Прогнозирование характера течения аутоиммунной пузырчатки с применением клинических и иммуногистохимических методов исследования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Давиденко, Елена Борисовна

• Давиденко, Елена Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Давиденко, Елена Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава I. Обзор литературы

Предисловие

1.1. Пузырчатка как парадигма специфического аутоиммунного

заболевания органов

1.1.1. Роль аутоантител при развитии аутоиммунной пузырчатки

1.1.1.1. Субклассы иммуноглобулина G при аутоиммунной пузырчатке

1.1.2. Антигены-мишени при аутоиммунной пузырчатке

1.2. Эпидемиологические и клинические особенности течения пузырчатки

в различных странах мира

1.3. Патогенетические факторы и аутоиммунная пузырчатка

1.3.1. Роль генетической предрасположенности в развитии аутоиммунной пузырчатки

1.3.2. Роль экзогенных и эндогенных факторов в развитии аутоиммунной пузырчатки

1.3.2.1. Лекарственные препараты и аутоиммунная пузырчатка

1.3.2.2. Продукты питания и аутоиммунная пузырчатка

1.3.2.3. Пестициды и аутоиммунная пузырчатка

1.3.2.4. Ультрафиолетовое излучение и аутоиммунная пузырчатка

1.3.2.5. Вирусные инфекции и аутоиммунная пузырчатка

1.3.2.6. Традиционная косметика Тунисских женщин и аутоиммунная пузырчатка

Заключение

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Первичная обработка биопсийного материала

2.3. Метод выявления фиксированных антител (иммуноглобулинов) и

полных иммунных комплексов

2.3.1. Модифицированный прямой метод иммунофлюоресценции

2.4. Метод выявления циркулирующих аутоантител

2.5. Микрофотографирование

2.6. Статистическая обработка

Глава III. Клинико-морфологическая картина аутоиммунной пузырчатки в разные периоды ее развития и факторы, способствующие развитию процесса

3.1. Клинико-морфологическая характеристика больных с активным иммунопатологическим процессом

3.1.1. Клинико-морфологическая картина впервые диагностируемой аутоиммунной пузырчатки

3.1.2. Клинико-морфологическая картина аутоиммунной пузырчатки

в стадии обострения иммунопатологического процесса

3.2. Факторы, провоцирующие развитие аутоиммунной пузырчатки

3.3. Клинико-морфологическая картина больных с аутоиммунной пузырчаткой

в стадии клинической ремиссии

3.4. Обсуждение

Глава IV. Иммунологические и иммуноморфологические особенности аутоиммунной пузырчатки по отношению к субклассам иммуноглобулина G и СЗ компоненту комплемента

4.1. Циркулирующие IgG-аутоантитела и их гетерогенность

в разные периоды развития аутоиммунной пузырчатки

4.1.1. Субклассовая характеристика циркулирующих IgG-аутоантител

4.1.1.1. Циркулирующие IgGl-аутоантитела

4.1.1.2. Циркулирующие IgG2-aymoanmumena

4.1.1.3. Циркулирующие IgG3-аутоантитела

4.1.1.4. Циркулирующие IgG4-аутоантитела

4.1.1.5. Сравнительная субклассовая характеристика циркулирующих

IgG-аутоантител

4.1.2. Система комплемента в гуморальном ответе

4.1.2.1. СЗ компонент комплемента в гуморальном ответе

при аутоиммунной пузырчатке

4.2. Иммуноморфологическая картина фиксированных иммунных комплексов (иммуноглобулин класса G с субклассовой характеристикой и СЗ компонент комплемента) при аутоиммунной пузырчатке в разные периоды ее развития

4.2.1. Фиксированный иммуноглобулин класса G в биоптатах кожи больных

аутоиммунной пузырчаткой

4.2.1.1. Особенности иммуноморфологической картины фиксированного иммуноглобулина класса G в биоптатах кожи больных аутоиммунной пузырчаткой

4.2.2. Субклассовая характеристика фиксированного IgG в биоптатах кожи

больных аутоиммунной пузырчаткой

4.2.2.1. Фиксированный IgGl в биоптатах кожи больных

аутоиммунной пузырчаткой

4.2.2.2. Фиксированный IgG2 в биоптатах кожи больных

аутоиммунной пузырчаткой

4.2.2.3. Фиксированный IgG3 в биоптатах кожи больных

аутоиммунной пузырчаткой

4.2.2.4. Фиксированный IgG4 в биоптатах кожи больных

аутоиммунной пузырчаткой

4.2.3. СЗ компонент комплемента в клинически интактных участках кожи больных

с разными формами аутоиммунной пузырчатки

4.3. Обсуждение данных, полученных с помощью методов иммунофлюоресценции

Заключение

Выводы

Список литературы

Перечень сокращений, использованных в работе

ВПГ - вирус простого герпеса ВПЧ - вирус папилломы человека ВЧГ - вирус герпеса человека ГБ - гипертоническая болезнь

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИФА - иммуноферментный анализ

МСС - межклеточная связывающая субстанция

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СГК - системные глюкокортикостероидные препараты

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ - электрокардиограмма

Dsg - десмоглеин

ELISA - энзим-связанный иммуносорбентный анализ Ig - иммуноглобулин

HLA - антигены лейкоцитов человека (главный комплекс гистосовместимости человека)

МНС - главный комплекс гистосовместимости

PAI - ингибитор активатора плазминогена

PBS - раствор с фосфатным буфером

PSA - простато-специфический антиген

Th - Т-хелперы

uP А - урокиназа типа активатора плазминогена uPAR - рецептор активатора типа плазминогена UVB - ультрафиолет В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование характера течения аутоиммунной пузырчатки с применением клинических и иммуногистохимических методов исследования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Пузырчатка - это группа аутоиммунных буллезных дерматозов кожи и слизистых оболочек, где этиопатогенетическая роль принадлежит циркулирующим аутоантителам, направленным против антигенов системы десмосомального аппарата (межклеточной субстанции) многослойного плоского эпителия. Заболевание встречается на всех континентах мира. При этом формы заболевания варьируют в разных странах. Так, вульгарная пузырчатка наиболее часто встречается в Европе и США и поражает лиц еврейской национальности и других народов стран региона Средиземного и Японского морей. Листовидная пузырчатка встречается часто в некоторых областях слаборазвитых стран, где поражено около 3% популяции [37, 45, 213]. Обнаружение на популяционном уровне сочетание пузырчатки с особым НЬА гаплотипом подтверждает генетическую предрасположенность организма к этому заболеванию [93, 201, 204]. Тем не менее, наличие только определенных гаплотипов НЬА II класса недостаточно для развития данной аутоиммунной патологии. Необходимы дополнительные факторы, способствующие развитию патологического процесса. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным влиянием факторов внешней среды стимулируют пролиферацию, дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител [121]. Об этом свидетельствуют и данные иммунопатологического исследования. Несмотря на клинически регистрируемую эффективность проводимой терапии, наличие специфических фиксированных иммуноглобулинов как в нерастворимой, так и растворимой формах и ранних компонентов комплемента в тканевых структурах кожи свидетельствует о происходящих процессах в организме человека латентно. В таких случаях под действием «дополнительных» патогенных факторов возможно возникновение обострения болезни [20]. Это и требует постоянного приема поддерживающих доз глюкокортикостероидов, а порой дополнительного назначения препаратов цитостатического действия (азатиоприн, метотрексат). Все

возможные факторы влияния на течение болезни следует выявлять и учитывать в повседневной жизни больного.

Сведений об исследовании эпидемиологии аутоиммунной пузырчатки и изучения факторов дополнительного влияния на заболевание в отечественной литературе мало, что свидетельствует о необходимости проведения подобных научных изысканий.

Цель настоящей работы: разработка дополнительных способов прогнозирования характера течения аутоиммунной пузырчатки с помощью выявления антител к антигенам системы десмосомального аппарата эпидермиса и иммуноморфологического метода исследования биоптатов кожи больных при сопоставлении полученных результатов с клинико-морфологическими наблюдениями.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления циркулирующих субклассов иммуноглобулина О и СЗ компонента комплемента в сыворотках крови больных аутоиммунной пузырчаткой в периоды активности болезни и ее ремиссии.

2. Изучить влияние триггерных факторов на развитие аутоиммунной пузырчатки.

3. Исследовать особенности локализации антигенов-мишеней для субклассов иммуноглобулина О и СЗ компонента комплемента при аутоиммунной пузырчатке.

4. Изучить особенности течения аутоиммунной пузырчатки в зависимости от характера отложений иммунных комплексов в межклеточных пространствах эпидермиса.

Научная новизна исследования:

Выяснена роль субклассов иммуноглобулина в в развитии аутоиммунной пузырчатки.

Впервые детально изучено влияние внешних факторов на характер течения аутоиммунной пузырчатки.

Разработан способ прогнозирования течения аутоиммунной пузырчатки на основе оценки характера отложений иммунных комплексов в межклеточных пространствах эпидермиса.

Практическое значение:

Проведение иммуногистохимических исследований для получения дополнительных сведений о патологических процессах, происходящих при аутоиммунной пузырчатке, позволяет определить характер течения болезни и подбор патогенетически обоснованных методов терапии.

Положения выносимые на защиту:

1. Продемонстрирована поликлональность гуморального ответа и хроническая антигенная стимуляция с участием системы комплемента при аутоиммунной пузырчатке.

2. Выявлено влияние дополнительных не менее двух провоцирующих факторов, среди которых обязательно присутствует психо-эмоциональное перенапряжение, на развитие и клинико-морфологические особенности аутоиммунной пузырчатки.

3. Установлен факт корреляции торпидного течения аутоиммунной пузырчатки с гранулярной фиксацией в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса на высоком уровне статистической значимости.

4. Предложен метод прогнозирования характера течения аутоиммунной пузырчатки, основанный на анализе иммуноморфологической картины фиксации в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса.

Апробация работы: материалы диссертации доложены на XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеренбург, 9-12 ноября 2010 года); IV Мировом форуме по астме и хронической обструктивной болезни легких и XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Париж, 30 апреля - 3 мая 2011 года); 2-ой Конгресс ЕААД (Москва, 21-23 марта 2012 года); V Мировом форуме по астме и хронической обструктивной болезни легких и XVII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, 21-

24 апреля 2012 года); II Московском Форуме Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики (Москва, 17-19 октября 2012 года); VI Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 20-22 марта 2013 года) VI Мировом форуме по астме и хронической обструктивной болезни легких и XVIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Лондон, 26 апреля - 2 мая 2013 года); Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии (Москва, 23-24 мая 2013 года).

Внедрение работы: результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры дерматовенерологии и дерматовенерологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, ГБУЗ МО «Московский Областной Клинический Кожно-Венерологический Диспансер», ГАУЗ МО «Королёвский Кожно-венерологический диспансер».

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 8 - в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ...», рекомендуемых ВАК Российской Федерации, а также 1 методические рекомендации и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 145 таблицами и рисунками, заключающими в себе 71 фотографий и 30 микрофотографий. Библиографический указатель включает 35 отечественных и 188 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Давиденко, Елена Борисовна

3. Результаты исследования по изучению антигенов-мишеней для субклассов иммуноглобулина и третьего компонента комплемента показывают вовлечение широкого спектра антигенных детерминант межклеточной связывающей субстанции эпидермиса независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки. Так, для Г^вЗ- и аутоантител, выявляемых непрямым методом иммунофлюоресценции, мишенью служит преимущественно межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса, которая одновременно является мишенью и для фиксированных ^С2, 1§04 и СЗ компонента комплемента, выявляемых прямым методом иммунофлюоресценции. Межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя представляет собой мишень преимущественно для 1^02-аутоантител и исключительно для циркулирующего СЗ компонента комплемента.

4. Установлено, что при аутоиммунной пузырчатки иммуногистохимиче-скими методами выявляется разнообразная форма отложений аутоантител, по-видимому, связанная с вовлечением в патологический процесс нескольких антигенов-мишеней в десмосоме, что приводит к особенностям течения болезни. Благоприятное течение заболевания сопровождается сетевидным отложением ^О-аутоантител в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса, торпидное течение - гранулярным отложением (Х^иагеё = 21.3333 при р = 0,001499).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутоиммунная пузырчатка - это группа аутоиммунных буллезных заболеваний кожи и слизистых оболочек, покрытых многослойным плоским эпителием. Известно, что основным механизмом развития болезни является потеря связей (адгезии) между кератиноцитами эпидермиса (акантолиз) с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей [8, 35]. За последние шесть десятилетий сделано немало открытий при изучении этого опасного, потенциально смертельного заболевания. Продемонстрирована основная роль циркулирующих IgG-аутоантител, направленных против антигенов дес-мосомального агшараш межклеточной связывающей субстанции и другим молекулам адгезии многослойного плоского эпителия [30]. При этом IgG4-аутоантитела являются доминирующим субклассом в развитии данной патологии [203].

Многочисленными исследованиями было показано, что аутоиммунная пузырчатка развивается у генетически предрасположенных людей. Выявлены связь заболевания с главным комплексом гистосовместимости человека (HLA II класса) и разнообразие его гаплотипов [40, 199]. При этом гены DRB1 ~ 04 и DRB1~14 встречаются у Оольшинства оольных с листовидной и вульгарной формами пузырчатки независимо от расовой принадлежности

ГТПТТ1ГДТТГГЛ ' .< 1 ,1 { "7 Г Т ,'1 I" -Л TTTTiTT ; - : 7 ТГ [ 7 7 I 7 7 / > / ' 7 -■> т Т - ' <~! Г 7 7 7 г] . ■" 7-."\ Т Г Y 1 7 7 ПТ ГГ/ЧТП iT TI ис1цгюп l ei Lvyvj, IrlJ j. ууДпси\лл AJ1/1 rvJ i Ki n n iv^^rvo^j ¡vi ciri ri ip is i cijj,ri ki ay i vjh ivuvi jnn wn пузырчатки недостаточно иметь предрасположенность к этой болезни и требуются дополнительные факторы, способствующие развитию и/или обострению заболевания [137, 218]. Учитывая выше описанное, мы попытались изучить роль IgG и его субклассов в патогенезе аутоиммунной пузырчатки с целью определения характера и прогнозирования течения болезни. Также при чщи;е,;ьнош сборе анамнеза и обследования больных попытались выявить дополнительные патогенетические факторы как экзогенной, так и эндогенной i ijj'i i^s^^Di Г~л wi i i. u'v ii i v "i vTi iiw Ui v^/U и i. viu v Cii» i»< vi i^v^Vif ¿¿iajD it) L развитии аутоиммунной пузырчатки и их влияние на клинико-иммуноморфологические особенности течения последней.

Как указано в соответствующих разделах, работа выполнена на основании сбора анамнеза, клинического обследования, изучения биопсийного материала и сыворотки крови 57 больных аутоиммунной пузырчаткой в разные периоды ее развития. В качестве контроля использовали биоптаты кожи и сыворотки крови больных различными кожными патологиями, недерматологических больных и практически здоровых лиц. По нашим данным среди больных аутоиммунной пузырчаткой преобладают женщины в возрасте 5060 и 70-80 лет (по 26,1%) и мужчины в возрасте от 70 до 80 лет (54,5%). У большинства (40%) больных диагноз был выставлен спустя 6 месяцев и лишь у 2,9% больных - в течение месяца после появления первых признаков заболевания. Частой формой проявления аутоиммунной пузырчатки является вульгарная пузырчатка. При этом женщины страдают данной формой пузырчатки чаще, чем мужчины в соотношение 2,4:1. Для последних наиболее характерны проявления пузырчатки в виде себорейной формы, соотношение мужчин и женщин составляет 1,7:1.

Для уточнения и подтверждения клинического диагноза, как отмечалось выше, мы использовали клинический (симптом Никольского), цитологический, гистологический, иммунологический и иммуногистохимический методы исследования. Симптом Никольского как краевой, так и прямой был выявлен в 58,8% и 5,9% случаях соответственно. Одновременно все четыре основных лабораторно-диагностических признака, характерных для пузырчатки: наличие акантолитических клеток, микроскопических внутриэпидер-мальных пузырей, специфических ^в-аутоантител и фиксированного в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса выявлены только у 14,7% обследованных больных. В 44,1% других случаях одновременно были обнаружены только два диагностических важных признака - это специфические TgG-ayтoaнтитeлa и связанный в тканях в межклеточных пространствах эпидермиса.

Обострение заболевания на фоне снижения дозы глюкокортикостерои-да до поддерживающей его дозы по нашим данным возникает спустя 3 года

3,15 ± 2,65 года). Доза глюкокортикостероидов (преднизолона и/или мети-преда) при этом носила индивидульный характер и составляла от 5 до 47 мг/сутки per os в перерасчете на преднизолон. Клиническая картина аутоиммунной пузырчатки в стадии активного процесса (периоды начала развития и обострения иммунопатологического процесса) была представлена преимущественно вторичными морфологическими элементами в виде обширных эрозивных поверхностей и геморрагическими и/или серозно-гнойными корками. Первичные морфологические элементы в виде пузырей с вялой покрышкой и серозным содержимым были обнаружены у 44,1% больных с впервые выявленным заболеванием и у 53,8% больных с обострением пузырчатки.

Продолжительность клинической ремиссии аутоиммунной пузырчатки по данным исследования варьировала от полугода до 8 лет (в среднем 3,15± 2,5 лет). При этом поддерживающая доза глюкокортикостероида составляла от 5 до 20 мг/сут per os в перерасчете на преднизолон. Больные принимали поддерживающую дозу гормонов в течение от полугода до 8 лет (в среднем 2,3 ±1,8 лет). Клиническая картина пузырчатки в стадии ее клинической ремиссии представлена вторичными морфологическими элементами в виде ги-перпигментированных пятен на месте разрешившихся высыпаний. При этом кожа у больных истончена, отмечается повышенная хрупкость кожного покрова, неустойчивость ее к механическим повреждениям и длительное заживление ран с формированием рубцов.

По нашим данным возникновению и дальнейшему обострению аутоиммунной пузырчатки способствуют не менее двух, чаще 3 и более, провоцирующих факторов, среди которых обязательно (100%) присутствует сильное и длительное психо-эмоциональное перенапряжение. Другими дополнительными патогенетическими факторами являются лекарственные препараты, избыточная инсоляция, контакт с различными химическими веществами, вирусные инфекции (вирус простого герпеса, вирус Эпштейн-Барра, цитоме-галовирус), гормональные нарушения и злоупотребление алкоголем. Так, среди лекарственных препаратов стоит выделить препараты, содержащие тиоловую группу, нестероидные противовоспалительные препараты, гипотензивные препараты и антибиотики группы (3-лактамов. При этом первичному развитию заболевания способствовали длительный (от 2 до 10 лет) и/или частый прием (от 1 раза в 2 месяца до 2-3 раз в месяц в течение более 5 лет) нестероидных противовоспалительных препаратов (производные уксусной кислоты, салицилаты), антибиотиков (цефалоспоринового и пеницилли-нового рядов), а также наличие простудных инфекций (ОРЗ, ОРВИ, грипп), по поводу которых пациенты также принимали препараты группы салицила-тов. Прием гипотензивных препаратов, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и (3-адреноблокаторы, способствовал развитию и обострению патологического процесса в 41,2% и 46,1% случаях соответственно.

Отмечено, что лекарственные препараты участвовали преимущественно в развитии вульгарной и вегетирующей пузырчатки, а солнечная инсоляция - себорейной и листовидной пузырчатки. При этом воздействию солнечной инсоляции подвергались пациенты как с впервые выявленным заболеванием, так и с обострением иммунопатологического процесса, в 32,3% и 46,1% случаях соответственно. Кроме того, обострению заболевания способствует и нерациональное, быстрое снижение дозы глюкокортикостероида, в частности от 100 до 10 мг/сутки per os в течение 4-6 месяцев или полной его отмены.

Комплексное клинико-лабораторное обследование больных продемонстрировало наличие сопутствующей соматической патологии. Это заболевания сердечно-сосудистой системы (63,9%), среди которых наиболее часто диагностируют гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз аорты и коронарных сосудов. Среди эндокринопатии (40,4%) встречаются сахарный диабет и заболевания щитовидной железы. Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени (57,5%) наиболее часто диагностируют гастрит и гастродуоденит, холецистит, панкреатит, гепатиты различного генеза. Наблюдаются изменения и со стороны нервной системы в виде неврологических расстройств (14,9%), изменений мочевыделительной системы (11,7%) и органов зрения (19,1%). Необходимо отметить, что комплексное общесоматическое лечение в условиях стационара и дальнейшее грамотное амбулаторное ведение пациента совместно со смежными специалистами позволяло достичь длительную клиническую ремиссию со стороны не только аутоиммунной пузырчатки, но и сопутствующих заболеваний.

Известно, что аутоиммунная пузырчатка может протекать на фоне па-ранеопластического процесса и, наоборот, злокачественные новообразования различных органов могут развиться на фоне длительного приема иммуносу-прессивных препаратов [26, 31, 200]. Мы наблюдали случай впервые выявленной листовидной пузырчатки, развившейся на фоне рака предстательной железы и случай развития меланомы на месте врожденного невуса на фоне поддерживающей дозы метипреда (12 мг/сутки per os) у больной с вульгарной пузырчаткой в стадии клинической ремиссии.

При изучении роли IgG и его субклассов в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки с помощью непрямого метода иммунофлюоресценции специфические IgG-аутоантитела были выявлены в 80,5% случаях. При этом наиболее часто циркулирующие IgG-аутоантитела выявлялись в активный период аутоиммунного процесса - начало развития (83,3%) и обострение (87,5%) болезни. Наиболее высокие титры (до 1:2560) аутоантител отмечены в период обострения заболевания. При впервые выявленном заболевании максимальный уровень титра аутоантител составил 1:1280. В стадии клинической ремиссии болезни циркулирующие аутоантитела обнаружены в 70% случаях с максимальным значением уровня их титра 1:320. Кроме того, нами отмечено, что средний уровень титра циркулирующих IgG-аутоантител среди больных с вульгарной пузырчаткой был выше у женщин (1:334), чем у мужчин (1:100). И, наоборот, среди больных с себорейной формой пузырчатки -выше у мужчин (1:640), чем у женщин (1:480). Отсутствие циркулирующих аутоантител к антигенам межклеточной связывающей субстанции отмечено только у больных, страдающих вульгарной формой пузырчатки (включая вегетирующую пузырчатку как вариант вульгарной) независимо от стадии ее развития.

При изучении субклассовой характеристики циркулирующих аутоантител в сыворотке крови больных было выявлено, что у всех (100%) больных независимо от клинической формы и стадии развития пузырчатки присутствовали ^С2-аутоантитела и в 86,2% случаях - ^С4-аутоантитела. Преобладание ^02/^04-аутоантител свидетельствует о хронической антигенной стимуляции, преимущественно гликопротеиновой природы. ^01- и ^вЗ-аутоантитела выявлены в 60,1% и 41,4% случаев соответственно. Интересно, что ^С4-аутоантитела являлись доминирующим субклассом на всем протяжении развития болезни с наибольшей (100%) активностью в стадии обострения процесса. Напротив, 1 -аутоантитела проявляли наибольшую (75%) активность при впервые выявленной патологии с последующим снижением активности в периоды обострения (57,1%) и клинической ремиссии (28,6%) болезни. Тем не менее, оба указанных субкласса присутствуют и играют ключевую роль на протяжении всего периода развития болезни. Об этом свидетельствует наличие циркулирующих аутоантител в сыворотке больных с пузырчаткой в стадии ее клинической ремиссии с доминирующими (71,4%) 1§С4-аутоантителами. Циркулирующие 1^01 - и ^вЗ-антитела выявлены в данный период болезни с одинаковой частотой (по 28,6%). Кроме того, факт выявления выраженной иммунофлюоресцентной реакции с и/или ^О1 -аутоантителами еще раз подтверждает их основную патогенетическую роль в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки.

Фиксированный в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса в клинически интактных участках кожи больных обнаружен в 94,4% случаях. При этом во всех (100%) случаях его фиксация выявлена в период активного патологического процесса и в 66,7% случаях - в стадии клинической ремиссии болезни. Отмечен интересный факт разнообразия иммуно-морфологической картины характера фиксации ^О. Это вид «сеточки», «пунктира», «гранул» или, как правило, их сочетание во всевозможных комбинациях. Вероятно, характер фиксации связан с наличием различных антигенов-мишеней для аутоантител и их особым расположением в десмосо-ме. Под действием дополнительных патогенетических факторов мишенью для аутоантител могут быть одна или несколько молекул адгезии и глико-протеины, входящие в состав десмосомы. Вовлечение в патологический процесс нескольких мишеней приводит не только к отличным друг от друга им-муноморфологическим картинам характера фиксации но и к особенностям течения болезни. Так, при сопоставлении иммуноморфологической картины фиксации в межклеточных пространствах эпидермиса с клинической картиной пузырчатки, было выявлено, что благоприятное течение заболевания, при котором достигается положительный клинический эффект только препаратами глюкокортикостероидного ряда, сопровождается фиксацией ^О в виде «сеточки». Торпидное течение заболевания - гранулярной фиксацией ^О в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса (X-зциагес! = 21.3333 при р = 0,001499). Безусловно, дальнейшее изучение патогенеза аутоиммунной пузырчатки с использованием иммуногистохимических методов исследований должно способствовать идентификации природы молекул адгезии как мишеней при различных формах локализации фиксированного

Изучение субклассовой характеристики фиксированного в тканях продемонстрировало, что независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки доминирующими являются фиксированные

94,1%) и (64,7%). При этом выявлены интересные факты. Так, в случаях впервые диагностируемой пузырчатки фиксированные и обнаруживаются в 92,8% и 92,9% случаях соответственно. В случаях наступления клинической ремиссии фиксированный выявляется во всех (100%) случаях, - в 12,5% случаях. При возникновении обострения процесса частота выявления фиксированного возрастает до 50% при сохранении фиксированного 1^04 во всех (100%) случаях.

Полученные данные иммуноморфологического исследования, подтверждая основную роль субклассов и в патогенезе аутоиммунной пузырчатки, наводит на мысль о возможном «переключении» синтеза субклассов 1^0: с на ^04. Клинически это может проявляться переходом активной стадии процесса в стадию клинической ремиссии болезни. Однако это требует продолжения углубленного изучения и научного объяснения. Особенно в тех случаях, где патогенетическую роль в развитии аутоиммунной пузырчатки играет только при отсутствии 1§04.

Фиксированный в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса обнаружен в 19,6% случаях. При этом его роль отмечена только в периоды активности патологического процесса - в начале развития (27,6%) и обострения (20%) болезни. Фиксации 1§03 в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса не выявлено ни в одном из исследуемых случаях.

Особый интерес в изучении патогенеза аутоиммунной пузырчатки представляет собой определение антигенов-мишеней для и его субклассов. Так, для циркулирующих 1^С-аутоантител во всех (100%) случаях независимо от формы и стадии развития заболевания мишенью являлась межклеточная связывающая субстанция базального слоя с одновременным вовлечением в иммунопатологический процесс антигенов межклеточной связывающей субстанции шиповатого (86,7%) и зернистого (58,6%) слоев эпидермиса. При этом для циркулирующих 1^01-, ^вЗ- и 1^С4-аутоантител в большинстве случаев (94,5%, 91,7% и 100% случаев соответственно) антигенами-мишенями являлась межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса и реже - межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя эпидермиса для циркулирующих и 1^С4-антител (11,8% и 20% соответственно). Для ^С2-аутоантител во всех (100%) случаях мишенью служила межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя эпидермиса и реже (27,6%) - межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса. В процессе исследования отмечено, что ^02- и 1^04-аутоантитела имеют более широкий спектр антигеновмишеней, способный изменяться на протяжении всего периода болезни в зависимости от стадии ее развития и проводимой терапии.

При изучении биоптатов клинически интактных участков кожи больных прямым методом иммунофлюоресценции продемонстрировано, что независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки в большинстве (97,8%) случаев фиксированные иммунные комплексы обнаруживались в межклеточной связывающей субстанции базального и шиповатого слоев эпидермиса. В ряде случаев - в межклеточной связывающей субстанции зернистого слоя (28%) и зоне базальной мембраны эпидермиса (6%). При этом межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса являлась мишенью для фиксированных 1^01, 1§С4 без участия ^03. Так, фиксация ^01 и 1§04 отмечена в межклеточной связывающей субстанции базального слоя эпидермиса (97% и 100% соответственно) с одновременным вовлечением в иммунопатологический процесс антигенов межклеточной связывающей субстанции шиповатого слоя эпидермиса (93,8% и 91,7% соответственно). Для фиксированного 2 в 100% случаях мишенью служила межклеточная связывающая субстанция шиповатого слоя эпидермиса с одновременным вовлечением в процесс межклеточной связывающей субстанции базального слоя (80%) и зоны базальной мембраны (12,5%) эпидермиса.

Самостоятельный интерес представляет собой. изучение антигенов-мишеней для 1§0-аутоантител пузырчатки в стадии ее клинической ремиссии. Выявлен факт наличия мишени в межклеточной связывающей субстанция базального слоя эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов. В ряде случаев (28,6%) дополнительно мишенью служила и межклеточная связывающая субстанции шиповатого слоя, но с более выраженной иммунологической реакцией в межклеточной связывающей субстанции базального слоя эпидермиса. Сходная картина наблюдалась и в биоптатах кожи данных больных с фиксированным и вовлечением в иммунопатологический процесс межклеточной связывающей субстанции базального и шиповатого слоев эпидермиса. Подобные исследования [97, 114] и наши наблюдения наводят на мысль о возможно существующей ключевой роли десомосомального аппарата базального слоя эпидермиса в развитии аутоиммунной пузырчатки. Детальное изучение на молекулярно-биологическом уровне данной структуры ткани позволит приблизиться к пониманию сложных и тонких механизмов развития данного буллезного дерматоза, тем самым обеспечивая условия для разработки новых патогенетически обоснованных терапевтических подходов.

Участие системы компонента комплемента в развитии аутоиммунной пузырчатки вызывает до настоящего времени немало споров среди исследователей [122, 126, 132]. По нашим данным циркулирующий СЗ компонент комплемента присутствует одновременно с циркулирующими ^О-аутоантителами независимо от клинической формы и стадии развития болезни в низких титрах - 1:5. Мишенью является межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя, что совпадает с локализацией циркулирующих ^С2-аутоантител. Это свидетельствует о связи комплемента с неполным иммунным комплексом (антиген-антитело) и их участии в качестве дополнительного фактора, в частности при переходе одной клинической формы пузырчатки в другую [20]. Кроме того, преобладание ^С2/^С4-антител свидетельствует о хронической антигенной стимуляции с участием системы комплемента, активируемым классическим путем.

При исследовании биоптатов клинически интактных участков кожи больных аутоиммунной пузырчаткой фиксация СЗ компонента комплемента выявлена в 79,6% случаях независимо от клинической формы и стадии развития болезни. При этом антигеном-мишенью в большинстве случаев (72,1%) являлись компоненты межклеточной связывающей субстанции базального слоя эпидермиса с одновременным вовлечением в процесс межклеточной связывающей субстанции шиповатого слоя (65,6%) и зоны базальной мембраны эпидермиса (34,4%). В ряде случаев (25,6%) наблюдалась изолированная фиксация СЗ компонента комплемента только в зоне базальной мембраны эпидермиса. Обнаружение СЗ компонента комплемента за пределами локализации антигенов-мишеней аутоиммунной пузырчатки может свидетельствовать об участии системы комплемента не только в специфической защите организма в месте локализации антигена-мишени, но и о его распространении на все возможные тканевые нарушения разных структур тканей кожи.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что аутоиммунная пузырчатка представляет собой гетерогенную группу заболеваний органов с поликлональным гуморальным ответом при участии системы компонента комплемента. Вовлечение в общий иммунопатологический процесс одновременно разных антигенов-мишеней системы десмосомального аппарата и других структур тканей кожи приводит к разнообразию клинических проявлений и определенному течению болезни. Постановка точного диагноза и прогнозирование исхода иммунопатологического процесса требует широкого внедрения современных молекулярно-биологических методов исследования, включая методы меченых антител. Использование последних приоткрывает «занавес» тонких и сложных механизмов развития аутоиммунной пузырчатки. В частности речь идет о существовании прочного гистоиммунологического барьера между эпителием и кровотоком, который способствует уменьшению поступления аутоантител в большом количестве в кожу и создает условия для клинической ремиссии. Полученные фундаментальные знания позволяют понять о происходящих процессах в организме пациента, способствуя разработке более совершенных патогенетически обоснованных методов терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Давиденко, Елена Борисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белецкая Л.В., Гнездицкая Э.В. Реакция сывороток больных вульгарной пузырчаткой с антигенами склеивающей субстанции телец Гассаля тимуса человека и животных // Бюллетень экспертной биологии. - 1974. - №6. - С. 87-90.

2. Белецкая Л.В., Дмитриев А.А., Петрова Г.Н., Бухова В.А., Мудренко И.Ю., Бектимиров Р.А. Иммунопатология кожи и гемосорбция // Вестник дерматологии. - 1985. - №5. - С. 15-18.

3. Белецкая Л.В., Данилова Т.А. Метод иммунофлюоресценции в иммунопатологии / В кн. Иммуно-люминесценция в медицине / Под ред. Левиной Е.Н. - Москва, «Медицина», 1977. - С. 145-183.

4. Белецкая Л.В., Махнева Н.В. Выявление растворимых иммунных комплексов в тканях биопсии // Бюллетень эксперементальной биологии.и медицины. - 1995. - № 11. - С. 545-547.

5. Белецкая Л.В., Махнева Н.В. Меченые антитела в нормальной и патологической патологии (атлас) /

- Москва, МНИПИ, 2000. - 108 с.

6. Беренбейн Б.А. Буллезные дерматозы / В рук-ве для врачей «Дифференциальная диагностика кожных болезней» / Под ред. Беренбейна Б. А., Студницына А. А. - Москва, «Медицина», 1989. - С. 218270.

7. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю., Измерова Н.И., Селисский Г.Д. Заболевания кожи, связанные с воздействием пестицидов // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2011. - № 6. - С. 3.

8. Глухенький Б.Т., Грандо С.А. Иммунозависимые дерматозы: экзема, атопический дерматит, истинная пузырчатка, пемфигоиды / - Киев: Здоровье, 1990. - 479 с.

9. Грандо С.А. Вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид: иммунопатогенез и индивидуализированная терапия больных // Автореферат дис. ... д-ра мед.наук. - Москва. - 1989. - 32 с.

10. Ежов Н.Я. Клинические и иммуноморфологические исследования больных пузырчаткой в процессе лечения кортикостероидными гормонами и метотрексатом // Автореферат дис. ... канд.меднаук. -Москва. - 1974.

11. Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи / Издательство Бином. Москва. - 2012. - С. 34-40.

12. Кормейн Р.Х., Асгар С.С. Иммунология и болезни кожи (перевод с англ.) / Москва, 1983. - 255 с.

13. Лейси А. Флюорохромы / В кн. Световая микроскопия в биологии / - М., "Мир", 1992. - С. 235.

14. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Современные аспекты этиопатогенеза, эпидемиологии, клиники, диагностики и лечения истинной акантолитической пузырчатки / Учебно-методическая разработка. - Новосибирск, 2003. - 32 с.

15. Махнева Н.В. Клинические и патогенетические аспекты иммуноморфологических исследований материала больных пузырчаткой и другими буллезными дерматозами // Дис. ... канд. мед. наук.: 14.00.11., 14.00.36. - Москва. - 1997. - 183 с.

16. Махнева Н.В., Белецкая Л.В. Совершенствование морфологической диагностики акантолитической пузырчатки // Вестник дерматологии. — 1996. - №1. — С. 4-6.

17. Махнева Н.В., Белецкая Л.В. Выделительная функция кожи по отношению к иммунным комплексам // Вестник дерматологии. - 2002. - №4. - С. 4-9.

18. Махнева Н.В., Белецкая Л.В. Паранеопластическая пузырчатка: клиническое и иммунопатологическое исследования // Альманах клинической медицины. - Т. 9 («Пролиферативные заболевания кожи»), - М.: 2006. - С. 67-72.

19. Махнева H.B., Белецкая Л.В. Иммунофлюоресценция в клинике аутоиммунных буллезных дерматозов. Пособие для врачей / - М.: Академия Естествознания, 2010. - 44 с.

20. Махнева Н.В., Белецкая Л.В. Иммунопатологические аспекты аутоиммунных буллезных дерматозов / - Palmarium academic publishing, 2012. - 408 с.

21. Махнева H.B., Молочков В.А., Белецкая Л.В. Медикаментозная пузырчатка // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2004. - №3. - С. 14-18.

22. Матушевская Е.В., Кубанова А.А., Самсонов В.А., Жирков Ю.А., Хапилова В.И. Аутоантитела и аутоантигены при пузырчатке и пемфигоиде // Вестник дерматологии. - 1995. - №5. - С. 28-33.

23. Матушевская Е.В., Свирищевская Е.В., Кубанова А.А., Самсонов В.А., Хапилова В.И. Иммунология вульгарной пузырчатки и возможный механизм формирования заболевания // Вестник дерматологии. - 1996. - №2. - С. 25.

24. Машкиллейсон А.Л. Поражение слизистой оболочки полости рта и губ при кожных болезнях / В рук-ве для врачей «Дифференциальная диагностика кожных болезней» / Под ред. Беренбейна Б.А., Студницина А.А. - Москва, «Медицина, 1989. - С. 582-616.

25. Потекаев Н.С. Дерматовенерология - синтез науки и практики (избранные труды) / - М.: Медицина, 2004. - 560 с.

26. Потекаев Н.С., Кечкер В.И., Николаева Л.П. Злокачественные новообразования и буллезные дерматозы // Гистохимические и биохимические исследования в дерматологии. Труды 1 ММИ. — Москва.

- 1964.-Т.31.-С. 227-232.

27. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология (пер. с английского) / - М.: Мир, 2000. - 592 с.

28. Самцов А.В., Белоусова И.Э. Паранеопластическая пузырчатка, индуцированная саркомой из фолликулярных дендритических клеток, возникшей на фоне опухоли Кастлемана // Вестник дерматологии. - 2004. - №1. - С. 37-39.

29. Самцов А.В., Белоусова И.Э. Буллезные дерматозы. Монография / - СПб.: ООО «Изательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2012. - 144 с.

30. Свирищевская Е.В., Матушевская Е.В. Иммунопатогенез и лечение пемфигуса // Русский медицинский журнал. - 1998. - №6. - С. 275-378.

31. Теплюк Н.П. Истинная пузырчатка и буллезный пемфигоид как паранеопластические процессы // Альманах клинической медицины. - 2006. - том IX «Пролиферативные заболевания кожи». - С. 134-136.

32. Теплюк Н.П., Потекаев Н.Н., Кузьмина T.C., Лугинцов Н.И., Шарапова Е.Н., Кондратов Г.В. Летальный исход при кортикостероидной терапии акантолитической пузырчатки в результате инфекционных осложнений // Клиническая дерматология и венерология. - 2005. - №2. - С. 16-20.

33. Хаитов P.M., Ильина Н.И. Аллергология и иммунология: национальное руководство / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.

34. Хаитов P.M., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология: атлас / - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 624 с.

35. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев B.H. Патоморфология болезней кожи / - М., Медицина, 2003.-496 с.

36. Abdo L., Labib R.S.: Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia//N.Engl.J.Med. - 1990. - Vol. 323. -P. 1729-1735.

37. Aboobaker J., Morar N., Ramdial P.K., Hammond M.G. Pemphigus in South Africa // Int. J. Dermatol. -

2001.-Vol. 40.-P. 115-119.

38. Ahmed A.R., Mohimen A., Yunis E.J., Mirza N.M., Kumar V., Beutner E.H. Linkage of pemphigus vulgaris to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients // J. Exp. Med. - 1993. - Vol. 177.-P. 419-424.

39. Ahmed A.R., Rosen G.B. Viruses in pemphigus // Int. J. Dermat. - 1989. - Vol. 28. - P. 209-217.

40. Ahmed A.R., Wagner R., Khatri K., Notani G., Awdeh Z., Alper C.A., Yunis E.J. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 5056.

41. Ahmed A.R., Yunis E.J., Khatri K., Wagner R., Notani G., Awdeh Z., Alper C.A. Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1990. - Vol. 87. - № 19. - P. 7658-7662.

42. Al-Hazzaa S.A., Krahn P.M. Kohl: a hazardous eyeliner // Int. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 19. - P. 83-88.

43. Alsaleh Q.A., Nanda A., Al-Baghli N.M., Dvorak R. Pemphigus in Kuwait // Int. J. Dermatol. - 1999. -Vol. 38.-P. 351-356.

44. Amagai M. Adhesion molecules. I: Keratinocyte-keratinocyte interactions: cadherins and pemphigus. Progress in Dermatology // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104. - P. 146-152.

45. Amagai M. Pemphigus / In: Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Rapini R.P. Dermatology// - New York: Mosby,

2002. - P. 449-462.

46. Amagai M., Klaus-Kotvun V., Stanley J.R. Autoantibodies against a novel epithelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion//Cell. - 1991. - Vol. 67.-P. 869-877.

47. Amagai M. Pénfigo / En: Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Rapini R.P., Horn T.D., Mascaró J.M., Mancini A.J., editors. Dermatología // Madrid: Elsevier España S.A., 2004. - P. 449-462.

48. Annabel Maruani, Marie-Christine Machet, Agnès Carlotti, Bruno Giraudeau, Loïc Vaillant, Laurent Machet. Immunostaining With Antibodies to Desmoglein Provides the Diagnosis of Drug-Induced Pemphigus and Allows Prediction of Outcome // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. - Vol. 130. - P. 369-374.

49. Anhalt G.J., Labib R.S., Voorhees J.J, Beals T.F., Diaz L.A.. Inductions of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease // N. Engel. J. Med. - 1982. - Vol. 306. - P. 11891192.

50. Anhalt G.J., Till G.O., Diaz L.A., Labib R.S., Patel H.P., Eaglstein N.F. Defining the role of complement in experimental pemphigus vulgaris in mice // J. Immunol. - 1986. - Vol. 37. - P. 2835-2840.

51. Aoki V. Avaliaçâo da técnica de imunoprecipitaçâo com a desmogleína 1 recombinante em populaçào de risco para o pênfigo foliáceo endémico (fogo selvagem) // Doctoral Thesis (Doutorado em Medicina), 1999.-80 p.

52. Aoki V., Milian H. T., Alexandre M.P., Ligia M. I., Celina W., Claudia G.S., Zilda N.P., Evandro Rivitti. Endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) and pemphigus vulgaris: immunoglobulin G heterogeneity detected by indirect immunofluorescence // Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo. - 2004a. - Vol. 59. - № 5.-P. 251-256.

53. Aoki V., Millikan R.C., Rivitti E.A., Hans-Filho G., Eaton D.P., Warren S.J.P. Environmental risk factors of Fogo Selvagem // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2004b. - Vol. 9. - P. 34-44.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72,

73.

74

75

76

77

78

79

80

Arteaga L.A., Prisaynh P.S., Warren S.J.P., Liu Z., Diaz L.A., Lin M.S. A subset of pemphigus foliaceus patients exhibits pathogenic autoantibodies against both desmogleins-1 and desmogleins-3 // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 118. - P. 806-811.

Arteaga L.A., Warren S.J.P., Liu Z., Diaz L.A., Lin M.S. Desmoglein-1 epitopes recognized by autoantibodies from patients with fogo selvage // J. Invest. Dermatol. - 2000. - Vol. 114. - P. 804. Awdeh Z.I., Raum D., Yunis E.J., Alper C.A. Extended HLA/complement allele haplotypes: evidence for T/tlike complex in man // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1983. - Vol. 80. - P. 259.

Bahjat F.Q., Phillip P., Ye Q., Eugenio A., Ning Li, Valeria A., Gunter H.F., Vandir dos Santos, Evandro A.R., Luis A.D., and the Cooperative Group on Fogo Selvagem Research. Development of an IgG4-based Classifier/Predictor of Endemic Pemphigus Foliaceus (Fogo Selvagem) // J. Invest. Dermatol. - 2009. -Vol. 129.-№ l.-P. 110-118.

Bastuji-Garin S., Souissi R., Blum L. Comparative epidemiology of pemphigus in Tunisia and France: unusual incidence of pemphigus foliaceus in young Tunisian women // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104.-P. 302-305.

Bech O.E. Distribution of virus antibody activity among human IgG subclasses // Clin. Exp. Immunol. -1981. - Vol. 43. - № 3. - P. 626-632.

Beutner E.H., Jordan R.E., Chorzelski T.P. The immunopathology of pemphigus and bullous pemphigoid // J. Invest. Dermatol. - 1968. - Vol. 51. - P. 63.

Bhol K., Mohimen A., Ahmed A.R. Correlation of subclasses of IgG with disease activity in pemphigus vulgaris // Dermatology. - 1994. - Vol. 189. - Suppl. l.-P. 85-89.

Bhol K., Natarajan K., Nagarwalla N., Mohimen A., Aoki V., Ahmed R.A. Correlation of peptide and IgG subclass with pathogenic and nonpathogenic autoantibodies in pemphigus vulgaris: A model for autoimmunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. -Vol. 92. - P. 5239-5243.

Blasi F. UPA, uPAR, PAI-1: key intersection of proteolytic, adhesive and chemotactic highways? // Immunol. Today. - 1997.-Vol. 18. - P. 415-417

Bourgeois-Droin C., Granier F., Pedreiro J., Madinier V., Grossin M. Localisations vulvo-vaginales et du col uterin revelatrices d'un pemphigus vulgarie efficacite des seis d'or // Ann. Dermatol. Venereol. - 1990. -Vol. 117.-P. 894-895.

Brandsen R., Frusic-Zlotkin M., Lyubimov H., Yunes F., Michel B., Tamir A. Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus: Comparison of indirect immunofluorescence, direct immunofluorescence and immunoblotting // J. Am. Acad. Dermatol. - 1997. - Vol. 36. - P. 44-52. Brautbar C., Moscovitz M., Livshits T., Haim S., Hacham-Zadeh S., Cohen H.A., Sharon H.A., Nelken D. HLA-DRW4 in pemphigus vulgaris patients in Israel // Tissue Antigens. - 1985. - Vol. 16. — P. 238. Brenner S., Bialy Golan A., Anhalt G. Recognition of pemphigus antigens in drug-induced pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus // J Am. Acad. Dermatol. - 1997. - Vol. 36. - P. 919-923. Brenner S., Bialy-Golan A., Ruocco V. Drug-induced pemphigus // Clin. Dermatol. - 1998. - Vol. 3. - P. 393-397.

Brenner S., Mashiah J., Tamir E. PEMPHIGUS: an acronym for a disease with multiple etiologies// Skin-med. - 2003. - № 2. - P. 163-167.

Brenner S., Ruocco V. Pemphigus registry: genetic and inducing factors to be explored // Int. J. Dermatol. - 1994. - Vol. 33. - P. 287-289.

Brenner S., Ruocco V., Wolf R., de Angelis E., Lombardi M.L. Pemphigus and dietary factors // Dermatology. - 1995. - Vol. 190. P. 197-202.

Brenner S., Wolf R., Ruocco V. Drug-induced pemphigus, I: a survey // Clin. Dermatol. - 1993. - Vol. 11. -P. 41-44.

Bronson R., Brenner S., Frusic Zlotkin M., Michelle B., Tamir A., Milner Y. Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus // J. Am. Acad. Dermatol. - 1997. - Vol. 36. - P. 44-52. Buxton R.S., Magee A.I. Structure and Interactions of Desmosomal and Other Cadherins // Cell. - 1992. -№ 3. - P. 157-167.

Bystryn J.C., Rudolph J.J. Pemphigus // Lancent. - 2005. - Vol. 366. - P. 61-73.

Cassian S., Sidoni M., Detlef Z. The relevance of igG subclass of autoantibodies for blister induction in autoimmune bullous skin diseases // Arch. Dermatol. Res. - 2007. — Vol. 299. - P. 1-8. Chams-Davatchi C., Valikhani M., Daneshpazhooh M., Esmaili N., Balighi K., Hallaji Z. Pemphigus: Analysis of 1,209 cases // Int. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 44. - P. 470-476.

Chorzelski T.P., Hashimoto T., Jablonska S. Can pemphigus vulgaris be induced by nutritional factors? // Eur. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 6. - P. 284-286.

Christoph Marschall, Ernst Lengyel, Toshiko Nobutoh, Evelyn Braungart, Kathrin Dauwes, Aleksandra Simon, Viktor Magdolen, Ute Reuning, Klaus Degitz. UVB increase Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) expression // Journal of Investigative Dermatology. - 1999. - Vol. 113. - P. 69-76. Coronel-Pérez I.M., Rodríguez-Rey E.M., Pérez-Bemal A.M., Camacho F.M. Epidemiología del pénfigo en el Hospital Universitario Virgen Macarena (2005-2006) // Actas. Dermosifiliogr. - 2009. - Vol. 100. -P. 121-125.

81. Cozzani E., Kanitakis J., Nicolas J.F., Schmitt D., Thivolet J. Comparative study of indirect immunofluorescence and immunobloting for the diagnosis of autoimmune pemphigus // Arch. Dermatol. Res. - 1994. -Vol.286. - P. 295-299.

82. David M., Katzenelson V., Hazaz B. Determination of IgG subclasses in patients with pemphigus with active disease and in remission // Arch. Dermatol. - 1989. - Vol. 125. - P. 787-790.

83. De Messias I.T., von Kuster L.C., Santamaria L., Kajdascy-Balla A. Complement and antibody in Brazilian pemphigus foliaceus and correlation of disease activity with circulating antibodies // Arch. Dermatol. -1988,-Vol. 124.-P. 1664-1668.

84. Degos R., Touraine R., Belaich S. Pemphigus chez un malade traité par Pénicillamine pour maladie de Wilson // Bull. Soc. Fr. Dermatol. Syphiligr. - 1969. - Vol. 76. - P. 751-753.

85. Enjolras D., Sedel D., Leibowitch M. Pemphigus induits // Ann. Dermatol. Venereol. - 1987. - Vol. 114. -P. 25-37.

86. Esmaili N., Chams-Davatchi C., Valikhani M., Daneshpazhooh M., Balighi K., Hallaji Z. Pemphigus vulgaris in Iran: a clinical study of 140 cases // Int. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 46. - P. 1166-1170.

87. Esposito C., Ruocco V., Cozzolino A., Lo Schiavo A., Lombardi M.L., Porta R. Are acantholysis and transglutaminase inhibition related phenomena? // Dermatology. - 1996. - Vol. 193. - P. 221-225.

88. Ethel Tur, Sarah Brenner. Diet and Pemphigus. In Pursuit of Exogenous Factors in Pemphigus and Fogo Selvagem // Arch. Dermatol. - 1998. - Vol. 134. - P. 1406-1410.

89. Etienne A, Piletta P, Hauser C, et al. Ectopic contact dermatitis from henna//Contact Dermatitis. - 1997. -Vol. 37. - P. 183.

90. Fine D.J. Pemphigus vulgaris, foliaceus, and paraneoplastic / Topics in Clinical Dermatology: Bullous Diseases/New York- Tokyo: IGAKU-SHOIN, 1993. - P. 52-74.

91. Friedman H., Campbell I.T., Alvares R.R., Diaz L.A., de Castro R.M., Roitman I., Parreiras R.M., Raick A.M. Indirect immunofluorescence in endemic pemphigus folisceus. A contribution to its standardization // Rev. Inst. Med. Trop. Sao. Paulo. - 1989. - Vol. 31. - P. 158-168.

92. Fullerton S.H., Woodley D.T., Smoller B.R., Anhalt G.L. Paraneoplastic pemphigus with autoantibody deposition in bronchial epithelium after autologous bone marrow transplantation // JAMA. - 1992. - Vol. 267. - № 11,- P. 1500-1502.

93. Gazit E., Loewenthal R. The immunogenetic of pemphigus vulgaris // Autoimmune Rev. - 2005. - Vol. 4. -P. 16-20.

94. Gilbert D., Joly P., Jouen F., Thibout A., Delpech A., Thomine E., Lauret Ph., Tron F. Production of a human monoclonal anti-epithelial cell surface antibody derived from a patient with pemphigus vulgaris // J. Autoimmun. - 1992. - № 5. - P. 173-182.

95. Goodwin L, Hill JE, Raynor K, Raszi L, Manabe M, Cowin P. Desmoglein shows extensive homology to the Cadherin Family of Cell Adhesion Molecules // Bioch. Biophys. Res. Commun. - 1990. - Vol. 173. -P. 1224-1230.

96. Grando S.A. Autoimmunity to keratinocyte acetylcholine receptors in pemphigus // Dermatology. - 2000. -Vol. 201.-P. 290-295.

97. Grob P.J., Inderbitzin T. M. Experimental production in rabbits of antiepithelial autoantibodies // J. Invest. Dermatol. - 1967. - Vol.49. - № 6. - P. 637-641.

98. Grunwald M, Katz 1, Friedman-Birnbaum R. Association of pemphigus vulgaris and herpes simplex virus infection // Int. J. Dermatol. - 1986. - Vol. 25. - P. 392-393.

99. Hacker-Foegen M.K., Janson M., Fairley J.A., Lin M.S. Isotypes and antigenic profiles of pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris autoantibodies // Clin. Immunol. - 2002. Vol. 105. - № 1. - P. 64-74.

100.Hacker-Foegen M.K., Janson M., Amagai M., Fairley J.A., Lin M.S. Pathogenicity and epitope characteristics of anti-desmoglein-1 from pemphigus foliaceus patients expressing only IgGl autoantibodies // The Society for investigative dermatology.-2003.-Vol. 121.-№6. - P. 1373-1378.

101.Hafeez Z.H. Pemphigus in Pakistan, a study of 108 cases // J. Pak. Med. Assoc. - 1998. - Vol. 48. - P. 910.

102.Hammarstrom L., Smith C.L.E. IgG subclasses changes in bacterial infection // Monogr. Allergy. - 1986. -№ 19. - P. 122-133.

103.Haouet H., Ben Amida A., Haouet S. Le pemphigus tunisien. A propos de 70 cas. (Expérience du service de dermatologie de l'hôpital La Rabta, de 1974 à 1992) //Ann. Dermatol. Venereol. - 1996. - Vol. 123. -P. 9-11.

104.Hashimoto K., Shafran K.M., Webber P.S., Lazarus G.S., Singer K.H. Anti-cell surface pemphigus autoantibody stimulates plasminogen activator activity of human epidermal cells // J. Exp. Med. - 1983. - Vol. 157.-P. 259-272.

105. Hashimoto K., Wun T.C., Baird J., Lazarus G.S., Jensen P.J. Characterization of keratinocyte plasminogen activator inhibitors and demonstration of the prevention of pemphigus IgG-induced acantholysis by a purified plasminogen activator inhibitor // J. Invest. Dermatol. - 1989. - Vol. 92. - P. 310-314.

106.Helou J., Allbritton J., Anhalt G.J. Accuracy of indirect immunofluorescence testing in the diagnosis of paraneoplastic pemphigus // J. Am. Acad. Dermatol. - 1995. - Vol.32. - № 3. - P. 441-447.

107. Hertl M. Autoimmune diseases of the skin. Pathogenesis, diagnosis, management / Second, revised and enlarged edition. - Springer Wien New York, 2005. - 469 p.

108. Hertl M., Riechers R. Analysis of the T cells that are potentially involved in autoantibody production in pemphigus vulgaris // J. Dermatol. - 1999. - Vol. 26. - P. 748-752.

109. Heupel W.M., Zillikens D., Drenckhahn D., Waschke J. Pemphigus vulgaris IgG directly inhibit desmo-glein 3-mediated transinteraction // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 1825-1834.

110. Hideki Fujita, Maho Iguchi, Rei Watanabe, Akihiko Asahina. Pemphigus foliaceus induced by bucillamine // Eur. J. Dermat. - 2007. - Vol. 17. - № 1. - P.98-99.

111. Hietanen J., Salo O.P. Pemphigus: an epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978 // Acta. Derm. Venereol. - 1982. - Vol. 62. P. 491-496.

112. Ho-Sun Jang, Chang-Keun Oh, Jae-Young Lim, Eun-Sook Jun, Yu-Sun Kim, kyung-Sool Kwon. Detection of human herpesvirus 8 DNA in pemphigus and chronic blistering skin diseases // J. Korean. Med. Sci.

- 2000. - Vol. 15. - P. 442-448.

113. Hunt A.F., Reed M.I. Tannic acid and chromic chloride-induced binding of protein to red cells: a preliminary study of possible binding sites and reaction mechanisms // Med. Lab. Sci. - 1990. - Vol. 47. - P. 189194.

114. Inderbitzin T.M., Grob P.J. Acantholysis in pemphigus, an immunologic phenomen // Int. Arch. Allergy. -1968.-Vol. 33.-P. 576-582.

115. Indgin S.N., Katz S.I., Connor J.D. Pemphigus and herpes simplex - antibody response to corticosteroids in a patients // Arch. Dermatol. - 1970. - Vol. 102. - P. 333-336.

116. Joly P., Gilbert D., Delpech A., Thomine E., Verdier S., Lauret Ph., Tron F. Immunofluorescence and immunoelectron microscopy analyses of a human monoclonal anti-epithelial cell surface antibody that recognized a 185-kD polypeptide: a component of the paraneoplastic pemphigus antigen complex? // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 339-345.

117. Joly P., Thomine E., Gilbert D., Verdier S., Delpech A., Prost C., Lebbe C., Lauret P., Tron F. Overlapping distribution of autoantibody specificities in paraneoplastic pemphigus and pemphigus vulgaris. //J. Invest. Dermat. - 1994. - Vol. 103. - P. 65-72.

118. Jones C.C., Hamilton R.G., Jordon R.F. Subclasses distribution of human IgG autoantidodies in pemphigus // J. Clin. Immunol. - 1988. - Vol. 8. - P. 43-49.

119. Jordon R.E. Pemphigus: current concepts // Ann. Intern. Med. - 1980. - Vol. 92. - P. 396-405.

120. Kanwar A.J., Gurvinder P.T., Gursharan K.B. IgG subclasses in pemphigus vulgaris // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 1997. - Vol. 63. - P. 20-21.

121. Kavala M., Kocaturk O.E., Demirkesen C., Can B., Zindanci I., Turkoglu Z. Detection of pemphigus autoantibodies in healthy relatives of Turkish patients with pemphigus // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. [serial online]. - 2007. - Vol. 73. - P. 240-242.

122. Kawana S., Geoghegan W.D., Jordon R.E. Complement fixation by pemphigus antibody, II: complement enhanced detachment of epidermal cells // Clin. Exp. Immunol. - 1985. - Vol. 61. - P. 517-525.

123. Kerker B.J., Morison W.L. The photoaggravated dermatoses // Semin. Dermatol. - 1990. - № 9. - P. 7077.

124. Koch H., Schaller J., Haustein U.F. Usefulness of various antigen substrates for autoantibody-testing by indirect immunofluorescence in blistering diseases // Aktuel.Dermatol. - 1992. - Vol. 18. - № 9. - P.299-302.

125. Koch P.J., Walch M.J., Schmelz M., Goldschmidt M.D., Zimbelmann R., Franke W.W. Identification of desmoglein, a constitutive desmosomal glycoprotein, as a member of the cadherin family of cell adhesion molecules // Eur. J. Cell. Biol. - 1990. - Vol. 53. - P. 1-12.

126. Kotnik V. Complement in skin diseases // Acta. Dermatovenerol. Alp. Panonica. Adriat. - 2011. - Vol. 20.

- № 1,-P. 3-11.

127. Krain L.S. Pemphigus. Epidemiological and survival characteristics of 59 patients, 1955-1973 // Arh. Dermatol. - 1974. - Vol. 110. - P. 862-865.

128. Kramer M.D., Schaefer B., Reinartz J. Plasminogen activation by human keratinocytes: molecular pathways and cell-biological consequences // Biol. Chem. Hopper-Seyler. - 1995. - Vol. 376. - P. 131-141.

129. Kricheli D., David M., Frusic-Zlotkin M., Goldsmith D., Rabinov M., Sulkes J., Milner Y. The distribution of pemphigus vulgaris-IgG subclasses and their reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and their first-degree relatives // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 143. - P. 337-342.

130. Lambert J., Schepea S., Jansseas J. Skin lesions as a sign of subacutepentachlorophenol intoxication // Acta. Derm. Venerol. - 1986. - Vol. 66.-P. 170-172.

131. Leppard B., Delaney T., Sanderson K.V. Chronic benign familial pemphigus: induction of lesions by herpes virus hominis // Br. J. Dermat. - 1973. - Vol. 88. - P. 609-613.

132. Lessey E., Li N., Diaz L„ Liu Z. Complement and cutaneous autoimmune blistering diseases // Immunol. Res. - 2008. - Vol. 41. - № 3. - P. 223-232.

133. Lestringant G.G., Bener A., Frossard P.M. Cutaneous reactions to henna and associated additives // Br. J. Med. - 1999.-Vol. 141.-P. 598-600.

134. Li N., Aoki V., Hans-Filho G., Rivitti E.A., Diaz L.A. The role of intramolecular epitope spreading in the pathogenesis of endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 197. — № 11. -P. 1501-1510.

135. Lin M.S., Arteaga L.A., Prisayanh P.S., Warren S.J.P., Liu Z., Diaz L.A. lsotype and epitope profiles of anti-desmoglein-1 autoantibodies in patients and normal subjects in an endemic focus of fogo selvage // J. Invest. Dermatol. - 2001. - Vol. 117. - P. 460.

136. Ljubojevic S., Lipozencic J., Brenner S., Budimcict D. Pemphigus vulgaris: a review of treatment over a 19-year period // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2002. - Vol. 16. - P. 599-603.

137. Lombardi C., Borges P.C., Chaul A., Sampaio S.A.P., Rivitti E.A., Friedman H. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Invest. Dermatol. - 1992. - Vol. 98. - P. 847850.

138. Lynfield Y.L., Pertschuk L.P., Zimmerman A. Pemphigus erythematosus provoked by allergic contact dermatitis // Arch. Dermatol. - 1973. - Vol. 108. - P. 690-693.

139. Mackay I.R. Tolerance and autoimmunity // Br. Med. J. - 2000. - Vol. 321. - P. 93-96.

140. Mahajan V.K., Sharma N.L., Sharma R.C., Garg G. Twelve-year clinico-therapeutic experience in pemphigus: a retrospective study of 54 cases // Int. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 44. - P. 821-827.

141. Mahe' A., Flageul B., Cisse I., Keita S., Bobin P. Pemphigus in Mali: a study of 30 cases // Br. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 134.-P. 114-119.

142. Markitziu A., Pisanty S. Pemphigus vulgaris after infections by Epstein-Barr virus // Int. J. Dermatol. -1993.-Vol. 32.-P. 917-918.

143. Matzner Y., Erlich H.A., Brautbar C., Sanilevitch A., Landau M., Brenner S., Friedmann A. Identical HLA class II alleles predispose to drug-triggered and idiopathic pemphigus vulgaris // Acta. Derm. Venereol. -1995.-Vol. 75.-P. 12-14.

144. Memar O.M., Rady P.L., Goldblum R.M., Yen A., Tyring S.K. Human herpesvirus 8 DNA sequences in blistering skin from patients with pemphigus // Arch. Dermatol. - 1997. - Vol. 133. - P. 1247-1251.

145. Micali G., Musumeci M.L., Nasca M.R. Epidemiologic analysis and clinical course of 84 consecutive cases of pemphigus in eastern Sicily // Int. J. Dermatol. - 1998. - Vol. 37. - P. 197-200.

146. Michael D., Varda K., Bilhah H., Albert B.C., Miriam S. Determination of IgG subclasses in patients with pemphigus with active disease and in remission // Arch. Dermatol. - 1989. - Vol. 125. - P. 787-790.

147. Mitchell J.C., Jordan W.P. Allergic contact dermatitis from the radish, Raphanus sativus // Br. J. Dermatol. - 1974.-Vol. 91.-P. 183-189.

148. Miyagawa S., Higashimine I., Iida T., Yamashina Y., Fukumoto T., Shirai T. HLA-DRB1*04 and DRB1 * 14 alleles are associated with susceptibility to pemphigus among Japanese // J. Invest. Dermat. -1997.-Vol. 109. -№ 5. - P. 615-618.

149. Mobini N., Ahmed A.R. Immunogenetics of drug-induced bullous diseases // Clin. Dermatol. - 1993. -Vol. 11. - P. 449-460.

150. Moraes M.E., Fernandez-Vina M., Lazaro A. An epitopein the third hypervariable region of the DRB1 gene is involved in the susceptibility to endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) in three different Brazilian populations // Tissue Antigenes. — 1997. - Vol. 49. - P. 35-40.

151. Morini J.P., Jomaa B., Gorgi Y. Pemphigus foliaceus in young women. An endemic focus in the Sousse area of Tunisia// Arch. Dermatol. - 1993. - Vol. 129. - P. 69-73.

152. Morioka S., Lazarus G.S., Jensen P.J. Involvement of urokinase-type plasminogen activator in acantholy-sis induced by pemphigus IgG // J. Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 89. - P. 474-477.

153. Muzykantov V.R., Smirnov M.D., Zaltzman A.B., Samokhin G.P. Tannin-mediated attachment of avidin provides complement-resistant immunoerythrocytes that can be lysed in the presence of activator of complement // Anal. Biochem. - 1993. - Vol. 208. - P. 338-342.

154. Nabai H., Rahbari H. Multinucleated epithelial cells in pemphigus vulgaris; possible association of viral infection // J. Am. Acad. Dermatol. - 1980 - № 2. - P. 175-176.

155. Naito K., Morioka S., Nakajima S., Ogawa H. Proteinase inhibitors block formation of pemphigus acan-tholysis in experimental models of neonatal mice and skin explants: effects of synthetic and plasma proteinase inhibitors on pemphigus acantholysis // J. Invest. Dermatol. - 1989. - Vol. 93. - P. 173-177.

156. Naldi L., Bertoni M., Cainelli T. Feasibility of a registry of pemphigus in Italy: two years experience. Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatología (GISED) // Int. J. Dermatol. - 1994 - Vol. 33. - P. 287-288.

157. Negosanti M., Cevenini R., Ghetti P., Fanti P.A., Gasponi A., Tosti A. Severe herpetic gingivostomatitis associated with pemphigus vulgaris // Arch. Dermatol. - 1984. - Vol. 120. - P. 540-542.

158. Negi K.S., Pant K.C. Less-known wild species of Allium L. (Amaryllidaceae) from mountainous regions of India // Econ. Botany. - 1992. - Vol. 46. - P. 112-114.

159. Okezie B.O., Kosikowski F.V. Cassava as a food // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 1982. - Vol. 17. - P. 259275.

160. Oursler J.R., Labib R.S., Ariss-Abdo L., Burke T., O'Keefe E.J., Anhalt G.J.: Human autoantibodies against desmoplacins in paraneoplastic pemphigus // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 1775-1782.

161. Park M.S., Terasaki P.I., Ahmed A.R., Tiwari J.L. 1979. HLA-DRW4 in 91% of Jewish pemphigus vulgaris patients // Lancet. - 1979. - № 2. - P. 441-442.

162. Parry C., Eaton J. Kohl: a lead-hazardous eye makeup from the Third World to the First World//Environ. Health Perspect. - 1991. - Vol. 94. - P. 121 -123.

163. Penrose L.S. The detection of autosomal linkage in data which consist of pairs of brothers and sisters of unspecified parentage // Ann. Eugenics. - 1935. - № 6. - P. 133.

164. Peppait T., Keefe M., Withe J.E. Hailey-Heiley disease exacerbation by herpes simplex virus and patch tests // Clin. Exp. Dermatol. - 1992. - Vol. 17. - P. 201-210.

165. Pérez-Bernal A.M., Moreno J.C., Camacho F. Ten years' experience of the treatment of 34 cases of pemphigus // J. Dermatolog. Treatment. - 1992. - № 3. - P. 73-75.

166. Plumb R., Doolittle J. Paraneoplastic pemphigus in a patient with non-Hodgkin's lymphoma // Am. J. He-matol. - 1996. - Vol. 52. - P. 58-59.

167. Por A.J., Alcaide-Martín M.A. Gallardo-Pérez R., Castillo-Muñoz M.V., Mendiola Fernández E., Herrera-Ceballos. Estudio epidemiológico de 20 casos de pénfigo en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de Málaga // Actas. Dermosifiliogr. - 2010. - Vol. 101. - P. 524-533.

168. Ribeiro A.M., Alvarez R.R., Friedman H., Campbell I., Cooperative Group on Fogo Selvagem Research. The profile of fogo selvagem (endemic pemphigus foliaceus) at the University Hospital of Brasilia-Brazil. Epidemiological and clinical considerations // Int. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 44. - P. 293-298.

169. Rivera R., Postigo C., de la Mano D., Vanaclocha F., Iglesias L. Pénfigo: estudio retrospectivo de 52 casos // Actas. Dermosifioliogr. - 2004. - Vol. 95. - P. 213-218.

170. Robinson N.D., Hashimoto T., Amagai M., Chan L.S. The new pemphigus variants // J. Am. Acad. Dermatol. - 1999. - Vol. 40. - P. 649-667.

171. Rock B., Martin C.R., Theofilopoulos A.N., et al. The pathogenic effect of IgG4 autoantibodies in endemic pemphigus foliaceus // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 320. - P. 1463-1469.

172. Ruach M., Ohel G., Rahav D. Pemphigus vulgaris and pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. - 1995. - Vol. 50. - P. 755-760.

173. Ruocco V., Brenner S., Lombardi M.L. A case of diet-related pemphigus // Dermatology. - 1996. - Vol. 192.-P. 373-374.

174. Ruocco V., Rossi A., Satriano R.A., Sacerdoti G., Astarita Pisani M. Pemphigas foliaceus in a haemo-philic child: cytomegalovirus induction? // Acta. Derm. Venereol. (Stockh) - 1982. - Vol. 62. - P. 534537.

175. Ruocco V., Sacerdoti G. Pemphigus and bullous pemphigoid due to drugs // Int. J. Dermatol. - 1991. -Vol. 30.-P. 307-312.

176. Ruocco V., Wolf R., Ruocco E., Baroni A. Viruses in pemphigus: a casual or casual relationship? // Int. J. Dermat. - 1996. - Vol. 35. - P. 782-784.

177. Sakagami H., Kuribayashi N., Iida M. Induction of DNA fragmentation by tannin- and lignin-related substances//Anticancer. Res. - 1995.-Vol. 15.-P. 2121-2128.

178. Salmanpour R., Shahkar H., Namazi M.R., Rahman-Shenas M.R. Epidemiology of pemphigus in southwestern Iran: a 10-year restrospective study (1991-2000) // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 103105.

179. Sam W.H., Sehur P.H. Studies of antibodies in pemphigoid and pemphigus // J. Lab. Clin. Med. - 1973. -Vol. 82. - P. 249-254.

180. Sánchez-Pérez J., García-Díez A. Pénfigo // Actas. Dermosifiliogr. - 2005. - Vol. 96. - P. 329-356.

181. Santi C.G., Maruta C.W., Aoki V., Sotto M.N., Rivitti E.A., Diaz L.A. Pemphigus herpetiformis is a rare, clinical expression of nonendemic pemphigus foliaceus, fogo selvagem and pemphigus vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 34. - P. 40-46.

182. Santos S.N., Patrus A.O., Filgueira A.L., Diaz L.A. Perfil evolutivo das subclasses de imunoglobulinas gama em pacientes de pénfigo foliáceo endemic // An. Bras. Dermatol. - 2001. - Vol. 76. - № 5. - P. 561574.

183. Schaefer B.M., Jaeger C.J., Kramer M.D. Plasminogen activator system in pemphigus vulgaris // Br. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 135. - P. 726-732.

184. Scharf S.J., Long C.M., Erlich H.A. Sequence analysis of the HLA-DRp and HLA-DQp loci from three pemphigus vulgaris patients // Hum. Immunol. - 1988. - Vol. 22. - P. 61-69.

185. Schlupen E.M., Wollenberg A., Hanel S., Stumpenhausen G., Volkenandt M. Detection of herpes simplex virus in exacerbated pemphigus vulgaris by polymerase chain reaction // Dermatology. - 1996. - Vol. 192. -P. 312-316.

186. Schroeder H.W., Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins // J. Allergy Clin. Immunol. -2010. - Vol. 125. - № 2. - P. 41-52.

187. Schur P.H. IgG subclasses - a review // Ann. Allergy. - 1987. - Vol. 58. - P. 89-96.

188. Scvaril F. IgG subclasses in viral infections//Monogr. Allergy.- 1986.-Vol. 19.-P. 134-143.

189. Sekiguchi M., Futei Y., Fujii Y., Iwasaki T., Nishikawa T., Amagai M. Dominant autoimmune epitopes recognized by pemphigus antibodies map to the N-terminal adhesive region of desmogleins // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 5439-5448.

190. Seishima M., Satoh S., Nojiri M., Osada K., Kitajima Y. Pemphigus IgG induces expression of urokinase plasminogen activator receptor on the cell surface of cultured keratinocytes // J. Invest. Dermatol. - 1997. -Vol. 109.-P. 650-655.

191. Seo P.G., Choi W.W., Chung J.H. Pemphigus in Korea: clinical manifestations and treatment protocol // J. Dermatol. - 2003. - Vol. 30. - P. 782-788.

192. Shmitt M., Wilhelm O., Janicke F. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (CD87): a new target in tumar invasion and metastasis // J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 21. - P. 151-165.

193. Sinha A.A., Brautbar C., Szafer F. A newly characterized HLA DQ(3 allele associated with pemphigus vulgaris // Science. - 1988. - Vol. 239. - P. 1026-1029.

194. Silverstein E.H., Burnett J.W. Kaposi's varicelliform eruption complicating pemphigus foliaceus // Arch. Dermatol. - 1967. - Vol. 95. - P. 214-216.

195. Stanley J.R. Pemphigus / In: Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 6th edition / USA: Ed. Mc Graw Hill, 2003. - P. 558-574.

196. Sylvie Bastuji-Garin, Hamida Turki, In?af Mokhtar, Rafia Nouira, Bassima Fazaa, Bechir Jomaa, Abdel-majid Zahaf, Amel Ben Osman, Rafika Souissi, Denis Hemon, Jean-Claude Roujeau, Mohamed R. Ka-moun. Possible Relation of Tunisian Pemphigus with Traditional Cosmetics: A Multicenter Case-Control Study // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 155. -№ 3. - P. 249-256.

197. Szafer F., Brautbar C., Tzfoni E., Frankel G., Sherman L., Cohen I., Hacham-Zadeh S., Aberer W., Tappeiner G., Holubar K., Steinman L., Friedman A. Detection of disease-specific restriction fragment length polymorphisms in pemphigus vulgaris linked to the DQwl and DQw3 allels of the HLA-D region // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 6542.

198. Tallab T., Joharji H., Bahamdan K., Karkashan E., Mourad M., Ibrahim K. The incidence of pemphigus in the southern region of Saudi Arabia // Int. J. Dermatol. - 2001. - Vol. 40. - P. 550-557.

199. Thomson G., Bodmer W. / The genetic analysis of HLA and disease associations. / In HLA and disease. Dausset and A.Svejgard, editors. Munksgaard International Publishers Ltd., Copenhagen, 1977. - P. 84-93.

200. Tilakaratne W., Dissanayake M. Paraneoplastic pemphigus: a case report and review of literature // Oral. Dis. - 2005. - Vol. 11. - № 5. - P. 326-329.

201. Tong J.C., Tan T.W., Sinha A.A., Ranganathan S. Prediction of desmoglein-3 peptides reveals multiple shared T-cells epitopes in HLA DR4- and DR6-associated Pemphigus vulgaris // BMC Bioinformatics. -2006. - Vol. 7. - Supple 5. - P. S7.

202. Trattner A., Hodak E., David M., Sandbank M. The appearance of Kaposi's sarcoma during corticosteroid therapy // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - P. 1779-1783.

203. Tremeau-Martinage C., Oksman F., Bazex J. Distribution en sous-classes d'immunoglobulines G des anticorps anti-substance intercellulaire du pemphigus // Ann. Dermatol. Venereol. - 1995. - Vol. 122. - P. 409-411.

204. Tron F., Gilbert D., Mouquet H., Joly P., Drouot L., Makni S., Masmoudi H., Charron D., Zitouni M., Loiseau P., Ben Ayed M. Genetic factors in pemphigus // Journal Autoimmunity - 2005. - Vol. 24. - P. 319-328.

205. Tsankov N., Stransky L., Kostowa M. Induzierter Pemphigus durch beruflichen Kontakt mit Basochrom // Dermatosen. - 1990. - Vol. 38. - P. 91-93.

206. Tsankov N., Vassileva S., Kamarashev J., Kazandjieva J., Kuzeva V. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980-1995) // Int. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 39. - P. 104108.

207. Tufano M.A., Baroni A., Buammino E., Ruocco E., Lombardi M.L., Ruocco V. Detection of herpesvirus DNA in peripheral blood mononuclear cells and skin lesions of patients with pemphigus by polymerase chain reaction // Br. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 141. - P. 1033-1039.

208. Tzankov Von N., Stransky L., Kostowa M., Mitrowa T., Obreschkowa E. Induced pemphigus caused by occupational contact with basochrom // Derm. Beruf. Umwelt. - 1990. - Vol. 38. - P. 91-93.

209. Uzun S., Murat D., Akman A., Gunasti S., Uslular C., Memisoglu H.R. Pemphigus in the Mediterranean region of Turkey: a study of 148 cases // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 523-528.

210. Vaillant L., Carlotti A., Balaton A.J. Immunolabelling with antidesmoglein in idiopathic and drug induced pemphigus//Eur. J. Dermatol. - 1992.-Vol. 2.-P. 174-178.

211. Valeria A., Milian H.T., Alexandre M.P., Ligia M.I., Celina W.M., Claudia G.S., Zilda N.P., Evandro R. Endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) and pemphigus vulgaris: immunoglobulin G heterogeneity detected by indirect immunofluorescence // Rev. Hosp. Clin. Sao Paulo. - 2004. - Vol. 59. - № 5. - P. 251-256.

212. Vincentini-Diaz V.E.P., Takahashi C.S. Action of an extract of Stryphnodendron obovatum Benth seed on rat bone marrow and on human lymphocytes // Rev. Bras. Genet. — 1993. - Vol. 16. - P. 175-185.

213. Warren S.J.P., Arteaga L., Rivitti E.A., Aoki V., Hans-Filho G., Qaqish B.F. The role of IgG subclass switch in the pathogenesis of fogo selvage // J. Invest. Dermatol. - 2003. - Vol. 120. - P. 104-108.

214. Warren S.J.P., Lin M.S., Giudice G.J., Hoffmann R.G., Hans-Filho G., Aoki V. The prevalence of antibodies against desmoglein 1 in endemic pemphigus foliaceus in Brazil // N. Engl. J. Med. — 2000. - Vol. 343. -P. 23-30.

215. Wilkinson J.E., Smith C.A., Suter M.M., Falchek W., Lewis R.M. Role of plasminogen activator in pemphigus vulgaris // Am. J. Pathol. - 1989. - Vol. 134. - P. 561-569. >

216. Wilson C., Pasricha J.S., Wojnarowska G., Nehia N.K. Pemphigus in UK and India: a comparative study of disease characteristics and HLA antigens // Dermatology. - 1994. - Vol. 189. - Sup. 1. - P. 108-110.

217. Wilson C.L., Wojnarowska F., Dean D., Pasricha J.S. IgG subclasses in pemphigus in Indian and UK populations // Clin. Exp. Dermatol, -1993. - Vol. 18. - P. 226-230.

218. Wohl Y., Brenner S. Pemphigus in Israel - an epidemiological analysis of cases in search of risk factors // Inter. Med. Acad. J. -2003. - Vol 5. - P. 410-412.

219. Woldegiogis S., Swerlick R.A. Pemphigus in the southeastern United States // South. Med. J. - 2001. -Vol. 94. - P. 694-698.

220. Wolf R., Tamir A., Brenner S. Drug-induced versus drug-triggered pemphigus // Dermatológica. - 1991. -Vol. 182.-P. 207-210.

221. Woo T. Y., Hogan V.A., Patel H. Specificity and inhibition of the epidermal cell detachment induced by pemphigus IgG in vitro//J. Invest. Dermatol. - 1983.-Vol. 81.-P. 115-121.

222. Wucherpfenning K.W., Yu B., Bhol K. Structural basis for major histocompatibility complex (MHC)-linked susceptibility to autoimmunity: charged residues of a single MHC binding pocket confer selective presentation of self-peptides in pemphigus vulgaris // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 11935-11939.

223. Xue W., Hashimoto K., Toi Y. Functional involvement of urokinase-type plasminogen activator receptor in pemphigus acantholysis // J. Cutan. Pathol. - 1998. - Vol. 25. - P. 469-474.