Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Кокашвили, Хатуна Бежановна

• Кокашвили, Хатуна Бежановна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кокашвили, Хатуна Бежановна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы. Современные представления об изменении гемопоэза, состояния клеточных мембран, структуры и рецепции плацентарной и децидуальной тканей при плацентарной недостаточности.

1.1. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности.

1.2. Гемопоэз и показатели крови при осложненной беременности.

1.3. Состояние клеточных мембран при осложненной беременности.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Контингент обследованных.

2.2. Методы диагностики.

2.2.1. Определение показателей функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.

2.2.2. Определение показателей гемопоэза.

2.2.3. Определение показателей липидного обмена и состава жирных кислот эритроцитарных мембран.

2.2.4. Определение показателей перекисного окисления липидов в плазме крови и мембранах эритроцитов.

2.2.5. Морфологические и иммуногистохимические исследования.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. Клиническая характаристика обследованных женщин.

Глава IV. Изменения показателей периферической крови и гемопоэза при осложненной беременности в ранние сроки.

Глава V. Обмен липидов в плазме крови и клеточных мембранах при физиологической и осложненной беременности.

Глава VI. Структура и рецепция плацентарной и децидуальной тканей при физиологической и осложненной беременности.

Глава VII. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В структуре перинатальной патологии и смертности плацентарная недостаточность (ПН) занимает одно из ведущих мест (Радзинский В.Е., 2001; Сидельникова В.М. с соавт., 1999; Кулаков В.И. с соавт., 1993; Серов В.Н. с соавт., 1998; Макацария А.Д. с соавт., 2000 и др.). Синдром плацентарной недостаточности имеет мультифакториальную природу и сопровождает практически все осложнения беременности. Наиболее часто ПН развивается при гестозе (Шалина Р.И., 1998) и привычном невынашивании - в 48-77%% наблюдений (Сидельникова В.М. с соавт., 1999).

Наступление беременности на неблагоприятном фоне, обусловленном гормональными изменениями, функциональной и структурной недостаточностью эндометрия, хроническим эндометритом, персистенцией инфекции в организме, экстрагенитапьными заболеваниями, пороками развития матки, аутоиммунными и другими нарушениями репродуктивной системы ведут к развитию ПН, задержке развития эмбриона/плода вплоть до его гибели.

В работах ряда авторов (Дегтева Г.Н., 1996; Марачев А.А., 1998; Марачев А.Г., 2000 и др.) показано, что при беременности значительно активизируются процессы продукции и разрушения эритроцитов. Развитие железодефицитных состояний в организме беременных женщин приводит к активации гемопоэза (Рогозин И.К., 1992; Дегтева Г.Н., 1986; Марачев А.А., 1998). Вместе с тем в настоящее время нет исследований подтверждающих роль изменений гемопоэза при формировании осложнений беременности, в частности, ПН.

Беременность при физиологическом ее течении приводит к активации нейтрофильных гранулоцитов. Исследование функциональной активности нейтрофилов при помощи лизосомально-катионного теста (ЖТ) проводились Мазингом Ю.А. (1988) и Шуберт А.Э.(2000) при действии на организм неблагоприятных экологических и климатогеографических факторов. ЖТ снижается при интенсивной физической нагрузке (Прияткин СЛ., 1985), существенно и достоверно снижается при хирургичесих гнойных заболеваниях бронхо-легочной системы, гастродуоденальных заболеваниях, вирусной, бактериальной и грибковой инфекции, пародонтозе, ожогвой болезни, лейкозах и многих других заболеваниях неинфекционной природы. (Мазинг Ю.А., 1988). Необходимо отметить, что ЖТ нешрофилов практически не изучался при патологии беременности, особенно при развитии плацентарной недостаточности.

Клеточные мембраны определяют функционирование клеток, органов, систем и организма в целом (Шатерников В.А., Левачев М.М., 1982). Изменение липидного состава биомембран конкретной ткани или органа свидетельствует о том, что аналогичные изменения произошли во всех тканевых липидах, в том числе и в плаценте. Мембранная патология связана с перекисным окислением липидов, что, несомненно, имеет место при нарушении функции клеточных мембран плаценты. Активация реакций ПОЛ в мембранах эритроцитов при развитии ранних и поздних гестозов, железодефицитных состояний, угрозе прерывания беременности показана многими исследователями (Данилова Р.И., 1996; Марачев А.А., 2000; Колесникова Л.И. с соавт., 1996 и др.). Однако изучению его в ранние сроки беременности, т.е. во время плацентации и раннего органогенеза, что соответствует 3-6 и 8-12 недельному сроку беременности, не уделено должного внимания.

Таким образом, с уверенностью можно сказать, что многие патогенетические механизмы развития ПН, возможно, связаны с молекулярными и клеточными модификациями. Поэтому ранняя диагностика и прогнозирование недостаточности плаценты, особенно первичной, до 16 недель беременности, позволят улучшить состояние системы мать - плацента - плод и предотвратить развитие декомпенированной формы ПН, проявлением которой являются - ЗРП, хроническая гипоксия и гибель плода (Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А. А., 2000).

В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилась - разработка диагностических и прогностических критериев ранних проявлений ПН на основе изучения молекулярных и клеточных механизмов ее возникновения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить состояние общего и репродуктивного здоровья женщин и выделить группы риска по развитию плацентарной недостаточности.

2. Выявить клинико-функциональные изменения гемопоэза, в частности, состояние эритропоэза, тромбоцитопоэза и функций сегментоядерных лейкоцитов при физиологической и осложненной беременности.

3. Определить состав жирных кислот мембран эритроцитов при физиологической и осложненной беременности.

4. Изучить состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) в плазме крови и мембранах эритроцитов при осложненной и неосложненной беременности.

5. Оценить тканевые, клеточные и молекулярные изменения биомембран и явления апоптоза клеток плаценты и эндометрия при развитии ПН.

6. Разработать алгоритм диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности на основе молекулярных, клеточных и тканевых изменений в организме женщины.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучены изменения гемопоэза при угрозе прерывания беременности, обоснованы ранние диагностические критерии первичной плацентарной недостаточности. Показано, что при физиологической и осложненной беременности значительно активируется суточный тромбоцитопоэз (СТ) и эритропоэз (СЭ) с достоверным сокращением средней продолжительности жизни тромбоцитов (СПЖТ) и эритроцитов (СПЖЭ). Эти изменения более выражены при невынашивании аутоиммунного генеза с формированием ПН.

В работе показано, что состав ЖК клеточных мембран при физиологической беременности и угрозе невынашивания беременности инфекционного и аутоиммунного генеза достоверно изменяется за счет снижения количества арахидоновой, линолевой и линоленовой кислот. Формирование первичной ПН при угрозе невынашивания беременности сопровождается развитием дефицита арахидоновой ЖК, снижением эффективности метаболизации эссенциальных ЖК и холестеринозом клеточных мембран с вероятным снижением и дисбалансом синтеза эйкозаноидов. При этом значительно активируется ПОЛ клеточных мембран и плазмы крови на фоне истощения АОЗ. Выраженная модификация липидов клеточных мембран снижает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует тромбоциты, плазменное и тромбоцитарное звенья гемостаза, изменяет активность рецепторов биомембран к гормонам.

Установлено, что при неразвивающейся беременности снижена активность рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия. При развитии первичной ПН в значительной степени возрастает апоптоз трофобласта ворсин хориона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработаны диагностические и прогностические критерии развития первичной ПН в первом триместре осложненной беременности на основании изучения молекулярных и клеточных механизмов ее возникновения. Этими критериями могут служить снижение цитохимического коэффициента (СЦК) сегментоядерных лейкоцитов, выраженная активация реакций ПОЛ с повышением скорости гемолиза эритроцитов .в два и более раз, сниженная эффективность метаболизации эссенциальных ЖК клеточных мембран, выраженная активация процессов продукции и разрушения тромбоцитов и эритроцитов, повышенная степень апоптоза клеток. На этой основе предложен алгоритм ранней диагностики и прогнозирования ПН.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Первичная ПН у женщин с угрозой прерывания в ранние сроки гестации, АФС, с неразвивающейся беременностью, самопроизвольным абортом и при наличии экстрагенитальной патологии чаще развивается в возрасте старше 30 лет. Отягощенный акушерский и гинекологический анамнез является неблагоприятным прогностическим признаком течения беременности.

2. При угрозе невынашивания беременности инфекционного и аутоиммунного генеза, суточный эритропоэз и тромбоцитопоэз увеличивался на 25-30% по сравнению с физиологической беременностью, а СПЖЭ сокращается до 50 суток при норме 60, а СПЖТ при этом падала до 7 суток при норме 10, что свидетельствовало об ускоренной гибели клеток крови и развитии первичной ПН.

3. На ранних этапах формирования ПН у женщин с невынашиванием беременности инфекционного и аутоиммунного генеза достоверно снижался СЦК лизосомально-катионного теста НГ периферической крови, по сравнению с группой здоровых беременных с 1,62 у.е. до 1,10 у.е., как проявление снижения общей неспецифической резистентности организма беременной.

4. Качественный состав ЖК мембран эритроцитов у обследованных беременных, который отражает жирнокислотный состав всех клеток организма, значительно изменяется за счет снижения количества арахидоновой кислоты и других ПНЖК, что ведет к падению коэффициента эффективности метаболизации (КЭМ) эссенциальных ЖК на фоне активации ПОЛ плазмы крови и мембран эритроцитов, а также снижения активности антиоксидантной защиты, что приводит к снижению функциональной активности НГ, активации тромбоцитов, ускоренному энергетическому истощению клеток с возможной редукцией и дисбалансом синтеза эйкозаноидов.

5. При неразвивающейся беременности и самопроизвольном аборте снижена активность рецепторов к прогестерону в клетках стромы эндометрия, резко увеличена степень апоптоза клеток трофобласта ворсин хориона и других клеточных элементов. Эти молекулярные изменения отражают модификацию липидов клеточных мембран с потерей асиметрии их фосфолипидов и с развитием дефицита линолевой и арахидоновой кислоты, снижением КЭМ ненасыщенных жирных кислот и нарушеним синтеза эйкозаноидов; усилением реакций свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран и плазмы крови на фоне истощения антиоксидантной защиты.

6. Снижение среднего цитохимического коэффициента (СЦК) -ЛКТ сегментоядерных лейкоцитов, увеличение скорости перекисного гемолиза эритроцитов, активация апоптоза клеток, снижение КЭМ эссенциальных ЖК, ускорение суточного тромбоцитопоэза и эритропоэза с повышением адгезии и агрегации тромбоцитов периферической крови могут служить диагностическими и прогностическими критер*шми формирования первичной ПН в первом триместре беременности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях».

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу Городской клинической больницы №29 г. Москвы.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам исследования опубликовано 8 работ.

Основные положения диссертации, доложены на кафедральных конференциях РУДН (2000), на научно-практической конференции РУДН «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2000), на второй Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001) РУДН, на X международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2001) РУДН, на третьем Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2001), на третьей Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кокашвили, Хатуна Бежановна

ВЫВОДЫ

1. В группу риска по развитию ПН с ранних сроков гестации входят все женщины с угрозой прерывания беременности инфекционного и аутоиммунного генеза, самопроизвольным абортом в анамнезе, и с сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями.

2. Осложненная беременность сопровождается снижением неспецифической резистентности организма, которую определяют по уменьшению среднего цитохимического коэфициента (СЦК). У здоровых беременных СЦК составляет, в среднем, 1,62±0,03 у.е. При угрозе прерывания, АФС и неразвивающейся беременности он снижается на 25% и более; у женщин с самопроизвольным абортом он составил 1,10 у.е.

3. При угрозе невынашивания беременности различного генеза значительно изменяется качественный состав жирных кислот клеточных мембран. При этом нарастает содержание меристиновой, пальмитолеиновой, олеиновой и эйкозатриеновой ЖК, но концентрация арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозапентаеновой и докозагексаеновой достоверно понижается, т.е. происходит модификация ЖК клеточных мембран, с развитием дефицита арахидоновой и линолевой ЖК (со-6), на фоне значительного снижения ЖК класса со-3 и увеличения эйкозатриеновой ЖК семейства со-9.

4. Осложнения беременности сопровождаются повышением количества OJI и ФЛ в плазме крови, что может указывать на переключение организма в энергетическом метаболизме на липидный обмен. При этом снижается содержание ОЛ и ФЛ в мембранах эритроцитов и прогрессивно нарастает содержание ОХ, т.е. происходит «холестериноз» мембран.

5. Развитие беременности сопровождается активацией процессов распада и продукции эритроцитов и тромбоцитов. Средняя продолжительность жизни эритроцита в 1 триместре физиологической беременности снижается до 60 суток, а тромбоцита до 9 суток. При этом суточный эритропоэз и тромбоцитопоэз существенно увеличиваю гея. Формирование ПН происходит на фоне значительного повышения суточного эритропоэза на 30% и суточного тромбоцитопоза на 30%, при снижении средней продолжительности жизни эритроцита до 50 суток и тромбоцита до 7 суток.

6. При первичной плацентарной недостаточности значительно нарушаются адаптационно-гомеостатические процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях: ускорена деэнергизация и гибель клеток крови и плаценты, происходит модификация липидов клеточных мембран с развитием дефицита арахидоновой и линолевой кислот, снижением коэфициента эффективности метаболизации (КЭМ) ненасыщенных ЖК более чем в 2 раза на фоне холестериноза биомембран и усиления реакций ПОЛ с истощением АОА липидов.

7. Самопроизвольный аборт и неразвивающаяся беременность сопровождаются декомпенсированной формой первичной ПН, в основе которой лежат нарушения процессов имплантации и плацентации с изменением активности рецепторов клеточных мембран к гормонам репродуктивной системы.

8. Определение СЦК, показателей гемопоэза, количественного и качественного состава, а также КЭМ ненасыщенных жирных кислот в эритроцитарных мембранах, показателей ПОЛ, а также плацентарных белков (ТБГ и АМГФ) являются информативном^ критериями алгоритма диагностики и прогнозирования ПН. Изменения указанных параметров диктуют необходимость проведения коррекции выявленных метаболических нарушений с ранних сроков беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Алгоритм диагностики и прогнозирования первичной ПН

1. С целью прогнозирования и своевременной диагностики первичной ПН у женщин с отягощенным анамнезом необходимо в 6-7 недель гестации проводить общее клиническое обследование согласно предлагаемому алгоритму.

2. Определение скорости перекисного гемолиза эритроцитов (СПГЭ), среднего цитохимического коэффициента нейтрофильных гранулоцитов и количества плацентарных гормонов (ТБГ и АМГФ) в плазме крови может быть использовано в качестве неинвазивного скринингового метода диагностики плацентарной недостаточности с ранних сроков беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кокашвили, Хатуна Бежановна, 2002 год

1. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии анитфосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. //Акушерство и гинекология. 1999. - №3. - с. 6-8.

2. Акунц Н.С., Мокацеп Р.Г., Григорян B.C. Показатели перекисного окисления липидов и состояние антиокислительной системы у женщин и их новорожденных при норамльных родах. //Вопр. Охр.мат. и дет. 1989. - №11. - с. 67-68.

3. Ашмарин И.П., Кокряков В.Н., Пигаревский В.Е.//Вопросы мед. химии. 1973. № 4. - С. 381-386.

4. Бабаянц А.В. Диагностические возможности изучения перекисного окисления липидов при нормальной беременности и некоторых осложнения (поздний токсикоз беременных и железодефицитная анемия). Автореф. дисс.канд.мед.наук. 1987.

5. Билибина А.Ф., Малинина Н.П., Двуреченская Г.С. и др.//Клин. медицина. 1986. (64) - № 4. - С. 38-41.

6. Бобырев В Н Воскресенский О.Н. Терапевт, архив. 1989. - №3 -с. 122-125

7. Болтовская М.Н. с соавт. Анализ результатов клинического использования ПАМГ-теста у беременных группы риска. Акушерство и гинекология. №6.- 1999. - с. 11-13.

8. Бурлакова Е.Б. Влияние липидов мембран на ферментную активность. //Липиды, структура, биосинтез, превращения и функции. М: Наука, 1977. - с. 16-27.

9. Василевская Л.Н. Акушерство и гинеколсгия. 1985.

10. Ю.Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов вбиологических мембранах. М.: Наука, 1972. 232 с.

11. Волощук И.Н. Патология спиральных артерий матки и ее значение в патогенезе нарушений маточно-плацентарного кровотока. // Арх. Пат. 1991. - № 10. - С. 22-26.

12. Гаврилов O.K., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови. М. Медицина. - 1885.

13. Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека. Л.: Медицина. - 1985.

14. Геннис Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. М. Из-во Мир - 1997.

15. Гольдберг Е.Д., Евтушенко И. Д., Михайленко А.Н. Морфологические особенности эритроцитов у женщин при физиологическом течении беременности по данным сканирующей электронной микроскопии. //Депонированная рукопись. 1985.

16. Горбунов А.В. Клиническое значение допплерометрии в оценке плодово-плацентарного кровообращения при неосложненной беременности и фетоплацентарной недостаточности.//Дис. доктора мед. наук. Москва.- 1990.- 315с.

17. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. Проблемы репродукции. - 1997. - №4. -с. 13-17.

18. Данилова Р.И. Перекисный гемолиз эритроцитов как один из показателей общей резистентности организма. Материалы по актуальным вопросам совр. Гистопатологии. - М., 1983, с.

19. Демидов В.Н. Ультразвуковая плацентография. // Акуш. и гин. -1981.- №11- С. 55-57.

20. Демидова Е.М. Привычный выкидыш. (Патогенез, акушерская тактика): автореферат, диссертации на соискание ученой степени доктора мед. наук. М. - 1993. - с. 42.

21. Духиной Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности. //Автореферат дис. кандидата мед. наук. Москва. 2001. - 24 с.

22. Евтушенко И.Д. Состояние эритрона при физиологической и осложненной токсикозом беременности. //Автореферат дис. кандидата мед. наук. Томск 1985.

23. Захарова Н.Б. с соавт. Вопросы мед. химии. 1991. №1. - с. 53-56.

24. Захарова Н.Б., Целик Н.И., Клячкин М.Л. Методы изучения деформируемости эритроцитов. //Лабораторное дело. 1983. - №9.

25. Зубовская Е.Т. с соавт. Здравоохранение Беларуси. 1995. №6. -с. 24-26.

26. Иванова И.В. Перекисное окисление липидов в динамике неосложненной беременности. //Актуальные вопросы патофизиологии, тезисы докладов. Новосибирск. - 1985. - с. 12.

27. Кагава Я. Биомембраны. М. Высш.шк., 1985. - 303с.

28. Кейтс М. Техника липидологии. М. - Мир, 1975. - 183с.

29. Кидралиева А.С. Ведение беременных с антифосфолипидным синдромом. Автореферат дисс. канд.мед.наук. М. - 1991. - 26 с.

30. Кирющенков П. А. Диагностика и дифференцированная коррекция синдрома дессиминированного внугрисосудистого свертывания крови у беременных с ПН. Автореф. дисс.канд.мед.наук. -М. -1989.

31. Кокряков В.Н. Биохимические основы антимикробной активности нейтрофильных гранулоцитов. Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов. Ленинград. 1988. - С. 12-51.

32. Колесникова Л.И., Колесников С.И. Процессы перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений беременности. 1 Росс.конгресс по патофизиологии. Тез.докл. - М. - 1996. - с. 198.

33. Кулаков В.И., Кирбасова Н.П., Пономарева Л.П., Лопатина Т.Р Экологические проблемы репродуктивного здоровья. //Акуш.гинек. 1993. - №1. - с. 12-14.

34. Кумерова А.О. с соавт. Антиоксидантный статус крови в ранних критических периодах беременности. Российский вестник перинатологии и педиатрии. №1. 1999. - с. 27

35. Курышева К.А., Колгушкин Г.А., Георгидзе Г.Р. Доклиническая диагностика угрозы невынашивания беременности и поздних гестозов у беременных с нормальной массой тела и ожирением. //Акуш. и гинек. 1994. - №2. - с. 17-19.

36. Левачев М.М. Жиры рыб в диетотерапии гиперлипопротеинемии и гипертонии.//Медицина и здравоохранение. № 4. - 1988. - С. 145.

37. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холистериноз. М. Медицина, 1983. 352 с.

38. Мазинг Ю.А. Результаты применения лизосомально-катионного теста в клинической практике. Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов. Ленинград. 1988. - С. 102-137.

39. Макацария А.Д. с соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Моква. 2000.

40. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременностии синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. // Акушерство и гинекология. 1997. - № 1. - С.38-41.

41. Марачев А. А. Динамика эритропоэза при беременности в норме и патологии в различных экологических условиях. Автореф.дисс. на соиск.кан.мед.наук. Москва. 1998. - 28с.

42. Марачев А.Г., Корнев А.В., Сороковой В.И. и др. Взаимосвязь процессов эритропоэза, эритродиереза и перекисного окисления липидов мембран эритроцитов//Вестник АМН СССР. 1983. №11. С. 65.

43. Марачев А.Г., Лапинский А.Г. Физиологические аспекты адаптивных модификаций липидов биомембран у человека в условиях севера.//Физиология человека. (15). №6. 1989. с. 46-55.

44. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение). Дисс. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук. М. 1997.

45. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск. 1983. - 254 с.

46. Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. Москва. РАВУЗДПГ. - Реальное время. - 1999.

47. Медведев М.В., Мальберг О.Л. Новые пренатапьные эхографические маркеры хромосомной патологии. //Ультразвуковая диагностика в акуш., гинек. и педиатрии. 1995,-№ 1.- С. 13-21.

48. Методические рекомендации АФС НЛДГиП РАМН. М. 1997.

49. Микаелян Н.П., Князев Ю.А., Максина А.Г., Микаелян А.В. Структурная организация мембран эритроцитов при гестозах.// акушерство и гинекология. 1997. - № 5. - С. 54-56.

50. Милованов А.П. Гистофизиология плацентарно-маточной области. Вестник Росс. Ассоциации акушеров-гинекологов.1997.-№2.-с. 38-45.

51. Милованов А.П., Курик Е.Г. Функциональная морфология вневорсинчатого (периферического) цитотрофобласта плаценты человека. Архив анат., гистолог., эмбриологии. 1990. - №10. - с. 77-82.

52. Милованов А.П., Сидорова И.С., Трушина О.И., Кадоров М. Морфо-функциональные нарушения маточно-плацентарного кровотока при множественных миомах матки. Архив патологии.1998.-№5.-с. 23-29.

53. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике.- М.- «Видар».- 1996,- т.2. С.64-65.

54. Мосягина Е.Н. Эритроцитарное равновесие в норме и патологии. М.:Медгиз. - 1962.-е. 272.

55. Никонов А.П. Генитальный герпес и беременность. ЗППП 1995 -№3 - с. 12-15.

56. Оразмурадов А.А. Плацентарное ложе матки при анемии. Дисс. Канд. Мед. Наук. М. - 1999. - с. 153.

57. Панина О Б. Гемодинамические особенности системы мать -плацента плод в ранние сроки беременности // Акуш. и гин. -2000.-№2,-С. 17-24.

58. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. М. 1978. -128 с.

59. Пигаревский В.Е. Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов. Ленинград. 1988. - 142 с.

60. Покровский А.А., Левачев М.М., Гаппаров М.М. В кн. Липиды в организме животных и человека. М. 1974. - С. 86.

61. Прияткин С.А. //Общие и частные вопр. онкоморфологии. Ленинград. 1985. - С. 89-93.

62. Программированная гибель клетки. Под ред. проф. В.Ф. Новикова. С.-Пб. Наука. - 1996 - 276с.

63. Радзинский В.Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии. Автореф.дисс.докт.мед.наук. Л. 1985 - с. 40.

64. Радзинский В.Е. Фармакотерапия плацентарной недостаточности.// Клиническая фармакология и терапия. 1993-№3,-С. 91-96.

65. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М.- Издательство Российского университета дружбы народов 2001.

66. Радзинский В.Е., Смалько П.Я., Корнюшина Т.В., Платонов О.М. Сравнительное изучение свободных и мембраносвязанных полирибосом плаценты человека в различные сроки беременности. // Укр. Биохим. Журнал. 1981. - № 53. - 3. - С. 39-42.

67. Рогозин И.А. К вопросу об этиопатогенезе гипохромной анемии у беременных женщин. В сб.: Вопросы краевой патологии. -Архангельск. - 1972. - с. 221-223.

68. Рудько И.А. с соавт. Антифосфолипидный синдром. Москва. -2000.

69. Рябов С.И, Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. Л. - 1973.

70. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., Шалина Р.И., Фирсов Н.Н. Гемореология в акушерстве. М. Медицина. 1986.

71. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность М.: Медицина.- 1991.-272с.

72. Селезнева Н.Д. Оперативная гинекология. Под редакцией В.И.Кулакова. М. - 1998 - С.167-199.

73. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагн /стики АФС. Дисс. канд.мед.наук. М. 1998.

74. Семенова Т.Б. Клинико-эпидемиологические особенности генитального герпеса. ЗППП. 1995 - №3 - с. 8-11.

75. Серов В.Н., Музыкантова B.C., Хидоятов Н.Н. Особенности клиники и морфологии при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты с геморрагическим шоком. // Акушерство и гинекология. 1989. - № 1. - С. 14-17.

76. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности. М.:-Медицина.- 1986.- 174с.

77. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М. Знание-М - 2000.

78. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения МДА с помощью ТБК. //Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. - с. 66-69.

79. Стрижаков А Н., Бунин А.Т., Григорян Г.А., Медведев М.В. Информативность допплерометрии в прогнозировании возникновения гестозов и задержки развития плода. //Акуш. и гин. 1990.-№7.-С. 12-15.

80. Стрижакова М.В. Клинико-морфологическое обоснование допплерометрического исследоввания кровотока в маточныхартериях при физиологической и осложненной беременности.: Дис.кан.мед. наук. М. - 1992.

81. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Медицина. - 1986.

82. Шатерников В.А., Левачев М.М. Проблема липидов в питании. Теоритические и практические аспекты науки о питании. (3) -М.- 1982. - 182 с.

83. Шилина Н.К., Чернавина Г.В., Маслова Л.А. Количественное определение продуктов перекисного окисления липидов сыворотки практически здоровых лиц методом УФ-спектроскопии.//Лаб. цело. 1978. - № 3. - С. 140.

84. Шуберт А.Э. Репродуктивное здоровье женского населения в экологических условиях Северо-Востока Российской Федерации. Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. М. - 2000. - 24 с.

85. Amengual О., Atsumi Т., Khamashta М.А., Hughes G.P. The role of the tissue factor pathway in the hupercoagulable state in patiens with the antiphospholipid syndrome. Trhomb Haemost, 79: 276-281, 1998, Feb.

86. Arnout J. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: a hypothesis based on parallelism with heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost, 1996, 75: 536-541.

87. Brosens I. Fetal growth retardation and the arteries of the placental bed. // Obstet. Gynecol. Survey. 1978. - V. 33. - N. 6. - p. 914-915.

88. Brosens J., Robertson W.B. The physiological response of the placental bed to normal pregnancy. J.Pathol.Bacteriol., 1967, v.93, 569-579.

89. Bruggeman C. CMV is involved in vascular pathology. Am Heart J. -1999; 138(5): 473-475.

90. Bude R.O., Van-deVen C.J., Rubin J.M. Transabdominal power Doppler sonography of the normal early placenta. // Can-assoc-Radiol

91. J. 1999. - vol. 50(4). - p. 255-259Jauniaux E., Jurcovic D., Campbell S., Austin J. Doppler ultrasound features of the developing placental circulations. //Am. J. Obstet. Gynec.- 1992.- vol. 166.- p. 585-587.

92. Carreras L.O., Maclout J. Lupus anticoagulant and eicosanoids. Prostaglandins, Leukotriens @ Essential fatty acids. 1993. Gul: 49(1).

93. Carreras L.O., Vermylen J., Sprite В., et al. LA and inhibition of prostacyclin formation in patients with repeated abortion, intrauterine growth retardation, and intrauterine death. Br. J. Obst. Gynec. 1981; 88: 890-894.

94. Colaco C.B., Mackie I.J., Irving W. et al. ACL antibodies in viral infection letter. Lancet, 1989,1, p. 622/

95. Digre K.B., Durcan F.J., Branch D.W., Jacobson D.M., Varner M.W., Baringer J R. Amanrosis fugax associated with antiphospholipid antibodies. Ann Neurol, 1989,25: 228-232.

96. Fox H. The pathology of extra-villous trophoblast. Arch. Anat.//Gystol. Pabh., 1983, v.31, #2, p. 73-74.

97. Gerretsen G., Huisjes H.J., Elema J.D. Morphological changes of the spiral arteries in the placental bed in relation to pre-eclampsi and fetal growth retardation. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981. - V. 88. - p. 876881.

98. Gerretsen G., Huisjes H.J., Hardonk M.J., Elema J.D. Trophoblast alterations in the placental bed in relation to physiological changes in spiral arteries. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1983. - V. 90. - N 1. - p. 3439.

99. Ginsberg J.S., Brill-Edwards P., Johnston M., et al. Relationship of antiphospholipid antibodies to pregnensy loss in patients with systemic lupus erythematosus; a cross-sectional study. Blod. 1992; 80: 975-980.

100. Goldstein S.R. Embryonic death in early pregnancy: a new look at first trimestr. Obstetr. Gunecol., v. 84,1994, p. 294-297.

101. Hughes GRV // The antiphospholipid syndrome. Lupus 5(5):1996.-p. 345-346.

102. Hulkova M., Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome. 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.

103. Jaffe R., Jauniaux E., Hustin J. Maternal circulation in the first-trimester human placenta-myth or reality? //Am. J Obstet Gynaecol.1997.-vol. 176(3).-p. 695-705.

104. Kuijak A., Grvencovic G., Salihagic A., Zalud I., Miljan M. The assessment of normal early pregnancy by transvaginal color Doppler ultrasonography. //J. Clin. Ultrasound. 1993. - vol. 21(1).- p. 3-8.

105. Kuijak A., Kupesic S. Parallel Doppler assessment of yolk sac and intervillous circulation in normal pregnancy and missed abortion. // Placenta. 1998. - vol. 19(8).- p. 619-623.

106. Kuijak A., Zudenigo D., Salihagic A., Predanic M. New findings about placental circulation using ultrasound. //Lijec. Vjens. 1993. -vol. 115 (l-2).-p. 53-9.

107. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibodies and reproduction. J. Reprod. Immunol, v 35, 1997, p. 151-171.

108. Lacasing L., Postn L. Adverse pregnancy outcome in the APS: focus for future research. Lupus, #6,19V7, p. 681-684.

109. Laurini R., Laurin J., Marsal K. Placental histology and fetal blood flow in intrauterine growth retardation. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - V.73. - N 7. - p. 529-534.

110. Levine SR., Brey R.L. Meirological aspects of antiphospholipid antibody syndrome. // Lupus 1996; 5 - p. 347-353.

111. Lin S.K., Ho E.S., Lo F.C., Reng S.L., Lee J.H. Assessment of trophoblastic flow in abnormal first trimester in intrauterine pregnancy. //Chung-Ana-I-Asuch-Jsa-Chin-Jaipei. 1997.- vol 59(1).- p. 1-6.

112. Lockshin M.D. Antiphospholipid Antibody. // JAMA. v.277. -N.19. - 1997. - p. 1549-1551.

113. Lockshin M.D., Poston L. Adverse pregnancy outcome in the antiphospholipid syndrome: focus for future research. Lupus (6), 1997, p. 681-684.

114. Lockwood C.J., Krikun G., Wang E.U. Decidual cell regulation of hemostasis during implantation and menstruation. Ann NY Acad Sci, Sept. 26,1997, p. 188-193.

115. Manfredi A., Rovere P., Heltai S., et al. Anti-phospholipid antibodies bind apoptic cells in a (32-GPI dependent fashion (Abstract). Lupus. 1996.-v. 5-p. 558.

116. Nahass G.T. APL antibodies and APL antibody syndrome. J Am Acad Dermatol, 1997,36(2): 149-161.

117. Oder E., et al. Association between IgM ACL and deep venous thrombosis in patients without SLE. Lupus 1997; 6(5): 455-461.

118. Out H.J., Kooijman C D., Bminse H.W. et al. Histopathological finding in placental from patients with intra-uterine fetal death and APL antibodies. Eur J Obst Gynes, 1991,41: 179-186.

119. Pittman J.G., Martin D.E. Fatty acid biosynthesis in human erythrocytes: evidence immature erythrocytes for an incomplete longchain fatty acid synthesizing system. J.Clin.Invest., 1966, vol. 45, p. 165-172.

120. Prober C.G. Epidemiology and transmission of herpes simplex Nirus in pregnancy and the neonate. Herpes, 1995, 2(1), p. 13-15.

121. Rand J.H. et al. deficiency of annexinV (placental anticoagulant protein I) on the surface of placental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent abortion. Thromb and Haemost, 1993,69: 953.

122. Rayburn W., Sander C., Compton A. Histologic examination of the placenta in the growth-retarded fetus. // Am. J. Obset. Gynecol. -1989. V.160. - N 4. - p.401-402.

123. Robert A.S. Roub?y. Immunology of the antiphospholipid syndrome: antibodies, antigens, and the autoimmune response. Thromb and Hemost, 1999, v.82, #2, p. 656-662.

124. Roubey RAS. Review: immunology of APS. Arthr. and Rheum. 1996; 39(9): 1-19,

125. Salafia C.M., Cowchock F.S. Placental pathology and antiphospholipid antibodies: a descriptive study. American Journal of Perinatology, vl4, #8, Sept. 1997, p. 435-441.

126. Shorhick J.K., Black M.M. Secondary autoimmune disease in herpes destationis. J.Am.Acad.Dermatol., 1992, 26, p. 563-566.

127. Sthoeger Z.M., Mozes E., Tartakovsky B. ACL antibody induce pregnancy failure by impairing embryonic implantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993,90: 6464-6467.

128. Thiagarajan P., Shapiro S.S. LA and APL. Hematol/Oncol Clinics of N Am, 1998, 12(6): p. 1167-83.

129. Wallace D.J., et al. Clinical rheumatologic applications of reproductive immunology. 1996.

130. Welsch S., Branch D.W. 'Antiphospholipid syndrom in pregnancy. // Rheum. Disease clinics of North America. V23. - N1. -1997.-p. 71-82.