"Хирургическое лечение больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крашенинников Алексей Артурович

• Крашенинников Алексей Артурович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Крашенинников Алексей Артурович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология рака предстательной железы

1.4 Диагностика рака предстательной железы

1.4.1 Серологическая диагностика

1.4.3 Магнитно-резонансная томография

1.4.4 Биопсия предстательной железы

1.4.5 Гистологическое исследование после биопсии

1.5 Прогностическая классификация рака предстательной железы

1.5.1 Классификация рака предстательной железы по группам риска

1.5.2 Критерии риска CAPRA (Cancer of the Prostate Risk Assessment)

1.5.3 Номограммы

1.6 Лечение больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы

1.6.1 Хирургическое лечение: история развития и варианты доступа к предстательной железе

1.6.2 Варианты тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы

1.6.4 Хирургическое лечение больных раком предстательной железы высокого риска прогрессирования

1.6.5 Лучевая терапия

1.6.6 Сравнение лучевой терапии и хирургического лечения больных раком предстательной железы

Глава 2. Пациенты и методы исследования

2.1 Характеристика больных

2.1.1 Характеристика методов предоперационного обследования больных

2.1.2 Техника радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией

2.1.3 Послеоперационный период и наблюдение

2.1.4 Методы статистической обработки данных

2.1.5 Общая характеристика больных

2.1.6 Характеристика больных в подгруппах

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Результаты послеоперационного патоморфологического исследования

3.1.1 Результаты послеоперационного патоморфологического исследования в общей группе больных

3.1.2 Результаты послеоперационного патоморфологического исследования лимфоузлов в общей группе больных

3.1.3 Результаты послеоперационного патоморфологического исследования в подгруппах

3.1.4 Результаты послеоперационного патоморфологического исследования лимфоузлов в подгруппах

3.1.5 Результаты послеоперационного патоморфологического исследования у больных, получавших адъювантную гормонотерапию

3.2 Длительность операции и объем кровопотери

3.3 Осложнения

3.3.1 Интраоперационные осложнения

3.3.2 Послеоперационные осложнения

3.4 Отдаленные онкологические результаты

3.4.1 Отдаленные онкологические результаты в общей группе больных

3.4.2 Отдаленные онкологические результаты в подгруппах

3.4.3 Анализ типа прогрессирования рака предстательной железы

3.5 Анализ факторов прогноза

3.5.1 Предоперационные факторы прогноза

3.5.2 Послеоперационные факторы прогноза

3.6 Зависимость показателей выживаемости от прогностических факторов

3.6.1 Зависимость показателей выживаемости от предоперационных факторов прогноза

3.6.2 Регрессионный анализ предоперационных факторов прогноза

3.6.3 Зависимость показателей выживаемости от послеоперационных факторов прогноза

3.6.4 Местный рецидив и прогностические факторы

3.6.5 Появление метастазов рака предстательной железы и прогностические факторы

3.6.6 Регрессионный анализ послеоперационных факторов прогноза

3.6.7 Анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость до выявления местного рецидива164

3.6.8 Анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость до выявления метастазов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список используемой литературы:

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Хирургическое лечение больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования"»

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем в онкологии на сегодняшний день в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире диагностируют более 1,2 миллионов случаев РПЖ, а более 358 тысяч мужчин погибают от прогрессирования данного заболевания [36]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РПЖ занимает второе место, что соответствует 15 % от всех диагностированных новообразований у мужчин [6]. За прошедшее десятилетие наблюдается тенденция к увеличению прироста количества больных локализованным РПЖ, что связано с широким внедрением серологической ПСА-диагностики, а также с улучшением качества методик лучевой диагностики. Тем не менее, практически у четверти мужчин с впервые установленным диагнозом РПЖ уже имеется местно-распространенный опухолевый процесс, поэтому данную категорию больных следует изначально относить к группе высокого риска прогрессирования. Также необходимо учитывать, что у ряда пациентов с локализованными формами заболевания выявляют такие неблагоприятные факторы прогноза, как низкодифференцированные опухоли с дифференцировкой по Глисону > 8 баллов и/или уровень ПСА > 20 нг/мл. Таким образом, на момент установления первичного диагноза РПЖ не менее трети больных относится к группе высокого риска прогрессирования. Тактика лечения больных РПЖ определяется распространенностью опухолевого процесса и различными клиническими факторами, которые определяют риск прогрессирования онкологического процесса и смерти от РПЖ. Риск прогрессирования РПЖ определяется следующими основными характеристиками: уровнем ПСА, местной распространенностью опухоли и дифференцировкой опухоли. Группы высокого и очень высокого риска характеризуются более агрессивным течением заболевания и достоверно меньшими показателями безрецидивной (БРВ), опухолево-специфической (ОСВ) и общей выживаемости (ОВ) по сравнению с группами низкого и промежуточного риска. У данной категории пациентов риск развития биохимического рецидива (БР), метастатического процесса и смерти от РПЖ значительно выше.

Вопрос определения тактики лечения у больных РПЖ высокого риска прогрессирования на сегодняшний день является дискутабельным и крайне актуальным. Длительное время больным данной категории в качестве основного стандарта лечения предлагали либо проведение паллиативной гормональной терапии (ГТ), либо гормоно-лучевое лечение, а к хирургическому лечению прибегали крайне редко. В последнее время имеется тенденция к увеличению частоты выполнения хирургического лечения больным РПЖ высокого риска

прогрессии. В литературе опубликованы работы и исследования, демонстрирующие удовлетворительные результаты хирургического лечения данной категории больных. В то же время, вопросы, связанные с прогностическим значением различных клинико-морфологических характеристик заболевания, влиянием на результаты лечения объема тазовой лимфодиссекции изучены недостаточно и являются спорными. Востребованной является более четкая стратификация больных внутри группы высокого риска, необходима переоценка значимости отдельных прогностических факторов в зависимости от их корреляции с результатами лечения. Также в литературе имеются противоречивые данные о частоте осложнений РПЭ, что связано с различным объемом выполнения операции, и об отдаленных результатах лечения. В связи с этим представляется актуальным изучение результатов хирургического лечения больных РПЖ группы высокого риска прогрессирования и комплексный анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость больных.

Цель исследования: оптимизация результатов хирургического лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования.

Задачи исследования:

1. Оценить показатели выживаемости больных РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования после хирургического лечения (безрецидивная выживаемость, общая выживаемость, опухолево-специфическая выживаемость).

2. Оценить прогностические факторы, влияющие на показатели выживаемости больных РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования после хирургического лечения.

3. Определить тип прогрессирования опухолевого процесса у больных РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования после хирургического лечения (местный рецидив, лимфогенное прогрессирование или метастатическое поражение костей и внутренних органов).

4. Изучить частоту осложнений хирургического лечения больных РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования.

Научная новизна исследования. Впервые в отечественной литературе оценены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения крупной когорты больных РПЖ с высоким риском прогрессирования заболевания. Кроме того, в работе с учетом

предоперационных факторов прогноза и данных гистологического исследования отобраны наиболее значимые факторы прогноза. Также проведена оценка влияния клинических предоперационных и морфологических послеоперационных факторов прогноза на показатели выживаемости больных РПЖ с высоким риском прогрессирования.

Практическая значимость. В нашем исследовании показано, что выполнение РПЭ у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ высокого риска прогрессирования является относительно безопасным методом лечения, а также позволяет добиться удовлетворительных онкологических результатов. В то же время плановое прижизненное морфологическое исследование удаленной предстательной железы и лимфоузлов (ЛУ) позволяет определить неблагоприятные факторы прогноза, на основании которых возможна оптимизация выработки лечебной тактики для каждого больного. Для профилактики образования клинически значимых лимфокист запатентована методика вскрытия брюшины, а также разработан метод формирования шейки мочевого пузыря для профилактики развития стриктур анастомоза.

Личный вклад автора в получение результатов, изложенных в диссертации.

Разработка дизайна, формулирование цели и задач исследования, аналитический обзор литературы, систематизация клинических наблюдений, их анализ, выбор методов исследования и интерпретация полученных данных были выполнены автором лично. Работа выполнена автором на клиническом материале отделения онкоурологии отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов МНИОИ им. П.А.Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Автором лично выполнены операции у ряда пациентов, осуществлялся послеоперационный контроль и ведение пациентов в стационаре, оформление медицинской документации. Сбор отдаленных результатов, составление базы данных осуществлялись автором лично. Также автором непосредственно проведен статистический анализ, оценка осложнений хирургического лечения, показателей выживаемости больных после хирургического лечения. Автор принимал активное участие в подготовке научных материалов к публикациям.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хирургическое лечение (радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфаденэктомией) является эффективным способом терапии у больных раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования.

2. У больных РПЖ высокого риска рекомендовано использовать расширенную классификацию больных внутри группы высокого риска (в зависимости от количества неблагоприятных факторов).

3. Наличием всех трех неблагоприятных факторов прогноза (уровень ПСА до операции > 20 нг/мл, верификация низкодифференцированной опухоли ISUP грейд 4-5, сТ3а-Ь) является предиктором неблагоприятного прогноза течения заболевания.

4. С целью профилактики длительной лимфореи и образования симптомных ЛК рекомендовано применение разработанного способа профилактики лимфореи и ЛК у больных РПЖ после хирургического лечения.

5. При наличии неблагоприятных факторов прогноза по данным прижизненного морфологического исследования операционного материала необходимо рассмотреть вопрос о назначении адъювантной терапии.

Апробация работы и реализация полученных результатов. Промежуточные и окончательные результаты, а так же основные положения научного труда были представлены и доложены в рамках работы конференций, съездов и конгрессов в том числе на: IX Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, г.Минск, 15-17 июня 2016г; XI международном конгрессе Российского общества онкоурологов 29-30.09.2016г, г.Москва; XVI Конгрессе Российского общества урологов 20-22.10.2016г., г.Уфа; XIII международном конгрессе РООУ 10.2018г., г.Москва; Втором международном форуме онкологии и радиологии, г. Москва 09. 2019г.; XIV Конгрессе Российского Общества Онкоурологов 3-4 октября, 2019 г., Москва; IV Национальном конгрессе «Онкология репродуктивных органов» 10-12 декабря 2020г.; XV международном конгрессе Российского общества онкоурологов Online 30.09.2020 -02.10.2020г.; XX Конгрессе Российского Общества Урологов 26-29.11.2020г.

Опубликовано 20 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рецензируемых ВАК и рекомендованных для изложения результатов научных исследований.

Степень достоверности результатов проведенных исследований. Работа выполнена на достаточном научно-методическом уровне, включает большой клинический материал (1507 пациентов) за многолетний период. Методическое построение клинического исследования отвечает принципам доказательной медицины. Способ формирования групп больных, дизайн исследования обеспечивает обоснованность научных положений и выводов. Результаты исследования изложены в диссертационной работе подробно и обстоятельно, их достоверность

определена выбором современных критериев оценки эффективности и статистической обработки данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах, иллюстрирована 64 рисунками, 92 таблицами; содержит введение, 4 главы результатов исследования и обсуждения, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, который включает 19 отечественных источников и 160 иностранных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология рака предстательной железы

РПЖ является одной из наиболее актуальных проблем в онкологии на сегодняшний день в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности, как во всем мире, так и в России. В мире ежегодно диагностируют около 1,2 миллионов случаев РПЖ, а более 358 тысяч мужчин погибают от прогрессирования данного заболевания [36]. Несмотря на высокие показатели заболеваемости РПЖ во всем мире, частота выявления заболевания значительно различается в зависимости от региона и страны. Наиболее часто РПЖ диагностируют в Австралии, Новой Зеландии и странах Северной Америки (показатель заболеваемости 111,6 и 97,2 на 100 тысяч населения, соответственно), а также в странах Западной и Северной Европы (94,9 и 85 на 100 тысяч населения, соответственно). Это в большей степени связано с широким применением анализа ПСА крови у мужчин, а также относительно высоким показателем среднего возраста популяции в целом. Напротив, низкая выявляемость РПЖ отмечается в странах Юго-Восточной и Центральной Азии (10,5 и 4,5 на 100 тысяч населения). Показатели заболеваемости РПЖ в Южной и Восточной Европе также остаются относительно низкими, однако имеется тенденция к их увеличению [137]. Относительно высокие показатели заболеваемости РПЖ выявлены в странах, где большую часть населения составляют представители негроидной расы: страны Карибского бассейна и Южной Африки (29 и 19-24 на 100 тысяч населения). Напротив, очень низкий показатель заболеваемости РПЖ отмечается в странах Азии: Китай, Тайвань, Таиланд (1,7-4,5 на 100 тысяч населения). В своем исследовании Hsing с соавторами указали на то, что представители негроидной расы обладают значительно более высоким риском заболеть РПЖ в отличие от представителей других рас: в два раза выше по сравнению с белокожими и в пять раз - по сравнению с азиатами [90]. Помимо расовых особенностей, на частоту возникновения РПЖ у мужчин значительно влияет возраст. В исследовании, включившем данные аутопсий 163 мужчин в возрасте от 30 до 90 лет и умерших не от РПЖ, Haas с соавторами установили, что возраст самого молодого мужчины, у которого выявлен индолентный РПЖ составил всего 43 года. У мужчин старше 60 лет, выявляемость РПЖ при аутопсии превысила 30 %, а у мужчин старше 80 лет данный показатель превысил 60 %. У одного мужчины, умершего в возрасте 90 лет, также верифицирован индолентный РПЖ [78]. По данным аналогичных работ, при гистологическом исследовании предстательной железы мужчин, умерших от причин, не связанных с раком, в возрастной группе 70-79 лет, РПЖ выявили более, чем в 80 % случаев [58, 154, 179]. Помимо расово-этнических особенностей и возраста к факторам, повышающим риск возникновения РПЖ, по данным литературы, относятся высокий рост, ожирение, курение [137].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РПЖ занимает второе место, что соответствует 15,7 % от всех диагностированных новообразований у мужчин [6]. Средний возраст больных в России на момент выявления РПЖ в 2009 г. составлял 70,0 лет, а в 2019 г. несколько снизился до 69,5 лет. По темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место. Так, в 2009г. в России РПЖ диагностировали у 25215 мужчин, а в 2019г. - у 42518 мужчины (Рисунок 1). Таким образом, прирост заболеваемости РПЖ в России с 2009 по 2019г. составил 49,6 % при среднегодовом темпе прироста 3,9 % (Рисунок 2).

гг.

Необходимо отметить изменения структуры выявления различных стадий РПЖ: в последние годы увеличивается удельное число локализованных форм и уменьшается количество местнораспространенных форм [7]. Так локализованный РПЖ в 2009 г. диагностирован в 44,8 % случаев, местнораспространенный в 34,9 % случаев, а метастатический РПЖ у 18,5 % мужчин. В 2019 году на момент постановки диагноза локализованный РПЖ выявляли значительно чаще: у 59,7 % больных, местнораспространенная опухоль предстательной железы в 2019 г. выявлена только у 20,7 % больных, а метастатический рак в 18,7 % случаев (Рисунок 3). Данный факт, скорее всего, можно объяснить более широким внедрением ПСА-диагностики у мужчин.

Смертность от РПЖ в России увеличилась за последние 10 лет, однако темпы увеличения смертности значительно ниже в сравнении с ростом заболеваемости. В 2009г. в России от РПЖ умерло 9971 мужчин, а в 2019 г. - 13205 мужчин. Средний возраст больных, умерших по причине прогрессирования РПЖ, в 2009 г. составлял 72,3 лет, а в 2019 г. увеличился до 73,7 лет. Прирост смертности от РПЖ в России с 2009 по 2019г. составил 6,33 % при среднегодовом темпе прироста 0,61 %. Показатель одногодичной смертности, т.е. наступления смерти по причине прогрессирования злокачественного новообразования предстательной железы в течение одного года с момента установления диагноза РПЖ, также заметно снизился в течение последнего десятилетия [7]. В 2009 г. в течение одного года после установления диагноза РПЖ умерло 14,0 % больных, а в 2019 г. - 7,3 %, что, вероятнее всего,

связано с увеличением числа локализованных опухолей, а также с появлением и применением новых и более эффективных лекарственных препаратов для лечения больных РПЖ с отдаленными метастазами, повышением эффективности проводимой терапии и наблюдения за больными данной категории.

Таким образом, РПЖ является одной из наиболее важных и актуальных проблем в онкологии по причине продолжающегося роста заболеваемости и смертности от этой патологии.

1.4 Диагностика рака предстательной железы

1.4.1 Серологическая диагностика

Простатоспецифический антиген (ПСА) представляет собой гликопротеин (сериновая протеаза), функцией которого является протеолиз белков семиногелина 1 и 2, содержащихся в семенной жидкости, вследствие которого происходит изменение консистенции последней в более жидкое состояние [109]. Впервые ПСА был выделен Naga из семенной жидкости в 1979 г. Тогда же установили его наличие в ткани предстательной железы. В 1980 году произведен серологический тест для определения ПСА в крови. Начиная с 1987 г., ПСА широко используют в диагностике РПЖ, установлении стадии процесса, оценке эффективности лечения. В крупном исследовании, включившем 1653 здоровых мужчин, Catalona с соавторами исследовали пороговый «нормальный» уровень ПСА. По результатам данного исследования, опубликованного в 1991 году, авторы заключили, что сочетание исследования уровня ПСА (более 4 нг/мл) с ТРУЗИ, а также пальцевым ректальным исследованием значительно превосходят диагностическую точность по сравнению с выполнением только пальцевого ректального исследования [42]. Это исследование дало толчок к широкому внедрению ПСА-диагностики в том числе и на территории Российской Федерации [13]. Неинвазивный характер теста, а также относительно невысокая стоимость ПСА-диагностики также способствовали широкому распространению этого исследования, несмотря на относительно невысокую его специфичность [35]. Как известно, повышение уровня ПСА может быть обусловлено не только РПЖ, но и другими причинами. Наиболее частой причиной является ДГПЖ, которую диагностируют у 50% мужчин в возрасте 50-60 лет и 90 % мужчин старше 80 лет [117, 166]. С учетом того, что ПСА не является раково-специфическим маркером, а только лишь органоспецифическим, а его уровень в значимой степени варьирует в зависимости от возраста и объема предстательной железы, в рекомендациях Американской ассоциации урологов было предложено воздержаться от проведения ПСА диагностики у мужчин старше 70 лет со стартовым уровнем ПСА 3 нг/мл [129].

На сегодняшний день в арсенале врача онкоуролога имеется достаточно широкий спектр опций, касающихся серологической диагностики РПЖ, который может помочь определить необходимость выполнения биопсии предстательной железы у мужчин с повышенным уровнем ПСА. Тем не менее, помимо серологической диагностики обязательным является выполнение инструментальных методик лучевой диагностики.

1.4.3 Магнитно-резонансная томография

Для местного стадирования РПЖ наиболее эффективной методикой на сегодняшний день является мультипараметрическая магнитно-резонансная томография (МРТ). Рубцова Н.А. с соавторами в своем исследовании показали, что мультипараметрическая МРТ в диагностике локализованного РПЖ имеет достаточно высокую информативность в определении топики и распространенности опухолевого процесса и способствует выбору рациональной тактики лечения [17]. Другие российские авторы провели мультицентровое исследование по оценке диагностической эффективности МРТ. Обследовали 112 мужчин в возрасте от 52 до 84 лет с морфологически верифицированным РПЖ. Всем больным выполняли МРТ малого таза через 1,5 и более месяца после биопсии предстательной железы и до хирургического лечения. После выполнения РПЭ авторы сопоставляли результаты планового гистологического исследования с данными МРТ, используя модель на основе бинарной логистической регрессии. Анализ результатов доказал, что МРТ обладает высокой чувствительностью, специфичностью, общей диагностической точностью в диагностике местнораспространенного РПЖ [12].

По данным метаанализа зарубежных исследований, оценивающих эффективность МРТ диагностики, чувствительность и специфичность выявления экстракапсулярной инвазии опухоли и вовлечения семенных пузырьков составили соответственно 0,57 (95% ДИ: 0,49-0,64) и 0,91 (95% ДИ: 0,88-0,93), и 0,58 (95% ДИ: 0,47-0,68) и 0,96 (95% ДИ: 0,95-0,97) [54]. Мультипараметрическая МРТ обладает относительно низкой диагностической эффективностью для определения микроскопической экстракапсулярной инвазии опухоли, однако при увеличении протяженности участка инвазии опухоли в парапростатическую клетчатку частота определения последней возрастает. Так, в исследовании Jager показано, что частота диагностики экстракапсулярной инвазии РПЖ протяженностью менее 1 мм не превышает 14 %. В то же время, при наличии экстракапсулярного распространения опухоли на протяжении более 3 мм, даннный показатель увеличивается до 100% [96]. В другом исследовании авторы сравнили чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность мультипараметрической МРТ для выявления микроскопической или обширной экстракапсулярной инвазии. Данные показатели составили соответственно 40%, 95% и 76% для микроскопического распространения опухоли за капсулу и 62%, 95% и 88% для массивного

опухолевого поражения [47]. Помимо диагностики местнораспространенных опухолей предстательной железы, т.е. возможности определения экстракапсулярной инвазии опухоли, применение мультипараметрической МРТ позволяет получить данные об объеме опухоли, а также протяженности участков плотного прилегания последней к капсуле железы, что может повлиять на тактику хирургического лечения (отказ от выполнения нервосберегающей операции), а также более точно простадировать опухолевый процесс [27, 110, 148]. Кроме того, в настоящее время разрабатываются методики, целью которых является прогнозирование дифференцировки РПЖ по шкале Глисона [141]. Имеются данные, свидетельствующие о высокой диагностической чувствительности МРТ для диагностики агрессивных гистологических форм РПЖ (дифференцировка ISUP 2-5). Данное заключение получено в ходе сравнения результатов планового гистологического исследования удаленной предстательной железы и данных предоперационной МРТ малого таза [33, 34, 106]. Тем не менее, с учетом относительно низкой чувствительности выявления микроскопического экстракапсулярного распространения опухоли, применение данной методики ограничено у больных РПЖ [50, 63]. А опыт врача лучевой диагностики также остается одним из основных критериев эффективной диагностики РПЖ [83]. Таким образом, МРТ с контрастированием обладает удовлетворительной диагностической эффективностью и широко применяется урологами для обследования мужчин и стадирования РПЖ.

1.4.4 Биопсия предстательной железы

Для гистологической верификации опухоли простаты до начала лечения, а также получения возможности точного стадирования РПЖ и стратификации по группам риска необходимо выполнять биопсию, соответствующую определенным критериям. Изначально при биопсии простаты получали только шесть столбиков ткани. Так называемая секстантная биопсия была предложена Hodge еще в 1989 году и длительное время являлась стандартом диагностики [85]. Однако позднее появились работы, указывающие на неточность вышеуказанного метода и недостаточное количество биоптатов. Авторы связывали низкую диагностическую точность секстантной биопсии со значительным варьированием объема простаты у мужчин, что в ряде случаев приводило либо к недооценке опухолевого процесса, либо опухолевые очаги вообще не были пунктированы и диагноз РПЖ не подтверждали [171]. В связи с этим позднее авторы предлагали выполнять систематическую 12-точковую биопсию, а ряд других исследователей рекомендовали увеличить число биоптатов до 18, 21 и более. При анализе результатов выяснилось, что частота выявления рака возросла на 24,7% при увеличении числа биоптатов с 6 до 12, однако при получении от 12 до 21 биоптатов данный показатель составил лишь 10,6%. При этом многие авторы указали, что увеличение количества

биоптатов при первичной биопсии коррелирует с ростом выявления клинически незначимого РПЖ. В крупном исследовании, включившем 4072 мужчин, Meng с соавторами подтвердили, что увеличение числа получаемых при биопсии столбцов приводит к выявлению значительного количества клинически незначимого рака, то есть РПЖ с низким риском прогрессирования [118]. Таким образом, стандартом диагностики РПЖ является выполнение 12-точковой биопсии простаты под УЗИ контролем.

В случае отсутствия опухоли после биопсии и сохраняющемся высоком уровне ПСА, согласно современным рекомендациям, следует выполнять таргетную биопсию предстательной железы [25,93]. В литературе на сегодняшний день имеется множество исследований, а также их метаанализы, демонстрирующие эффективность таргетной биопсии и ее относительную безопасность [10,105]. Таким образом, выполнение таргетной биопсии предстательной железы позволяет увеличить частоту выявления клинически значимого РПЖ без увеличения частоты побочных явлений, что позволяет считать данных подход новым стандартом диагностики РПЖ.

1.4.5 Гистологическое исследование после биопсии

Среди множества вариантов злокачественных новообразований предстательной железы наиболее частым вариантом является аденокарцинома [19, 145, 161]. Система гистологической градации РПЖ, использующаяся в настоящее время и основанная на морфологических характеристиках аденокарциномы простаты, разрабатывалась Дональдом Глисоном с соавторами в период с 1966 по 1974 годы [75]. Сумма баллов по Глисону является наиболее распространенной системой классификации степени злокачественности аденокарциномы предстательной железы. Сумму баллов по Глисону можно определить только при исследовании морфологического материала (материала толстоигольной биопсии или послеоперационного материала). Цитологические препараты для данного исследования непригодны. Дифференцировка опухоли по Глисону определяется сложением баллов (по 5-балльной шкале) двух самых характерных, наиболее часто представленных участков биоптата опухоли. Сумма баллов по Глисону может варьироваться от 6 до 10, где 6 обозначает наименее агрессивную опухоль, а 10 - наиболее агрессивную. Таким образом, градация опухоли по Глисону позволяет установить биологическую агрессивность опухоли и определить прогноз исхода заболевания [94]. При пункционной биопсии рекомендуется всегда выбирать высший балл, даже если он присутствует в объеме морфологического материала < 5%. В 2014 году проведена конференция Международного общества уропатологов, посвященная классификации дифференцировки РПЖ [64]. На основании прогностических данных, дифференцировки опухоли по шкале Глисона, выработана классификация, включающая пять прогностических групп для сопоставления градации с опухолями других локализаций. Выполнено разделение группы опухолей простаты

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крашенинников Алексей Артурович, 2021 год

го ш

1 0 3

J0

m

0.2 0.1

\................

а f ----н— —н—н - .......

V

ч 1 I

п -1—и-

20 40 60 80 100 120 140 160 Время, мес.

180 200

->9°

-—<94

Рисунок 63 - Выживаемость до выявления метастазов в зависимости от плотности метастатического поражения лимфоузлов

Проведен анализ влияния локализации метастазов в ЛУ на время до выявления метастазов. Локализация метастазов в ЛУ также оказывала статистически значимое влияние на время до прогрессирования (Рисунок 64). Так, показатель 10-летней выживаемости до выявления метастазов в группе больных с метастазами дистальной локализации (наружные подвдошные ЛУ и/или внутренние подвздошные ЛУ и/или обтураторные ЛУ) составил 47,4 % против 11,4 % в группе больных с метастазами в общих подвздошных и/или пресакральных ЛУ (р = 0,02348) (Таблица 87).

^^^^ Подгруппа Показатель^^^ выживаемости ^^^^ Наружные/ внутренние/ обтураторные Общие/ пресакральные р

Выживаемость до выявления метастазов, % 5 лет 78,0 61,4 0,02348

10 лет 47,4 11,4

15 лет 47,4 -

Кумулятивная выживаемость (Kaplan-Meier) о Завершенные + Цензурируемые

1.0 0.9

Ш

0

1 0.8

03

а>

= 0.7

К

ж

| 0.6

ш

СЕ

i 0.5

о

4

Ь 0.4

0

1 0.3

ш

х

В

£ 02 0.1

0.0

О \ iL

о А Ь 1

0+

>

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Время мес.

— Наружные/внутренние/обтураторные

— Общие подвздошные/пресакральные

Рисунок 64 - Выживаемость до выявления метастазов в зависимости от локализации

лимфогенных метастазов

3.6.6 Регрессионный анализ послеоперационных факторов прогноза

Проведен многофакторный регрессионный анализ по Коксу основных послеоперационных факторов прогноза. Данные зависимости показателя биохимической БРВ приведены в таблице 88.

Фактор 5-летняя БРВ, % ОР 95 % ДИ р

Патоморфологическая стадия * рТ2а-с рТ3а рТ3Ь-4 62,6 42,2 8,8 1,97 1,74 -2,23 < 0,0001

Дифференцировка опухоли * Глисон 6 3+4 4+3 8 9-10 64,1 35,4 31,1 19,3 1,3 1,21 -1,43 < 0,0001

Дифференцировка опухоли * Глисон < 7 Глисон 8-10 49,3 16,1 1,92 1,51 -2,43 < 0,0001

Метастазы в ЛУ рШ рШ 53,1 1,8 3,85 3,17 -4,68 < 0,0001

Число метастазов 1 метастаз > 2 метастазов 38,0 14,4 1,52 1,02 -2,26 0,039

Число метастазов 1-2 метастаза > 3 метастазов 29,8 12,2 1,1 0,66 -1,82 0,719

Плотность метастатического поражения ЛУ < 9 % > 9 % 31,6 14,3 1,08 0,75 -1,55 0,677

Экстракапсулярная инвазия метастаза Нет Есть 27,6 17,0 1,25 0,92 -1,69 0,146

Локализация метастазов Наружные/внутренние/обтураторные Общие/пресакральные 24.8 12.9 1,4 0,99 -1,98 0,05

* БРВ за 10 лет

Наиболее значимыми послеоперационными морфологическими предикторами развития БР явились наличие инвазии опухоли за пределы капсулы железы и в строму семенных пузырьков, дифференцировка опухоли, наличие лимфогенных метастазов. Также отмечена тенденция влияния локализации лимфогенных метастазов на показатель биохимической БРВ.

Таким образом, наличие инвазии опухоли за пределы капсулы и инвазия в семенные пузырьки (рТ3а, рТ3Ь) снижали показатель биохимической БРВ в 1,97 раза (р < 0,0001). В случае наличия низкодифференцированной опухоли (сумма баллов по Глисону 8-10), показатель БРВ снижался в 1,92 раза (р < 0,0001). Наличие лимфогенных метастазов при плановом гистологическом исследовании также значительно ухудшало показатель биохимической БРВ - в 3,85 раза (р < 0,0001). А выявление двух и более лимфогенных метастазов ухудшало показатель ПСА-БРВ на 52 % (р = 0,039). В случае сравнения подгрупп с 1-2 метастазами и тремя и более метастазами в ЛУ, статистически значимых различий не выявлено (р = 0,719). Также выявлена тенденция влияния локализации лимфогенных метастазов на ПСА-БРВ: в случае выявления метастазов в общих подвздошных ЛУ и/или пресакральных ЛУ, показатель БРВ снижался на 40 % (р = 0,05). По данным проведенного анализа статистическая значимость наличия экстракапсулярной инвазии метастаза за капсулу ЛУ и плотности метастатического поражения не подтверждена (р = 0,146 и р = 0,677 соответственно).

По данным проведенного анализа наиболее значимыми предикторами, влияющими на ОСВ явились наличие местнораспространенного РПЖ, низкодифференцированной опухоли (Глисон 8-10), наличие лимфогенных метастазов, а также плотность метастатического поражения более 9 %. Таким образом, наличие местнораспространенного РПЖ по данным гистологического исследования операционного материала ухудшало показатель ОСВ на 81 % (р = 0,000106). В случае верификации низкодифференцированного РПЖ по данным гистологического исследования операционного материала показатель ОСВ статистически значимо снижался в 2,74 раза (р = 0,0159). Также данный показатель оказался ниже в 2,77 раза у больных с наличием лимфогенных метастазов по сравнению с контрольной группой (р = 0,00002), а в группе больных с лимфогенными метастазами и плотностью метастатического поражения ЛУ более 9 % показатель ОСВ снижался в 2,58 раза (р = 0,01474) (Таблица 89).

Фактор 10-летняя ОСВ, % ОР 95 % ДИ р

Патоморфологическая стадия

рТ2а-с рТ3а 97,6 87,1 1,81 1,34 -2,44 0,000106

рТ3Ь-4 79,1

Дифференцировка опухоли

Глисон 6 94,9

3+4 4+3 85,8 94,7 1,03 0,76 -1,38 0,8705

8 70,6

9-10 -

Дифференцировка опухоли Глисон < 7 Глисон 8-10 81,9 48,3 2,74 1,21 -6,23 0,0159

Метастазы в ЛУ рШ рШ 94,2 81,9 2,77 1,74 -4,42 0,00002

Число метастазов 1 метастаз > 2 метастазов 94,0 62,5 0,89 0,41 -1,93 0,76

Плотность метастатического поражения

ЛУ < 9 % 97,2 2,58 1,20 -5,52 0,01474

> 9 % 64,6

По данным регрессионного анализа по Коксу, наиболее значимыми предикторами,

влияющими на показатель ОВ явились наличие метастазов в ЛУ и плотность метастатического поражения более 9 %. Так, показатель ОВ в 1,91 раз снижался у больных с лимфогенными метастазами (р = 0,0114), а в случае плотности метастатического поражения ЛУ более 9 % -снижался в 6,16 раз (р = 0,0018) (Таблица 90).

Фактор 10-летняя ОВ, % ОР 95 % ДИ р

Метастазы в ЛУ

рШ 83,2 1,91 1,16 - 3,14 0,011396

рШ 53,4

Плотность метастатического поражения ЛУ < 9 % > 9 % 94,7 51,3 6,16 1,97 -19,29 0,00178

3.6.7 Анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость до выявления местного

рецидива

Далее представлены результаты анализа пред- и послеоперационных факторов, оказывающих влияние на время до выявления местного рецидива. По данным многофакторного регрессионного анализа по Коксу, наиболее значимыми факторами прогноза, ассоциированными с возникновением местного рецидива явились уровень ПСА > 20 нг/мл, дифференцировка опухоли 8-10 баллов по Глисону, а также наличие инвазии опухоли в строму семенных пузырьков по данным гистологического исследования операционного материала (Таблица 91).

Фактор 10-летняя выживаемость без местного рецидива, % ОР 95 % ДИ р

ПСА до операции < 20 нг/мл > 20 нг/мл 90,9 81,7 2,46 1,51 -3,99 0,000279

Дифференцировка опухоли по данным биопсии Кир 1-3 Кир 4-5 89,2 73,2 2,07 1,17 -3,64 0,012013

Инвазия в семенные пузырьки (рт3ь) Нет Есть 94,0 66,5 3,41 2,05 -5,69 < 0,00001

Край резекции R0 R1 89,6 62,5 1,36 0,75 -2,47 0,306

3.6.8 Анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость до выявления метастазов

Далее представлены результаты анализа пред- и послеоперационных факторов, оказывающих влияние на время до прогрессирования РПЖ, т.е. выживаемость до выявления метастазов. В анализ включены пред- и послеоперационные факторы прогноза. К предоперационным факторам отнесены клиническая стадия, процент положительных биоптатов, ПСА до операции, а также стратификация больных в подгруппы в зависимости от количества неблагоприятных факторов. Из послеоперационных факторов прогноза в анализ включены наличие инвазии опухоли в семенные пузырьки, дифференцировка опухоли, наличие метастазов в лимофузлах, количество метастазов, их локализация и плотность метастатического поражения. Наиболее значимыми предоперационными факторами, ассоциированными с выявлением метастазов, явились процент положительных биоптатов > 50 % (риск прогрессирования больше в 2,53 раза, р < 0,001) и стратификация больных в зависимости от количества неблагоприятных факторов прогноза (риск прогрессирования больше в 2,99 раза, р < 0,001). Среди послеоперационных факторов, статистически значимое влияние имели дифференцировка опухоли (риск прогрессирования увеличивается в 1,32 раза в случае верификации низкодифференцированной опухоли, р = 0,001), наличие инвазии опухоли в

строму семенных пузырьков (риск прогрессирование выше в 2,6 раза, р < 0,001), наличие лимфогенных метастазов (риск выявления метастазов повышается в 2,47 раза, р < 0,001), и плотность метастатического поражения ЛУ > 9 % (риск возрастает в 2,48 раза, р = 0,02) (Таблица 92).

Фактор 10-летняя выживаемость без прогрессирования, % ОР 95 % ДИ р

Клиническая стадия сТ1 - сТ2с сТ3а-сТ4 87,3 69,2 0,68 0,37 - 1,27 0,2305

Процент положительных биоптатов < 50 % > 50 % 92,8 65,3 2,53 1,6 - 3,99 0,000065

ПСА до операции < 20 нг/мл > 20 нг/мл 79,0 67,0 0,59 0,33 - 1,03 0,062

Подгруппы Только сТ2с 1 фактор 2фактора 3 фактора 89.5 74,4 65,3 12.6 2,99 1,97 - 4,54 < 0,00001

Дифференцировка опухоли (операционный материал) Глисон 6 3+4 4+3 8 9-10 87,9 82.7 81,4 62.8 44,8 1,32 1,12 - 1,57 0,001149

Инвазия в семенные пузырьки (рТ3Ь) Нет Есть 91,8 59,0 2,6 1,6 - 4,22 0,000114

Наличие лимфогенных метастазов рШ рШ 86,5 54,3 2,47 1,55 - 3,94 0,000149

Количество метастазов 1 метастаз > 2 метастазов 69,0 30,7 0,81 0,37 - 1,76 0,589

Плотность метастатического поражения < 9 % > 9 % 73,4 27,1 2,48 1,16 - 5,3 0,018678

Локализация метастазов Наружные/внутренние/обтураторн ые Общие/пресакральные 47,4 11,4 1,13 0,63 - 2,02 0,6746

Заключение

РПЖ является одной из наиболее актуальных проблем в онкологии на сегодняшний день, по темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место. Среди впервые выявленных случаев РПЖ за последнее десятилетие увеличилась частота выявления локализованного РПЖ (57%). Однако, показатели впервые выявленного местно-распространенного (23,9%) или метастатического (18,1%) РПЖ также остаются достаточно высокими. Таким образом, практически у четверти мужчин с впервые установленным диагнозом РПЖ уже имеется местно-распространенный опухолевый процесс, поэтому данную категорию больных следует изначально относить к группе высокого риска прогрессирования. Также у ряда пациентов с локализованным РПЖ имеются неблагоприятные факторы прогноза: опухоли с дифференцировкой по Глисону >8 баллов (ISUP 4-5) и/или уровень ПСА >20 нг/мл. Таким образом, треть больных относятся к высокой группе риска прогрессирования заболевания на момент постановки диагноза РПЖ. Вопрос определения тактики лечения у больных РПЖ высокого риска прогрессирования на сегодняшний день является спорным и крайне актуальным. Тактика лечения больных РПЖ определяется клиническими факторами, влияющими на риск прогрессирования заболевания и смерти от РПЖ. Группы высокого и очень высокого риска характеризуются более агрессивным течением заболевания и достоверно меньшими показателями БРВ, ОСВ и ОВ по сравнению с группами низкого и промежуточного риска. Имеется тенденция увеличения числа больных РПЖ с высоким или очень высоким риском прогрессирования, которым выполняют хирургическое лечение. Радикальное удаление предстательной железы в сочетании с расширенной ТЛАЭ позволяет добиться удовлетворительных онкологических результатов лечения, а плановое гистологическое исследование операционного материала делает возможным выявление неблагоприятных факторов прогноза, таких как метастатическое поражение лимфатических узлов, наличие экстрапростатической инвазии или распространения опухоли на семенные пузырьки. Анализ этих данных позволяет осуществлять дифференцированный подход к проведению адъювантного лечения у каждого пациента индивидуально. Помимо удовлетворительных онкологических результатов хирургического лечения данной категории больных, множество исследований демонстрируют относительную безопасность РПЭ с расширенной ТЛАЭ. Целью настоящего исследования явилась оптимизация результатов хирургического лечения больных локализованным и местно-распространённым РПЖ высокого и очень высокого риска прогрессирования. Проведен ретроспективный анализ базы данных, включающей 2255 больных РПЖ, которым выполнили хирургическое лечение в МНИОИ им. П.А.Герцена. В данное исследование включили 1507 больных локализованным или местнораспространенным РПЖ с высоким риском прогрессирования. Для определения степени влияния предоперационных

факторов прогноза на показатели выживаемости после хирургического лечения мы выполнили распределение больных по группам. В первой группе «благоприятного прогноза» у больных выявляли только один фактор (ПСА > 20 нг/мл или дифференцировка опухоли по Глисону после биопсии 8-10 или клиническая стадия сТ3-4). В группе «промежуточного прогноза» у больных диагностировали два из трех факторов прогноза, а в группе «неблагоприятного» -комбинацию всех трех факторов. Отдельно выделена группа больных, у которых по данным предоперационного обследования выявляли локализованную опухоль простаты с поражением обеих долей (клиническая стадия сТ2с), но без наличия других неблагоприятных факторов. Таким образом, создано распределение больных РПЖ внутри группы высокого риска прогрессирования в зависимости от наличия одного, двух или трех неблагоприятных факторов прогноза. Мы предполагаем, что показатели выживаемости без рецидива или прогрессирования РПЖ у этих больных также будут различаться, а комплексный анализ факторов прогноза позволит более рационально подходить к выбору тактики лечения у каждого пациента индивидуально. По мере увеличения количества неблагоприятных факторов прогноза (в подгруппах), по данным анализа, статистически значимо увеличивалась вероятность выявления лимфогенных метастазов (р < 0.001), количество выявленных метастазов в регионарных тазовых ЛУ (р < 0,001), возрастает плотность метастатического поражения (р = 0,0017) и частота экстракапсулярной инвазии метастазов (р = 0,0001), а также повышается частота выявления ПХК (р < 0,001). 302 больным назначали немедленную адъювантную ГТ аЛГРГ. В данной группе наиболее часто верифицировали низкодифференцированные опухоли (Глисон 810) - в 106 (35,1 %) случаях. Местнораспространенный рак также диагностировали у большинства больных, которым назначали немедленную послеоперационную ГТ - у 286 (94,7 %) больных. У большинства пациентов в данной группе имелись неблагоприятные прогностические факторы: наличие 3 и более лимфогенных метастазов (53,3 % больных) с экстракапсулярной инвазией (68,4 %), а также высокой частотой ПХК (31,1 %).

Интраоперационные осложнения зафиксированы у 176 больных (11,68 %). Частота возникновения послеоперационных осложнений 1-11 степени составила 46,6 % (707 больных). В подавляющем большинстве случаев этими осложнениями являлись длительная лимфорея и образование ЛК. Осложнения III степени возникли у 11,1 % (168 больных), из них образование симптомных ЛК, требующих пункции и/или дренирования составили 4,6 % (69 больных). Частота развития осложнений IV степени оказалась незначительной и составила 1,4 % (21 больной). Осложнения V степени, т.е. смерть пациента зафиксированы в 3 (0,2 %) случаях. Дополнительно выполнена оценка частоты осложнений в зависимости от объема выполненной ТЛАЭ. Объем кровопотери оказался больше в группе больных со стандартной ТЛАЭ (р <

0,001), что связано с ретроспективным характером исследования и меньшим хирургическим опытом (этап освоения методики). Частота выявления небольших ЛК, требующих динамического наблюдения и клинически значимых ЛК в раннем послеоперационном периоде в зависимости от варианта ТЛАЭ статистически значимо не различалась (Критерий Манна-Уитни р=0,65 и р=0,39 соответственно). В группе больных которым выполняли расширенную ТЛАЭ средняя длительность лимфореи оказалось незначительно дольше по сравнению с больными, которым выполняли стандартную ТЛАЭ: 10,9 ± 8,8 дней против 9,5 ± 6,3 дней (р = 0,002). Разработан способ профилактики лимфореи и ЛК у больных РПЖ после хирургического лечения (патент на изобретение 2 674 976(13) С2 МПК А61В 17/00 (2006.01)). С целью профилактики образования стриктур везикоуретрального анастомоза разработан и запатентован «Способ формирования шейки мочевого пузыря при выполнении везико-уретрального анастомоза после позадилонной простатэктомии» (патент на изобретение 2651690(13) С2 МПК А61В 17/00 (2006.01).

Отдаленные результаты хирургического лечения оценены у 1047 (69,5 %) больных. Медиана периода наблюдения составила 58 месяцев, средний период наблюдения - 63,5 ± 36,6 (1-196) месяцев. За этот период в общей группе больных БР диагностирован у 440 (29,2 %) пациентов. Показатели выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Показатель пятилетней БРВ в общей группе больных составил 57,4 ± 1,8 месяцев, показатели пятилетней ОВ и ОСВ составили 94,4 ± 0,9 и 97,7 ± 0,6 месяцев соответственно. По данным анализа литературы, показатели выживаемости данной категории больных сопоставимы с данными нашего исследования.

Необходимо отметить, что по результатам анализа достигнуты статистически значимые различия частоты возникновения БР и показателей БРВ в подгруппах, также получена тенденция различий в показателях ОВ и ОСВ в подгруппах. Кроме того, показатели выживаемости больных РПЖ сТ2с и отсутствием неблагоприятных прогностических факторов оказались сопоставимы с показателями выживаемости больных РПЖ промежуточного риска. Так, БР статистически значимо чаще развивался у больных с большим количеством неблагоприятных факторов прогноза: в группе больных РПЖ сТ2с, ПСА < 20 нг/мл, Глисон < 8 БР выявлен у 27,5 % больных, в группах с одним, двумя или тремя неблагоприятными факторами - у 41,3 %, 58,3 % и 75,4 % больных соответственно (р = 0,0006). Показатель пятилетней БРВ для четырех подгрупп также статистически значимо различался: 72,4 %, 57,1 %, 33,7 %, 9,4 % соответственно (р = 0,01). В показателях ОВ и ОСВ в подгруппах статистически значимой разницы при анализе результатов не получено.

Достигнуты значительные различия при анализе показателей выживаемости в подгруппах больных, которым назначали АГТ и без нее. Так, показатели биохимической БРВ статистически значимо отличались, также отмечена тенденция в различиях показателей ОВ и ОСВ. Данный факт, очевидно, связан с тем, что у больных, которым назначали немедленную АГТ после хирургического лечения при плановом гистологическом исследовании относительно чаще верифицировали метастазы в ЛУ, а также имелись другие неблагоприятные факторы прогноза: экстракапсулярная инвазия метастаза и высокий процент плотности метастатического поражения.

При анализе типа рецидива или прогрессирования опухолевого процесса у больных в общей группе установлено, что локальный рецидив диагностирован у 72 больных, а прогрессирование опухолевого процесса, т.е. возникновение лимфогенных регионарных или отдаленных лимфогенных, костных и/или висцеральных метастазов зарегистрировано у 115 больных. В зависимости от количества неблагоприятных факторов прогноза в подгруппах больных РПЖ частота выявления местного рецидива и прогрессирования различалась. Необходимо отметить, что по результатам анализа достигнуты статистически значимые различия частоты возникновения местного рецидива и прогрессирования заболевания в подгруппах.

По данным многофакторного регрессионного анализа по Коксу, наиболее значимыми клиническими предикторами возникновения БР явились наличие ожирения (р = 0,02, ОР 1,28; 95% ДИ 1,04 - 1,58), уровень ПСА более 20 нг/мл (р <0,001, ОР 1,84; 95% ДИ 1,51 - 2,23), клинически местнораспространенный РПЖ (р <0,001, ОР 1,61; 95% ДИ 1,32 - 1,97), более 50 % биоптатов с наличием опухолевой ткани (р <0,001, ОР 1,78; 95% ДИ 1,43 - 2,22) и верификация низкодифференцированной опухоли по данным биопсии (р <0,001, ОР 1,67; 95% ДИ 1,3 - 2,15). По данным многофакторного регрессионного анализа по Коксу, наиболее значимыми послеоперационными предикторами возникновения БР явились наличие инвазии опухоли за пределы капсулы железы и в строму семенных пузырьков, дифференцировка опухоли, наличие лимфогенных метастазов. Также отмечена тенденция влияния локализации лимфогенных метастазов на показатель биохимической БРВ. Таким образом, наличие инвазии опухоли за пределы капсулы и инвазия в семенные пузырьки (рТ3а, рТ3Ь) снижали показатель биохимической БРВ в 1,97 раза (р < 0,001, ОР 1,97; 95% ДИ 1,74- 2,23). В случае наличия низкодифференцированной опухоли (сумма баллов по Глисону 8-10), показатель БРВ снижался в 1,92 раза (р < 0,001, ОР 1,92; 95% ДИ 1,51 - 2,43). Наличие лимфогенных метастазов при плановом гистологическом исследовании также значительно ухудшало показатель биохимической БРВ - в 3,85 раза (р < 0,001, ОР 3,85; 95%ДИ 3,17 - 4,68). Выявление >2

метастазов ухудшало показатель ПСА-БРВ на 52 % (р = 0,039, ОР 1,52; 95% ДИ 1,02 - 2,26). В случае выявления метастазов в общих подвздошных ЛУ и/или пресакральных ЛУ, показатель БРВ снижался на 40 % (р = 0,05, ОР 1,4; 95 ДИ 0,99 - 1,98).

По данным многофакторного регрессионного анализа по Коксу, наиболее значимыми критериями прогноза, ассоциированными с возникновением местного рецидива явились уровень ПСА > 20 нг/мл (р <0,001, ОР 2,46; 95% ДИ 1,51 - 3,99), дифференцировка опухоли 8

-10 баллов по Глисону (р = 0,01, ОР 2,07; 95% ДИ 1,17 - 3,64), а также наличие инвазии опухоли в строму семенных пузырьков по данным гистологического исследования операционного материала (р <0,001, ОР 3,41; 95% ДИ 2,05 - 5,69).

Наиболее значимыми предоперационными факторами, ассоциированными с прогрессированием РПЖ, явились процент положительных биоптатов > 50 % (р < 0,001, ОР 2,53; 95% ДИ 1,6 - 3,99) и стратификация больных в зависимости от количества неблагоприятных факторов прогноза (р < 0,001,ОР 2,99; 95% ДИ 1,97 - 4,54). Среди послеоперационных факторов, статистически значимое влияние на выживаемость до прогрессирования имели дифференцировка опухоли 8-10 баллов по Глисону (р = 0,001, ОР 1,32; 95% ДИ 1,12 - 1,57), наличие инвазии опухоли в строму семенных пузырьков (р <0,001, ОР 2,6; 95% ДИ 1,6 - 4,22), наличие лимфогенных метастазов (р < 0,001, ОР 2,47; 95% ДИ 1,55 - 3,94), и плотность метастатического поражения ЛУ > 9 % (р = 0,02, ОР 2,48; 95% ДИ 1,16 - 5,3).

По данным многофакторного регрессионного анализа по Коксу, среди предоперационных факторов, только ППБ статистически значимо ассоциирован с показателем ОСВ. Таким образом, при наличии менее 50 % положительных биоптатов риск смерти по причине прогрессирования РПЖ снижался в 4,23 раза (р < 0,001, ОР 4,23; 95% ДИ 1,84 - 9,7). Среди послеоперационных факторов, статистически значимое влияние на показатель ОСВ оказывали выявление местнораспространенного РПЖ (р < 0,001, ОР 1,81; 95% ДИ 1,34 - 2,44), низкодифференцированной опухоли (р 0,016, ОР 2,74; 95% ДИ 1,21 - 6,23), наличие лимфогенных метастазов (р <0,001, ОР 2,77; 95% ДИ 1,74 - 4,42), а также плотность метастатического поражения ЛУ > 9 % (р = 0,015, ОР 2,58; 95% ДИ 1,2 - 5,52).

На показатель ОВ статистически значимое влияние, по данным регрессионного нализа по Коксу, оказывали наличие метастазов в ЛУ (р = 0,01, ОР 1,91; 95% ДИ 1,16 - 3,14) и плотность метастатического поражения ЛУ более 9 % (р = 0,0018, ОР 6,16; 95% ДИ 1,97 -19,29).

173 Выводы

1. Показатели 5-летней БРВ, ОВ и ОСВ больных РПЖ высокого риска прогрессирования после РПЭ составили 57,4%, 94,4% и 97,7% соответственно.

2. На возникновение БР достоверно оказывали влияние такие предоперационные факторы прогноза как уровень ПСА более 20 нг/мл, стадия сТ3а-Ь, > 50 % ППБ и КиР 4-5 (р < 0,05). Влияние на ОСВ оказал фактор ППБ >50 % (р < 0,01). Клиническая стадия сТ2с при отсутствии других неблагоприятных факторов не является самостоятельным неблагоприятным фактором прогноза.

3. На возникновение БР оказывали достоверное влияние такие послеоперационные факторы прогноза как рТ3а-Ь, КЦР 4-5, N1 (р < 0,05). Влияние на ОСВ оказывали такие послеоперационные факторы прогноза как рТ3а-Ь, КЦР 4-5, N1, плотность метастатического поражения > 9 % (р < 0,05). На показатель ОВ статистически значимое влияние оказывали наличие метастазов в ЛУ и плотность метастатического поражения ЛУ более 9 % (р < 0,05).

4. Локальный рецидив диагностирован у 72 (6,9%) больных, мтетастазы выявлены у 115 (11%) больных. В зависимости от количества неблагоприятных факторов прогноза в подгруппах больных РПЖ частота выявления местного рецидива и метастазов различалась.

5. На выживаемость без метастазов оказывали влияние ППБ> 50 %, стратификация больных в зависимости от количества неблагоприятных факторов прогноза, КЦР 4-5, рТ3Ь, N1, плотность метастатического поражения ЛУ > 9 % (р = 0,02).

6. Частота возникновения послеоперационных осложнений 1-11 степени составила 46,6 % (707 больных). В подавляющем большинстве случаев эти осложнения были представлены лимфореей и образованием ЛК. Осложнения III степени выявлены у 11,1 % (168 больных), IV степени - у 1,6 % (24 больных).

Практические рекомендации

1. Больным РПЖ с высоким риском прогрессирования возможно выполнение РПЭ с расширенной ТЛАЭ по причине относительной безопасности и эффективности.

2. Для определения рациональной лечебной такики у больных РПЖ высокого риска рекомендовано использовать расширенную классификацию больных внутри группы (в зависимости от количества неблагоприятных факторов).

3. При наличии неблагоприятных факторов прогноза (процент положительных биоптатов > 50 %, уровень ПСА до операции > 20 нг/мл, верификация низкодифференцированной опухоли, наличие местнораспространенной опухоли при плановом гистологическом исследовании, наличие лимфогенных метастазов, число метастазов в ЛУ > 2, локализация лимфогенных метастазов вобщих подвздошных и/или пресакральных ЛУ, а также плотность метастатического поражения > 9%) по данным прижизненного морфологического исследования операционного материала необходимо рассмотреть вопрос о назначении адъювантной терапии.

4. При наличии большого количества неблагоприятных пре- и послеоперационных факторов прогноза показано комбинированное лечение, т.к. проведение только неоадъювантной или адъювантной ГТ не позволяет добиться удовлетворительных показателей выживаемости больных.

5. У больных РПЖ высокого риска с наличием трех неблагоприятных факторов прогноза (уровень ПСА до операции > 20 нг/мл, верификация низкодифференцированной опухоли ISUP грейд 4-5, сТ3а-Ь) рекомендовано дополнительно удалять пресакральную клетчатку, поскольку частота выявления лимфогенных метастазов в данной анатомической области достигает 9,8 %.

6. С целью профилактики длительной лимфореи и образования симптомных ЛК рекомендовано применение разработанного способа профилактики лимфореи и ЛК у больных РПЖ после хирургического лечения.

БРВ - безрецидивная выживаемость

ГТ - гормональная терапия

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

КТ - компьютерная томография

ЛК - лимфокиста

ЛТ - лучевая терапия

ЛУ - лимфоузел

МРТ - магнитно-резонансная томография ОВ - общая выживаемость

ОСВ - опухолево-специфическая выживаемость

ППБ - процент положительных биоптатов

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПСА - простатоспецифический антиген

ПСА-БРВ - ПСА-безрецидивная выживаемость

ПХК - положительный хирургический край

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

ТЛАЭ - тазовая лимфаденэктомия

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ - ультразвуковое исследование

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

Алексеев, Б.Я. Расширенная тазовая лимфаденэктомия при хирургическом лечении рака предстательной железы/ Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко // Врач. - 2010. - № 11. - С. 63-64.

Атдуев В.А. Отдаленные онкологические результаты радикальной простатэктомии в группе пациентов высокого риска/ В.А. Атдуев, Д.С. Ледяев, И.Х. Геюшов и др.// Материалы XIII Международного конгресса Российского общества онкоурологов -2018: 19.

Волченко Н.Н. Сравнительный анализ степени дифференцировки рака предстательной железы на биопсийном и операционном материалах/ Н.Н. Волченко, А.Д. Каприн, М.М. Беляков, А.Н. Петров// Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2016. - Т. 5. - № 1. - С. 18-22.

Дарьялова С.Л. Отдаленные результаты лучевой терапии локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы/ С.Л. Дарьялова, Б.Я. Алексеев, Ю.А. Гришина// Российский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 22-28. Дарьялова С.Л. Методика и результаты лучевой терапии рака предстательной железы/ С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, Б.Я. Алексеев, Ю.А. Гришина// Российский онкологический журнал. - 2006. - № 6. - С. 9-13.

Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 г. (заболеваемость и смертность)/ А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2020. - илл. -252 с.

Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году/ А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - илл. - 239 с. Каприн А.Д. Лучевая терапия рака предстательной железы/ А.Д. Каприн, Е.В. Хмелевский, А.Г. Зубовская, К.М. Нюшко// Окология. Журнал им. П.А. Герцена. -2016. - Т.5. - № 3. - с. 71-75

Карякин О.Б. Стандарты в лечении различных стадий рака предстательной железы / О.Б. Карякин// Практическая онкология. - 2001. — Т. 6. - № 2. — С.24-27. Кельн А.А. 162Сравнительный анализ нежелательных явлений при использовании различных методик биопсии предстательной железы/ А.А. Кельн, А.В. Зырянов, А.А. Измайлов и др.// Онкоурология. - 2019; 15(1): 66-74.

Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России. Рак предстательной железы [Электронный ресурс]. - 2021. - Режим доступа: Ы^://опсо^у-association.ru/wp-content/uploads/2021/02/rpzh.pdf

Коссов Ф.А. Мультипараметрическая магнитно-резонансной томография в оценке местной распространенности (Т-стадии) рака предстательной железы: мультицентровое исследование/ Ф.А. Коссов, В.В. Капустин, И.И. Абдуллин и др.// Уральский медицинский журнал. - 2018. - № 9 (164). - С. 99-106.

Матвеев Б.П. Клиническое использование простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы/ Б.П. Матвеев, А.В. Соколов, Б.В. Бухаркин и др.// Урология и нефрология. - 1991. - № 4. - С. 8.

Нюшко К.М. Патент на изобретение. RU 2651690 С 2 Способ формирования шейки мочевого пузыря при выполнении везико-уретрального анастомоза после

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

позадилонной ростатэктомии/ К.М. Нюшко, Б.Я. Алексеев, А.А. Крашенинников и др.// Опубликовано 23.04.2018 г.

Нюшко К.М. Патент на изобретение. RU 2674976 C 2 Способ профилактики лимфореи и лимфокист у больных раком предстательной железы после хирургического лечения/ К.М. Нюшко, А.А. Крашенинников, М.З. Темиргереев и др.// Опубликовано 13.12.2018 г.

Петров С.Б. Хирургическое лечение локализованных форм рака предстательной железы/ С. Б. Петров, Е.И. Велиев// Практическая онкология. - 2001. - Т. 6. - № 2. - С. 50-52.

Рубцова Н.А. Возможности МРТ в диагностике локализованной формы рака предстательной железы/ Н.А. Рубцова, Б.Я. Алексеев, И.С. Мамонтова и др.// Медицинская визуализация. - 2014. - № 1. - С. 124-126.

Салищев Э.Г. Полное иссечение предстательной железы с нижними частями семенных пузырьков и двух нижних третей прямой кишки при раке их/ Э.Г. Салишев// Хирургическая летопись. - 1896. - №5.

Франк Г.А. Новая классификация ВОЗ опухолей предстательной железы/ Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, Л.В. Москвина и др.// Архив патологии. - 2016. - Т. 78. - № 4. - С. 32-42.

Abbou C.C. Laparoscopic radical prostatectomy with a remote controlled robot/ C.C. Abbou, A. Hoznek, L. Salomon et al.// J. Urol. - 2001. -165. - 1964-1966. Abdollah F. More extensive pelvic lymph node dissection improves survival in patients with nodepositive prostate cancer/ F. Abdollah, G. Gandaglia, N. Suardi et al.// Eur. Urol. -2014.- 67. 212-9.

Abdollah F. Impact of adjuvant radiotherapy on survival of patients with node-positive prostate cancer/ F. Abdollah, R.J. Karnes, N. Suardi et al.// J. Clin. Oncol. - 2014. - 32. -3939-47.

Abdollah F. Presence of positive surgical margin in patients with organ-confined prostate cancer equals to extracapsular extension negative surgical margin. A plea for TNM staging system reclassification/ F. Abdollah, M. Sun, N. Suardi et al.// Urol Oncol. - 2013; 31(8): 1497-503.

Adams J. The case of scirrhous of the prostate gland with corresponding afflition of the lymphatic glands in the lumbar region and in the pelvis/ J. Adams// Lancet. - 1853. - 393. Ahdoot M. MRI-targeted, systematic, and combined biopsy for prostate cancer diagnosis/ M. Ahdoot, A.R. Wilbur, S.E. Reese et al.// N Engl. J. Med. - 2020; 382(10): 917-28. Akre, O. Mortality among men with locally advanced prostate cancer managed with noncurative intent: a nationwide study in PCBaSe Sweden/ O. Akre, H. Garmo, J. Adolfsson et al.// Eur. Urol. - 60. - 554-563.

Baco, E. Predictive value of magnetic resonance imaging determined tumor contact length for extracapsular extension of prostate cancer/ E. Baco, E. Rud, L. Vlatkovic et al.// J. Urol. - 2015; 193(2): 466-72.

Beauval J.B. Biochemical recurrence-free survival and pathological outcomes after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer/ J.B. Beauval, M. Roumiguie, T. Filleron et al.// BMC Urol. - 2016. - 8; 16(1): 26.

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

Bertero L. Eighth Edition of the UICC Classification of Malignant Tumours: an overview of the changes in the pathological TNM classification criteria-What has changed and why?/ L. Bertero, F. Massa, J. Metovic et al.// Virchows Arch. - 2018; 472(4): 519-531. Bittner N. Long-term outcome for very high-risk prostate cancer treated primarily with a triple modality approach to include permanent interstitial brachytherapy/N. Bittner, G.S. Merrick, W.M. Butler et al.// Brachytherapy. - 2012; 11: 250.

Bolla M. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial/ M. Bolla, L. Collette, L. Blank et al.// Lancet. - 2002; 360: 103 Bolla M. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer/ M. Bolla, T.M. de Reijke, G. Van Tienhoven et al.// N. Engl. J. Med. - 2009; 360: 2516. Borofsky, S. What Are We Missing? False-Negative Cancers at Multiparametric MR Imaging of the Prostate/ S. Borofsky, A.K. George, S. Gaur et al.// Radiology. - 2018. 286: 186.

Bratan F. Influence of imaging and histological factors on prostate cancer detection and localisation on multiparametric MRI: a prospective study/ F. Bratan, E. Niaf, C. Melodelima et al.// Eur. Radiol. - 2013; 23(7): 2019-29.

Brawer M.K. Prostate-specific antigen: current status/ M.K Brawer// CA Cancer J. Clin. -1999; 49(5): 264-81.

Bray F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries/ F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al.// CA Cancer J. Clin. - 2018; 68(6): 394-424.

Briganti A. Performance characteristics of computed tomography in detecting lymph node metastases in contemporary patients with prostate cancer treated with extended pelvic lymph node dissection/ A. Briganti, F. Abdollah, A. Nini, et al.// Eur. Urol. - 2012; 61(6): 1132-8

Briganti A. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy/ A. Briganti, F.K. Chun, A. Salonia et al.// Eur. Urol. - 2006; 49:1019. Briganti A. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores/ A. Briganti, A. Larcher, F. Abdollahet al.// Eur. Urol. - 2012; 61(3): 480-7.

Briganti, A. Natural history of surgically treated high-risk prostate cancer/ A. Briganti, R. J. Karnes, G. Gandaglia et al.// Urol. Oncol. - 2015; 33(4): 163.e7-13

Budiharto, T. Prospective evaluation of 11C-choline positron emission tomography/computed tomography and diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the nodal staging of prostate cancer with a high risk of lymph node metastases/ T. Budiharto, S. Joniau, E. Lerut et al.. Eur. Urol., 2011. 60(1): 125- 30. Catalona W.J. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer/ W.J. Catalona, D.S. Smith, T.L. Ratliff et al.// N. Engl. J. Med. - 1991; 324(17): 1156-61.

Ceylan C. Impact of positive surgical margin on biochemical recurrence following radical prostatectomy in locally advanced prostate cancer/ C. Ceylan, S. Tonyali, I. Keles et al.// Med .Sci. - 2016; 32(10): 514-517.

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

Chang A. J. High-risk prostate cancer-classification and therapy/ A. J. Chang, K.A. Autio, M. Roach 3rd et al.// Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2014; 11: 308.

Cooperberg M.R. Risk assessment for prostate cancer metastasis and mortality at the time of diagnosis/ M.R. Cooperberg, J.M. Broering, P.R. Carroll// J. Natl. Cancer. Inst. - 2009; 101(12): 878-87.

Cooperberg M.R. Trends in management for patients with localized prostate cancer/ M.R. Cooperberg, P.R. Carroll// JAMA. - 2015; 314(1): 80-2.

Cornud F. Extraprostatic spread of clinically localized prostate cancer: factors predictive of pT3 tumor and of positive endorectal MR imaging examination results/ F. Cornud, T. Flam, L. Chauveinc et al.// Radiology. - 2002; 224: 203.

Coughlin G.D. Robot-assisted laparoscopic prostatectomy versus open radical retropubic prostatectomy: 24-month outcomes from a randomised controlled study/ G.D. Coughlin, J. W. Yaxley, S. K. Chambers et al.//Lancet Oncol. - 2018; 19(8): 1051- 1060. D'Amico A.V. Risk of death from prostate cancer after brachytherapy alone or with radiation, androgen suppression therapy, or both in men with high-risk disease/ A.V. D'Amico, B.J. Moran, M.H. Braccioforte et al.// J. Clin. Oncol. - 2009; 27: 3923. D'Amico A.V. Endorectal magnetic resonance imaging as a predictor of biochemical outcome after radical prostatectomy in men with clinically localized prostate cancer/ A.V. D'Amico, R. Whittington, B. Malkowicz et al.// J. Urol. - 2000. 164: 759. D'Amico A.V. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer/ A.V. D'Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz et al.// JAMA. - 280 (1998); 969-974 Dahm P. Radical perineal prostatectomy for the treatment of localized prostate cancer in morbidly obese patients/ P. Dahm, B. Yang, C. Salmen et al.// The Journal of Urology. -2005; 174(1): 131-134.

D'Amico A.V. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer/ A.V. D'Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz et al.// J. Clin. Oncol. - 1999; 17(1): 16872.

de Rooij M. Accuracy of Magnetic Resonance Imaging for Local Staging of Prostate Cancer: A Diagnostic Meta-analysis/ M. de Rooij, E.H.J. Hamoen , J.A. Witjes et al.// Eur. Urol. - 2016; 70: 233.

Dearnaley D.P. Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial/ D.P. Dearnaley, M.R. Sydes, J.D. Graham et al.// Lancet Oncol./ - 2007; 8:475.

Dell'Oglio P. External validation of the European association of urology recommendations for pelvic lymph node dissection in patients treated with robot-assisted radical prostatectomy/ P. Dell'Oglio, , F. Abdollah, N. Suardi et al.// J. Endourol. - 2014. - 28: 416. DeLoach L.J. The visual analog scale in the immediate postoperative period: intrasubject variability and correlation with a numeric scale/ L.J. DeLoach, M.S. Higgins, A.B. Caplan et al.// Anesthesia and Analgesia/ - 1998; 86(1): 102-6.

Delongchamps N.B. Pathological characteristics of prostate cancer in elderly men/ N.B. Delongchamps, C.Y. Wang, V. Chandan et al.// J. Urol. - 2009; 182(3): 927-30.

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

Delporte G. Radical prostatectomy for locally advanced and high-risk prostate cancer: A systematic review of the literature/ G. Delporte, F. Henon, G. Ploussard et al.// Prog. Urol. -2018; 28(16): 875-889.

Demanes D.J. Excellent results from high dose rate brachytherapy and external beam for prostate cancer are not improved by androgen deprivation/ D.J. D. Brandt, L Schour et al./ Am J Clin Oncol 2009;32:342.

Dundee P. Extended versus standard pelvic lymphadenectomy for prostate cancer/ P. Dundee, A. Hutton, C. Eden// J. Urol. - 2011; 185(Suppl): e720.

Engel J. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer/ J. Engel, P.J. Bastian, H. Baur, et al.// Eur. Urol. - 2010; 57(5): 754-61. Engelbrecht M.R. Patient selection for magnetic resonance imaging of prostate cancer/ MR. Engelbrecht, G.J. Jager, J.L. Severens et al. Eur. Urol. - 2001. 40: 300. Epstein J.I. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System/ J.I. Epstein, L. Egevad, M.B. Amin. Am. J. Surg. Pathol. - 2016; 40(2): 244-52.

Fang F.M. Comparison of the outcome and morbidity for localized or locally advanced prostate cancer treated by high-dose rate brachytherapy plus external beam radiotherapy (EBRT) versus EBRT alone/ F.M. Fang, Y.M. Wang, C.J. Wang et al.// Jpn. J. Clin. Oncol. - 2008; 38: 474.

Fichtner J. Perineal Complications Following Radical Perineal Prostatectomy/ J. Fichtner,

R. Gillitzer, S.Melchior// Aktuelle Urologie. - 2003; 34(4): 223-225.

Fossati N. The Benefits and Harms of Different Extents of Lymph Node Dissection During

Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Systematic Review/ N. Fossati, P.-P. M.

Willemse , T. V. den Broeck et al.// Eur. Urol. - 2017; 72(1):84-109.

Freedland S.J. Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease/ S.J. Freedland, A.W.

Par-tin, E.B. Humphreys et al.// Cancer. - 2007; 109: 1273-8.

Fukagawa E. External validation of the Briganti 2019 nomogram to identify candidates for extended pelvic lymph node dissection among patients with high-risk clinically localized prostate cancer/ E. Fukagawa, S. Yamamoto, S. Ohde et al.// Int. J. Clin. Oncol. - 2021; 10.1007/ s10147-021-01954-4.

Gandaglia G. Robot-assisted radical prostatectomy and extended pelvic lymph node dissection in patients with locally-advanced prostate cancer/ G. Gandaglia, E. De Lorenzis, G. Novara et al// Eur. Urol. - 2017; 71: 249- 56.

Gandaglia G. A novel nomogram to identify candidates for extended pelvic lymph node dissection among patients with clinically localized prostate cancer diagnosed with magnetic resonance imaging-targeted and systematic biopsies/ G.

Gandaglia, G. Ploussard, M. Valerio et al.// Eur. Urol. - 2019; 75(3): 506-514 Gandaglia G. Comparative effectiveness of robot-assisted and open radical prostatectomy in the postdissemination era/ G. Gandaglia, J.D. Sammon, S.L. Chang et al.// Journal of Clinical Oncology. - 2014; 32(14): 1419-26

Gershman B. Redefining and Contextualizing the Hospital Volume-Outcome Relationship for Robot-Assisted Radical Prostatectomy/ B. Gershman, S. K. Meier , M. M. Jeffery et al.// J. Urol. - 2017; 198(1): 92-99

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

Ghavamian R. High-risk prostate cancer: the role of radical prostatectomy for local therapy/ R. Ghavamian, S.K. Williams, A.A. Hakami// Future Oncol. - 2011; 7(4): 543-50. Gleason D.F. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging/ D.F. Gleason, G.T. Mellinger// J. Urol. - 1974; 111(1): 58-64.

Greenberger B.A. Comparison of Radical Prostatectomy Versus Radiation and Androgen Deprivation Therapy Strategies as Primary Treatment for High-risk Localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis/ B.A. Greenberger, N.G. Zaorsky, R.B. Den // Eur Urol Focus. - 2020; 6(2): 404-418.

Guyatt G.H. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence—imprecision/ G.H. Guyatt, A.D. Oxman, R. Kunz et al.// Journal of Clinical Epidemiology. - 2011; 64(12): 1283-93.

Haas G.P. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies/ G.P. Haas, N. Delongchamps, O.W. Brawley et al.// Can. J. Urol. - 2008; 15(1): 3866-71.

Hatzichristodoulou G. Extended versus limited pelvic lymph node dissection during bilateral nervesparing radical prostatectomy and its effect on continence and erectile function recovery: long-term results and trifecta rates of a comparative analysis/ G. Hatzichristodoulou, S. Wagenpfeil, G. Wagenpfeil et al.// World. J. Urol. - 2015; 34: 81120.

Hatzinger M. The history of prostate cancer from the beginning to DaVinci/ M. Hatzinger, R. Hubmann, F. Moll et al.// Aktuelle Urol. - 2012; 43(4): 228-30.

Hayes J.H. Observation versus initial treatment for men with localized, low-risk prostate cancer: a cost-effectiveness analysis/ J.H. Hayes, D. A. Ollendorf, S. D. Pearson et al.. Ann. Intern. Med. - 2013; 158(12): 853-860.

Heidenreich A. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer/ A. Heidenreich, P.J. Bastian, J. Bellmunt et al.//- 2012.

Heijmink, S.W. Prostate cancer: body-array versus endorectal coil MR imaging at 3 T--comparison of image quality, localization, and staging performance/ S.W. Heijmink, J. J Fütterer, T. Hambrock et al.// Radiology. - 2007; 244(1):184-95

Hinev, A.I. Validation of nomograms predicting lymph node involvement in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection/ A.I. Hinev, D. Anakievski, N. H. Kolev et al.// Urol. Int. - 2014; 92(3): 300-5

Hodge K.K. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate/ K.K. Hodge, J.E. McNeal, M.K. Terris et al.// J. Urol. - 1989;142(1): 71-4; discussion 74-5.

Horwitz E.M. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer/ E.M. Horwitz, K. Bae, G.E. Hanks et al.// J. Clin. Oncol. - 2008; 26: 2497. Hoskin P.J. High dose rate brachytherapy in combination with external beam radiotherapy in the radical treatment of prostate cancer: initial results of a randomised phase three trial/ P.J. Hoskin, K. Motohashi, P. Bownes et al.// Radiother. Oncol. - 2007; 84:114. Hoskin P.J. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with highdose-rate brachytherapy boost for localised prostate cancer/ P.J. Hoskin, A.M. Rojas, P.J. Bownes et al.// Radiother. Oncol. - 2012; 103:217.

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

Hövels A.M. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis/ A.M. Hövels, R.A. Heesakkers, E.M. Adang et al.// Clin. Radiol. - 2008; 63(4):387-95 Hsing A.W. High prevalence of screen detected prostate cancer in West Africans: implications for racial disparity of prostate cancer/ A.W. Hsing, E. Yeboah, R. Biritwum et al.// J. Urol. - 2014; 192(3): 730-5.

Hsu C.Y. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience/ C.Y. Hsu, S. Joniau, R. Oyen et al.// Eur. Urol. - 2007; 51(1): 121-8; discussion 128-9.

Hu X.H. Risk prediction models for biochemical recurrence after radical prostatectomy using prostate-specific antigen and Gleason score/ X.H. Hu, H. Cammann, H.A. Meyer et al.// Asian J. Androl. - 2014; 16: 897- 901.

Hübner N. Prostate biopsy: guidelines and evidence/ N. Hübner, S. Shariat, M. Remzi// Curr. Opin. Urol. - 2018; 28(4): 354-9.

Humphrey P.A. Gleason grading and prognostic factors in carcinoma of the prostate/ P.A. Humphrey// Mod. Pathol. Off. J. U. S. Can. Acad. Pathol. Inc. - 2004; 17(3): 292-306. Ilic D. Laparoscopic and robotic-assisted versus open radical prostatectomy for the treatment of localised prostate cancer/ D. Ilic, S. M. Evans, C. A. Allan et al.// Cochrane Database Syst Rev, 2017; 12;9(9):CD009625

Jager, G.J. Local staging of prostate cancer with endorectal MR imaging: correlation with histopathology/ G.J. Jager, E.T. Ruijter, C.A. van de Kaa et al.// AJR Am. J. Roentgenol. -1996; 166(4): 845-52

J^droszka D. Markers of epithelial-to-mesenchymal transition reflect tumor biology

according to patient age and Gleason score in prostate cancer/ D. J^droszka, M.

Orzechowska, R. Hamouz et al. PLoS One. - 2017 ; 12(12): e0188842.

Joniau S. Stratification of high-risk prostate cancer into prognostic categories: a European

multi-institutional study/ S. Joniau, A. Briganti, P. Gontero et al.// Eur. Urol. - 2015; 67(1):

157-64.

Jung J.H. Extended pelvic lymph node dissection including internal iliac packet should be performed during robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy for high-risk prostate cancer/ J.H. Jung, J.W. Seo, M.S. Lim et al.// J. Laparoendoscop. Adv. Surg. Tech. - 2012; 22: 785-90.

Kavoussi L.R. Laparoscopic radical prostatectomy: irrational exuberance?/ L.R. Kavoussi// Urology. - 2001; 58(4)503-5.

Kelly A.M. The minimum clinically significant difference in visual analogue scale pain score does not differ with severity of pain/ A.M. Kelly// Emergency Medicine Journal. -2001; 18(3): 205-7.

Kim K.H. Extended vs standard lymph node dissection in robot-assisted radical prostatectomy for intermediate- or high-risk prostate cancer: a propensity-score-matching analysis/ K.H. Kim, S.K. Lim, H.Y. Kim et al.// BJU Int. - 2013; 112: 216-23. Klaassen Z. Is clinical stage T2c prostate cancer an intermediate- or high-risk disease?/ Z. Klaassen, A.A. Singh, L.E. Howard et al.// Cancer. - 2015; 121(9): 1414-21. Kuban D.A. Longterm failure patterns and survival in a randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease?/ D.A. Kuban, L.B. Levy, M.R. Cheung et al.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2011; 79: 1310.

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

Labra A. MRI/TRUS fusion vs. systematic biopsy: intra-patient comparison of diagnostic accuracy for prostate cancer using PI-RADS v2/ A. Labra, F. González, C. Silva et al.// Abdom. Radiol. (NY) - 2020; 45(7): 2235-43.

Le, J.D. Multifocality and prostate cancer detection by multiparametric magnetic resonance imaging: correlation with whole-mount histopathology/ J.D. Le, N.Tan, E. Shkolyar et al.// Eur. Urol. - 2015; 67(3):569-76

Leal F. Optimal duration of androgen deprivation therapy following radiation therapy in intermediate- or high-risk nonmetastatic prostate cancer: A systematic review and metaanalysis/ F. Leal, M.A. Figueiredo, A.D. Sasse// Int. Braz. J. Urol. - 2015; 41:425. Lestingi J. Extended vs limited pelvic lymphadenectomy during radical prostatectomy for intermediateand high-risk prostate cancer: a prospective randomized trial/ J. Lestingi, J.J. Pontes, L.L. Borges et al.// J. Urol. - 2015; 193(Suppl) :e983-4.

Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein/ H. Lilja// J. Clin. Invest. -1985; 76(5): 1899-1903.

Lim C. Evaluation of apparent diffusion coefficient and MR volumetry as independent associative factors for extra-prostatic extension (EPE) in prostatic carcinoma/ C. Lim, T. A. Flood, S. W. Hakim et al.// J. Magn. Reson. Imaging. - 2016; 43(3):726-36 Lindberg J. Tracking the origin of metastatic prostate cancer/ J. Lindberg, A. Kristiansen, P. Wiklund et al.// Eur. Urol. - 2015; 67: 819-22.

Lu-Yao G.L. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management/ G.L. Lu- Yao, P.C. Albertsen, D.F. Moore et al.// Jama. - 2009; 302(11):1202-9 Mano R. The very-high-risk prostate cancer: a contemporary update/ R. Mano, J. Eastham, O. Yossepowitch// Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2016; 19: 340 - 8. Martinez-Monge R. External-beam radiation therapy and high-dose rate brachytherapy combined with long-term androgen deprivation therapy in high and very high prostate cancer: preliminary data on clinical outcome/ R. Martinez-Monge, M. Moreno, R. Ciervide et al.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012; 82:e469.

Mattei A. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study/ A. Mattei, F. G. Fuechsel, N. B. Dhar et al.// Eur. Urol. - 2008; 53(1):118-25

Matulay J.T. Radical Prostatectomy for High-risk Localized or Node-Positive Prostate Cancer: Removing the Primary/ J.T. Matulay, G.J. DeCastro // Curr. Urol. Rep. - 2017; 18(7): 53.

McVary K.T. BPH: epidemiology and comorbidities/ K.T. McVary// Am. J. Manag. Care. -2006; 12(5 Suppl):S122-8.

Meng M.V. Impact of increased number of biopsies on the nature of prostate cancer identified/ M.V. Meng, E.P. Elkin, J. DuChane et al. J. Urol. - 2006; 176: 63-8. Meng M.V. Treatment of patients with high risk localized prostate cancer: results from cancer of the prostate strategic urological research endeavor (CaPSURE)/ M.V. Meng, E.P. Elkin, D M. Latini et al.// J. Urol. - 2005; 173: 1557-1561.

Menon M. Vattikuti Institute prostatectomy: a technique of robotic radical prostatectomy: experience in more than 1000 cases/ M. Menon, A.K. Hemal; VIP Team.// J. Endourol. -2004;18(7)611-9; discussion 619.

121

122

123

124

125