 для трехлетней и 0,772 для пятилетней общей выживаемости), в то время как модель исследования Liu Q. et al (2020) имела низкое прогностическое качество (AUROC = 0,698 для трехлетней общей выживаемости) [102, 108]. Все перечисленные выше работы имели дизайн ретроспективных когортных исследований, что приводило к потере данных и выбыванию пациентов из исследования и ограничило доказательность выводов. Тем не менее, проведение полноценного проспективного исследования связано со значительными трудностями, обусловленными, в первую очередь, малой распространенностью НБ в популяции. Таким образом, ни в одном исследовании НБ не было построено прогностической модели с высокой дискриминационной способностью, что, по всей видимости, является следствием значительной вариабельности течения опухолевого процесса, наличия множества прогностических факторов и применения различных протоколов ведения пациентов.

Выполненное нами исследование имеет определенные ограничения. Первое из ограничений связано с тем, что исследование является одноцентровым, и, несмотря на очень значительный объем выборки с позиции распространенности нейробластомы в популяции, в силу ретроспективного характера подвержено влиянию конфаундеров, а его внешняя валидность ограничена. Сцинтиграфия с дополнительным протоколом ОФЭКТ/КТ выполнялась каждому четвертому

пациенту, а заполняемость данными о молекулярно-генетических, гистологических и биохимических исследованиях в выборке для большинства параметров варьирует от 70% до 100% (таблица 7), что не только ограничивает реальный размер выборки, но и искажает истинную распространенность неблагоприятных исходов в популяции больных. Поэтому для компенсации этого эффекта была использована поправка на распространенность с учетом данных крупных зарубежных исследований нейробластомы. Одновременно для учета влияния вмешивающихся переменных все предикторы были включены в многофакторном регрессионном анализе совместно с возрастом пациентов, параметрами распространенности опухолевого процесса и степени дифференцировки опухолевых клеток.

Второе ограничение обусловлено тем, что период наблюдения за пациентами от постановки диагноза достаточно сильно варьирует - медианное значение составило 29,0 месяцев [13,0; 51,2], диапазон от 3,0 мес. до 137,0 месяцев. Это обстоятельство делает невозможным использование логистической регрессии для построения моделей прогнозирования рисков, так как в случае оценки исходов через год от постановки диагноза потребовалось бы исключение всех пациентов с периодом наблюдения менее 12 месяцев, что заметным образом ограничило бы размер выборки. Для решения данной проблемы при построении прогностических моделей была использована регрессия Кокса, позволяющая работать с цензурированными данными (неполными данными, событие-исход могло не произойти по причине недостаточного времени наблюдения).

Третье ограничение нашего исследования связано с тем, что протоколы терапии ранних пациентов в выборке отличались по причине совершенствования методов терапии НБ, что также могло повлиять на вероятность неблагоприятного исхода.

Четвертое ограничение предопределило то обстоятельство, что прогностическая модель для выделения подгруппы пациентов «повышенного риска» характеризуется крайне низкой прогностической ценностью положительного результата. По этой причине модель является пригодной только

для односторонней интерпретации, а именно - в случае, если рассчитанный прогностический индекс составляет 5,0 или менее, возможно делать вывод о вероятном отсутствии рецидива/прогрессирования для пациента на момент времени t, выделяя, таким образом, подгруппу пациентов «ультранизкого риска». Тем не менее, иной результат не дает возможности заявить обратное суждение, но может повлиять на тактику ведения пациента, и, в частности, может склонить врачей-онкологов к решению уменьшить интервал между контрольными обследованиями пациентов в периоде наблюдения. Кроме того, ввиду малого числа летальных исходов среди пациентов группы низкого риска, в нашем исследовании не представляется возможным разработать прогностическую модель для выявления пациентов с высоким риском летального исхода.

В данном исследовании мы использовали полуавтоматический фоново-пороговый метод для сегментации томосцинтиграмм. Важно отметить тот факт, что, несмотря на использование идентичных математических формул для расчета асферичности опухоли, значения, полученные разными исследовательскими группами, могут сильно различаться, поскольку нет единого мнения об оптимальном методе сегментации опухолей (все основанные на порогах и алгоритмах методы измерения MTV имеют определенные преимущества и недостатки), а также могут различаться методы оценки площади поверхности.

Ввиду невозможности внешней валидации (значительная часть пациентов стран РФ и СНГ, проходивших лечение НБ с 2012 г. включены в данную выборку) и проспективной валидации (количество впервые диагностированных пациентов в год составляет менее 100), была использована внутренняя кросс-валидация, которая, тем не менее, не решает проблему внешней валидности. По этой причине проведение проспективной валидации и совместное использование данных с зарубежными клиниками включено в план дальнейшего развития настоящего исследования.

Выводы

1. Разработан и программно реализован алгоритм количественной оценки новых предикторов неблагоприятного исхода - метаболического объема и асферичности нейробластомы с использованием различных подходов к сегментации изображений; наилучшие результаты показал метод кластеризации С-средних -величины метаболического объема и асферичности статистически значимо не отличались от значений, полученных в ручном методе оценки, при этом метод позволяет значительно автоматизировать процесс расчетов.

2. В результате многофакторного анализа ретроспективной базы данных определены независимые предикторы, ассоциированные с неблагоприятным гистологическим вариантом нейробластомы:

• интенсивность накопления РФЛП, определяемая параметром SUVmax не менее 3,4 ф < 0,001);

• инициальный уровень НСЭ 30,5 нг/мл и выше ф = 0,001).

3. Независимыми предикторами рецидива и прогрессирования опухолевого процесса у пациентов группы наблюдения (после исключения пациентов с ГН) являются возраст старше 7 мес. (р = 0,044), уровень НСЭ > 36,0 нг/мл (р = 0,006) и неблагоприятный гистологический вариант (р = 0,026).

4. Независимыми предикторами рецидива и прогрессирования у пациентов группы высокого риска являются уровень ферритина 210 мкг/л и выше (р = 0,039), наличие делеции 1р (р = 0,006) и метастатическое поражение костного мозга (р = 0,003).

5. Пациенты с асферичностью области накопления первичной опухоли >65% имеют в 5,3 раза выше риск летального исхода, кроме того, независимыми предикторами летального исхода у пациентов группы высокого риска являются уровень ЛДГ 1030 Ед/л и выше (р = 0,001), наличие делеции 1р (р = 0,029) и 4 стадия по системе INSS (р = 0,006).

6. Решающее правило для неинвазивного прогнозирования гистологического варианта нейробластомы характеризуется высокой дискриминационной способностью: параметр АШОС для решающего правила составил 0,871 (95% ДИ:

0,813-0,928), чувствительность - 85,2 % (95% ДИ: 77,9%-90,8%), специфичность -79,5% (95% ДИ: 63,5%-90,7%).

7. Построено три модели для выделения дополнительных подгрупп риска:

• модель для выделения подгруппы «повышенного риска»: чувствительность составила 71,4 % (95% ДИ: 57,8%-82,7%), специфичность - 64,9% (95% ДИ: 61,9%-71,7%), площадь под ROC-кривой - 0,759 (95% ДИ: 0,701-0,816);

• модель для выделения подгруппы «ультравысокого риска» (исход: рецидив/прогрессирование): чувствительность составила 68,3 % (95% ДИ: 55,0%-79,7%), специфичность - 70,2% (95% ДИ: 55,1%-82,7%), площадь под ROC-кривой - 0,768 (95% ДИ: 0,679-0,858);

• модель для выделения подгруппы «ультравысокого риска» (исход: смерть пациента): чувствительность составила 82,1 % (95% ДИ: 69,6%-91,1%), специфичность - 63,8% (95% ДИ: 53,8%-73,0%), площадь под ROC-кривой -0,763 (95% ДИ: 0,688-0,839).

Практические рекомендации

Разработанные прогностические модели для выделения дополнительных подгрупп риска и диагностики гистологического варианта предлагаются к использованию врачам-онкологам в качестве дополнения к существующим системам стратификации пациентов с нейробластомой по группам риска. Для использования прогностических моделей в МИС МО "CGM КЕТЯААО" рекомендуется ознакомиться с пользовательской документацией МИС и с характеристиками прогнозирования. Прогностическая модель неинвазивной диагностики гистологического варианта доступна для применения врачами-онкологами и радиологами в практической медицине - ее программная реализация зарегистрирована в качестве средства для ЭВМ «Система неинвазивной диагностики опухолевого типа нейробластомы». Для практического использования средства для ЭВМ «Система количественной оценки объема и асферичности нейробластомы» требуется подробное изучение руководства пользователя и наличие базовых навыков работы с изображениями в ядерной медицине. Кроме того, следует помнить, что расчет всех характеристик применим только для первичного очага, так как клиническая значимость применения данных параметров по отношению к метастатическим очагам в настоящее время не изучена.

Рекомендуется при принятии клинических решений с осторожностью интерпретировать заключения, получаемые в результате применения разработанных прогностических моделей, обращая внимание как на характеристики прогноза, так и на присутствующие факторы риска. Так как прогностическая ценность положительного результата для прогностической модели выделения подгруппы «повышенного риска» низка, положительное заключение является малоинформативным. Кроме того, разработанные инструменты прогнозирования пригодны к использованию только для пациентов с впервые диагностированной НБ и неприменимы при наличии в анамнезе пациента полихимиотерапии и/или резекции первичной опухоли.

Список использованных сокращений

123!-МЙБГ - Мета-йодбензилгуанидин, меченный 123I

ASP - Асферичность (англ. Asphericity)

AUC - Площадь под кривой (англ. Area Under Curve)

AUROC - Площадь под ROC-кривой (англ. Area Under Receiver Operating Characteristic Curve) CgA - Хромогранин А

CHAID - Метод автоматического обнаружения взаимодействия на основе хи-квадрат критерия (англ. Chi Squared Automatic Interaction Detection) COG - Детская онкологическая группа (англ. Children's Oncology Group) DI - Индекс ДНК (англ. DNA Index)

DICOM - медицинский отраслевой стандарт создания, хранения, передачи и

визуализации цифровых медицинских изображений и документов обследованных

пациентов (от англ. Digital Imaging and Communications in Medicine)

HR - Отношение Рисков, Отношение Угроз (англ. Hazard Ratio)

IDRF - Факторы риска при визуализации (англ. Image-Defined Risk Factors)

FCM - Метод кластеризации С-средних, основанный на нечеткой логике (англ.

Fuzzy C-means)

GPOH - Немецкое общество детской онкологии и гематологии (нем. Gesellschaft for Pädiatrische Onkologie und Hämatologie)

INPC - Международная гистологическая классификация нейробластомы (англ. International Neuroblastoma Pathology Classification)

INRGSS - Международная система оценки стадии при НБ, основанная на факторах риска при визуализации (англ. International Neuroblastoma Risk Group Staging System)

INSS - Международная система стадирования нейробластомы (англ. International Neuroblastoma Staging System)

JNBSG - Японская группа изучения нейробластомы (англ. Japan Neuroblastoma Study Group)

MTV - Метаболический объем опухоли (англ. Metabolic Tumor Volume) NGF - Фактор роста нервов (англ. Nerve Growth Factor)

PACS - Система передачи и архивации изображений (англ. Picture Archiving and Communication System)

PSM - Метод псевдорандомизации (англ. Propensity Score Matching) POG - Детская онкологическая группа (англ. Pediatric Oncology Group) ROI - Область интереса (англ. Region Of Interest)

SIOPEN - Европейская группа по изучению нейробластомы (англ. International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma)

SUVmax - Максимальное стандартизованное значение накопления (англ. maximum Standardized Uptake Value)

TLCRR - Отношение интенсивности накопления в опухоли к среднему накоплению в печени (англ. Tumor To Liver Count Rate Ratio) TV - Общий объем опухоли (англ. Tumor Volume)

UICC - Международный союз по борьбе с раком (англ. International Union Against Cancer)

АРМ - Автоматизированное Рабочее Место

БАНБ - Билатеральная Адренальная Нейробластома

БВ - Бессобытийная Выживаемость

ВМК - Ванилилминдальная Кислота

ГВК - Гомованилиновая Кислота

ГН - Ганглионейрома

ГНБ - Ганглионейробластома

ДИ - Доверительный Интервал

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая Кислота

КТ - Компьютерная Томография

ЛДГ - Лактатдегидрогеназа

ЛУ - Лимфоузлы

МИС МО - Медицинская Информационная Система Медицинской Организации МКИ - Митоз-Кариорексис Индекс МРТ - Магнитно-резонансная Томография НБ - Нейробластома

«НБ» - гистологический подтип Нейробластома НСЭ - Нейрон-Специфическая Энолаза ОВ - Общая Выживаемость ОР - Отношение Рисков (отношение угроз)

ОФЭКТ/КТ - Однофотонная Эмиссионная Компьютерная Томография, совмещенная с Компьютерной Томографией ОШ - Отношение Шансов ПО - Программное Обеспечение

ПЭТ/КТ - Позитронно-Эмиссионная Томография, Совмещенная с Компьютерной

Томографией

ПХТ - Полихимиотерапия

РФЛП - Радиофармацевтический лекарственный препарат РИС - Радиологическая Информационная Система СНС - Симпатическая Нервная Система ФДГ - Фтордезоксиглюкоза

Список литературы