Молекулярно-генетические основы клинической гетерогенности нейробластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Андреева Наталья Александровна

• Андреева Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Наталья Александровна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Эпидемиология и клиническая характеристика нейробластомы

1.2 Патогенез

1.2.1 Эмбриогенез симпатической нервной системы и гистогенез нейробластомы

1.2.2 Амплификация гена МУСЫ

1.3 Генетическая предрасположенность

1.3.1 Генетические аспекты наследственной нейробластомы

1.4 Онкогенные драйверы в спорадических случаях нейробластомы

1.5 Мультифокальная нейробластома

1.5.1 Определение и эпидемиология

1.5.2 Молекулярно-генетический патогенез мультифокальной нейробластомы

1.5.3 Особенности диагностики и лечения

1.5.4 Прогноз

1.6 Нейробластома с потенциально неблагоприятным прогнозом

1.6.1 Определение потенциально неблагоприятного прогноза при нейробластоме

1.6.2 Хромосомные аберрации

1.6.3 Генетические аберрации

1.7 Внутриопухолевая генетическая гетерогенность и клональность нейробластомы

1.8 Современные аспекты лечения нейробластомы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Набор пациентов и тактика ведения

2.2 Общая характеристика пациентов

2.3 Анализируемые группы

2.3.1 Семейные и наследственные формы нейробластомы

2.3.2 Мультифокальные формы нейробластомы

2.3.3 Пациенты с нейробластомой с потенциально неблагоприятным прогнозом

2.3.4 Пациенты с наличием парных образцов опухоли в дебюте заболевания и при развитии рецидива или прогрессии

2.4 Оценка стандартных цитогенетических маркеров при нейробластоме методом флуоресцентной гибридизации т

2.5 Молекулярно-генетические исследования

2.5.1 Метод мультиплексной амплификации лигированных зондов

2.5.2 Метод обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции

2.5.3 Метод высокопроизводительного секвенирования

2.6 Статистический анализ

Глава 3. Результаты

3.1 Наследственные и семейные случаи

3.1.1 Описание клинических и генетических особенностей семейных случаев нейробластомы

3.1.2 Описание клинических характеристик нейробластомы, ассоциированной с генетической предрасположенностью

3.2 Молекулярно-генетические изменения при мультифокальной нейробластоме

3.2.1 Клинические особенности мультифокальной нейробластомы

3.2.2 Диагностика

3.2.3 Лечение

3.2.4 Характеристика сегментарных и количественных хромосомных аберраций

3.2.5 Характеристика соматических нуклеотидных вариантов в мультифокальной нейробластоме

3.2.6 Характеристика уровня экспрессии гена TERT

3.3 Молекулярно-генетические изменения в опухоли у пациентов с потенциально неблагоприятным прогнозом

3.3.1 Клиническая характеристика группы

3.3.2 Соматические аберрации, выявляемые в ткани опухоли методом NGS

3.3.3 Факторы, влияющие на прогноз у пациентов с неблагоприятной нейробластомой

3.3.4 Рефрактерное заболевание

3.3.5 Определение дополнительных факторов неблагоприятного прогноза

3.3.6 Определение мишеней для молекулярно-направленной терапии прогностически неблагоприятной нейробластомы

3.4 Анализ парных образцов опухоли, полученных в дебюте заболевания и при рецидиве/прогрессии

3.4.1 Клиническая характеристика группы

3.4.2 Анализ результатов сегментарных и количественных хромосомных аномалий

3.4.3 Анализ экспрессии гена TERT

3.4.4 Анализ нуклеотидных вариантов (мутационного профиля)

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение А (собственная разработка) Алгоритм проведения дополнительного молекулярно-генетического исследования

Приложение Б (справочное) Показания к направлению на консультацию клинического генетика детей и подростков со злокачественными новообразованиями

Приложение В (справочное) Гены, содержащиеся в кастомизированной панели QiaSeq (Qiagen, Германия)

Приложение Г (справочное) Гены, содержащиеся в кастомизированной панели (Roche, США)

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические основы клинической гетерогенности нейробластомы»

Актуальность темы исследования

Опухоли симпатической нервной системы (СНС) - это эмбриональные опухоли, происходящие из незрелых клеток-предшественников СНС, которые в норме дифференцируются в клетки симпатических ганглиев и хромаффинной ткани надпочечников [31]. Спектр злокачественных опухолей СНС представлен главным образом нейробластомой (НБ), реже встречается ганглионейробластома (ГНБ). К доброкачественным опухолям СНС относят ганглионейрому (ГН). НБ может локализоваться в различных анатомических областях (паравертебрально по ходу расположения структур СНС, мозговом веществе надпочечников), в том числе и в нескольких сразу (мультифокальная опухоль). НБ может быть наследственной и спорадической.

На модели семейных форм НБ были применены попытки изучения молекулярных патогенетических основ. Высокая встречаемость аберраций гена ALK (70%) стала предпосылкой определения его онкогенной роли. В 20% случаев встречаются мутации гена PHOX2B, связанные с типичными синдромами, сопровождающими семейные формы НБ (синдром центральной гиповентиляции, синдром Гиршпрунга), и в то же время, участвующие в патогенезе НБ [33]. Учитывая патогенетическую роль генов ALK и PHOX2B, отмечен их вклад в развитие мультифокальных форм заболевания, для которых характерна более ранняя манифестация болезни с поражением нескольких анатомических областей и/или обоих надпочечников одновременно. Однако, мультифокальные, наследственные и семейные случаи НБ в общей когорте пациентов встречаются крайне редко и составляют не более 5% [2; 22; 37; 83]. Молекулярно-генетические изменения, часто выявляемые в указанной когорте пациентов, не экстраполируются в полном объеме на спорадические случаи НБ.

Чаще всего НБ носит спорадический характер, и по своему биологическому поведению опухоли разных клинических групп значительно различаются между собой, в т.ч. имея абсолютно полярный прогноз. Так, метастатическая форма НБ в зависимости от возраста пациента и локализации метастазов может характеризоваться как благоприятным прогнозом, так и крайне агрессивным течением. Благоприятный прогноз имеют пациенты с НБ первого года жизни с метастатическим поражением, ограничивающимся кожей, печенью и/или минимальным поражением костного мозга. Таких пациентов выделяют в специальную 4S-стадию [118]. При этом, благоприятный прогноз при 4S-стадии НБ объясняется феноменом спонтанной регрессии на фоне химиотерапии или без какого-либо терапевтического воздействия. Так как активация механизмов спонтанной регрессии является привлекательным инструментом для терапии пациентов с НБ, проводятся исследования для понимания молекулярно-генетических процессов,

лежащих в основе данного феномена. Обсуждаются возможные механизмы спонтанной регрессии опухоли, такие как потеря активности теломеразы, снижение уровня нейротрофинов, изменения эпигенетической регуляции экспрессии генов, участие факторов гуморального и клеточного иммунитета [43]. Однако однозначного понимания механизмов инициации спонтанной регрессии НБ нет, что подчеркивает сложную (эпи)генетическую регуляцию процессов пролиферации и дифференцировки нейробластов.

Одним из генетических маркеров крайне неблагоприятного прогноза при НБ является амплификация гена МУСЫ, идентифицированная в 1983г. Обнаружение взаимосвязи данного маркера с агрессивным клиническим течением НБ стали первым доказательством зависимости прогноза НБ от биологических характеристик опухолевых клеток и первым молекулярно-биологическим маркером, применяемым в клинической онкологии [39]. В большинстве случаев опухоли с амплификацией гена МУСЫ имеют метастатическое распространение на момент первичной диагностики, однако данную аберрацию можно встретить и при локализованных формах опухоли [21]. Также интерес представляет тот факт, что при наличии нейробластом, сопровождающихся паранеопластическим синдромом опсоклонус-миоклонус, которые, в целом характеризуются благоприятным течением, частота обнаружения амплификации гена МУСЫ не высока [145]. Однако, только в половине случаев неблагоприятной НБ агрессивное клиническое течение опухоли может быть объяснено наличием амплификации гена МУСЫ. Также неблагоприятное прогностическое значение имеют делеция короткого плеча хромосомы 1 и некоторые другие хромосомные аберрации [18; 93].

Указанная клиническая гетерогенность явилась основой риск-адаптированной стратегии лечения, основанной на выделении ряда прогностических факторов, таких как возраст, локализация опухоли, распространенность заболевания, цитогенетические маркеры (амплификация гена МУСЫ, делеция короткого плеча хромосомы 1 (1р)), позволяя выделить группы пациентов, характеризующихся различным прогнозом. На основе указанных факторов пациенты на данный момент стратифицируются на три группы риска: низкого, промежуточного и высокого. Несмотря на риск-адаптированный подход к терапии, трехлетняя общая выживаемость пациентов группы высокого риска не превышает 50% [29; 87], тогда как у пациентов группы низкого риска достигает 100% без применения цитотоксической терапии или с ее минимальным использованием [109]. Тем не менее, среди пациентов группы высокого риска можно выделить тех, которые имеют НБ, чувствительную к проводимой терапии и в результате достигают полного выздоровления, и больных с персистирующей НБ, склонной к прогрессии заболевания или рецидивирующему течению, а также с инициально рефрактерной опухолью. Для понимания агрессивности НБ внутри установленных групп риска было проведено множество генетических исследований, но ни в одном из них не удалось выделить такие же

значимые прогностические молекулярно-генетические маркеры для пациентов с НБ, как амплификация гена MYCN. Предполагается влияние ряда генетических факторов, таких, как различные сегментарные хромосомные аномалии в виде увеличения числа копий 1q, 12q и 17q, делеций 3p, 4p, 14q, 16p, 19q; генетические аберрации различных генов (ALK, PHOX2B, PTPN11, ATRX, LIN28b, ARID1, ARID2, TP53, MDM2, TERT, BARD1, CHEK2, LMO1, LINC00340, PINK1), эпигенетические факторы, включающие аберрантное метилирование генов CASP8, DCR2, HIN1, HIST1H3C, PRPH, ACSS3; нарушение экспрессии микроРНК и других некодирующих РНК, а также микроокружение опухоли [11; 32].

Следует отметить, что в клетках НБ количество соматических мутаций, достаточно высокое по сравнению с другими эмбриональными опухолями, однако крайне разнообразен спектр генов, в которых выявляются клинически значимые генетические варианты [140]. В то же время, не все выявляемые аберрации являются патогенетически значимыми. Встречающиеся в большинстве случаев семейной формы НБ мутации в горячих точках гена ALK в спорадических случаях выявляются намного реже (7-10%) [170]. Однако было показано, что частота выявления мутаций в гене ALK выше у пациентов группы высокого риска, а также у пациентов с рефрактерным течением и рецидивом или прогрессией заболевания (14-20%) [62]. Прогноз у пациентов с НБ с мутациями в гене ALK хуже, однако потенциально может быть улучшен при проведении молекулярно-направленной терапии [38] и является одним из способов интенсификации терапии таких опухолей.

В результате проведенного полногеномного и полноэкзомного секвенирования ткани образцов НБ перед началом лечения выявлено, что негативное влияние на прогноз оказывает активация механизмов теломеразной активности, в особенности в сочетании с альтерациями в компонентах сигнальных путей МАРК и р53 [10]. Если в дебюте заболевания активация сигнального пути MAPK встречалась лишь в 28%, то при развитии рецидива или прогрессии НБ она обнаруживалась у 78% пациентов [62]. Также показано, что в рецидиве могут появляться новые аберрации, которые не обнаруживались в дебюте заболевания. Например, отмечено появление в рецидиве альтерации генов, задействованных в вышеупомянутом сигнальном пути МАРК [54]. В рецидиве заболевания показана редукция опухолевой субклональности с параллельным повышением мутационной нагрузки. Такого рода гетерогенность можно объяснить инициальной поликлональностью опухоли и существованием временной и пространственной гетерогенности, что затрудняет определение драйверных молекулярно-генетических событий при спорадической НБ [62; 155; 157].

Одной из актуальных задач изучения НБ является не только выделение прогностически значимых маркеров для более точной стратификации на группы риска, но и поиск возможностей для интенсификации терапии, в первую очередь, за счет выявления мишеней для молекулярно-

направленной терапии. Несмотря на то, что выживаемость пациентов с НБ группы высокого риска несколько увеличилась за последние десятилетия, прогноз для них остается, по-прежнему, неудовлетворительным [168; 181]. Основываясь на клинических данных и ретроспективной оценке прогноза и выживаемости, внутри группы высокого риска можно выделить подгруппу пациентов, для которой прогноз оказывается наихудшим с 5-летней бессобытийной выживаемостью менее 10% и развитием прогрессии заболевания на фоне терапии первой линии, либо сразу же после окончания интенсивной фазы лечения [181]. Наличие данного факта требует выработки критериев и поиска маркеров для стратификации пациентов в группу очень высокого риска и разработки новых подходов к терапии.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических особенностей НБ является крайне актуальной проблемой, как для понимания биологии опухоли, так и для проведения персонализированной терапии в целях улучшения выживаемости и качества жизни пациентов.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время общепринятым является разделение пациентов с НБ на три группы риска на основании стадии заболевания, наличия неблагоприятных цитогенетических маркеров (амплификация гена МУСЫ и/или делеция 1р, делеция 1Ц) и возраста пациента [1; 18; 46; 86; 93; 98; 104; 106]. Данная стратификация позволяет выделить пациентов с благоприятным (группы наблюдения и промежуточного риска) и неблагоприятным (группа высокого риска) прогнозом. Несмотря на проведение риск-адаптированной терапии у значительной части пациентов группы высокого риска и отдельных больных групп наблюдения и промежуточного риска отмечается развитие неблагоприятных событий в виде прогрессии и рецидива опухоли. Существующие на данный момент модели стратификации не позволяют однозначно спрогнозировать развитие неблагоприятного события у пациента, отнесенного в ту или иную группу риска.

Пациенты группы высокого риска характеризуются неблагоприятным прогнозом, несмотря на применение мультимодальной терапии. Неудачи лечения больных высокого риска связаны как с первичной резистентностью опухоли в 20% случаев, так и с возможностью развития рецидива или прогрессирования заболевания у пациентов, достигших объективного, в том числе и полного ответа на терапию. Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития резистентности до конца не известны. Описана роль недифференцированных мезенхимальных клеток в развитии химиорезистентной опухоли [66; 180], вероятно, связанной с эпигенетическими механизмами. Наиболее изученными молекулярно-генетическими факторами, оказывающими влияние на прогноз у пациентов с НБ, являются аберрации в компонентах путей RAS-RAF-MEK и p53, и/или нарушение теломеразной активности или механизмов альтернативного удлинения теломер [10; 61; 81; 94; 123; 134].

Интенсификация терапии на основании выявления молекулярных мишеней как в первичной опухоли, так и в ткани опухоли в момент констатации рецидива/прогрессии заболевания представляется чрезвычайно актуальной. Выявленные патогенетические драйверы, лежащие в основе различного клинического поведения НБ, в будущем могут стать идеальными терапевтическими мишенями, позволяющими индуцировать дифференцировку опухолевых клеток и подавить пролиферативный и метастатический потенциал. Единственной валидированной мишенью для молекулярно-направленной терапии НБ на данный момент являются активирующие аберрации в гене ALK, определяющие возможность терапевтического воздействия соответствующими ингибиторами [170]. В настоящее время ведутся клинические испытания применения таргетной терапии, как одной из стратегий интенсификации противоопухолевого лечения у больных с неблагоприятным прогнозом НБ.

Цель исследования

Идентифицировать молекулярно-генетические факторы, лежащие в основе клинической гетерогенности НБ, и изучить возможность их клинического применения для оптимизации терапии и определения прогноза.

Задачи исследования

1. Определить характер генетических изменений при семейных и наследственных формах

НБ.

2. Изучить клинические и молекулярно-генетические характеристики мультифокальной

НБ.

3. Провести сравнение молекулярно-генетического профиля опухоли в дебюте и в рецидиве заболевания у пациентов, относящихся к различным группам риска.

4. Определить молекулярно-генетические факторы, влияющие на прогноз у пациентов с неблагоприятным течением НБ.

5. Изучить частоту выявления мишеней для молекулярно-направленной терапии у пациентов с НБ различных групп риска.

6. Изучить молекулярно-генетический профиль опухоли у пациентов с первично-рефрактерным течением НБ.

Научная новизна

В настоящей диссертационной работе впервые в рамках одного исследования представлены результаты анализа молекулярно-генетических характеристик клинических групп НБ, представляющих наибольший практический интерес, а именно, случаи НБ с отягощенным

семейным анамнезом, мультифокальные опухоли, НБ группы высокого риска, рецидивы НБ. Проведен анализ генетических факторов, предрасполагающих к развитию семейных и наследственных форм НБ. Изучен характер изменений генетического профиля при развитии рецидива или прогрессии заболевания, что позволило установить значительную временную генетическую вариативность и обосновать значимость исследования материала в рецидиве опухоли для принятия терапевтических решений. Проведенный анализ молекулярно-генетических факторов в группе высокого риска позволил выделить молекулярные факторы, которые могут рассматриваться как мишень для назначения молекулярно-направленной терапии. Показано, что одним из механизмов резистентности к проводимой терапии могут являться терминальные и соматические патогенные варианты в гене ЫР7.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования продемонстрировали важность выявления и молекулярно-генетической верификации синдромов предрасположенности к опухолевым заболеваниям (СПО) среди пациентов с НБ. В том числе была показана возможность выявления герминальных генетических вариантов (и последующая диагностика СПО), впервые обнаруживаемых при секвенировании ДНК, выделенной из ткани опухоли. Выделены неблагоприятные молекулярно-генетические маркеры для пациентов с НБ группы наблюдения и промежуточного риска. Продемонстрирована клиническая важность временных изменений молекулярного портрета опухоли и необходимость проведения молекулярно-генетических исследований на ткани опухоли, полученной в различные фазы течения заболевания. Определены потенциальные мишени для молекулярно-направленной терапии пациентов с НБ группы высокого риска, рецидивом/прогрессией и рефрактерным течением заболевания и продемонстрирована выполнимость данной терапии в том числе в сочетании со стандартными цитостатическими препаратами.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (генеральный директор - д.м.н., профессор Новичкова Г.А.). Исследование носит проспективно-ретроспективный характер. В соответствии с клиническими особенностями пациенты были разделены на четыре группы: пациенты с семейной или наследственной формой нейробластомы, пациенты с мультифокальной формой заболевания, пациенты с потенциально неблагоприятным прогнозом и пациенты, больные у которых был доступен материал в дебюте заболевания и при развитии рецидива/прогрессии. Молекулярно-генетические исследования проведены методами:

мультиплексной амплификации лигированных зондов, количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с обратной транскрипцией, высокопроизводительного секвенирования ДНК и секвенирования по Сэнгеру.

Исследование разделено на три основные части: описание клинических особенностей течения заболевания, описание молекулярно-генетических характеристик опухоли и поиск взаимосвязи клинических и молекулярно-генетических факторов. Кроме того, проведено сравнение молекулярно-генетических маркеров, выявляемых в парных образцах, полученных от одного и того же пациента в дебюте заболевания и при развитии рецидива/прогрессии.

При выполнении исследования использованы общеклинические, инстументальные, морфологические и молекулярно-генетические методы исследования. Обработка результатов проведена при помощи методов математической статистики. Полученные результаты систематизированы и обсуждены в сравнении с литературными данными. Исходя из результатов исследования сформулированы выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту

1. НБ может развиваться в контексте значительного числа общих синдромов, предрасполагающих к опухолевым заболеваниям, в частности, таких как нейрофиброматоз I типа и синдромы с дефектами в генах репарации ДНК. Большая часть наследственных, семейных НБ имеют сложную генетическую основу, не укладывающуюся в классическую клиническую и молекулярно-генетическую картину СПО.

2. Мультифокальная НБ характеризуется преимущественно билатеральным поражением надпочечников и ассоциирована с ранним возрастом, благоприятным клиническим течением и рядом молекулярно-генетических особенностей.

3. Генетический профиль НБ в различных этапах течения заболевания подвергается значительным эволюционным изменениям с сохранением или приобретением неблагоприятных прогностических факторов.

4. Более 90% случаев агрессивной НБ, вне зависимости от конвенциональной группы риска, объясняются активацией канонического TERT-зависимого пути поддержания длины теломер за счет амплификации гена МУСЫ или гиперэкспрессии гена ТЕЯТ, а также наличием аберраций в генах, кодирующих компоненты сигнальных путей RAS/p53.

5. Высокопроизводительное секвенирование опухолевой ДНК позволяет выявлять маркеры чувствительности НБ к препаратам молекулярно-направленной терапии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена большой выборкой, включающей 202 пациента с верифицированным диагнозом НБ, использованием современных методик молекулярно-генетического анализа ткани опухоли, репрезентативностью полученных данных и корректным выбором методов статистического анализа данных в соответствии с решаемыми задачами.

Результаты работы и ее основные положения доложены на следующих научно-практических конференциях:

- I объединенный Конгресс НОДГО и РОДО, Москва, 23-25 ноября 2020

- 52 Международный конгресс общества детских онкологов (SIOP 2020), онлайн, 14-17 октября 2021

- Актуальные вопросы детской онкологии, гематологии и иммунологии, Минск, Беларусь, 21-22 октября 2021

- II объединенный Конгресс НОДГО и РОДО, Москва, 25-27 ноября 2021

- 53 Международный конгресс общества детских онкологов (SIOP 2021), онлайн, 21-23 октября 2021

- XVII конференции с международным участием «Актуальные вопросы детской онкологии, гематологии и иммунологии», Беларусь, Минск, 20-21 октября 2022

- III Объединенный конгресс НОДГО и РОДО «Актуальные проблемы и перспективы развития детской онкологии и гематологии в Российской Федерации - 2022», Москва, 24-26 ноября 2022

- Международный конгресс «Advances in Neuroblastoma Research meeting 2023», Амстердам, Нидерланды, 15-18 мая 2023

- Всероссийский конгресс с международным участием «Инновации в детской гематологии, онкологии и иммунологии: от науки к практике», 1 -3 июня 2023

Внедрение результатов в практику

На основании проведенного исследования был разработан алгоритм молекулярно-генетической диагностики НБ (Приложение А), который был внедрен в практику лаборатории молекулярной онкологии и отделения клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Результаты молекулярно-генетических исследований применяются в клинической практике для определения показаний к назначению молекулярно -направленной терапии. При выявлении генетических синдромов предрасположенности к опухолевым заболеваниям всем пациентам проводится генетическое консультирование и подбор индивидуального плана наблюдения.

Личный вклад автора

Автором совместно с научными руководителями определены цели, задачи и методы исследования; самостоятельно проведен преаналитический этап, в том числе отбор материала для исследований и сбор необходимой клинической информации, формирование научной базы. Автор принимал участие в проведении молекулярно-генетических исследований; совместно с научными руководителями анализировал полученные данные. Анализ литературных данных, написание текста Диссертации, статистическая обработка результатов, сравнение полученных результатов с литературными данными, публикации и доклады по теме диссертации осуществлены автором лично.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Диссертационная работа выполнена по специальностям 3.1.6 - Онкология, лучевая терапия и 3.1.21 - Педиатрия. Результаты исследования соответствуют области исследования специальности 3.1.6 по пунктам: 2 (Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук), 5 (Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов), 6 (Изучение на молекулярном, клеточном и органном уровнях особенностей возникновения и развития онкологических заболеваний в детском и подростковом возрасте. Разработка и совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики в области педиатрической онкологии) и 10 (Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов); 3.1.21 по пункту 5 (Разработка научных, методологических и практических подходов к ведению детей с врожденными пороками развития, наследственно обусловленными болезнями и нарушениями обмена веществ).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК по специальностям 3.1.6 - Онкология, лучевая терапия и 3.1.21 - Педиатрия.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 1 71 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных сокращений и

библиографического указателя, который включает 7 отечественных и 180 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 42 таблицами.

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Эпидемиология и клиническая характеристика нейробластомы

Нейробластома (НБ), ганглионейробластома (ГНБ) и ганглионейрома (ГН) составляют спектр опухолей, развивающихся из клеток-предшественников симпатической нервной системы (СНС) различной степени дифференцировки и злокачественности [31; 117]. Из всех периферических нейрогенных опухолей НБ является самой частой и составляет 99% всех случаев опухолей СНС [159].

НБ, наиболее распространенная экстракраниальная солидная опухоль у детей, составляет 8% от всех злокачественных новообразований (ЗНО), в то время как смертность от НБ достигает 15% [160], что подчеркивает большое количество неблагоприятных случаев заболевания. Заболеваемость в мире колеблется между различными регистрами от 0,4 до 1,65 на 100 000 и в среднем составляет 1 на 100 000 детского населения в возрасте от 0 до 14 лет [67]. Среди подростков и взрослых НБ встречается значительно реже - 0,5-0,8 на 100 000 человек [184]. При этом пик заболеваемости приходится на детей первого года жизни - 4,37 на 100 000 младенцев, составляя при этом 26% от всех ЗНО у детей младше 1 года [67].

Треть всех случаев НБ первично локализуется в мозговом веществе надпочечников, около 60% - в забрюшинных параспинальных ганглиях, в остальных случаях опухоль происходит из симпатических ганглиев шеи, заднего средостения и таза [27]. Крайне редко встречаются случаи мультифокальной формы НБ (МФНБ) - 2,6-7,5% всех случаев НБ [37; 83].

Различные случаи НБ при морфологическом сходстве могут иметь совершенно различное клиническое течение. Вне зависимости от гистологического типа в ряде случаев она способна к спонтанной регрессии и дифференцировке под воздействием противоопухолевых препаратов или без [43], в то время как в других случаях отмечается агрессивное течение с быстрым прогрессированием и формированием лекарственной резистентности, несмотря на проводимую интенсивную многокомпонентную терапию [41; 147].

В большинстве случаев НБ является спорадической опухолью. Семейные и наследственные формы заболевания составляют всего 1-2% [2; 22], и являются основой для изучения генетических особенной НБ, лежащих в его патогенезе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Наталья Александровна, 2023 год

Список литературы

1. Друй, А. Е. Прогностическое значение амплификации гена MYCN, делеции короткого плеча хромосомы 1 и делеции длинного плеча хромосомы 11 у пациентов с нейробластомой / А. Е. Друй, Г. А. Е. В. Шориков, А. М. Попов, Л. И. Савельев, С. В. Цвиренко, Л. Г. Фечина // Педиатр. - 2013. - Т. 4. - № 1. - С. 41-48.

2. Качанов, Д. Ю. Генетическая предрасположенность к нейробластоме у детей: собственные данные и обзор литературы / Д. Ю. Качанов, Т. В. Шаманская, Д. В. Шевцов, Л. Л. Панкратьева, Г. М. Муфтахова, М. В. Телешова, С. В. Каплунов, В. Б. Махонин, Р. Р. Байрамгулов, А. Н. Казакова, Ю. В. Ольшанская, С. Р. Варфоломеева // Онкопедиатрия - 2016. -Т. 3. - № 4. - С. 277-287.

3. Качанов, Д. Ю. Результаты риск-адаптированной терапии нейробластомы у детей: дис. .... д-ра мед. наук; 14.01.08, 14.01.12 / Качанов Денис Юрьевич. - М., 2017. - 289 с.

4. Рыжкова, О. П. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) / О. П. Рыжкова, О. Л. Кардымон, Е. Б. Прохорчук, Ф. А. Коновалов, А. Б. Масленников, В. А. Степанов, А. А. Афанасьев, Е. В. Заклязьминская, Д. В. Ребриков, К. В. Савостьянов, А. С. Глотов, А. А. Костарева, А. Е. Павлов, М. В. Голубенко, А. В. Поляков, С. И. Куцев // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 18. - № 2. - С. 3-23.

5. Спектор, М. А. Интерпретация соматических генетических вариантов, выявленных методом высокопроизводительного секвенирования опухолевой ДНК, на примере онкологических заболеваний детского возраста / М. А. Спектор, Л. А. Ясько, А. Е. Друй // Медицинская генетика. - 2021. - Т. 20. - № 3. - С. 3-25.

6. Строганова, А. М. Нейробластома: морфологическая структура, молекулярно-генетические особенности и прогностические факторы / А. М. Строганова, А. И. Карселадзе // Успехи молекулярной онкологии. - 2016. - Т. 3. - № 1. - С. 32-43.

7. Чернышева, О. О. Основные генетические нарушения в патогенезе нейробластомы / О. О. Чернышева, А. Е. Друй, Д. Ю. Качанов, Т. В. Шаманская // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2021. - Т. 20. - № 4. - С. 178-184.

8. Abbasi, M. R. Impact of disseminated neuroblastoma cells on the identification of the relapse-seeding clone / M. R. Abbasi, F. Rifatbegovic, C. Brunner, G. Mann, A. Ziegler, U. Pötschger, R. Crazzolara, M. Ussowicz, M. Benesch, G. Ebetsberger-Dachs // Clinical cancer research. - 2017. - Vol. 23. - № 15. - P. 4224-4232.

9. Abel, F. Gain of chromosome arm 17q is associated with unfavourable prognosis in neuroblastoma, but does not involve mutations in the somatostatin receptor 2 (SSTR2) gene at 17q24 /

F. Abel, K. Ejeskär, P. Kogner, T. Martinsson // British Journal of Cancer. - 1999. - Vol. 81. - № 8. -P. 1402-1409.

10. Ackermann, S. A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma / S. Ackermann, M. Cartolano, B. Hero, A. Welte, Y. Kahlert, A. Roderwieser, C. Bartenhagen, E. Walter, J. Gecht, L. Kerschke // Science (New York, N.Y.). - 2018. - Vol. 362. - № 6419. - P. 1165-1170.

11. Ahmed, A. A. Neuroblastoma in children: Update on clinicopathologic and genetic prognostic factors / A. A. Ahmed, L. Zhang, N. Reddivalla, M. Hetherington // Pediatric Hematology and Oncology. - 2017. - Vol. 34. - № 3. - P. 165-185.

12. Alexandrov, L. B. Signatures of mutational processes in human cancer / L. B. Alexandrov, S. Nik-Zainal, D. C. Wedge, S. A. Aparicio, S. Behjati, A. V. Biankin, G. R. Bignell, N. Bolli, A. Borg, A. L. B0rresen-Dale // Nature. - 2013. - Vol. 500. - № 7463. - P. 415-421.

13. Allinson, L. M. Loss of ALK hotspot mutations in relapsed neuroblastoma. / L. M. Allinson, A. Potts, A. Goodman, N. Bown, M. Bashton, D. Thompson, N. O. Basta, A. S. Gabriel, M. McCorkindale, A. Ng // Genes, chromosomes & cancer. - 2022. - Vol. 61. - № 12. - P. 747-753.

14. Althoff, K. A Cre-conditional MYCN-driven neuroblastoma mouse model as an improved tool for preclinical studies / K. Althoff, A. Beckers, E. Bell, A. Naranjo, M. B. Diccianni, S. C. Tenney, M. Smith, K. S. Messer, R. Seeger, C. P. Reynolds // Oncogene. - 2015. - Vol. 34. - № 26. - P. 3357-3368.

15. Ambros, I. M. A multilocus technique for risk evaluation of patients with neuroblastoma / I. M. Ambros, B. Brunner, G. Aigner, C. Bedwell, K. Beiske, J. Benard, N. Bown, V. Combaret, J. Couturier, R. Defferrari // Clinical cancer research - 2011. - Vol. 17. - № 4. - P. 792-804.

16. Amiel, J. Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome / J. Amiel, B. Laudier, T. Attie-Bitach, H. Trang, L. de Pontual, B. Gener, D. Trochet, H. Etchevers, P. Ray, M. Simonneau // Nature Genetics. -2003. - Vol. 33. - № 4. - P. 459-461.

17. Aparicio, S. The Implications of Clonal Genome Evolution for Cancer Medicine / S. Aparicio, C. Caldas // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368. - № 9. - P. 842-851.

18. Attiyeh, E. F. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma / E. F. Attiyeh, W. B. London, Y. P. Mosse, Q. Wang, C. Winter, D. Khazi, P. W. McGrady, R. C. Seeger, A. T. Look, H. Shimada // New England Journal of Medicine. - 2005. - Vol. 353. - № 21. - P. 2243-2253.

19. Axelson, H. Hypoxia-induced dedifferentiation of tumor cells - A mechanism behind heterogeneity and aggressiveness of solid tumors / H. Axelson, E. Fredlund, M. Ovenberger, G. Landberg, S. Pählman // Seminars in cell & developmental biology. - 2005. - Vol. 16. - № 4-5. - P. 554-563.

20. Bachetti, T. PHOX2B-mediated regulation of ALK expression: In vitro identification of a functional relationship between two genes involved in neuroblastoma / T. Bachetti, D. Di Paolo, S. Di

Lascio, V. Mirisola, C. Brignole, M. Bellotti, I. Caffa, C. Ferraris, M. Fiore, D. Fornasari // PLoS One.

- 2010. - Vol. 5. - № 10. - P. e13108.

21. Bagatell, R. Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database / R. Bagatell, M. Beck-Popovic, W. B. London, Y. Zhang, A. D. Pearson, K. K. Matthay, T. Monclair, P. F. Ambros, S. L. Cohn // Journal of clinical pncology. - 2009. - Vol. 27. - № 3. - P. 365-370.

22. Barr, E. K. Genetic predisposition to neuroblastoma / E. K. Barr, M. A. Applebaum // Children.

- 2018. - Vol. 5. - № 9. - P. 1-18.

23. Bartolucci, D. MYCN impact on high-risk neuroblastoma: from diagnosis and prognosis to targeted treatment / D. Bartolucci, L. Montemurro, S. Raieli, S. Lampis, A. Pession, P. Hrelia, R. Tonelli // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - № 18. - P. 4421.

24. Beaman, E. M. GALNTs: master regulators of metastasis-associated epithelial-mesenchymal transition (EMT)? / E. M. Beaman, D. R. F. Carter, S. A. Brooks // Glycobiology. - 2022. - Vol. 32. -№ 7. - P. 556-579.

25. Bellini, A. Deep sequencing reveals occurrence of subclonal ALK mutations in neuroblastoma at diagnosis / A. Bellini, V. Bernard, Q. Leroy, T. Rio Frio, G. Pierron, V. Combaret, E. Lapouble, N. Clement, H. Rubie, E. Thebaud // Clinical cancer research. - 2015. - Vol. 21. - № 21. - P. 4913-4921.

26. Berbegall, A. P. Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study / A. P. Berbegall, D. Bogen, U. Pötschger, K. Beiske, N. Bown, V. Combaret, R. Defferrari, M. Jeison, K. Mazzocco, L. Varesio // British Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 118. - № 11.

- P. 1502-1512.

27. Bernardi, B. De Disseminated neuroblastoma in children older than one year at diagnosis: comparable results with three consecutive high-dose protocols adopted by the Italian Co-Operative Group for Neuroblastoma / B. De Bernardi, B. Nicolas, L. Boni, P. Indolfi, M. Carli, L. Cordero Di Montezemolo, A. Donfrancesco, A. Pession, M. Provenzi, A. di Cataldo // Journal of clinical oncology.

- 2003. - Vol. 21. - № 8. - P. 1592-1601.

28. Berry, T. The ALKF1174L mutation potentiates the oncogenic activity of MYCN in neuroblastoma / T. Berry, W. Luther, N. Bhatnagar, Y. Jamin, E. Poon, T. Sanda, D. Pei, B. Sharma, W. R. Vetharoy, A. Hallsworth // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 22. - № 1. - P. 117-130.

29. Berthold, F. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR / F. Berthold, A. Faldum, A. Ernst, J. Boos, D. Dilloo, A. Eggert, M. Fischer, M. Frühwald, G. Henze, T. Klingebiel // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31. - № 3. - P. 422-429.

30. Betters, E. Analysis of early human neural crest development / E. Betters, Y. Liu, A. Kjaeldgaard, E. Sundstrom, M. I. Garcia-Castro // Developmental biology - 2010. - Vol. 344. - № 2. -P. 578-592.

31. Bolande, R. P. The neurocristopathies: A unifying concept of disease arising in neural crest maldevelopment / R. P. Bolande // Human Pathology. - 1974. - Vol. 5. - № 4. - P. 409-429.

32. Borriello, L. More than the genes, the tumor microenvironment in neuroblastoma / L. Borriello, R. C. Seeger, S. Asgharzadeh, Y. A. DeClerck // Cancer letters. - 2016. - Vol. 380. - № 1. - P. 304314.

33. Bourdeaut, F. ALK germline mutations in patients with neuroblastoma: A rare and weakly penetrant syndrome / F. Bourdeaut, S. Ferrand, L. Brugieres, M. Hilbert, A. Ribeiro, L. Lacroix, J. Benard, V. Combaret, J. Michon, D. Valteau-Couanet // European Journal of Human Genetics. - 2012.

- Vol. 20. - № 3. - P. 291-297.

34. Bourdeaut, F. Germline mutations of the paired-like homeobox 2B (PHOX2B) gene in neuroblastoma / F. Bourdeaut, D. Trochet, I. Janoueix-Lerosey, A. Deville, L. de Pontual, G. Schleiermacher, C. Coze, N. Philip, T. Frebourg, A. Munnich // Cancer Letters. - 2005. - Vol. 228. -№ 1-2. - P. 51-58.

35. Bown, N. 17q gain in neuroblastoma predicts adverse clinical outcome / N. Bown, M. Lastowska, S. Cotterill, S. O'Neill, C. Ellershaw, P. Roberts, I. Lewis, A. D. Pearson, U.K. Cancer Cytogenetics Group and the U.K. Children's Cancer Study Group // Medical and pediatric oncology. -2001. - Vol. 36. - № 1. - P. 14-19.

36. Bown, N. Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma / N. Bown, S. Cotterill, M. Lastowska, S. O'Neill, A. D. Pearson, D. Plantaz, M. Meddeb, G. Danglot, C. Brinkschmidt, H. Christiansen // The New England journal of medicine - 1999. - Vol. 340. - № 25.

- P. 1954-1961.

37. Brankov, O. Long term survival in five rare cases with multiple primary neuroblastomas / O. Brankov, I. Christosova, L. Marinova // Journal of B.U.ON. - 2006. - Vol. 11. - № 3. - P. 313-316.

38. Bresler, S. C. ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma / S. C. Bresler, D. A. Weiser, P. J. Huwe, J. H. Park, K. Krytska, H. Ryles, M. Laudenslager, E. F. Rappaport, A. C. Wood, P. W. McGrady // Cancer cell. - 2014. - Vol. 26. - № 5. - P. 682-694.

39. Brodeur, G. M. Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage / G. M. Brodeur, R. C. Seeger, M. Schwab, H. E. Varmus, J. M. Bishop // Science. - 1984. - Vol. 224. - № 4653. - P. 1121-1124.

40. Brodeur, G. M. Biology and genetics of human neuroblastomas / G. M. Brodeur, J. M. Maris, D. J. Yamashiro, M. D. Hogarty, P. S. White // Journal of pediatric hematology/oncology. - 1997. - Vol. 19. - № 2. - P. 93-101.

41. Brodeur, G. M. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma / G. M. Brodeur // Nature Reviews. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - № 3. - P. 203-216.

42. Brodeur, G. M. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment / G. M. Brodeur, J. Pritchard, F. Berthold, N. L. Carlsen, V. Castel, R. P. Castelberry, B. De Bernardi, A. E. Evans, M. Favrot, F. Hedborg // Journal of clinical oncology - 1993.

- Vol. 11. - № 8. - P. 1466-1477.

43. Brodeur, G. M. Spontaneous regression of neuroblastoma / G. M. Brodeur // Cell and Tissue Research. - 2018. - Vol. 372. - № 2. - P. 277-286.

44. Brouwer, S. De Meta-analysis of neuroblastomas reveals a skewed ALK mutation spectrum in tumors with MYCN amplification / S. De Brouwer, K. De Preter, C. Kumps, P. Zabrocki, M. Porcu, E. M. Westerhout, A. Lakeman, J. Vandesompele, J. Hoebeeck, T. Van Maerken // Clinical cancer research.

- 2010. - Vol. 16. - № 17. - P. 4353-4362.

45. Cariati, F. Dissecting intra-tumor heterogeneity by the analysis of copy number variations in single cells: the neuroblastoma case study / F. Cariati, F. Borrillo, V. Shankar, M. Nunziato, V. D'Argenio, R. Tomaiuolo // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - № 4. - P. 893.

46. Caron, H. Allelic Loss of Chromosome 1p as a Predictor of Unfavorable Outcome in Patients with Neuroblastoma / H. Caron, P. van Sluis, J. de Kraker, J. Bokkerink, M. Egeler, G. Laureys, R. Slater, A. Westerveld, P. A. Voûte, R. Versteeg // New England Journal of Medicine. - 1996. - Vol. 334. - № 4. - P. 225-230.

47. Carr-Wilkinson, J. High frequency of p53/MDM2/p14ARF pathway abnormalities in relapsed neuroblastoma / J. Carr-Wilkinson, K. O'Toole, K. M. Wood, C. C. Challen, A. G. Baker, J. R. Board, L. Evans, M. Cole, N. K. Cheung, J. Boos // Clinical cancer research. - 2010. - Vol. 16. - № 4. - P. 1108-1118.

48. Carr, J. Increased frequency of aberrations in the p53/MDM2/p14 ARF pathway in neuroblastoma cell lines established at relapse / J. Carr, E. Bell, A. D. J. Pearson, H. Beris, J. Lunec J., D. A. Tweddle // Cancer research. - 2006. - Vol. 66. - № 4. - P. 2138-2145.

49. Cash, T. Prolonged isotretinoin in ultra high-risk neuroblastoma / T. Cash, A. Alazraki, M. Qayed, H. M. Katzenstein // Journal of Pediatric Hematology/Oncology. - 2017. - Vol. 39. - № 1. - P. e33-e35.

50. Castel, V. The role of surgery in stage IV neuroblastoma / V. Castel, J. A. Tovar, E. Costa, J. Cuadros, A. Ruiz, V. Rollan, J. I. Ruiz-Jimenez, R. Perez-Hernández, A. Cañete // Journal of pediatric surgery. - 2002. - Vol. 37. - № 11. - P. 1574-1578.

51. Chakrabarti, M. Sequential hTERT knockdown and apigenin treatment inhibited invasion and proliferation and induced apoptosis in human malignant neuroblastoma SK-N-DZ and SK-N-BE2 cells / M. Chakrabarti, N. L. Banik, S. K. Ray // Journal of Molecular Neuroscience. - 2013. - Vol. 51. - № 1. - P. 187-198.

52. Chen, Y. Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma / Y. Chen, J. Takita, Y. L. Choi, M. Kato, M. Ohira, M. Sanada, L. Wang, M. Soda, A. Kikuchi, T. Igarashi // Nature. - 2008. -Vol. 455. - № 7215. - P. 971-974.

53. Chicard, M. Genomic copy number profiling using circulating free tumor DNA highlights heterogeneity in neuroblastoma / M. Chicard, S. Boyault, L. Colmet Daage, W. Richer, D. Gentien, G. Pierron, E. Lapouble, A. Bellini, N. Clement, I. Iacono // Clinical cancer research. - 2016. - Vol. 22. -№ 22. - P. 5564-5573.

54. Chicard, M. Whole-exome sequencing of cell-free DNA reveals temporo-spatial heterogeneity and identifies treatment-resistant clones in neuroblastoma / M. Chicard, L. Colmet-Daage, N. Clement, A. Danzon, M. Bohec, V. Bernard, S. Baulande, A. Bellini, P. Deveau, G. Pierron // Clinical cancer research. - 2018. - Vol. 24. - № 4. - P. 939-949.

55. Cohen, M. D. Multifocal primary neuroblastoma / M. D. Cohen, S. T. Auringer, J. L. Grosfeld, C. A. Galliani, N. A. Heerema // Pediatric radiology. - 1993. - Vol. 23. - № 6. - P. 463-466.

56. Cohn, S. L. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report / S. L. Cohn, A. D. J. Pearson, W. B. London, T. Monclair, P. F. Ambros, G. M. Brodeur, A. Faldum, B. Hero, T. Iehara, D. Machin // Journal of clinical oncology. - 2009. - Vol. 27. - № 2. - P. 289-297.

57. Coorens, T. H. H. Lineage-independent tumors in bilateral neuroblastoma / T. H. H. Coorens, S. J. Farndon, T. J. Mitchell, N. Jain, S. Lee, M. Hubank, N. Sebire, J. Anderson, S. Behjati // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 383. - № 19. - P. 1860-1865.

58. Dinh, T. Comparison of clinical features and outcomes in patients with bilateral versus unilateral adrenal neuroblastoma / T. Dinh, B. Truong, K. K. Matthay, S. G. DuBois // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2017. - Vol. 39. - № 2. - P. 108-113.

59. Diskin, S. J. Rare variants in TP53 and susceptibility to neuroblastoma / S. J. Diskin, M. Capasso, M. Diamond, D. A. Oldridge, K. Conkrite, K. R. Bosse, M. R. Russell, A. Iolascon, H. Hakonarson, M. Devoto, J. M. Maris // Journal of the national cancer institute. - 2014. - Vol. 106. - № 4. - P. dju047.

60. Dong, R. Single-cell characterization of malignant phenotypes and developmental trajectories of adrenal neuroblastoma / R. Dong, R. Yang, Y. Zhan, H. D. Lai, C. J. Ye, X. Y. Yao, W. Q. Luo, X. M. Cheng, J. J. Miao, J. F. Wang // Cancer cell. - 2020. - Vol. 38. - № 5. - P. 716-733.e6.

61. Duan, X.-F. TERT-mediated and ATRX-mediated telomere maintenance and neuroblastoma / X.-F. Duan, Q. Zhao // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2018. - Vol. 40. - № 1. - P. 1-6.

62. Eleveld, T. F. Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations / T. F. Eleveld, D. A. Oldridge, V. Bernard, J. Koster, L. Colmet Daage, S. J. Diskin, L. Schild, N. B. Bentahar,

A. Bellini, M. Chicard // Nature Genetics. - 2015. - Vol. 47. - № 8. - P. 864-871.

63. Fischer, M. Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase-positive malignancies: an open-label, multicentre, phase 1, dose-escalation and dose-expansion study / M. Fischer, L. Moreno, D. S. Ziegler, L. V. Marshall, C. M. Zwaan, M. S. Irwin, M. Casanova, C. Sabado,

B. Wulff, M. Stegert // Lancet oncology. - 2021. - Vol. 22. - № 12. - P. 1764-1776.

64. Foster, J. H. Activity of crizotinib in patients with ALK-aberrant relapsed/refractory neuroblastoma: A Children's Oncology Group Study (ADVL0912) / J. H. Foster, S. D. Voss, D. C. Hall,

C. G. Minard, F. M. Balis, K. Wilner, S. L. Berg, E. Fox, P. C. Adamson, S. M. Blaney // Clinical cancer research. - 2021. - Vol. 27. - № 13. - P. 3543-3548.

65. Furman, W. L. Improved outcome in children with newly diagnosed high-risk neuroblastoma treated with chemoimmunotherapy: updated results of a phase II study using hu14.18K322A / W. L. Furman, B. McCarville, B. L. Shulkin, A. Davidoff, M. Krasin, C. W. Hsu, H. Pan, J. Wu, R. Brennan, M. W. Bishop // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 40. - № 4. - P. 335-344.

66. Gautier, M. Plasticity in neuroblastoma cell identity defines a noradrenergic-to-mesenchymal transition (NMT) / M. Gautier, C. Thirant, O. Delattre, I. Janoueix-Lerosey // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 12. - P. 2904.

67. Georgakis, M. K. Neuroblastoma among children in Southern and Eastern European cancer registries: Variations in incidence and temporal trends compared to US / M. K. Georgakis, N. Dessypris, M. Baka, M. Moschovi, V. Papadakis, S. Polychronopoulou, M. Kourti, E. Hatzipantelis, E. Stiakaki, H. Dana // International Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 142. - № 10. - P. 1977-1985.

68. George, R.E. Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma / R. E. George, T. Sanda, M. Hanna, S. Fröhling, W. Luther 2nd, J. Zhang, Y. Ahn, W. Zhou, W. B. London, P. McGrady // Nature. - 2008. - Vol. 455. - № 7215. - P. 975-978.

69. Gerlinger, M. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing / M. Gerlinger, A. J. Rowan, S. Horswell, M. Math, J. Larkin, D. Endesfelder, E. Gronroos, P. Martinez, N. Matthews, A. Stewart // New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 366. - № 10. - P. 883-892.

70. Goldsmith, K.C. Phase I trial of lorlatinib in patients with ALK-driven refractory or relapsed neuroblastoma: A new approaches to neuroblastoma consortium study / K. C. Goldsmith, K. Kayser, S. G. Groshen, M. Chioda, H C. Thurm, J. Chen, G. Peltz, M. Granger, J. Maris, K. K. Matthay // Journal of clinical oncology. - 2020. - Vol. 38. - № 15_suppl. - P. 10504.

71. Gröbner, S. N. The landscape of genomic alterations across childhood cancers / S. N. Gröbner, B. C. Worst, J. Weischenfeldt, I. Buchhalter, K. Kleinheinz, V. A. Rudneva, P. D. Johann, G. P. Balasubramanian, M. Segura-Wang, S. Brabetz // Nature. - 2018. - Vol. 555. - № 7696. - P. 321-327.

72. Groningen, T. Neuroblastoma is composed of two super-enhancer-associated differentiation states / T. van Groningen, J. Koster, L. J. Valentijn, D. A. Zwijnenburg, N. Akogul, N. E. Hasselt, M. Broekmans, F. Haneveld, N. E. Nowakowska, J. Bras // Nature Genetics. - 2017. - Vol. 49. - № 8. - P. 1261-1266.

73. Guo, C. Allelic deletion at 11q23 is common in MYCN single copy neuroblastomas / C. Guo, P. S. White, M. J. Weiss, M. D. Hogarty, P. M. Thompson, D. O. Stram, R. Gerbing, K. K. Matthay, R.C. Seeger, G. M. Brodeur, J. M. Maris // Oncogene. - 1999. - Vol. 18. - № 35. - P. 4948-4957.

74. Gutmann, D. H. Neurofibromatosis type 1 / D. H. Gutmann, R. E. Ferner, R. H. Listernick, B. R. Korf, P. L. Wolters, K. J. Johnson // Nature Reviews Disease Primers. - 2017. - Vol. 3. - P. 1-18.

75. Hartlieb, S. A. Alternative lengthening of telomeres in childhood neuroblastoma from genome to proteome / S. A. Hartlieb, L. Sieverling, M. Nadler-Holly, M. Ziehm, U. H. Toprak, C. Herrmann, N. Ishaque, K. Okonechnikov, M. Gartlgruber, Y. G. Park // Nature communications. - 2021. - Vol. 12. -№ 1. - P. 1269.

76. Harvengt, J. ROHHAD (NET) syndrome: systematic review of the clinical timeline and recommendations for diagnosis and prognosis / J. Harvengt, C. Gernay, M. Mastouri, N. Farhat, M. C. Lebrethon, M. C. Seghaye, V. Bours // The journal of clinical endocrinology & metabolism. - 2020. -Vol. 105. - № 7. - P. 2119-2131.

77. Heaphy, C. M. Altered telomeres in tumors with ATRX and DAXX mutations / C. M. Heaphy, R. F. de Wilde, Y. Jiao, A. P. Klein, B. H. Edil, C. Shi, C. Bettegowda, F. J. Rodriguez, C. G. Eberhart, S. Hebbar // Science. - 2011. - Vol. 333. - № 6041. - P. 425-425.

78. Henson, J. D. Assaying and investigating Alternative Lengthening of Telomeres activity in human cells and cancers / J. D. Henson, R. R. Reddel // FEBS letters. - 2010. - Vol. 584. - № 17. - P. 3800-3811.

79. Herd, F. A systematic review of re-induction chemotherapy for children with relapsed high-risk neuroblastoma / F. Herd, N. O. Basta, R. J. Q. McNally, D. A. Tweddle // European Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 111. - P. 50-58.

80. Hero, B. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97 / B. Hero, T. Simon, R. Spitz, K. Ernestus, A. K. Gnekow, H. G.

Scheel-Walter, D. Schwabe, F. H. Schilling, G. Benz-Bohm, F. Berthold // Journal of clinical oncology

- 2008. - Vol. 26. - № 9. - P. 1504-1510.

81. Hertwig, F. Telomere maintenance is pivotal for high-risk neuroblastoma / F. Hertwig, M. Peifer, M. Fischer // Cell Cycle. - 2016. - Vol. 15. - № 3. - P. 311-312.

82. Heukamp, L. C. Targeted expression of mutated ALK induces neuroblastoma in transgenic mice / L. C. Heukamp, T. Thor, A. Schramm, K. De Preter, C. Kumps, B. De Wilde, A. Odersky, M. Peifer, S. Lindner, A. Spruessel // Science translational medicine. - 2012. - Vol. 4. - № 141. - P. 141ra91.

83. Hiyama, E. Multifocal neuroblastoma: Biologic behavior and surgical aspects / E. Hiyama, T. Yokoyama, K. Hiyama, H. Yamaoka, Y. Matsuura, S. i Nishimura, K. Ueda // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 1955-1963.

84. Hiyama, E. Telomerase as tumor marker / E. Hiyama, K. Hiyama // Cancer Letters. - 2003. -Vol. 194. - № 2. - P. 221-233.

85. Hölzel, M. NF1 is a tumor suppressor in neuroblastoma that determines retinoic acid response and disease outcome / M. Hölzel, S. Huang, J. Koster, I. Ora, A. Lakeman, H. Caron, W. Nijkamp, J. Xie, T. Callens, S. Asgharzadeh // Cell. - 2010. - Vol. 142. - № 2. - P. 218-229.

86. Huang, M. Neuroblastoma and MYCN. / M. Huang, W. A. Weiss // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2013. - Vol. 3. - № 10. - P. a014415.

87. Irwin, M. Revised neuroblastoma risk classification system: a report from the Children's Oncology Group / M. Irwin, A. Naranjo, F. Zhang, S. L. Cohn, W. B. London, J. M. Gastier-Foster, N. C. Ramirez, R. Pfau, S. Reshmi, E. Wagner // Journal of clinical oncology. - 2021. - Vol. 39. - № 29.

- P. 3229-3241.

88. Isobe, K. Expression of the human telomerase reverse transcriptase in pheochromocytoma and neuroblastoma tissues / K. Isobe, T. Yashiro, S. Omura, M. Kaneko, S. Kaneko, H. Kamma, I. Tatsuno, K. Takekoshi, Y. Kawakami, T. Nakai // Endocrine Journal. - 2004. - Vol. 51. - № 1. - P. 47-52.

89. Janoueix-Lerosey, I. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma / I. Janoueix-Lerosey, D. Lequin, L. Brugieres, A. Ribeiro, L. de Pontual, V. Combaret, V. Raynal, A. Puisieux, G. Schleiermacher, G. Pierron // Nature. - 2008. - Vol. 455. - № 7215. - P. 967-970.

90. Jansky, S. Single-cell transcriptomic analyses provide insights into the developmental origins of neuroblastoma / S. Jansky, A. K. Sharma, V. Körber, A. Quintero, U. H. Toprak, E. M. Wecht, M. Gartlgruber, A. Greco, E. Chomsky, T. G. P. Grünewald // Nature genetics. - 2021. - Vol. 53. - № 5. -P. 683-693.

91. Kamihara J. Retinoblastoma and neuroblastoma predisposition and surveillance / J. Kamihara

F. Bourdeaut, W. D. Foulkes, J. J. Molenaar, Y. P. Mosse, A. Nakagawara, A. Parareda, S. R. Scollon, K. W. Schneider, AH. Skalet // Clinical cancer research - 2017. - Vol. 23. - № 13. - P. e98-e106.

92. Karlsson, J. Four evolutionary trajectories underlie genetic intratumoral variation in childhood cancer / J. Karlsson, A. Valind, L. Holmquist Mengelbier, S. Bredin, L. Cornmark, C. Jansson, A. Wali, J. Staaf, B. Viklund, I. Ora // Nature Genetics. - 2018. - Vol. 50. - № 7. - P. 944-950.

93. Komotar, R. J. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma - A critical review / R. J. Komotar, M. L. Otten, R. M. Starke, R. C. E. Anderson // Clinical Medicine: Oncology. -2008. - Vol. 2. - P. 419-420.

94. Koneru, B. Telomere maintenance mechanisms define clinical outcome in high-risk neuroblastoma / B. Koneru, G. Lopez, A. Farooqi, K. L. Conkrite, T. H. Nguyen, S. J. Macha, A. Modi, J. L. Rokita, E. Urias, A. Hindle // Cancer research. - 2020. - Vol. 80. - № 12. - P. 2663-2675.

95. Ladenstein, R. L. Immunotherapy with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO±IL2 within the HR-NBL1/SIOPEN trial to improve outcome of high-risk neuroblastoma patients compared to historical controls / R. L. Ladenstein, U. Poetschger, D. Valteau Couanet, J. Gray, R. Luksch, V. Castel, S. Ash,

G. Laureys, C. Owens, T. Trahair // Journal of clinical oncology. - 2018. - Vol. 36. - № 15_suppl. - P. 10539.

96. Lasorsa, V. A. Exome and deep sequencing of clinically aggressive neuroblastoma reveal somatic mutations that affect key pathways involved in cancer progression. / V. A. Lasorsa, D. Formicola, P. Pignataro, F. Cimmino, F. M. Calabrese, J. Mora, M. R. Esposito, M. Pantile, C. Zanon, M. De Mariano // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 16. - P. 21840-21852.

97. Lazea, C. ROHHAD (Rapid-onset Obesity with Hypoventilation, Hypothalamic Dysfunction, Autonomic Dysregulation) syndrome—what every pediatrician should know about the etiopathogenesis, diagnosis and treatment: a review / C. Lazea, L. Sur, M. Florea // International Journal of General Medicine. - 2021. - Vol. 14. - P. 319-326.

98. Lee, J. M. Clinical significance of MYCN amplification in patients with high-risk neuroblastoma / J. W. Lee, M. H. Son, H. W. Cho, Y. E. Ma, K. H. Yoo, K. W. Sung, H. H. Koo // Pediatric Blood & Cancer. - 2018. - Vol. 65. - № 10. - P. e27257.

99. Li, M. M. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: a joint consensus recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists / M. M. Li, M. Datto, E. J. Duncavage, S. Kulkarni, N. I. Lindeman, S. Roy, A. M. Tsimberidou, C. L. Vnencak-Jones, D. J. Wolff, A. Younes, M. N. Nikiforova // The Journal of molecular diagnostics: JMD. - 2017. - Vol. 19. - № 1. - P. 4-23.

100. London, W. B. Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project / W. B. London, V. Castel, T. Monclair, P. F. Ambros, A. D. Pearson, S. L. Cohn, F. Berthold, A. Nakagawara, R. L. Ladenstein, T. Iehara, K. K. Matthay // Journal of clinical oncology. - 2011. - Vol. 29. - № 24. - P. 3286-3292.

101. London, W. B. Historical time to disease progression and progression-free survival in patients with recurrent/refractory neuroblastoma treated in the modern era on Children's Oncology Group early-phase trials / W. B. London, R. Bagatell, B. J. Weigel, E. Fox, D. Guo, C. Van Ryn, A. Naranjo, J. R. Park // Cancer. - 2017. - Vol. 123. - № 24. - P. 4914-4923.

102. Lopez-Delisle, L. Activated ALK signals through the ERK-ETV5-RET pathway to drive neuroblastoma oncogenesis / L. Lopez-Delisle, C. Pierre-Eugène, C. Louis-Brennetot, D. Surdez, V. Raynal, S. Baulande, V. Boeva, S. Grossetête-Lalami, V. Combaret, M. Peuchmaur // Oncogene. - 2018.

- Vol. 37. - № 11. - P. 1417-1429.

103. Louis, C. U. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy / C. U. Louis, J. M. Shohet // Annual Review of Medicine. - 2015. - Vol. 66. - Neuroblastoma. - № 1. - P. 49-63.

104. Luttikhuis, M. E. Neuroblastomas with chromosome 11q loss and single copy MYCN comprise a biologically distinct group of tumours with adverse prognosis / M. E. Luttikhuis, J. E. Powell, S. A. Rees, T. Genus, S. Chughtai, P. Ramani, J. R. Mann, C. M. McConville // British journal of cancer.

- 2001. - Vol. 85. - № 4. - P. 531-537.

105. Mariano, M. D. Identification of GALNT14 as a novel neuroblastoma predisposition gene / M. D. Mariano, R. Gallesio, M. Chierici, C. Furlanello, M. Conte, A. Garaventa, M. Croce, S. Ferrini, G. P. Tonini, L. Longo // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 28. - P. 26335-26346.

106. Maris, J. M. Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival probability in neuroblastoma patients: a Children's Cancer Group study / J. M. Maris, M. J. Weiss, C. Guo, R. B. Gerbing, D. O. Stram, P. S. White, M. D. Hogarty, E. P. Sulman, P. M. Thompson, J. N. Lukens // Journal of clinical oncology - 2000. - Vol. 18. - № 9. - P. 1888-1899.

107. Maris, J. M. Neuroblastoma / J. M. Maris, M. D. Hogarty, R. Bagatell, S. L. Cohn // The Lancet. - 2007. - Vol. 369. - № 9579. - P. 2106-2120.

108. McGranahan, N. Biological and therapeutic impact of intratumor heterogeneity in cancer evolution / N. McGranahan, C. Swanton // Cancer cell. - 2015. - Vol. 27. - № 1. - P. 15-26.

109. Meany, H. J. Non-high-risk neuroblastoma: classification and achievements in therapy / H. J. Meany // Children (Basel, Switzerland) - 2019. - Vol. 6. - № 1. - P. 5.

110. Mengelbier, L. H. Intratumoral genome diversity parallels progression and predicts outcome in pediatric cancer / L. H. Mengelbier, J. Karlsson, D. Lindgren, A. Valind, H. Lilljebjorn, C. Jansson,

D. Bexell, N. Braekeveldt, A. Ameur, T. Jonson // Nature communications. - 2015. - Vol. 6. - № 1. -P. 6125.

111. Mlakar, V. A review of the biological and clinical implications of RAS-MAPK pathway alterations in neuroblastoma / V. Mlakar, E. Morel, S. J. Mlakar, M. Ansari, F. Gumy-Pause // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. - 2021. - Vol. 40. - № 1. - P. 1-16.

112. Moreno, L. Outcome of children with relapsed or refractory neuroblastoma: A meta-analysis of ITCC/SIOPEN European phase II clinical trials / L. Moreno, H. Rubie, A. Varo, M. C. Le Deley, L. Amoroso, A. Chevance, A. Garaventa, M. Gambart, F. Bautista, D. Valteau-Couanet // Pediatric Blood & Cancer. - 2017. - Vol. 64. - № 1. - P. 25-31.

113. Mosse, Y. P. Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma / Y. P. Mosse, M. Laudenslager, D. Khazi, A. J. Carlisle, C. L. Winter, E. Rappaport, J. M. Maris // American Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol. 75. - № 4. - P. 727-730.

114. Mosse, Y. P. Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene / Y. P. Mosse, M. Laudenslager, L. Longo, K. A. Cole, A. Wood, E. F. Attiyeh, M. J. Laquaglia, R. Sennett, J. E. Lynch, P. Perri, G. Laureys, F. Speleman, C. Kim // Nature. - 2008. - Vol. 455. - № 7215. - P. 930-935.

115. Mosse, Y. P. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study / Y. P. Mosse, M. S. Lim, S. D. Voss, K. Wilner, K. Ruffner, J. Laliberte, D. Rolland, F. M. Balis, J. M. Maris, B. J. Weigel // The Lancet Oncology. - 2013. - Vol. 14. - № 6. - P. 472-480.

116. Mussa, A. Cancer risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: A systematic review and metaanalysis outlining a novel (epi)genotype specific histotype targeted screening protocol / A. Mussa, C. Molinatto, G. Baldassarre, E. Riberi, S. Russo, L. Larizza, A. Riccio, G. B. Ferrero // The Journal of pediatrics. - 2016. - Vol. 176. - P. 142-149.e1.

117. Nakazawa, A. Biological categories of neuroblastoma based on the international neuroblastoma pathology classification for treatment stratification / A. Nakazawa // Pathology international. - 2021. - Vol. 71. - № 4. - P. 232-244.

118. Nickerson, H. J. Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: A children's cancer group study / H. J. Nickerson, K. K. Matthay, R. C. Seeger, G. M. Brodeur, H. Shimada, C. Perez, J. B. Atkinson, M. Selch, R. B. Gerbing, D. O. Stram, J. Lukens // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - Vol. 18. - № 3. - P. 477-486.

119. Nuchtern, J. G. A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study / J. G. Nuchtern, W. B. London, C.

E. Barnewolt, A. Naranjo, P. W. McGrady, J. D. Geiger, L. Diller, M. L. Schmidt, J. M. Maris, S. L. Cohn, R. C. Shamberger // Annals of surgery - 2012. - Vol. 256. - № 4. - P. 573-580.

120. O'Donohue, T. Differential Impact of ALK Mutations in Neuroblastoma. / T. O'Donohue, N. Gulati, A. Mauguen, B. H. Kushner, N. Shukla, M. I. Rodriguez-Sanchez, N. Bouvier, S. Roberts, E. Basu, N. K. Cheung, S. Modak // JCO precision oncology. - 2021. - Vol. 5. - P. P0.20.00181.

121. Oberthuer, A. Revised risk estimation and treatment stratification of low- and intermediate-risk neuroblastoma patients by integrating clinical and molecular prognostic markers / A. Oberthuer, D. Juraeva, B. Hero, R. Volland, C. Sterz, R. Schmidt, A. Faldum, Y. Kahlert, A. Engesser, S. Asgharzadeh // Clinical cancer research. - 2015. - Vol. 21. - № 8. - P. 1904-1915.

122. Ogura, T. Clinical feature of anaplastic lymphoma kinase-mutated neuroblastoma / T. Ogura, E. Hiyama, N. Kamei, A. Kamimatsuse, Y. Ueda, K. Ogura // Journal of pediatric surgery. - 2012. -Vol. 47. - № 10. - P. 1789-1796.

123. Ohali, A. Telomere length is a prognostic factor in neuroblastoma / A. Ohali, S. Avigad, S. Ash, Y. Goshen, D. Luria, M. Feinmesser, R. Zaizov, I. Yaniv // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - № 6. -P. 1391-1399.

124. Ohtsu, K. Clinical investigation of neuroblastoma with partial deletion in the short arm of chromosome 1 / K. Ohtsu, E. Hiyama, T. Ichikawa, L. V. Marshall, C. M. Zwaan, M. S. Irwin, M. Casanova, C. Sabado, B. Wulff, M. Stegert // Clinical cancer research - 1997. - Vol. 3. - № 7. - P. 1221-1228.

125. Olsen, R. R. MYCN induces neuroblastoma in primary neural crest cells / R. R. Olsen, J. H. Otero, J. Garcia-Lopez, K. Wallace, D. Finkelstein, J. E. Rehg, Z. Yin, Y. D. Wang, K. W. Freeman // Oncogene. - 2017. - Vol. 36. - № 35. - P. 5075-5082.

126. Otte, J. MYCN Function in Neuroblastoma Development / J. Otte, C. Dyberg, A. Pepich, J.

1. Johnsen // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 624079.

127. Ozkaynak, M. F. A comprehensive safety trial of chimeric antibody 14.18 with GM-CSF, IL-

2, and Isotretinoin in high-risk neuroblastoma patients following myeloablative therapy: Children's Oncology Group Study ANBL0931 / M. F. Ozkaynak, A. L. Gilman, W. B. London, A. Naranjo, M. B. Diccianni, S. C. Tenney, M. Smith, K. S. Messer, R. Seeger, C. P. Reynolds // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1355.

128. Padovan-Merhar, O. M. Enrichment of targetable mutations in the relapsed neuroblastoma genome / O. M. Padovan-Merhar, P. Raman, I. Ostrovnaya, K. Kalletla, K. R. Rubnitz, E. M. Sanford, S. M. Ali, V. A. Miller, Y. P. Mosse, M. P. Granger // PLOS Genetics. - 2016. - Vol. 12. - № 12. - P. e1006501.

129. Pages, P. M. Bilateral adrenal neuroblastoma / P. M. Pages, C. Dufour, S. Fasola, J. Michon, P. Boutard, J. C. Gentet, O. Hartmann // Pediatric Blood & Cancer. - 2009. - Vol. 52. - № 2. - P. 196202.

130. Park, J. R. Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma / J. R. Park, R. Bagatell, W. B. London, J. M. Maris, S. L. Cohn, K. K. Mattay, M. Hogarty, COG Neuroblastoma Committee // Pediatric Blood & Cancer. - 2013. - Vol. 60. - Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research. - № 6. - P. 985-993.

131. Parsons, D. W. Diagnostic yield of clinical tumor and germline whole-exome sequencing for children with solid tumors / D. W. Parsons, A. Roy, Y. Yang, T. Wang, S. Scollon, K. Bergstrom, R. A. Kerstein, S. Gutierrez, A. K. Petersen, A. Bavle // JAMA Oncology. - 2016. - Vol. 2. - № 5. - P. 616.

132. Pederiva, F. Bilateral adrenal neuroblastoma is different / F. Pederiva, A. Andres, A. Sastre, J. Alves, L. Martinez, J. A. Tovar // European Journal of Pediatric Surgery. - 2007. - Vol. 17. - № 6. -P. 393-396.

133. Pei, D. Distinct neuroblastoma-associated alterations of PHOX2B impair sympathetic neuronal differentiation in zebrafish models / D. Pei, W. Luther, W. Wang, B. H. Paw, R. A. Stewart, R. E. George // PLoS Genetics. - 2013. - Vol. 9. - № 6. - P. e1003533.

134. Peifer, M. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma / M. Peifer, F. Hertwig, F. Roels, D. Dreidax, M. Gartlgruber, R. Menon, A. Krämer, J. L. Roncaioli, F. Sand, J. M. Heuckmann // Nature. - 2015. - Vol. 526. - № 7575. - P. 700-704.

135. Pezzolo, A. Intratumoral diversity of telomere length in individual neuroblastoma tumors / A. Pezzolo, A. Pistorio, C. Gambini, R. Haupt, M. Ferraro, G. Erminio, B. De Bernardi, A. Garaventa, V. Pistoia // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 10. - P. 7493-7503.

136. Pietras, A. High levels of HIF-2a highlight an immature neural crest-like neuroblastoma cell cohort located in a perivascular niche / A. Pietras, D. Gisselsson, I. Ora, R. Noguera, S. Beckman, S. Navarro, S. Pahlman // The Journal of Pathology. - 2007. - Vol. 214. - № 4. - P. 482-488.

137. Pontual, L. De Germline gain-of-function mutations of ALK disrupt central nervous system development / L. de Pontual, D. Kettaneh, C. T. Gordon, M. Oufadem, N. Boddaert, M. Lees, L. Balu,

E. Lachassinne, A. Petros, J. Mollet // Human Mutation. - 2011. - Vol. 32. - № 3. - P. 272-276.

138. Ponzoni, M. Recent advances in the developmental origin of neuroblastoma: an overview / M. Ponzoni, T. Bachetti, M. V. Corrias, C. Brignole, F. Pastorino, E. Calarco, V. Bensa, E. Giusto, I. Ceccherini, P. Perri // Journal of experimental and clinical cancer research. - 2022. - Vol. 41. - № 1. -P. 1-28.

139. Primo, L. M. F. DNA replication stress: oncogenes in the spotlight / L. M. F. Primo, L. K. Teixeira // Genetics and Molecular Biology. - 2020. - Vol. 43. - № 1 suppl 1. - P. e20190138. (117)

140. Pugh, T. J. The genetic landscape of high-risk neuroblastoma / T. J. Pugh, O. Morozova, E.

F. Attiyeh, S. Asgharzadeh, J. S. Wei, D. Auclair, S. L. Carter, K. Cibulskis, M. Hanna, A. Kiezun // Nature genetics. - 2013. - Vol. 45. - № 3. - P. 279-284.

141. Reiff, T. Midkine and Alk signaling in sympathetic neuron proliferation and neuroblastoma predisposition / T. Reiff, L. Huber, M. Kramer, O. Delattre, I. Janoueix-Lerosey, H. Rohrer // Development. - 2011. - Vol. 138. - № 21. - P. 4699-4708.

142. Richards, S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards, N. Aziz, S. Bale, D. Bick, S. Das, J. Gastier-Foster, W. W. Grody, M. Hegde, E. Lyon, e. Spector // Genetics in medicine - 2015. - Vol. 17. № 5. - P. 405424.

143. Rohrer, T. Congenital central hypoventilation syndrome associated with Hirschsprung's disease and neuroblastoma: Case of multiple neurocristopathies / T. Rohrer, D. Trachsel, G. Engelcke, J. Hammer // Pediatric Pulmonology. - 2002. - Vol. 33. - № 1. - P. 71-76.

144. Romano, A. A. Noonan syndrome: Clinical features, diagnosis, and management guidelines / A. A. Romano, J. E. Allanson, J. Dahlgren, B. D. Gelb, B. Hall, M. E. Pierpont, A. E. Roberts, W. Robinson, C. M. Takemoto, J. A. Noonan // Pediatrics. - 2010. - Vol. 126. - № 4. - P. 746-759.

145. Rudnick, E. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study / E. Rudnick, Y. Khakoo, N. L. Antunes, R. C. Seeger, G. M. Brodeur, H. Shimada, R. B. Gerbing, D. O. Stram, K. K. Matthay // Medical and Pediatric Oncology. - 2001. - Vol. 36. - № 6. - P. 612-622.

146. Rybinski, B. Multifocal primary neuroblastoma tumor heterogeneity in siblings with co-occurring PHOX2B and NF1 genetic aberrations / B. Rybinski, T. Wolinsky, A. Brohl, S. Moerdler, D. R. Reed, M. Ewart, D. Weiser // Genes, chromosomes & cancer. - 2020. - Vol. 59. - № 2. - P. 119-124.

147. Saarinen-Pihkala, U. M. Ultrahigh-risk group within the high-risk neuroblastoma category / U. M. Saarinen-Pihkala, K. Jahnukainen, S. Wikström, A. Koivusalo, R. Karikoski, H. Sariola, L. Hovi // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2013. - Vol. 35. - № 6. - P. e254-e259.

148. Sartori, S. Intrathecal synthesis of oligoclonal bands in rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation syndrome: new evidence supporting immunological pathogenesis / S. Sartori, E. Priante, A. Pettenazzo, P. Marson, A. Suppiej, F. Benini, G. Perilongo, I. Toldo // Journal of child neurology. - 2014. - Vol. 29. - № 3. - P. 421-425.

149. Sausen, M. Integrated genomic analyses identify ARID1A and ARID1B alterations in the childhood cancer neuroblastoma / M. Sausen, R. J. Leary, S. Jones, J. Wu, C. P. Reynolds, X. Liu, A. Blackford, G. Parmigiani, L. A. Diaz Jr, N. Papadopoulos // Nature genetics. - 2013. - Vol. 45. - № 1. - P. 12-17.

150. Schleiermacher, G. Chromosomal CGH identifies patients with a higher risk of relapse in neuroblastoma without MYCN amplification / G. Schleiermacher, J. Michon, I. Huon, C. D. d'Enghien,

J. Klijanienko, H. Brisse, A. Ribeiro, V. Mosseri, H. Rubie, C. Munzer // British Journal of Cancer. -2007. - Vol. 97. - № 2. - P. 238-246.

151. Schleiermacher, G. Emergence of new ALK mutations at relapse of neuroblastoma / G. Schleiermacher, N. Javanmardi, V. Bernard, Q. Leroy, J. Cappo, T. Rio Frio, G. Pierron, E. Lapouble, V. Combaret, F. Speleman // Journal of clinical oncology. - 2014. - Vol. 32. - № 25. - P. 2727-2734.

152. Schleiermacher, G. Variety and complexity of chromosome 17 translocations in neuroblastoma / G. Schleiermacher, V. Raynal, I. Janoueix-Lerosey, V. Combaret, A. Aurias, O. Delattre // Genes, chromosomes and cancer. - 2004. - Vol. 39. - № 2. - P. 143-150.

153. Schmelz, K. Spatial and temporal intratumour heterogeneity has potential consequences for single biopsy-based neuroblastoma treatment decisions / K. Schmelz, J. Toedling, M. Huska, M. C. Cwikla, L. M. Kruetzfeldt, J. Proba, P. F. Ambros, I. M. Ambros, S. Boral, M. Lodrini // Nature communications. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 6804.

154. Schönherr, C. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) regulates initiation of transcription of MYCN in neuroblastoma cells. / C. Schönherr, K. Ruuth, S. Kamaraj, C. L. Wang, H. L. Yang, V. Combaret, A. Djos, T. Martinsson, J. G. Christensen, R. H. Palmer, B. Hallberg // Oncogene. - 2012. -Vol. 31. - № 50. - P. 5193-5200.

155. Schramm, A. Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas / A. Schramm, J. Köster, Y. Assenov, K. Althoff, M. Peifer, E. Mahlow, A. Odersky, D. Beisser, C. Ernst, A. G. Henssen // Nature genetics. - 2015. - Vol. 47. - № 8. - P. 872-877.

156. Schulte, J. H. MYCN and ALKF1174L are sufficient to drive neuroblastoma development from neural crest progenitor cells / J. H. Schulte, S. Lindner, A. Bohrer, J. Maurer, K. De Preter, S. Lefever, L. Heukamp, S. Schulte, J. Molenaar, R. Versteeg // Oncogene. - 2013. - Vol. 32. - № 8. - P. 1059-1065.

157. Schulte, M. Cancer evolution, mutations, and clonal selection in relapse neuroblastoma / M. Schulte, J. Köster, S. Rahmann, A. Schramm // Cell and Tissue Research. - 2018. - Vol. 372. - № 2. -P. 263-268.

158. Seidinger, A. L. Occurrence of neuroblastoma among TP53 p.R337H carriers / A. L. Seidinger, F. P. Fortes, M. J. Mastellaro, I.A. Cardinalli, L. G. Zambaldi, S. S. Aguiar, J. A. Yunes // PloS one. - 2015. - Vol. 10. - № 10. - P. e0140356.

159. Shimada, H. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system) / H. Shimada, I. M. Ambros, L. P. Dehner, J. Hata, V. V. Joshi, B. Roald, D. O. Stram, R. B. Gerbing, J. N. Lukens, K. K. Matthay, R. P. Castleberry // Cancer. - 1999. - Vol. 86. - № 2. - P. 364-372.

160. Smith, M. A. Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century / M. A. Smith, N. L. Seibel, S. F. Altekruse, L. A. Ries, D. L. Melbert, M. O'Leary, F. O. Smith, G. H. Reaman // Journal of clinical oncology - 2010. - Vol. 28. - № 15. - P. 2625-2634.

161. Southgate, H. E. D. Targeting the DNA damage response for the treatment of high risk neuroblastoma / H. E. D. Southgate, L. Chen, N. J. Curtin, D. A. Tweddle // Frontiers in oncology. -2020. - Vol. 10. - P. 371.

162. Spitz, R. Gain of distal chromosome arm 17q is not associated with poor prognosis in neuroblastoma / R. Spitz, B. Hero, K. Ernestus, F. Berthold // Clinical cancer research. - 2003. - Vol. 9. - № 13. - P. 4835-4840.

163. Spitz, R. MYCN-status in neuroblastoma: characteristics of tumors showing amplification, gain, and non-amplification / R. Spitz, B. Hero, M. Skowron, K. Ernestus, F. Berthold // European journal of cancer. - 2004. - Vol. 40. - № 18. - P. 2753-2759.

164. Stedingk, K. von. Multidimensional intratumour heterogeneity in neuroblastoma / K. von Stedingk, D. Gisselsson, D. Bexell // Oncotarget. - 2019. - Vol. 10. - № 1. - P. 3-5.

165. Tadeo, I. Extracellular matrix composition defines an ultra-high-risk group of neuroblastoma within the high-risk patient cohort / I. Tadeo, A. P. Berbegall, V. Castel, P. Garcia-Miguel, R. Callaghan, S. Pahlman, S. Navarro, R. Noguera // British Journal of Cancer. - 2016. - Vol. 115. - № 4. - P. 480489.

166. Tao, J. Advancement in research and therapy of NF1 mutant malignant tumors. / J. Tao, D. Sun, L. Dong, H. Zhu, H. Hou // Cancer cell international. - 2020. - Vol. 20. - P. 492.

167. Tas, M. L. Anti-GD2 based immunotherapy prevents late events in high-risk neuroblastoma patients over 18 months at diagnosis / M. L. Tas, L. W. Dootjes, M. Fiocco, R. R. de Krijger, M. P. Dierselhuis, N. K. A. van Eijkelenburg, M. van Grotel, K. C. J. M. Kraal, A. M. L. Peek, G // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - P. 4941.

168. Tas, M. L. Neuroblastoma between 1990 and 2014 in the Netherlands: Increased incidence and improved survival of high-risk neuroblastoma / M. L. Tas, A. M. J. Reedijk, H. E. Karim-Kos, L. C. M. Kremer, C. P. van de Ven, M. P. Dierselhuis, N. K. A. van Eijkelenburg, M. van Grotel, K. C. J. M. Kraal, A. M. L. Peek // European journal of cancer. - 2020. - Vol. 124. - P. 47-55.

169. Tidyman, W. E. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation / W. E. Tidyman, K. A. Rauen // Current opinion in genetics and development. - 2009. -Vol. 19. - № 3. - P. 230-236.

170. Tolbert, V. P. Genetic susceptibility to neuroblastoma / V. P. Tolbert, G. E. Coggins, J. M. Maris // Current Opinion in Genetics & Development. - 2017. - Vol. 42. - P. 81-90.

171. Trigg, R. ALK in neuroblastoma: biological and therapeutic implications / R. Trigg, S. Turner // Cancers. - 2018. - Vol. 10. - № 4. - P. 113.

172. Trivedi, T. Combined detection of copy number variations of MYCN and ALK using droplet digital polymerase chain reaction to identify high-risk patients with neuroblastoma / T. Trivedi, K. Panchal, N. Bhalala, P. Trivedi, H. Panchal // World Neurosurgery. - 2022. - Vol. 159. - P. e48-e57.

173. Tweddle, D. A. Evidence for the development of p53 mutations after cytotoxic therapy in a neuroblastoma cell line. / D. A. Tweddle, A. J. Malcolm, N. Bown, A. D. Pearson, J. Lunec // Cancer research. - 2001. - Vol. 61. - № 1. - P. 8-13.

174. Tweddle, D. A. The p53 pathway and its inactivation in neuroblastoma / D. A. Tweddle, A. D. J. Pearson, M. Haber, M. D. Norris, C. Xue, C. Flemming, J. Lunec // Cancer Letters. - 2003. - Vol. 197. - № 1-2. - P. 93-98.

175. Valentijn, L. J. TERT rearrangements are frequent in neuroblastoma and identify aggressive tumors / L. J. Valentijn, J. Koster, D. A. Zwijnenburg, N. E. Hasselt, P. van Sluis, R. Volckmann, M. M. van Noesel, R. E. George, G. A. Tytgat, J. J. Molenaar, R. Versteeg // Nature genetics. - 2015. -Vol. 47. - № 12. - P. 1411-1414.

176. Van Roy, N. Shallow Whole Genome Sequencing on Circulating Cell-Free DNA Allows Reliable Noninvasive Copy-Number Profiling in Neuroblastoma Patients / N. Van Roy, M. Van Der Linden, B. Menten, A. Dheedene, C. Vandeputte, J. Van Dorpe, G. Laureys, M. Renard, T. Sante, T. Lammens // Clinical Cancer Research. - 2017. - Vol. 23. - № 20. - P. 6305-6314.

177. Vandesompele, J. Identification of 2 putative critical segments of 17q gain in neuroblastoma through integrative genomics / J. Vandesompele, E. Michels, K. De Preter, B. Menten, A. Schramm, A. Eggert, P. F. Ambros, V. Combaret, N. Francotte, F. Antonacci // International Journal of Cancer. -2007. - Vol. 122. - № 5. - P. 1177-1182.

178. Webb, T. R. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy / T. R. Webb, J. Slavish, R. E. George, A. T. Look, L. Xue, Q. Jiang, X. Cui, W. B. Rentrop, S. W. Morris // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2009. - Vol. 9. - № 3.

- P. 331-356.

179. Weese-Mayer, D. E. An official ATS clinical policy statement: Congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management / D. E. Weese-Mayer, E. M. Berry-Kravis, I. Ceccherini, T. G. Keens, D. A. Loghmanee, H. Trang, ATS Congenital Central Hypoventilation Syndrome Subcommittee // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2010. - Vol. 181. - № 6. - P. 626-644.

180. Westerhout, E. M. Mesenchymal-type neuroblastoma cells escape ALK inhibitors / E. M. Westerhout, M. Hamdi, P. Stroeken, N. E. Nowakowska, A. Lakeman, J. van Arkel, N. E. Hasselt, B. Bleijlevens, N. Akogul, F. Haneveld // Cancer research. - 2022. - Vol. 82. - № 3. - P. 484-496.

181. Whittle, S. B. Overview and recent advances in the treatment of neuroblastoma / S. B. Whittle, V. Smith, E. Doherty, S. Zhao, S. McCarty, P. E. Zage // Expert review of anticancer therapy.

- 2017. - Vol. 17. - № 4. - P. 369-386.

182. Williams, M. J. Identification of neutral tumor evolution across cancer types / M. J. Williams, B. Werner, C. P. Barnes, T. A. Graham, A. Sottoriva // Nature Genetics. - 2016. - Vol. 48. - № 3. - P. 238-244.

183. Williams, P. Outcomes in multifocal neuroblastoma as part of the neurocristopathy syndrome / P. Williams, E. Wegner, D. S. Ziegler // Pediatrics. - 2014. - Vol. 134. - № 2. - P. e611-616. (186)

184. Yan, P. Comparison of incidence and outcomes of neuroblastoma in children, adolescents, and adults in the United States: a surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program population study / P. Yan, F. Qi, L. Bian, Y. Xu, J. Zhou, J. Hu, L. Ren, M. Li, W. Tang // Medical science monitor. - 2020. - Vol. 26. - P. e927218.

185. Yu, A. L. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma / A. L. Yu, A. L. Gilman, M. F. Ozkaynak, W. B. London, S. G. Kreissman, H. X. Chen, M. Smith, B. Anderson, J. G. Villablanca, K. K. Matthay // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363. - № 14. - P. 1324-1334.

186. Zhang, J. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer / J. Zhang, M. F. Walsh, G. Wu, M. N. Edmonson, T. A. Gruber, J. Easton, D. Hedges, X. Ma, X. Zhou, D. A. Yergeau // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373. - № 24. - P. 2336-2346.

187. Zhu, S. Activated ALK Collaborates with MYCN in Neuroblastoma Pathogenesis / S. Zhu, J. S. Lee, F. Guo, J. Shin, A. R. Perez-Atayde, J. L. Kutok, S. J. Rodig, D. S. Neuberg, D. Helman, H. Feng // Cancer Cell. - 2012. - Vol. 21. - № 3. - P. 362-373.

Приложение А (собственная разработка) Алгоритм проведения дополнительного молекулярно-генетического исследования

Все пациенты с НБ

FISH:

• статус MYCN

• делеция 1р36

• делеция llq23

дисбаланс 1р и llq результаты

Пациенты группы невысокого риска

Пациенты группы высокого риска

Пациенты с прогрессией/рецидивом нейробластомы

Подозрение на наличие генетического синдрома Семейный анамнез (отягощенный днкдзмщ) Билатеральное поражение

надпочечников/мультифокальное опухолевое поражение

MLPA/CGH

Медико-генетическое консультирование

Т.

NGS опухолевой ДНК

• мутации в ALK

• мутации в других генах

Проверка варианта на конституциональном материале

(кровь/бушааШШ

NGS конституциональной ДНК

эпителий)

Определение экспрессии TERT

FISH/MLPA:

• амплификация ALK

Стратификация и оценка прогноза

Определение мишеней

для молекулярно-направленной терапии

Определение синдромов предрасположенности к опухолевым заболеваниям

т

Показания к направлению на консультацию клинического генетика детей и подростков со

злокачественными новообразованиями

В случае, если пациент удовлетворяет одному и более критерию, упомянутых ниже:

1. Семейный анамнез ребенка со злокачественным новообразованием (учитывается 3 поколения):

• > 2 случаев злокачественных новообразований у членов семьи в детском возрасте (<18 лет), включая пациента

• обнаружение опухоли у родственника первой степени родства (родители или сиблинги) в возрасте <45 лет

• обнаружение опухоли у >2 родственников второй степени родства по одной линии в возрасте <45 лет

• родители ребенка с опухолью являются родственниками, т.е. единокровны (близкородственный брак)

2. Лица, имеющие одно из перечисленных ниже новообразований в детском возрасте

• Адренокортикальная карцинома

• Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль

• Ганглиоцитома мозжечка

• Карцинома сосудистого сплетения

• Опухоль эндолимфатического мешка

• Гемангиобластома

• Гепатобластома

• Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

• ОЛЛ с низкой гиподиплоидностью

• Злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов

• Медуллярный рак щитовидной железы

• Медуллобластома

• Глиома зрительного нерва

• Опухоль яичника из клеток Сертоли-Лейдига

• Плевропульмональная бластома

• Гипофизарная бластома

• Пинеобластома

• Ретинобластома

• Шваннома

• Субэпендимарная гигантоклеточная опухоль или

• Опухоли характерные для взрослых, т.е. колоректальный рак, рак яичников, базально-клеточная карцинома и т.д.

3. Генетический анализ ткани опухоли выявил находки, свидетельствующие о возможном наличии синдрома предрасположенности к опухолевым заболеваниям.

4. Ребенок с двумя злокачественными новообразованиями, одна из которых развилась в возрасте <18 лет (за исключением вторых опухолей, развившихся во временные рамки и/или с поражением тканей и органов, соответствующих ранее перенесенной противоопухолевой терапии).

5. Дети с опухолями и врожденными аномалиями или другими специфическими симптомами (Таблица А.1)

Таблица А.1 - Фенотипические и клинические особенности отдельных состояний,

требующие генетического обследования

Признак Обращать внимание на

Врожденные аномалии Внутренние органы, кости, расщелина рта, зубы, глаза, уши, головной мозг, мочеполовые аномалии и т.д.

Лицевые дизморфизмы -

Задержка умственного развития -

Нарушения роста Рост, окружность головы, вес при рождении, асимметричный рост

Аномалии кожи Нарушения пигментации, т.е. более 2 пятен «кофе с молоком», сосудистые кожные изменения, гиперчувствительность к солнечным лучам, множественные доброкачественные опухоли кожи

Гематологические нарушения Панцитопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения

Иммунодефицит -

6. Дети с выраженной токсичностью на проводимую терапию

Гены, содержащиеся в кастомизированной панели QiaSeq (Qiagen, Германия)

ATM, ALK, APC, ATRX, BRAF, BCOR, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, CDKN2B, CIC, CREBBP, CTNNB1, DICER1, DROSHA, EGFR, FBXW7, FGFR1, H3F3A, HISTH3B, HRAS, IDH1, IDH2, KDR, KIT, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, MYOD1, MET, MSH6, MSH2, MLH1, NF1, NOTCH1, NRAS, PDGFRA, PDGFRB, PIK3CA, POLD, POLE, PTCH1, PTEN, PTPN11, RB1, ROS1, RET, SMARCA4, SMARCB1, SUFU, SMO, TSC1, TERT, TP53, TSC2, WT1

Гены, содержащиеся в кастомизированной панели (Roche, США)

A2ML1, ACD, AKT1, ALK, ANKRD26, APC, ARID5B, ATM, ATP7B, BAP1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRIP1, BUB1B, CBL, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CEBPA, CHEK2, CREBBP, CTC1, CTR9, DDB2, DICER1, DIS3L2, DKC1, EED, ELP1, EP300, EPCAM, EPHB4, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ETV6, EXO1, EXT1, EXT2, EZH2, FAH, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FBXW7, FH, FIBP, FLCN, FLT4, FOXC2, FOXF1, G6PC, GALNT12, GALNT14, GATA1, GATA2, GBE1, GPC3, GPC4, HNF1A, HRAS, IGF1R, IKZF1, KDM1A, KIF1B, KRAS, LMO1, LZTR1, MAD2L2, MAP2K1, MAP2K2, MAX, MEN1, MET, MITF, MLH1, MNX1, MPL, MRAS, MSH2, MSH3, MSH6, MTAP, MUTYH, NBN, NF1, NF2, NFIX, NHP2, NOP10, NOTCH3, NRAS, NSD1, NSUN2, OCA2, PALB2, PARP4, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PHOX2B, PIK3CA, PMS2, POLD1, POLE, POLH, POT1, PPP1CB, PRF1, PRKAR1A, PTCH1, PTCH2, PTEN, PTPN11, RAD51, RAD51C, RAF1, RASA1, RB1, RBM8A, RECQL4, REST, RET, RHBDF2, RIT1, RPL11, RPL15, RPL26, RPL35A, RPL5, RPS10, RPS17, RPS19, RPS20, RPS24, RPS26, RPS7, RTEL1, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SH2B3, SHOC2, SLC45A2, SLX4, SMAD2, SMAD4, SMAD9, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOS1, SOS2, SOX18, SPRED1, STK11, SUFU, SUZ12, TEK, TERC, TERT, TINF2, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2, TYRP1, UBE2T, VEGFC, VHL, WRAP53, WRN, WT1, XPA, XPC, ZBTB20.