Ранняя диагностика и профилактика недостаточности плаценты и ее ложа у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Дуглас, Наталья Ивановна

• Дуглас, Наталья Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дуглас, Наталья Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ РЕПРОДУКТИВНЫХ

ПОТЕРЬ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНЫХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Допплерометрическое определение кровотока в сосудах маточно-плацентарного и плодово-плацентарного русла.

4.2. Состояние липидного обмена.

4.3. Лизосомальная активность сыворотки крови обследованных женщин.

4.4. Морфофункциональные особенности ПЛ матки и плаценты у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе.

ГЛАВА V. ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЛАЦЕНТАРНОГО ЛОЖА И ПЛАЦЕНТЫ У ЖЕНЩИН С РЕПРОДУКТИВНЫМИ

ПОТЕРЯМИ В АНАМНЕЗЕ. ОЦЕНКА ЕЁ ЭФФЕКТИВНОСТИ.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика и профилактика недостаточности плаценты и ее ложа у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время, по оценкам экспертов, сложившаяся медико-демографическая ситуация в стране расценивается как наиболее неблагоприятная.

Ежегодно в России производится до 1,9 млн. абортов [30], причем наиболее печальным является факт искусственного прерывания почти 70% первых беременностей в возрасте 15-19 лет. Зачастую следствием аборта, наряду с эндокринными нарушениями, бесплодием, воспалительными заболеваниями гениталий наступает привычное невынашивание беременности.

По данным Коллегии МЗ РФ (2002), ежегодно в стране почти каждая пятая желанная беременность заканчивается самопроизвольным выкидышем, общее количество которых составляет 180000 в год, из них неразвивающаяся беременность обусловливает 45-88,6% всех случаев ранних самопроизвольных выкидышей. В конечном счете, формируется патологическая цепочка, последним звеном в которой является факт снижения в течение каждых пяти лет на 20% женщин, способных родить ребенка.

Женщины с самопроизвольным либо искусственным прерыванием первой беременности в анамнезе составляют группу высокого риска по развитию осложнений в течение последующей беременности и повторным репродуктивным потерям [3]. Так, исследования Т.С. Чередниченко (2002) [62] показали, что искусственный аборт в анамнезе перед первыми родами в два и более раза увеличивает риск угрозы прерывания беременности, развития гестоза, перенашивания; в 3,7 раза увеличивает риск развития хронической плацентарной недостаточности.

Исследования А.А.Оразмурадова (2003) [32], Х.Б.Кокашвили (2002) [16] продемонстрировали, что самопроизвольный аборт и неразвивающаяся беременность являются декомпенсированной формой первичной плацентарной недостаточности, в основе которой лежат нарушения процессов имплантации и плацентации с изменением активности рецепторов клеточных мембран к гормонам репродуктивной системы. Кроме того, установлено, что одним из возможных механизмов развития первичной плацентарной недостаточности при самопроизвольном аборте и неразвивающейся беременности является снижение активности лизосомальных ферментов в плазме крови, тканях хориона и ложа [15]. А цитохимическое исследование крови женщин с самопроизвольным прерыванием первой беременности показало, что происходит модификация жирных кислот клеточных мембран, в мембранах эритроцитов развивается «холестериноз» мембран [16]. В то же время отсутствуют сведения о состоянии энзимного гомеостаза, липидного состава клеточных мембран у женщин, имевших репродуктивные потери в анамнезе, хотя подобное исследование, возможно, привнесет новое понимание причин повторных репродуктивных потерь.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать диагностические и лечебно-профилактические мероприятия, направленные на улучшение состояния внезародышевых образований у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить состояние репродуктивного здоровья женщин с репродуктивными потерями в анамнезе; я установить структурные и функциональные особенности хориального/плацентарного ложа матки и хориона/плаценты у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе; изучить маточно-плацентарный (хориальный) кровоток у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе; изучить состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в плазме крови и мембранах эритроцитов у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе; выявить особенности энзимного гомеостаза у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе; обосновать комплекс профилактических и лечебных мероприятий, направленных на улучшение состояния внезародышевых образований у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые будет изучена лизосомная активность хориального/плацентарного ложа и плаценты в сопоставлении с цитохимическим и сонографическим исследованиями, систематизированы новые представления о патогенезе раннего развития недостаточности хориона/плаценты у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты исследований внедрены в практическую работу женских консультаций г. Москвы, г.Якутска, акушерских стационаров и отделений патологии беременных ГКБ№29, городского родильного дома №25; гинекологических отделений АМО МСЧ №1 ЗИЛ и ГКБ №64 г.Москвы.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Проведенные клинико-морфологические исследования хориального/плацентарного ложа матки, оценка энзимного гомеостаза и состояния клеточных мембран позволят обосновать рекомендации по ранней диагностике и профилактике повторных репродуктивных потерь.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Репродуктивные потери в анамнезе являются фактором, увеличивающим риск осложненного течения последующей беременности и родов.

2. Морфологическим субстратом недостаточности ГШ матки и плаценты у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе является эндометрит.

3. Прогностическими признаками повторных репродуктивных потерь являются:

• отсутствие латерализации кровотока в МА;

• снижение содержания OJI и ФЛ, нарастание уровня ДК и МДА в плазме крови;

• снижение уровня лизосомального фермента АСЕ в плазме крови в I триместре.

4.Улучшение исходов беременности, родов и снижение повторных репродуктивных потерь у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе возможно при проведении комплексной метаболической терапии начиная с ранних сроков гестации.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Дуглас, Наталья Ивановна

Выводы

1. Женщины с репродуктивными потерями в анамнезе составляют группу высокого риска развития плацентарной недостаточности и повторных репродуктивных потерь. Репродуктивные потери в анамнезе в 4 раза увеличивают риск развития хронической плацентарной недостаточности. Риск потери второй беременности у пациенток с самопроизвольным прерыванием первой беременности составляет 11,9%, а вероятность формирования повторной замершей беременности составляет 5,8%.

2. Репродуктивные потери в анамнезе являются фактором, увеличивающим риск осложненного течения последующей беременности. У женщин, первая беременность которых завершилась искусственным абортом или неразвивающейся беременностью, последующая гестация достоверно чаще (в 2 и более раз) осложняется угрозой её прерывания на протяжении всех триместров, а после самопроизвольного выкидыша первой беременности частота угрозы прерывания последующей гестации в I триместре возрастает в 7,2 раза, во II — в 3,6, а в III триместре — в 14,3 раза, то есть имеет место у каждой седьмой.

3. У повторнобеременных первородящих роды осложняются достоверно чаще: в 1,8 раза - нарушения сократительной деятельности матки (первичная слабость родовых сил); отмечен более высокий процент абдоминального родоразрешения, в том числе в 2,1 - 2,5 раза выше - в плановом порядке.

4., В ранние сроки гестации у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе диагностическими признаками недостаточности плацентарного ложа являются:

- нарушения латерализации кровотока — повышение индекса пульсации в маточной артерии на стороне плацентации;

- снижение активности фермента АСЕ в сыворотке крови; нарушение структурно-функционального состояния биомембран, определяемое по изменению соотношения общих липидов к фосфолипцдам в мембранах эритроцитов.

5. У повторнобеременных первородящих формирование ПЛ матки в 39,5% протекает в условиях эндометрита, что способствует неполноценному формированию ПЛ и является морфологическим субстратом нарушений маточно-плацентарного кровотока. В 41,8% случаев имеет место неполная гестационная перестройка миометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий (отсутствие второй волны инвазии цитотрофобласта). В большинстве исследованных плацент были выражены компенсаторно-приспособительные механизмы.

6. Всем первородящим повторнобеременным, начиная с ранних сроков гестации, показано применение комплекса этиотропных и патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, направленных на улучшение гемоциркуляции в русле маточной артерии, повышение лизосомальной активности, антиоксидантной защиты липидов клеточных мембран, что приводит к достоверному снижению повторных репродуктивных потерь.

Практические рекомендации.

1. Женщины с репродуктивными потерями в анамнезе нуждаются в раннем диспансерном наблюдении (с 5-6недель гестации) при наступлении очередной беременности.

2. Скрининговыми методами диагностики недостаточности ПЛ матки и плаценты у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе могут быть определение: лизосомальной активности в сыворотке крови (GLUx1000=1,0+0,2; ACExl000=56,0+0,6). При уровне активности лизосомального фермента АСЕ в плазме крови, составляющем 0,01710,0003 нмоль/мг, диагностируют первичную ПН. соотношения ОХ:ФЛ (0,92±0,03): повышение до 1,15-1,20 - признак первичной плацентарной недостаточности.

Комплекс мероприятий по профилактике повторных репродуктивных потерь включает: обогащение пищевого рациона олигопептидами; применение с ранних сроков беременности суммы токоферолов (витамин Е) в дозах 400 МЕ/сут, являющихся ингибиторами апоптоза, стимуляторами рибосомального биосинтеза белка и обладающих антиоксидантными свойствами; обогащение пищевого рациона каротиноидами (100МЕ), потенцирующими эффекты токоферолов; микродозы аспирина (60-80 мг), влияющие как на апоптоз (ингибитор в малых дозах), так и на кровоток в микрососудах; фитоседативные препараты (валериана, пустырник).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дуглас, Наталья Ивановна, 2004 год

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. // СПб.: ДЕАН.-2001.-400с.

2. Айламазян Э.К. Акушерство. Учебник для студентов медицинских институтов. // СПб.: "Специальная литература". 1997. - С.232-237.

3. Базовая М.Ю. Оптимизация диспансерного наблюдения в ранние сроки гестации женщин с отягощенным акушерским анамнезом: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва. - 2003. - 12с.

4. Брусиловский А.И. Жизнь до рождения. — М.: Знание, 1991. 223с.

5. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. — С.44-49.

6. Горин B.C., Серов В.Н., Жабин С.Г. и др. Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний: новые направления и методы // Акуш. и гинек. — 2001. -№1.-С.5-8.

7. Гуркин Ю.А., Суслопаров Л.А., Островская Е.А. Основы ювенильного акушерства. СПб.: Фолиант, 2001. - 351с.

8. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: Мир. - 1982. - 11117с.

9. Ю.Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика):

10. Дис. докт. мед. наук. -М., 1993.

11. Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности: Автореф. дисс.канд. мед. наук. — М. 2001. - 24с.

12. Иванчук И.И.Роль апоптической гибели лейкоцитов периферической крови в процессах мутагенеза и канцерогенеза: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Томск, 1999.-21с.

13. И.Калашникова Е.П., Федорова М.В. Недостаточность плаценты // Акуш. и гинек. 1979.- №8. - С.57-59.

14. Керчелаева С.Б. Значение антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам при неразвивающейся беременности// Рос. вестник акушера-гинеколога. 2003. - том 3, № 4. - С.11 - 16.

15. Ким А. Лизосомальная активность экстраэмбриональных образований при нормальной и осложненной беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Москва, 2002. 23 с.

16. Кокашвили Х.Б. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности в ранние сроки беременности: Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва, 2002. - 26 с.

17. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И. и др. Руководство по безопасному материнству М.: «Триада-Х», 1998. - 531с.

18. Куценко И.И., Гудков Г.В., Томина О.В. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различной активности аденомиоза // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2003. - Том 3, №5. — С.13-16.

19. Лавер Б.И. Особенности клеточной регуляции гиперпластических процессов эндометрия: Дис.канд. мед.наук. М., 1999 - 127с.

20. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1994. - №1. - С.76-85.

21. Мамедалиева Н.М., Исенова С.Ш. Алгоритм ведения пациенток с инфекционным генезом невынашивания // Материалы III -го Российского форума «Мать и дитя», Москва. 2001. - С. 109-110.

22. Манухин И.Б., Рыжков В.В., Федосова Г.Н. Профилактика репродуктивных потерь // Ставрополь. 1999. - 239с.

23. Махмудова А.Р., Хашаева Т.Х., Рамазанова И.В. и др. Внутриутробное инфицирование как фактор невынашивания беременности // Материалы III — го Российского форума «Мать и дитя», Москва. 2001. - С. 116-117.

24. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод // М.Медицина, 1999.-447с.

25. Милованов А.П., Мустафа М.М., Серебряков С.Н. Микроокружение эмбриона человека // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. — 2002. - С.50-54.

26. Мухамадиева С.М., Курбанова М.Х. Факторы риска репродуктивных потерь до 28 недель беременности. // Материалы третьего Российского научного форума "Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии". М. - 2001. - С.144-145.

27. Морозова Н.А., Селютина О.Б., Акишев A.M. Особенности состояния молочных желез в зависимости от гормонального статуса во время беременности. //Медико социальные проблемы семьи. - 1997. - том 2. -№1. — С.52-58.

28. ЗО.Никифоровский Н.К., Покусаева В.Н., Петрова Н.В. и др. Перинатальные аспекты искусственного аборта // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - №1. - С.25-29.

29. ЗЗ.Оразмурадова Л.Д. Роль генетических и иммунных факторов в развитии эндометриоидных кист яичников: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2002. 26с.

30. Панин Л.Е., Маянская Н.Н. Лизосомы. Роль в адаптации и восстановлении, -Новосибирск: Наука 1987. - 198с.

31. Пасман Н.М. Тезисы докладов: Здоровая семья — здоровье нации. Новосибирск. 1999. - С.7-13.

32. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Орлов Е.Н. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности и родов. // Москва, "ВДВ-Подмосковье". — 2000.-С. 106-110.

33. Подзолкова Н.М., Мукова Б.Б. Основные причины неразвивающейся беременности ранних сроков // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». — Москва. 2002. - С.274-280.

34. Радзинский В.Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Ленинград. - 1985. - 40с.

35. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности // М.: Издательство РУДН. 2001. - 275 с.

36. Радзинский В.Е., Марачев А.Г., Бибиченко И.И. и др. Патогенетические основы ранней плацентарной недостаточности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.89-92.

37. Руководство по планированию семьи, под редакцией Кулакова В.И., Серова В.Н., Ваганова Н.Н. и др. М., 1997. - 298с.

38. Рыжкова С.Н., Балыков А.Ж., Авраменко В.И. и др. Роль инфекции в невынашивании беременности ранних сроков // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.357-359.

39. Рябцев К.М. Гипербарическая оксигенация в комплексе профилактики и лечения ранней плацентарной недостаточности: Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва. - 2002. - 26с.

40. Савельева Г.М., Панина О.Б., Сичинава Л.Г. и др. Прогнозирование некоторых осложнений беременности в I триместре беременности. // Проблемы беременности. 2000. - №1. - С. 17-21.

41. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Автореф.дис. докт. мед. наук. — Саратов. 1998.

42. Салов И.А., Клечан М.М., Маринушкин Д.Н. Мужской фактор риска внутриутробной гибели плода или эмбриона // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - №3. - С.28 -30.

43. Самородинова Л.А., Кормакова Т.Л. Невынашивание беременности: иммунологические и гормональные аспекты // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней 2002. - выпуск 2. - T.LI. — С.28-31.

44. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., 2002. - С.238-243.

45. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. // Москва, "МИА". 1997. - С. 52-70.

46. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Липовенко JI.H. и др. Дифференцированная гормональная терапия недостаточности лютеиновой фазы с учетом морфофункционального состояния эндометрия // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2003. - том 3, № 4. - С.67-71.

47. Серова О.Ф., Будыкина Т.А., Шаповаленко С.А. Влияние иммунореактивности организма женщины на исход беременности // Поволжская научно-практ. конф.- Саратов. 1999. - С.153-155.

48. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование предгравидарной терапии женщин // Акуш. и гинек. 2001. - №1. - С.19-23.

49. Сухих Г.Т., Деменьтьева М.М., Серов В.Н. и др. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы //Акуш. и гинек. 1999. - №5. -С.12-14.

50. Трубин В.Б. Влияние медицинского аборта в подростковом возрасте, произведенного в I и II триместрах, на течение последующей беременности и родов// Рос. вестник акушера-гинеколога. 2002. - том2, №3. - С.39 -41.

51. Трубина Т.Б. Оптимизация методов оценки эффективности лечения больных с воспалительными осложнениями медицинского аборта // Вестн. Рос. ассоц. акушеров и гинекологов. 2000. - №3. - С.31-33.

52. Фролов В.А. О возможной роли лизосом в физиологии и патологии клетки // Бюллетень Сибирского отделения академии медицинских наук СССР. — 1986. №3. - С.81-83.

53. Фролов В.А., Казанская Т.А., Дроздова Г.А., Билибин Д.П. Типовые реакции поврежденного сердца. М.: Издательство Российской Академии наук. 1995. -332с.

54. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. -М.: Медицина, 1986. -252с.

55. Уварова Е.В. Репродуктивное здоровье девочек подросткового возраста // Рос.Вестник перинатологии и педиатрии. Том 48, №5. - С.8-9.

56. Цатурян С.Я. Влияние факторов окружающей среды на репродуктивную систему девочек и девушек Московского мегаполиса. Автореф. дис.канд.мед.наук. Москва. - 2003. - 28с.

57. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека. Новосибирск: Наука, 1980.- 183с.

58. Чередниченко Т.С., Семятов С.Д. Течение беременности у женщин после искусственного прерывания первой беременности // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С.263-267.

59. Чешем К., Радзинский В.Е., Фролов В.А. Лизосомы и их роль в регуляции функции репродуктивной системы //Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. 1998. - №4. — С.44-48.

60. Чешем К. Роль лизосом в патогенезе аденомиоза и миомы матки: Дис. канд. мед. наук. М., 1999. - 154с.65.1Пмаков Р.Г., Сидельникова В.М. Проблемы беременности. 2001. - №3. -С.9-12.

61. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. — 1998. №2. — С.38-48.

62. Abou-Haila A., Tulsiani P.R., Skudlarek M.D. et al. Androgen regulation of molecular forms of P-D-glucuronidase in the mouse epididymis: comparaison with liver and kidney //J. Androl. 1996. - V.17, №3. -P.194-207.

63. Arakawa M., Takakuwa K., Honda K. et al. Suppressive effect of anticardiolipin antibody on the proliferation of human umbilical vein endothelial cells // Fertil. Steril.- 1999.- V.71, № 6. P. 1103-1107.

64. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage // Fertil.Steril. 1999. - V.72, № 5. p. 765-774.

65. Bussen S, Sutterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion // Hum. Reprod. -1999.- V. 14, №1. — P. 18-20.

66. Bulla R., de-Guarrini F., Pausa M. et al. Inhibition of trophoblast adhesion to endothelial cells by the sera of women with recurrent spontaneous abortions // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - V.42, №2. -P.l 16-123.

67. Chakrabarti S., Bhunia C., Bhattacharya D.K. The prevalence of antiphospholipid antibodies in cases of recurrent pregnancy loss. // Assoc.Physicians.India. — 1999. V.47, № 5. - P.496-498.

68. Coumans A.B., Huijgens P.C. Jakobs C. et al. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion // Human Reprod.-1999.- V.14, № 1. P.211-214.

69. Daston G.P., Baines P., Yoncer J.E. Effect of lysosomal proteinase inhibition on the development of the rat embryo in vitro // Teratology. 1991. - V.53, №12. -P.2915-2920.

70. Fretes R.E., De Fabro S.P. In vitro avd in vivo analysis of lysosomes and acid phosphatase activity in human chagasic placentas //Exp. Mol. Pathol. 1995. — V.63, №3. — P.153-160.

71. Fisch В., Margara R.A., Winston R.M., Hillier S.G. Cellular basis of luteal steroidogenesis in the human ovary. // J. Endocrinol. 1989. — V.122, №1. -P.303-311.

72. Girolami A., Zanon E., Zanadi S. et al. Blood Coag fibrinolisis. 1996. - V.4. -P. 497-501.

73. Guillomot M., Betteridge K.J., Harvey d., Coff A.K. Endocytotic activity in the endometrium during conceptus attachment in the cow //J. Reprod. Fertil. 1986. -V.78.-P.27.

74. Halperin R., Peller S., Rotschild M. et al. Placental apoptosis in normal and abnormal pregnancies // Gynecol. Obstet. Invest. 2000. - V.50, №2. - P.84-87.

75. Holmes Z.R., Regan L., Chilcott I. et al. The C677T MTHFR gene mutation is not predictive of risk for recurrent fetal loss. // Br. J.Haematol.- 1999.- V.105, № 1. -P. 98-101.

76. Heinrichs L.W., Gibbons W.E. Endocrinology of pregnency. 1994. - P. 154.

77. Henzl M.R., Smith R.E., Boost G. et al. Lysosomal concept of menstrual bleeding in human //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1972. - V.34. - P.860.

78. Hustin J., Jauniaux E., Schaaps J.P. // Placenta. 1990. V.l 1. - P.477 - 486.

79. Joh K., Riede U.N., Zahradnic H.P. The effect of prostaglandins on the lysosomal function in the cervix uteri //Arch. Gynecol. 1983. - V.234. - P.l.

80. Khong T.V., Sawyer I.N., Heryet F. An immunohistologic study of endothelialization of uteroplacentl vessels in human placenta // Amer. J. Obstet. Gyneacol. 1992. - №167. - P.751-756.

81. Khong T.V., Pearce J. M. Development and investigation of the placenta and ins blood supply. In "The human placenta", ed. J.P. Lavery // 1987. P. 25-45.

82. Khong T.V., Pearce J.M., Robertson W.B. A cute atherosis in preeclampsia: maternal determinants and fetal outcome in the presence of the lesion // Amer. J. Obstet. Gyneacol. 1987. №157. - P.360-363.

83. Many A., Westerhausen-Larson A., Kanbour-Shakir A. et al. Xanthine oxidase / dehydrogenase is present in human placenta //Placenta. 1996. - V.l7, №5. — P.365-366.

84. Malinowski A., Szpakowski M., Wilczynski J. et al. Efficiency of paternal lymphocyte immunization in prevention of unexplained recurrent spontaneousabortion. Clinical prognostic factors. //Ginekol. Pol. 1997. - V.68, №4. -P.165-172.

85. Michel M.Z., Khong T.Y. // Br.J.ObstetGynecol. 1990. - V.97. - P.984 - 988.

86. Nicotera P. Nuclear Ca (2+): physiological regulation and role in apoptosis // Mol. Cell. Biochem. 1994. - V.135, №1. - P.89-98.

87. Noble L.S., Takayama K., Zeitoun K.M. et al. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. -V.82, №2. - P.600-606.

88. Rai R., Backos M., Rushworth F. et al. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage a reappraisal. // Hum. Reprod. - 2000. -V.15, № 3. - P. 612-615.

89. Rosenwald I.B. Lysosomal inhibitors stimulate resting NIH 3T3 cell to proliferate //Cell. Tissue. Kinet. 1990. - V.23, №5. p.463-471.

90. Salafia C.M., Cowchock F.S. Placental pathology and antiphospholipid antibodies: a descriptive study // Am. J. of Perinatology. 1997. - V.14, №8. -P. 435-441.

91. Stephen Smith, Philip N.Baker, E. Malcolm Symonds. Placental apoptosis in normal human pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. V.177, №1. - P.57-65.macrophages lysosomal enzym secretion //Biochem. J. 1990. - V.272, №2. — P.407-414.

92. Thorstensen K.A. Midwifery management of first trimester bleeding and early pregnancy loss // J. Midwifery. Womens Health 2000. - V.45, №6. - P.481-497.

93. Vidal F., Rubio C., Simon C. et al. Is there a place for preimplantation genetic diagnosis screening in recurrent miscarriage patients? // J. Reprod. Fertil.Suppl. — 2000.- V.55.- P. 143-146.

94. Wilson R., Ling H., MacLean M.A. et al. Thyroid antibody titer and avidity in patients with recurrent miscarriage // Fertil. Steril. -1999.- V.71, № 3. P. 558561.

95. Yamamoto T, Takahashi Y., Kase N. et al. Decidual natural killer cells in recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content // Am. J.Reprod. Immunol. -1999. V.41, № 5. - P. 337-342.