Современные подходы к лечению пациентов с нейробластомой группы высокого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Хижников, Александр Владимирович

• Хижников, Александр Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хижников, Александр Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Стадирование нейробластомы

1.2 Биологические факторы риска

1.2.1 Амплификация гена Ы-шуе

1.2.2 Хромосомные аномалии

1.3 Влияние возраста пациента на прогноз заболевания

1.4 Гистологические факторы риска

1.5 Стратификация риска у больных нейробластомой

1.6 Ответ на терапию как фактор прогноза

1.7 Подходы к лечению нейробластомы

1.8 Лечение больных группы высокого риска

1.8.1 Индукционная химиотерапия

1.8.2 МШО-терапия

1.8.3 Хирургическое лечение

1.8.4 Высокодозная химиотерапия

1.8.5 Лучевая терапия

1.8.6 Поддерживающая терапия

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Описание групп пациентов, вошедших в исследование

2.2 Методы исследования

2.2.1 Обследование до начала лечения

2.2.2 Обследование между курсами ПХТ

2.2.3 Обследование перед операцией

2.2.4 Обследование перед проведением ВХТ с трансплантацией аутоГСК и после окончания лечения

2.3 Программа лечения пациентов

2.3.1 Общий план лечения для пациентов I группы

2.3.2 Общий план лечения для пациентов II группы

2.3.3 Хирургическое лечение

2.3.4 Режим высокодозной химиотерапии

2.3.5 Биотерапия для пациентов I и II групп

2.3.6 Программа химиотерапии для пациентов I группы

2.3.7 Программа химиотерапии для пациентов II группы

2.3.8 Лучевая терапия

131

2.3.9 Системная радиотерапия с ЬМШО для пациентов I группы

2.3.10 Сбор аутологичных гемопоэтических клеток

2.4 Методы оценки эффекта от проводимого лечения

2.5 Наблюдение пациентов после лечения

2.6 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Общая характеристика больных

3.2 Отличия в лечении у больных в I группе

3.3 Эффективность индукционной химиотерапии

3.4 Токсичность индукционной химиотерапии

3.5 Локальный контроль

3.6 Проведение этапа высокодозной химиотерапии

3.7 Исследование молекулярно-биологических особенностей опухоли

3.8 Выживаемость

3.9 Факторы прогноза

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные подходы к лечению пациентов с нейробластомой группы высокого риска»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Нейробластома является эмбриональной опухолью симпатической нервной системы, возникающей в процессе внутриутробного или раннего постнатального периода жизни из нейробластов нервного гребня. Это наиболее распространенная солидная опухоль экстракраниальной локализации у детей. Нейробластома составляет примерно 7% всех злокачественных опухолей у детей. Общая заболеваемость нейробластомой составляет 1 случай на 100 000 детей в возрасте от 0 до 15 лет.

Средний возраст на момент установления диагноза около 21 месяца. В большинстве случаев заболевание выявляется в стадии диссеминации. У детей с IV стадией заболевания метастазы чаще всего поражают костный мозг (81%), кости (69%), печень (19%), ЦНС (8%), и кожу (8%).

Для нейробластомы существуют системы стратификации риска, такие как: INSS и INRGSS, которые опираются на несколько прогностических факторов. К неблагоприятным прогностическим факторам, по данным большинства авторов, относятся: возраст больных старше 12 мес., неблагоприятный гистологический вариант по классификации Shimada, амплификация онкогена Ы-шуе, IV стадия процесса.

Несмотря на значительное улучшение результатов лечения детей с онкологическими заболеваниями за последнее время, прогресс в лечении нейробластомы группы высокого риска остаётся минимальным. Пятилетняя выживаемость у таких больных не превышает 30% по данным большинства авторов. Тем не менее, использование интенсивной терапии, как на этапе индукции, так и при консолидации полученных ремиссий (ВХТ с аутотрансплантацией костного мозга) позволяет удлинить безрецидивный период, а в некоторых случаях и вылечить ребёнка. Лучший прогноз имеют больные, у которых удаётся достичь полного или очень хорошего частичного эффекта на этапе проведения индукционной химиотерапии. Необходимо отметить, что

группа высокого риска среди больных нейробластомой неоднородна, в нее входят как пациенты с локализованными и местнораспространенными нейробластомами с неблагоприятными биологическими факторами и возрастом старше 12 месяцев, так и пациенты с IV стадией заболевания. Прогноз заболевания резко отличается для больных с диссеминированными и локализованными формами болезни.

Всё вышесказанное делает актуальными работы, посвященные проблеме лекарственного лечения нейробластомы группы высокого риска и разработке алгоритмов ее лечения.

Цель работы

Улучшить результаты лечения пациентов с нейробластомой группы высокого риска, за счет внедрения новых методов диагностики и лечения.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку эффективности различных программ химиотерапии в лечении больных с нейробластомой группы высокого риска, применявшихся в клинике НИИ ДОГ с 2010 года по 2016 год.

2. Определить показания к проведению системной радиотерапии у больных с нейробластомой группы высокого риска.

3. Изучить токсичность химиотерапевтических режимов, применявшихся для лечения больных нейробластомой группы высокого риска в НИИ ДОГ с 2010 года по 2016 год.

4. Изучить выживаемость у больных с нейробластомой группы высокого риска, получавших лечение в НИИ ДОГ с 2010 года по 2016 год.

5. Разработать алгоритм лечения для пациентов с нейробластомой группы высокого риска.

Научная новизна работы

В работе изучены возможности двух различных режимов индукционной химиотерапии, применяемых в НИИ ДОГ при лечении пациентов с нейробластомой группы высокого риска, и выделен наиболее эффективный.

Определены различия в прогнозе заболевания у больных с III и IV стадиями заболевания в группе высокого риска. Определена роль скорости санации костного мозга для прогноза течения заболевания. Доказана целесообразность применения метода системной радиотерапии в лечении пациентов с нейробластомой группы высокого риска с наличием активной остаточной опухолевой ткани в конце фазы индукции. Доказано, что проведение радикального хирургического вмешательства не снижает риск развития рецидива заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты, полученные при проведении этой работы, позволили рекомендовать проведение индукционной химиотерапии согласно режиму ПХТ с использованием комбинации препаратов топотекан, циклофосфамид, цисплатин, этопозид, винкристин, доксорубицин, который наряду с эффективностью показал приемлемую токсичность. Доказано, что проведение радикального хирургического лечения не влияет на прогноз заболевания. Определены показания к проведению системной радиотерапии.

Уточнён алгоритм диагностического процесса, даны рекомендации по его дальнейшей модификации. Разработан алгоритм лечения больных нейробластомой группы высокого риска.

Основные положения, выносимые на защиту:

Методология и методы исследования

В исследование включены 32 пациента с нейробластомой группы высокого риска, получавшие лечение в НИИ ДОГ с 2009 по 2016 гг.: 21 (65,6%) мальчик и 11(34,4%) девочек в возрасте 1,7 - 15 лет (средний возраст 4,6±3,3 года). Медиана времени наблюдения за больными составила 19,8 месяца. Больные были распределены на 2 группы в зависимости от режимов индукционной химиотерапии (ХТ): в I группе (n=19; 59,4% ) пациенты получали ХТ с препаратами топотекан, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, цисплатин,

этопозид, во II группе (n=13; 40,6%) — треосульфан, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид, платидиам, этопозид, карбоплатин. В обеих группах терапия также включала хирургическое лечение, высокодозную ХТ, лучевую терапию (ЛТ) и биотерапию ретиноидными кислотами. Часть больных из I группы (n=4; 21%), у которых не было достигнуто полного эффекта от индукционной ХТ, получили системную радиотерапию 131I-MIBG.

Все данные о пациентах и результаты лечения были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц. Для статистической обработки результатов проведённого исследования и расчётов показателей использовали компьютерные программы электронных таблиц Microsoft Excel и стандартный пакет Statistica for Windows v.15. Показатели выживаемости пациентов оценивали по методу Kaplan-Meier, различия выживаемости в группах определяли с помощью long-rank теста.

Оценивали общую выживаемость (ОВ — от начала лечения до смерти больного) и выживаемость без признаков прогрессирования или бессобытийную (БСВ — от момента начала лечения до момента прекращения ремиссии независимо от приведшей к нему причины). Для выявления прогностических факторов выживаемости и оценки риска (HR) проводили регрессионный анализ Кокса.

Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределённых величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и П2.

Различия признавали значимыми при уровне значимости p<0,05.

Использовали результаты корреляционного, одно- и многофакторного регрессионного анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексное лечение, включающее в себя интенсивную индукционную химиотерапию, хирургическое лечение, высокодозную терапию и лучевую терапию, является предпочтительной тактикой лечения пациентов с нейробластомой группы выского риска.

131

2. Проведение системной радиотерапии с ЬМШО пациентам с активной остаточной опухолью в конце фазы индукции - предпочтительная тактика у пациентов с нейробластомой группы высокого риска.

3. Радикальность хирургического лечения не влияет на прогноз заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов

Представленные в работе теоретические положения, выводы и методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке проспективного и ретроспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов. Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на ученом совете НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России 10 ноября 2016г.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

По данным S. Alessi е1 а1. [7], нейрогенные опухоли составляют 8-10% всех опухолевых заболеваний, диагностируемых у детей, а в возрасте до 5 лет — 80%. Эти данные коррелируют с данными канцеррегистра НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 22 мес. Мальчики заболевают чаще девочек, соотношение 1,2:1. Обычно нейрогенные опухоли поражают надпочечники (35%) и симпатические ганглии забрюшинного пространства (30-35%). Реже поражаются симпатические ганглии заднего средостения (20%), шеи (1-5%), малого таза (23%), ещё реже опухоль может развиться в вилочковой железе, лёгких, почке и др. [7; 2] Это наиболее часто встречающаяся в детском возрасте злокачественная солидная опухоль экстракраниальной локализации. В структуре злокачественных заболеваний у детей она занимает по данным отечественных и зарубежных источников 3 место после гемобластозов и опухолей головного мозга [7; 52].

Гистологически группа нейрогенных опухолей представлена широким спектром новообразований:

1. доброкачественные ганглионевромы;

2. злокачественные недифференцированные нейробластомы;

3. промежуточный вариант между опухолями 1 -го и 2-го типов — ганглионейробластомы [6].

Ганглионевромы — доброкачественные, медленно растущие опухоли, которые, как правило, локализуются в средостении, реже — в забрюшинном пространстве и малом тазу [35].

Ганглионейробластомы — опухоли с низкой дифференцировкой, состоящие из ганглиозной стромы и нейробластов различной степени дифференцировки, вплоть до зрелых ганглиозных клеток [91; 3].

Нейробластома — эмбриональная опухоль симпатической нервной системы, возникающая в течение внутриутробного или раннего постнатального

периода жизни из нейробластов нервного гребня. Метастазирование обычно протекает как лимфогенным, так и гематогенным путями. Нейробластомы имеют тенденцию к метастазированию в определённые зоны (любые кости, костный мозг, регионарные лимфатические узлы). Редко метастазы нейробластомы встречаются в коже и печени; головной мозг поражается исключительно редко [2].

Клинически нейробластома — опухоль чрезвычайно гетерогенная, с одной стороны может спонтанно регрессировать или созревать без лечения [2; 23; 27; 34; 41; 93], с другой, может проявить агрессивный фенотип, устойчивый к современной интенсивной мультимодальной терапии [60].

Учитывая изложенное, правильное стадирование и распределение пациентов по группам риска с учётом всех значимых факторов риска позволяет подобрать оптимальные схемы лечения.

1.1 Стадирование нейробластомы

Существуют международные системы стадирования нейробластомы. Их использование позволяет сравнивать результаты различных клинических исследований, проводимых по всему миру. Впервые международные критерии для стадирования пациентов, страдающих нейробластомой, были определены в 1988 году, когда была разработана международная система стадирования нейробластомы — International Neuroblastoma Staging System. INSS является системой, базирующейся на результатах оперативного вмешательства (полнота резекции первичной опухоли, оценка инвазии гомо- и контрлатеральных лимфатических узлов, переход опухоли за среднюю линию тела). Далее приведено описание стадий опухолевого процесса согласно данной классификации.

Стадия 1 — Локализованная опухоль с возможностью полной резекции (с или без микроскопических резидуальных очагов опухоли; в гомолатеральных лимфатических узлах при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не

обнаруживаются; лимфатические узлы, прилежащие к первичной опухоли и удаляемые вместе с нею, могут содержать опухолевые клетки).

Стадия 2А — Локализованная опухоль, макроскопически полностью не удаляемая; в гомолатеральных лимфатических узлах, не примыкающих к опухоли, при микроскопическом исследовании опухолевые клетки не обнаруживаются.

Стадия 2В — Локализованная опухоль с возможностью макроскопической полной или частичной резекции; в гомолатеральных лимфатических узлах, не примыкающих к опухоли, определяются опухолевые клетки. Увеличенные лимфатические узлы на противоположной стороне не содержат опухолевых клеток.

Стадия 3 — Нерезектабельная односторонняя опухоль, инфильтративно распространяющаяся за среднюю линию, с или без поражения регионарных лимфатических узлов; локализованная односторонняя опухоль с поражением регионарных лимфатических узлов противоположной стороны; опухоль средней линии с двухсторонним распространением посредством инфильтративного роста (нерезектабельная) или распространяющаяся по лимфатическим узлам.

Стадия 4 — Любая первичная опухоль с поражением отдалённых лимфатических узлов, костей скелета, костного мозга, печени, кожи и/или других органов (за исключением органов, обозначенных в стадии 4S).

Стадия 4Б — Локализованная первичная опухоль (как при стадиях 1, 2А или 2В) с диссеминацией в кожу, печень и/или костный мозг (строго у детей до 12 мес.).

Поскольку во всем мире врачи-хирурги квалифицированы не одинаково, а ШББ основана на полноте хирургической резекции опухоли, эта система оказалась субъективной и неприменима повсеместно [13-15; 41]. Также, если в исследованных лимфатических узлах не было обнаружено опухолевых клеток, нельзя быть абсолютно уверенным в том, что найдены и удалены все поражённые узлы, а оставленные интактны [2]. Наконец, если в отношении пациентов младше

6 мес. избрана выжидательная тактика, то к ним данная система неприменима вовсе [2].

В 2009 г. разработана International Neroblastoma Risk Group Stading System (INRGSS — международная система стадирования групп риска нейробластомы), в которой определены факторы предоперационного стадирования. Эти факторы Image-defined risk factors (IDRF — факторы риска, определяемые лучевой диагностикой) выявляются по данным лучевой диагностики и могут предсказывать сложности при выполнении хирургического вмешательства, к которым относят врастание опухоли в прилежащие органы и прорастание ею крупных кровеносных сосудов [2; 61; 62].

Стадия L1 — Локализованная опухоль, не затрагивающая жизненно важные структуры (IDRFs) и не распространяющаяся за пределы анатомической области, из которой она исходит (забрюшинное пространство, грудная клетка, шея).

Стадия L2 — Локализованная опухоль с одним или более фактором риска, определяемым лучевой диагностикой (+ > 1 IDRFs).

Стадия M — Диссеминированная опухоль (есть отдалённые метастазы). Злокачественный плеврит или асцит при нейробластоме не рассматриваются как метастазирование.

Стадия MS — Только у детей младше 18 мес. Локализованная первичная опухоль (как при стадиях L1 и L2) с диссеминацией в кожу, печень и/или костный мозг [61; 62].

1.2 Биологические факторы риска

1.2.1 Амплификация гена N-myc

В целом в 16-25% первичных нейробластом определяется амплификация гена N-myc; амплификация N-myc присутствует у 40% пациентов, страдающих диссеминированным заболеванием и у 5-10% пациентов, страдающих нераспространённым заболеванием. Амплификация гена N-myc более чем 10 копий на клетку ассоциируется с ранней диссеминацией заболевания, быстрым

развитием опухоли и плохим прогнозом. Следовательно, это мощный прогностический индикатор биологически агрессивного поведения опухоли [8].

1.2.2 Хромосомные аномалии

Делеции генетического материала в клетках предполагают потерю генов-супрессоров опухоли. Ранние исследования кариотипа (1980 г.), полученных из нейробластом клеточных линий, показали частые делеции короткого плеча хромосомы 1 (1p). Делеции 1p, определяемые при помощи флюоресцентной in situ гибридизации, находят приблизительно в 30% нейробластом с минимальной общей областью делеции, расположенной в области 1p36. Приблизительно в 70 % случаев у нейробластов на поздних стадиях присутствует делеция 1p36, возникновение которой коррелирует и с амплификацией гена N-myc, и с другими (возраст пациента, стадия заболевания) факторами риска. Более поздние (19992012 г.) исследования продемонстрировали, что делеции 1p36 независимо связаны с плохим прогнозом у пациентов, страдающих нейробластомой.

Делеции длинного плеча хромосомы 11 (11q) также распространены в клетках нейробластомы и присутствуют примерно в 40% случаев. Несбалансированные изменения 11q (делеции либо удвоение области 11 q) обратно пропорционально связаны с амплификацией гена N-myc, но тесно связаны с другими факторами риска [48; 51; 85].

Другие биологические факторы риска, такие как: уровень катехоламинов в моче [86], уровень НСЕ и ЛДГ в сыворотке крови [74], активность теломераз и длина теломер [71; 77], в настоящее время не используются для стратификации риска в клинических исследованиях.

1.3 Влияние возраста пациента на прогноз заболевания

Возраст пациента на момент постановки диагноза является статистически значимым независимым фактором прогноза [2]. Проводимые COG (children oncology group — группа изучения детских опухолей) в 1990-е годы исследования, показали, что общая выживаемость детей в возрасте до 12 мес. (вне зависимости от стадии заболевания) составляет более 80%, тогда как у детей

старшего возраста этот показатель составил от 50 до 70% при проводимой относительно интенсивной терапии [12; 15-16; 92].

Так, например, выживаемость больных с 4 стадией болезни по INSS имеет выраженную зависимость от возраста больного: у детей младше 18 мес. на момент постановки диагноза 5-летняя бессобытийная выживаемость (варьировала в зависимости от амплификации гена N-myc и плоидности ДНК) составила 5080% [11; 69]. У детей, страдающих нейробластомой 4 стадии по INSS, младше 18 мес. без амплификации гена N-myc, стратифицированных в группу промежуточного риска, 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 81%, общая — 93% [9; 29; 76-77].

В 2015 году US SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results program national registry for cancers by the National Cancer Institute United states — программа наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов рака Национального института рака Соединённых Штатов) опубликовал результаты лечения больных нейробластомой за 1975-2006 гг. Согласно этим данным 5-летняя ОВ больных нейробластомой в зависимости от возраста (без учёта стадии) составила:

- возраст моложе 1 года — 90%;

- возраст от 1 до 4 лет — 68%;

- возраст от 5 до 9 лет — 52%;

- возраст от 10 до 14 лет — 66% [38].

Таким образом, можно утверждать, что дети младшего возраста, страдающие нейробластомой, имеют лучший прогноз заболевания, в отличие от пациентов старших возрастных групп.

1.4 Гистологические факторы риска

Нейрогенные опухоли гистологически относятся к мелкокруглоклеточным опухолям детского возраста. Они составляют гетерогенную группу опухолей с разной степенью дифференцировки и, соответственно, разным злокачественным потенциалом этих клеток [42].

В 1984 году Y. Sihmada et al. разработали связанную с возрастом пациентов систему классификации нейробластомы на основе морфологической картины. Эта система классификации легла в основу международной системы патологоанатомической классификации нейробластомы — International Neuroblastoma Pathology Classification (Shimada System), которая оценивает следующие факторы [32; 42; 70; 81; 82]:

- количество шванновской стромы;

- степень созревания нейробластов;

- митоз-кариорексис индекс нейробластов.

Благоприятный или неблагоприятный прогностический вариант опухоли определяют на основе этих гистологических параметров и возраста пациента. Прогностическая значимость этой классификации и связанных систем, использующих сходные критерии, подтверждена в нескольких исследованиях [32; 81; 82; 90].

Таким образом, можно выделить несколько основных прогностических факторов, определяющих успех лечения пациентов:

- стадия болезни;

- возраст на момент постановки диагноза;

- гистологический вариант опухоли

- амплификация гена N-myc

- хромосомные делеции 1p и 11 q.

1.5 Стратификация риска у больных нейробластомой

На основании вышеперечисленных факторов построены международные системы стратификации групп риска.

Система стратификации, базирующаяся на INSS-стадировании, учитывает следующие факторы

• возраст больного,

• количество копий гена N-myc,

• гистологический вариант,

• плоидность ДНК,

• стадия болезни по INSS.

В группу высокого риска по данной классификации относятся пациенты как с локализованными стадиями болезни и сочетанием других прогностически неблагоприятных факторов, так и дети с диссеминированным опухолевым процессом без других неблагоприятных прогностических факторов.

Имея все необходимые входные данные, можно точно определить группу риска больного и начать соответствующее лечение.

Накопленный опыт лечения больных нейробластомой позволил уточнить критерии стратификации по группам риска [46; 47; 65]. Например, пациенты с 4 стадией нейробластомы в возрасте 12-18 мес., с благоприятным гистологическим вариантом опухоли, отсутствием амплификации гена N-myc ранее были стратифицированы в группу высокого риска, а в 2005 году на основании исследований CCG (Children Cancer Group — Группа исследования детских опухолей) и POG (Pediatric Oncology Group — Группа педиатрической онкологии) [29; 49; 77], были отнесены в группу промежуточного риска.

Использование стандартизированной системы стадирования существенно облегчит сравнение клинических испытаний, проведённых в различных клиниках [18; 83]. Учитывая это, была разработана другая система стратификации больных нейробластомой по группам риска — INRG (International Neuroblastoma Risk Group — Международная Система Определения Групп Риска), основанная на стадировании опухолей по системе INRGSS. В данной системе, в отличие от INSS, выделена группа пациентов «очень низкого риска», учитывается наличие или отсутствие делеции 11 -й хромосомы, в некоторых случаях возраст больного младше 18 мес. рассматривается как относительно благоприятный прогностический фактор [22].

1.6 Ответ на терапию как фактор прогноза

Ответ на проводимую терапию при нейробластоме является важным фактором, определяющим прогноз ОВ и БРВ [2]. На основании данных о лечении 466 пациентов, страдающих нейробластомой 4 стадии, Seeger R.C. et al. показали, что персистенция опухолевых клеток в костном мозге1 после 2 курсов ПХТ коррелирует с 60%-ной вероятностью рецидива в первые 3 года от момента постановки диагноза. Если после 4 курсов ПХТ в костном мозге продолжают выявляться опухолевые клетки, риск рецидива возрастает до 90%. Наличие опухолевых клеток в костном мозге в процессе индукционной химиотерапии, наличие опухолевых клеток в периферической крови и собранном для трансплантации материале являются независимыми от морфологии и амплификации гена N-myc факторами прогноза [79].

1.7 Подходы к лечению нейробластомы

Методы лечения нейробластомы развивались на протяжении последних 60 лет. В настоящее время выделяется 3 основных подхода к лечению в соответствии с группами риска:

1. Для INRG L1 или группы низкого риска по COG терапевтическая стратегия заключается либо в наблюдении, либо только хирургическом лечении. В крупном исследовании COG общая 5-летняя выживаемость при таком подходе составила 97% [87].

2. Для INRG L2 или группы промежуточного риска по COG на первом этапе лечения чаще проводят стандартную химиотерапию, продолжительность которой определяется клиническими и биологическими факторах риска и ответом на лечение. Хирургическое лечение и послеоперационная химиотерапия могут не

Стандартным методом обследования при нейробластоме считается пункция костного мозга из 3 точек с последующим цитологическим исследованием. Данный метод обследования выполняется при первичной диагностике и после каждого курса ПХТ для определения наличия/отсутствия опухолевых клеток.

проводиться вовсе. По данным крупного исследования COG [9] 3-летняя общая выживаемость больных этой группы составила 96%. В большинстве современных исследований отмечается тенденция к снижению интенсивности лечения для минимизации побочных эффектов.

1.8 Лечение больных группы высокого риска

Лечение пациентов из группы высокого риска программы является комплексным и включает в себя проведение интенсивной индукционной ПХТ, хирургическое лечение, высокодозную химиотерапию, лучевую терапию и поддерживающую терапию после окончания программного лечения. Однако даже применение такого интенсивного лечения не позволяет добиться хороших результатов [1].

Так, например, в исследовании, проведённом в НИИ ДОиГ с 1997 по 2002 годы, оценены результаты проведения ВХТ больным, страдающим нейробластомой. В исследование были включены данные 17 пациентов (средний возраст 5,6 лет). Все дети получали специальное лечение по протоколам NB-96 и NB-99. Индукционная химиотерапия включала 4 курса ПХТ препаратами винкристин, цисплатин, доксорубицин, циклофосфан +/- этопозид, ифосфамид. Хирургическое удаление первично опухоли было проведено 16 больным. Лучевая терапия проведена в максимально короткие сроки после операции 15 пациентам. Оценка статуса болезни перед ВХТ выявила, что у 4 пациентов отмечался полный эффект, у 13 — хороший частичный эффект. Режимы проведения ВХТ были различны. Трансплантационная летальность составила 23%. После проведения ВХТ 5 больных получали биотерапию цис-ретиноидной кислотой (препарат роаккутан). Диссеминированные рецидивы развились у 5 детей в срок от 2 до 8 мес. Один больной выбыл из под наблюдения через 6 месяцев после окончания лечения. На момент написания статьи были живы 6 больных, у 4 из них перед проведением ВХТ был отмечен полный эффект. Бессобытийная выживаемость от момента начала ВХТ составила 35% при среднем сроке наблюдения 37 мес. (10-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хижников, Александр Владимирович, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бояршинов, В.К. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении нейробластомы высокого риска / В.К. Бояршинов, И.С. Долгополов, Р.С. Равшанова, Г.Л. Менткевич // Детская онкология. - 2003. - Т. 3. - С. 22-25.

2. Казанцев, А.П. Нейробластома. Современные представления о стадировании и прогнозе / А.П. Казанцев // Вестник ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». - 2015. - Т. 26, № 3. - С. 3-22.

3. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство для врачей: в 2-х т. / под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. - М.: Медицина, 1993. - Т. 1. - C. 340-345.

4. Руководство по детской онкологии / под ред. Л.А. Дурнова, и Т.А. Шароева. - М.: Миклош, 2003. - С. 361-362.

5. Рябов, А.Б. Современная стратегия детской торако-абдоминальной онкохирургии: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.12 / Рябов Андрей Владимирович. - М., 2013. - 272 с.

6. Akcakaya, M.O. A Malignant Transformation of a Spinal Epidural Mass from Ganglioneuroblastoma to Neuroblastoma / M.O. Akcakaya, B. Bilgic, Y. Aras, N. Izgi // J. Korean Neurosurg Soc. - 2015. - Vol. 57, N 3. - P. 211-214. doi: 10.3340/jkns.2015.57.3.211. Epub. 2015. Mar 20.

7. Alessi, S. Ganglioneuroblastoma: Case report and review of the literature / S. Alessi, M. Grignani, L. Carone // J. Ultrasound. - 2011. - Vol. 14, N 2. - P. 84-88. doi: 10.1016/j.jus.2011.04.006. Epub. 2011. Apr 22.

8. Ambros, P.F. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee / P.F. Ambros, I.M. Ambros, G.M. Brodeur et al. // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 100, N 9. - P. 1471-1482. doi: 10.1038/sj.bjc.6605014.

9. Baker, D.L. Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma / D.L. Baker, M.L. Schmidt, S.L. Cohn et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - Vol. 363, N 14. - P. 1313-1323. doi: 10.1056/NEJMoa1001527.

10. Berthold, F. Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial / F. Berthold, J. Boos, S. Burdach et al. // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6, N 9. - P. 649-658.

11. Bowman, L.C. Impact of intensified therapy on clinical outcome in infants and children with neuroblastoma: the St Jude Children's Research Hospital experience, 1962 to 1988 / L.C. Bowman, M.L. Hancock, V.M. Santana et al. // J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol. 9, N 9. - P. 1599-1608.

12. Bowman, L.C. Genetic staging of unresectable or metastatic neuroblastoma in infants: a Pediatric Oncology Group study / L.C. Bowman, R.P. Castleberry, A. Cantor et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. - Vol. 89, N 5. - P. 373-380.

13. Brodeur, G.M. International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma / G.M. Brodeur, R.C. Seeger, A. Barrett et al. // J. Clin. Oncol. - 1988. - Vol. 6, N 12. - P. 1874-1881.

14. Brodeur, G.M. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment / G.M. Brodeur, J. Pritchard, F. Berthold et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 8. - P. 1466-1477.

15. Castleberry, R.P. Radiotherapy improves the outlook for patients older than 1 year with Pediatric Oncology Group stage C neuroblastoma / R.P. Castleberry, L.E. Kun, J.J. Shuster et al. // J. Clin. Oncol. - 1991. - Vol. 9, N 5. -P. 789-795.

16. Castleberry, R.P. Infants with neuroblastoma and regional lymph node metastases have a favorable outlook after limited postoperative chemotherapy: a Pediatric Oncology Group study / R.P. Castleberry, J.J. Shuster, G. Altshuler et al. // J. Clin. Oncol. - 1992. - Vol. 10, N 8. - P. 1299-1304.

17. Castleberry, R.P. The Pediatric Oncology Group experience with the international staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group / R.P. Castleberry, J.J. Shuster, E.I. Smith // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, N 11. - P. 2378-2381.

18. Cecchetto, G. Surgical risk factors in primary surgery for localized neuroblastoma: the LNESG1 study of the European International Society of Pediatric Oncology Neuroblastoma Group / G. Cecchetto, V. Mosseri, B. De Bernardi et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 33. - P. 8483-8489.

19. Chen, F. Topotecan plus cyclophosphamide as maintenance chemotherapy for children with high-risk neuroblastoma in complete remission: short-term curative effects and toxicity / F. Chen, T. Suoqin, W. Jianwen et al. // J. South. Med. Univ. - 2013. - Vol. 33, N 8. - P. 1107-1110.

20. Cheung, N.K. Murine anti-GD2 monoclonal antibody 3F8 combined with granulocyte-macrophage colostimulating factor and 13cisretinoic acid in high-risk patients with stage 4 neuroblastoma in first remission / N.K. Cheung, I.Y. Cheung, B.H. Kushner et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 26. - P. 32643270. doi: 10.1200/JC0.2011.41.3807. Epub. 2012. Aug 6.

21. Chou, T.C. Computerized quantitation of synergism and antagonism of taxol, topotecan, and cisplatin against human teratocarcinoma cell growth: a rational approach to clinical protocol design / T.C. Chou, R.J. Motzer, Y. Tong, G.J. Bosl // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86, N 20. - P.1517-1524.

22. Cohn, S. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System: An INRG Task Force Report / Cohn S, Pearson A, London W et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 2. - P. 289-297. doi: 10.1200/JC0.2008.16.6785. Epub. 2008. Dec 1.

23. Cozzi, D.A. Long-term follow-up of the "wait and see" approach to localized perinatal adrenal neuroblastoma / D.A. Cozzi, E. Mele, S. Ceccanti et al. // World J. Surg. - 2013. - Vol. 37, N 2. - P. 459-465. doi:10.1007/s00268-012-1837-0.

24. de Kraker, J. Iodine-131-metaiodobenzylguanidine as initial induction therapy in stage 4 neuroblastoma patients over 1 year of age / J. de Kraker,

K.A. Hoefnagel, A.C. Verschuur et al. // Eur. J. Cancer. - 2008. - Vol. 44, N 4. -P. 551-556. doi: 10.1016/j.ejca.2008.01.010. Epub. 2008. Feb 11.

25. DuBois, S.G. Hematologic toxicity of high-dose iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy for advanced neuroblastoma/ S.G. DuBois, J. Messina, J.M. Maris et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N 12. - P. 24522460.

26. French, S. 131I-MIBG followed by consolidation with busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory neuroblastoma / S. French, S.G. DuBois, B. Horn et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2013. - Vol. 60, N 5. - P. 879-884. doi: 10.1002/pbc.24351. Epub. 2012. Sep 28.

27. Fritsch, P. "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening / P. Fritsch, R. Kerbl, H. Lackner, C. Urban// Pediatr. Blood Cancer. - 2004. - Vol. 43, N 6. - P. 679-682.

28. Garaventa, A. 131I-metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG) therapy for residual neuroblastoma: a mono-institutional experience with 43 patients / A. Garaventa, O. Bellagamba, M.S. Lo Piccolo et al. // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 81, N 8. - P. 1378-1384.

29. George, R.E. Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study / R.E. George, W.B. London, Cohn SL et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 27. - P. 6466-6473.

30. George, R.E. High-Risk Neuroblastoma Treated With Tandem Autologous Peripheral-Blood Stem Cell-Supported ransplantation: Long-Term Survival Update / R.E. George, S. Li, C. Medeiros-Nancarrow et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 18. - P. 2891-2896.

31. Goldberg, S.S. Engraftment after myeloablative doses of 131Imetaiodobenzylguanidine followed by autologous bone marrow transplantation for treatment of refractory neuroblastoma / S.S. Goldberg, K. DeSantes, J.P. Huberty et al. // Med. Pediatr. Oncol. - 1998. - Vol. 30, N 6. - P. 339-346.

32. Goto, S. Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a

report from the Children's Cancer Group / S. Goto, S. Umehara, R.B. Gerbing et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 92, N 10. - P. 2699-2708.

33. Granger, M. Feasibility of a tandem autologous peripheral blood stem cell transplant regimen for high risk neuroblastoma in a cooperative group setting: a Pediatric Oncology Group study: a report from the Children's Oncology Group / M. Granger, S.A. Grupp, M. Kletzel et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2012. - Vol. 59, N 5. - P. 902-907. doi: 10.1002/pbc.24207. Epub. 2012. Jun 28.

34. Hero, B. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97 / B. Hero, T. Simon, R. Spitz et al. // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 9. - P. 1504-1510. doi: 10.1200/JC0.2007.12.3349.

35. Hioki, A. Cervical Symmetric Dumbbell Ganglioneuromas Causing Severe Paresis / A. Hioki, K. Miyamoto, Y. Hirose et al. // Asian Spine J. -2014. -Vol. 8, N 1. - P. 74-78. doi: 10.4184/asj.2014.8.1.74. Epub. 2014. Feb 6.

36. Hoefnagel, C.A. Radionuclide diagnosis and therapy of neural crest tumors using iodine-131 metaiodobenzylguanidine / C.A. Hoefnagel, P.A. Voute, J. de Kraker et al. // J. Nucl. Med. - 1987. - Vol. 28. - P. 308-314.

37. Holgersen, L.O. Spontaneous resolution of antenatally diagnosed adrenal masses / L.O. Holgersen, S. Subramanian, M. Kirpekar et al. // J. Pediatr. Surg. -1996. - Vol. 31, N 1. - P. 153-155.

38. Horner, M.J. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006 / M.J. Horner, L.A. Ries, M. Krapcho et al. (eds). - Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2009. - Last accessed November 30, 2015.

39. Houghton, P.J. Evaluation of 9-dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin against xenografts derived from adult and childhood solid tumors / Houghton PJ, Cheshire PJ, Myers L et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1992. - Vol. 31, N 3. - P. 229-239.

40. Hutchinson, R.J. Long-term results of [131I]metaiodobenzylguanidine treatment of refractory advanced neuroblastoma / R.J. Hutchinson, J.C. Sisson, J.S. Miser et al. // J. Nucl. Biol. Med. - 1991. - Vol. 35, N 4. - P. 237-240.

41. Ikeda, H. Experience with International Neuroblastoma Staging System and Pathology Classification / H. Ikeda, T. Iehara, Y. Tsuchida et al. // Br. J. Cancer. - 2002. - Vol. 86, N 7. - P. 1110-1116.

42. Joshi, V.V. Pathology of neuroblastic tumors / V.V. Joshi, J.F. Silverman // Semin. Diagn. Pathol. - 1994. - Vol. 11, N 2. - P. 107-117.

43. Kaufmann, S.H. Cytotoxic effects of topotecan combined with various anticancer agents in human cancer cell lines / S.H. Kaufmann, D. Peereboom, C.A. Buckwalter et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1996. - Vol. 88, N 11. - P. 734-741.

44. Klingebiel, T. Metaiodobenzylguanidine (mIBG) in treatment of 47 patients with neuroblastoma: results of the German Neuroblastoma Trial / T. Klingebiel, F. Berthold, J. Treuner et al. // Med. Pediatr. Oncol. - 1991. - Vol. 19, N 2. - P. 84-88.

45. Kushner, B.H. Highly effective induction therapy for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age / B.H. Kushner, M.P. LaQuaglia, M.A. Bonilla et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol. 12, N 12. - 2607-2613.

46. Kushner, B.H. Treatment reduction for neuroblastoma / B.H. Kushner, N.K. Cheung // Pediatr. Blood. Cancer. - 2004. - Vol. 43, N 6. - P. 619-621.

47. Kushner, B.H. Liver involvement in neuroblastoma: the Memorial Sloan-Kettering Experience supports treatment reduction in young patients / B.H. Kushner, K. Kramer, M.P. LaQuaglia et al. // Pediatr. Blood. Cancer. - 2006. -Vol. 46, N 3. - P. 278-284.

48. Lastowska, M. Comprehensive genetic and histopathologic study reveals three types of neuroblastoma tumors / M. Lastowska, C. Cullinane, S. Variend et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 12. - P. 3080-3090.

49. London, W.B. Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group / W.B. London, R.P. Castleberry, K.K. Matthay et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 27. - P. 6459-6465.

50. London, W.B. Phase II Randomized Comparison of Topotecan Plus Cyclophosphamide Versus Topotecan Alone in Children With Recurrent or

Refractory Neuroblastoma: A Children's Oncology Group Study / W.B. London, C.N. Frantz, L.A. Campbell et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 24. - P. 3808-3815. doi: 10.1200/JCQ.2009.27.5016. Epub. 2010. Jul 26.

51. Maris, J.M. Molecular biology of neuroblastoma / J.M. Maris, K.K. Matthay // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17, N 7. - P. 2264-2279.

52. Maris, J.M. Neuroblastoma / J.M. Maris, M.D. Hogarty, R. Bagatell, S.L. Cohn // Lancet. - 2007. - Vol. 369, N 9579. - P. 2106-2120.

53. Mattern, M.R. In vitro and in vivo effects of clinically important camptothecin analogues on multidrug-resistant cells / M.R. Mattern, G.A. Hofmann, R.M. Polsky et al. // Oncol. Res. - 1993. - Vol. 5, N 12. - P. 467-474.

54. Matthay, K.K. Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study / K.K. Matthay, C. Perez, R.C. Seeger et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16, N 4. - P. 1256-1264.

55. Matthay, K.K. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group / K.K. Matthay, J.G. Villablanca, R.C. Seeger et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341, N 16. - P. 1165-1173.

56. Matthay, K.K. Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma / K.K. Matthay, G. Yanik, J. Messina et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 9. - P. 1054-1060.

57. Matthay, K.K. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study / K.K. Matthay, C.P. Reynolds, R.C. Seeger et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 7. - P. 1007-1013. doi: 10.1200/JCO.2007.13.8925. Epub. 2009. Jan 26.

58. Mehes, G. Detecting disseminated solid tumor cells in hematopoietic samples: methodological aspects / G. Mehes, P.F. Ambros, H. Gadner // Haematologia. - 2001. - Vol. 31, N 2. - P. 97-109.

59. Mehes, G. Combined automatic immunological and molecular cytogenetic analysisallows exact identification and quantification of tumor cells in thebone marrow / G. Mehes, A. Luegmayr, I.M. Ambros et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 1969-1975.

60. Modak, S. Neuroblastoma: Therapeutic strategies for a clinical enigma / S. Modak, N.K. Cheung // Cancer Treat. Rev. - 2010. - Vol. 36, N 4. - P. 307317. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.02.006. Epub. 2010. Mar 12.

61. Monclair, T. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report / T. Monclair, G.M. Brodeur, P.F. Ambros et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 2. - P. 298-303. doi: 10.1200/JCO.2008.16.6876. Epub. 2008. Dec 1.

62. Monclair, T. Influence of image-defined risk factors on the outcome of patients with localised neuroblastoma. A report from the LNESG1 study of the European International Society of Paediatric Oncology Neuroblastoma Group / T. Monclair, V. Mosseri, G. Cecchetto et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2015. - Vol. 62, N 9. - P. 1536-1542. doi: 10.1002/pbc.25460. Epub. 2015. Feb 8.

63. Moss, T.J. Contamination of peripheral blood stem-cell harvests by circulating neuroblastoma-cells / T.J. Moss, D.G. Sanders, L.G. Lasky, B. Bostrom // Blood. - 1990. - Vol. 76, N 9. - P. 1879-1883.

64. Moss, T.J. Prognostic value of immunocytologic detection of bone marrow metastasis in neuroblastoma / T.J. Moss, C.P. Reynolds, H.N. Sather et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324, N 4. - P. 219-226.

65. Navarro, S. Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of localized neuroblastoma European Study Group 94.01 Trial and Protocol / S. Navarro, G. Amann, K. Beiske et al. // J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24, N 4. - P. 695-699.

66. Ohali, A. Telomere length is a prognostic factor in neuroblastoma / A. Ohali, S. Avigad, S. Ash et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 107, N 6. - P. 1391-1399.

67. Park, S.J. Detection of Bone Marrow Metastases of Neuroblastoma With Immunohistochemical Staining of CD56, Chromogranin A, and Synaptophysin / S.J. Park, C.J. Park, S. Kim et al. // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. -2010. - Vol. 18, N 4. - P. 348-352. doi: 10.1097/PAI.0b013e3181d2ed4c.

68. Pasqualini, C. Tandem high-dose chemotherapy with thiotepa and busulfan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients / C. Pasqualini, C. Dufour, G. Goma et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2016. - Vol. 51, N 2. - P. 227-231. doi:10.1038/bmt.2015.264. Epub. 2015. Nov 2.

69. Paul, S.R. Stage IV neuroblastoma in infants. Long-term survival / S.R. Paul, N.J. Tarbell, B. Korf et al. // Cancer. - 1991. - Vol. 67, N 6. - P. 1493-1497.

70. Peuchmaur, M. Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular / M. Peuchmaur, E.S. d'Amore, V.V. Joshi et al. // Cancer. - 2003. - Vol. 98, N 10. - P. 2274-2281.

71. Polishchuk, A.L. Likelihood of bone recurrence in prior sites of metastasis in patients with high-risk neuroblastoma / A.L. Polishchuk, R. Li, C. Hill-Kayser et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2014. - Vol. 89, N 4. - P. 839-845. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.04.004. Epub. 2014. May 24.

72. Poremba, C. Traditional and emerging molecular markers in neuroblastoma prognosis: the good, the bad and the ugly / C. Poremba, B. Hero, H.G. Goertz et al. // Klin. Padiatr. - 2001. - Vol. 213, N 4. - P. 186-190.

73. Pritchard, J. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group / J. Pritchard, S.J. Cotterill, S.M. Germond et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2005. - Vol. 44, N 4. - P. 348-357.

74. Riley, R.D. A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma / R.D. Riley, D. Heney, D.R. Jones et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 1 (Pt.1). - P. 4-12.

75. Rill, D.R. Direct demonstration that autologous bone-marrow transplantation for solid tumors can return a multiplicity of tumorigenic cells / D.R. Rill, V.M. Santana, W.M. Roberts et al. // Blood. - 1994. - Vol. 84, N 2. - P. 380383.

76. Schmidt, M.L. Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study / M.L. Schmidt, J.N. Lukens, R.C. Seeger et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, N 6. - P. 12601268.

77. Schmidt, M.L. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study / M.L. Schmidt, A. Lal, R.C. Seeger et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 27. - P. 6474-6480.

78. Schmidt, M. Is there a benefit of 131 I-MIBG therapy in the treatment of children with stage 4 neuroblastoma? A retrospective evaluation of The German Neuroblastoma Trial NB97 and implications for The German Neuroblastoma Trial NB2004 / M. Schmidt, T. Simon, B. Hero et al. // Nuklearmedizin. - 2006. - Vol. 45, N 4. - P. 145-151; quiz N39-40.

79. Seeger, R.C. Quntitative tumor cell content of bone marrow and blood as a predictor of outcome in stage IV neuroblastoma: a Childrens Cancer Group Stady / R.C. Seeger, C.P. Reynolds, R. Calleego et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. -Vol. 18, N 24. - P. 4067-4076.

80. Seif, A.E. A pilot study of tandem high-dose chemotherapy with stem cell rescue as consolidation for high-risk neuroblastoma: Children's Oncology Group study ANBL00P1 / A.E. Seif, A. Naranjo, D.L. Baker et al. // Bone Marrow Transplant. - 2013. - Vol. 48, N 7. - P. 947-952. doi: 10.1038/bmt.2012.276. Epub. 2013. Jan 21.

81. Shimada, H. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system) / H. Shimada, I.M. Ambros, L.P. Dehner et al. // Cancer. -1999. - Vol. 86, N 2. - P. 364-372.

82. Shimada, H. International neuroblastoma pathology classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group / H. Shimada, S. Umehara, Y. Monobe et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 92, N 9. - P. 2451-2461.

83. Simon, T. Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of the GPOH NB97 trial / T. Simon, B. Hero, G. Benz-Bohm et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2008. - Vol. 50, N 5. - P. 965-969.

84. Simon, T. Role of Surgery in the Treatment of Patients With Stage 4 Neuroblastoma Age 18 Months or Older at Diagnosis / T. Simon, B. Häberle, B. Hero et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 6. - P. 752-758. doi: 10.1200/JCO.2012.45.9339. Epub 2013 Jan 2.

85. Stigliani, S. High genomic insability predics survival in metastatic high-risk neuroblastoma / S. Stigliani, S. Coco, S. Moretti et al. // J. Neoplasia. - 2012. - Vol. 14, N 9. - P. 823-832.

86. Strenger, V. Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients / V. Strenger, R. Kerbl, H.J. Dornbusch et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2007. - Vol. 48, N 5. - P. 504-509.

87. Strother, D.R. Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641 / D.R. Strother, W.B. London, M.L. Schmidt et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N 15. - P. 1842-1848. doi: 10.1200/JCO.2011.37.9990. Epub. 2012. Apr 23.

88. Sung, K.W. Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk neuroblastoma: Results of SMC NB-2004 study / K.W. Sung, M.H. Son, S.H. Lee et al. // Bone Marrow Transplantation. -2013. - Vol. 48, N 1. - P. 68-73. Doi:10.1038/bmt.2012.86. Epub. 2012. May 28.

89. Swerts, K. Detection of Residual Neuroblastoma Cells in Bone Marrow: Comparison of Flow Cytometry With Immunocytochemistry / K. Swerts, B. De Moerloose, C. Dhooge et al. // Cytometry B Clinical Cytometry. - 2004. - Vol. 61, N 1. - P. 9-19.

90. Teshiba, R. Age-dependent prognostic effect by Mitosis-Karyorrhexis Index in neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group / R. Teshiba, S. Kawano, L.L. Wang et al. // Pediatr. Dev. Pathol. - 2014. - Vol. 17, N 6. - P. 441-449. doi: 10.2350/14-06-1505-OA.1. Epub. 2014. Sep 10.

91. Weiss, S.W. Enzinger and Weiss's Soft Tissue Tumors. / S.W. Weiss, J.R. Goldblum; 5th ed. - Philadelphia: Mosby Elsevier. - 2008. - P. 945-987.

92. West, D.C. Stage III neuroblastoma over 1 year of age at diagnosis: improved survival with intensive multimodality therapy including multiple alkylating agents / D.C. West, R.C. Shamberger, R.M. Macklis et al. // J. Clin. Oncol. - 1993. - Vol. 11, N 1. - P. 84-90.

93. Yamamoto, K. Spontaneous regression of localized neuroblastoma detected by mass screening / K. Yamamoto, R. Hanada, A. Kikuchi et al. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16, N 4. - P. 1265-1269.

94. Zamboni, W.C. Relationship between topotecan systemic exposure and tumor response in human neuroblastoma xenografts / W.C. Zamboni, C.F. Stewart, J. Thompson et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90, N 7. - P. 505-511.

95. Zwaveling, S. Is complete surgical resection of stage 4 neuroblastoma a prerequisite for optimal survival or may >95% tumour resection suffice? / S. Zwaveling, G.A. Tytgat, D.C. van der Zee et al. // Pediatr. Surg. Int. - 2012. - Vol. 28, N 10. - P. 953-959.