Прогнозирование эффективности предоперационной химиотерапии больных раком молочной железы с использованием радионуклидного метода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Рябчиков, Денис Анатольевич

• Рябчиков, Денис Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябчиков, Денис Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология рака молочной железы.

1.2. Отличительные особенности местнораспространенного рака молочной железы.

1.3. Методы лечения местнораспространенного рака молочной железы

1.3.1. Тактика лечения при иноперабельном РМЖ Illb, 111с стадий.

1.3.2 Тактика лечения при условно операбельном РМЖ Ilia стадии.

1.3.3. Тактика лечения при первично операбельном РМЖ Ila,lib стадий

1.4. Предоперационная химиотерапия рака молочной железы.

1.4.1. Схемы, включающие антрациюшны (FAC, FEC, АС, ЕС).

1.4.2. Схемы, включающие препараты платины.

1.4.3. Схемы, включающие таксаны.

1.5. Оценка эффекта предоперационной химиотерапии и его значение.

1.6. Механизм множественной лекарственной устойчивости.

1.7 Прогнозирование эффекта предоперационной химиотерапии.

1.7.1. Молекулярно-генетическая классификация РМЖ и использование молекулярных маркеров для повышения индивидуализации лечения.

1.8. Использование радиофармпрепарата 99шТс-Технетрил(М1В1) для прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика собственных клинических наблюдений и методы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения.

2.4. Методика маммосцинтиграфии с 99тТс-Технетрилом.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.:.

3.1. Общие закономерности уровня ОН 1.

3.1.1. Гистологическая форма опухоли и ОН1.

3.1.2. Степень злокачественности опухоли и ОН1.

3.1.3. Рецепторы эстрогенов и ОН 1.

3.1.4. Рецепторы прогестерона и ОН1.

3.1.5. Гормональный статус опухоли и ОН1.

3.1.6. Статус Her2/neu и ОН1.

3.1.7. Pgp-170 и уровень ОН 1.

3.1.8. Ki-67 и уровень ОН 1.

3.2. Общие закономерности уровня ОН2.

3.2.1. Гистологическая форма опухоли и ОН2.

3.2.2. Степень злокачественности опухоли и ОН2.

3.2.3. Рецепторы эстрогенов и ОН 2.

3.2.4. Рецепторы прогестерона и ОН 2.

3.2.5. Гормональный статус опухоли и ОН2.

3.2.6. Статус Her2/neu и ОН2.

3.2.7. Pgp-170 и уровень ОН 2.

3.2.8. Ki-67 и уровень ОН 2.

3.3. Общие закономерности уровня KB.

3.3.1. Гистологическая форма опухоли и KB.

3.3.2. Степень злокачественности опухоли и уровень KB.

3.3.3. Рецепторы эстрогенов и KB.

3.3.4. Рецепторы прогестерона и KB.

3.3.5. Гормональный статус опухоли и KB.

3.3.6. Статус Her2/neu и KB.

3.3.7. Pgp-170 и уровень KB.

3.3.8. Ki-67 и уровень KB.

3.4. Эффективность проводимой терапии.

3.4.1. ОН1 и клиническая эффективность.

3.4.2. ОН1 и выраженность патоморфоза.

3.5. ОН 2 и эффективность проводимой терапии.

3.5.1. ОН2 и клиническая эффективность.

3.5.2. ОН2 и выраженность патоморфоза.

3.6. KB и эффективность проводимой терапии.

3.6.1. KB и клиническая эффективность.

3.6.2. KB и выраженность патоморфоза.

3.7. Многофакторный анализ.

3.7.1. Прогнозирование клинического эффекта.

3.7.2 Прогнозирование выраженного патоморфоза.

3.8. Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование эффективности предоперационной химиотерапии больных раком молочной железы с использованием радионуклидного метода»

В структуре онкологической заболеваемости женщин в России РМЖ занимает 1 ранговое место. Заболеваемость и смертность от этой болезни неуклонно растет. В 2003 году в России было зарегистрировано 46.300 новых случаев РМЖ, из них рак III ст. составляет 25,4 % [1,2,13,15].

Течение и прогноз рака молочной железы I-III ст. зависит от степени распространенности опухоли, а также от гистологических, гистохимических, цитологических, цитогенетических, радионуклидных характеристик опухоли имеющих отношение к течению и исходу рака молочной железы. Несомненным является тот факт, что наиболее высокий процент летальности отмечается у пациентов с III и IV ст. РМЖ, что делает проблему эффективности лечения этих больных крайне актуальной [38]. В литературе имеются неоднозначные сведения о прогнозировании эффекта предоперационной химиотерапии пациентов с местнораспространенным РМЖ, который большинство авторов приравнивают к понятию рак III стадии. [121].

По нашему мнению, от правильного прогнозирования эффекта предоперационной химиотерапии рака молочной железы во многом может зависеть течение и исход заболевания. В литературе имеются неоднозначные и нередко противоречивые данные о механизмах химиорезистентности опухолей. Установлено, что нечувствительность опухоли к химиотерапии может быть связана с внутренней или приобретенной резистентностью, которая развивается в период лечения химиотерапевтическими препаратами [75,86]. Одной из форм лекарственного сопротивления является множественная лекарственная устойчивость, развитие которой крайне неблагоприятно отражается на течении и прогнозе заболевания. Развитие множественной лекарственной устойчивости у пациентов с местнораспространенным РМЖ может значительно усугубить и без того серьёзный прогноз у данной категории пациентов, что делает очень перспективным направлением разработку методов прогнозирования эффективности химиотерапии у пациентов РМЖ.

Цель исследования:

Повышение эффективности предоперационного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы за счет прогнозирования устойчивости или чувствительности к XT и индивидуализации лечения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать общие закономерности накопления и выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил в первичной опухоли молочной железы.

2. Оценить возможности прогнозирования клинической эффективности предоперационной XT с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров (РЭ, РП, Her2/neu, Pgp-170, Ki-67), радионуклидного исследования с 99тТс-Технетрилом и их сочетания.

3. Оценить возможности прогнозирования морфологического эффекта от предоперационной XT с помощью традиционных иммуногистохимических маркеров (РЭ, РП, Her2/neu, Pgp-170, Ki-67), радионуклидного исследования с 99шТс-Технетрилом и их сочетания.

4. Разработать алгоритм лечебной тактики предоперационного лечения больных местнораспространенным РМЖ на основании данных комплексного прогнозирования.

Научная новизна

Впервые в России применен новый метод прогнозирования эффективности предоперационной XT РМЖ по динамике выведения радиофармпрепарата 99тТс-Технетрил из первичной опухоли в комплексе с традиционными иммуногистохимическими методами.

Практическая значимость

Установлено, что степень выведения радиофармпрепарата 99шТс-Технет-рил имеет непосредственную корреляционную связь с выраженностью патоморфоза в первичной опухоли пациентов местнораспространенным РМЖ. Продемонстрировано отсутствие выраженного патоморфоза . в опухолях активно выводящих радиофармпрепарат 99шТс-Технетрил. Предложен метод прогнозирования эффективности предоперационной XT местнораспростра-ненного РМЖ и алгоритм выбора предоперационного лечения.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры онкологии лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения лучевой диагностики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории радиоизотопной диагностики, состоявшейся 19.03.2009 г. Результаты диссертационной работы доложены на VI всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии на лучшую работу 2007 года в рамках XI Российского онкологического конгресса, на 5-м съезде онкологов стран СНГ (Ташкент 2008), на III Всероссийском Национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, главы результаты собственного исследования, заключения, выводов и списка литературы. Указатель литературы содержит 191 источник, из которых 54 отечественных и 137 иностранных. Работа иллюстрирована 74 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Рябчиков, Денис Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. При статической маммосцинтиграфии с использованием 99тТс технетрила в процессе раннего (15") и отстроченного (через 3 часа) исследования у больных РМЖ II-III стадий:

- средние величины относительного накопления РФП в опухоли через 15л (ОН1) после его введения составляют 234,3±11,0% (100-570%), у больных с РЭ- опухолями достоверно чаще зарегистрирован низкий уровень ОН1(р=0,0001).

- средние величины относительного накопления РФП в опухоли через 3 часа (ОН2) после его введения составляют 199,3±9,4% (100-660%); у больных с РЭ- опухолями достоверно чаще регистрировали низкий уровень ОН2 (р=0,04).

- средние величины коэффициента выведения РФП из опухоли (KB) составляют 13,8±1,6% (-22-50%); у больных с гиперэкспрессией Pgp-170 достоверно чаще регистрировали высокий уровень KB (р=0,002); при высоком уровне Ki - 67 достоверно чаще регистрировали низкий уровень KB (р=0,008).

2. У больных РМЖ II-III стадий данные, полученные при статической маммосцинтиграфии, значительно повышают точность прогнозирования клинического эффекта предоперационной XT:

- использование клинических, морфологических данных и данных ИГХ позволяет прогнозировать объективный эффект с коэффициентом детерминации 0,13 (р=0,001); при использовании данных радионуклидного исследования коэффициент детерминации =0,18 (р=0,009).

- при использовании совокупности клинических, морфологических данных, данных ИГХ и радионуклидного метода коэффициент детерминации =0,58 (р=0,004). Чувствительность данной модели составила 79%, специфичность - 86,0%, точность - 85%.

3. У больных РМЖ II-III стадий данные, полученные при статической маммосцинтиграфии, значительно повышают точность прогнозирования выраженного морфологического эффекта предоперационной XT:

- использование клинических, морфологических данных и данных ИГХ позволяет прогнозировать выраженный патоморфоз с коэффициентом детерминации 0,20 (р=0,009). при использовании данных радионуклидного исследования коэффициент детерминации =0,38 (р=0,0003).

- при использовании совокупности клинических, морфологических данных, данных ИГХ и радионуклидного метода коэффициент детерминации 0,78 (р=0,000001). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

4. Впервые разработан и предлагается к использованию следующий алгоритм планирования предоперационной терапии больных РМЖ II-III стадий, нацеленной на достижение выраженного патоморфоза.

По признакам: N, гистологический тип опухоли, РЭ, ОН1 и KB вычисляется сумма весовых коэффициентов. Если она больше порогового значения прогнозируется хороший эффект от XT. Если сумма весовых коэффициентов меньше порогового значения, выраженный морфологический эффект от XT маловероятен, может предлагаться другой вариант системной терапии (эндокринная и таргетная терапия). Чувствительность данной модели составила 84,6%, специфичность - 92,0%, точность - 89,5%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование комплекса радионуклидного (с радиофармпрепаратом "тТс-технстрил) и иммуногистохимических методов диагностики может быть применено для прогнозирования эффективности предоперационной XT больных РМЖ.

2. Уровень KB радиофармпрепарата "шТс-технетрил из опухоли молочной железы может быть использован в качестве одного из прогностических критериев частоты клинического эффекта и лечебного патоморфоза от предоперационной XT больных РМЖ.

3. Предложенный алгоритм планирования предоперационной терапии больных РМЖ позволит выбрать наиболее рациональную схему лечения, нацеленную на достижение выраженного патоморфоза.

Полученные результаты целесообразно использовать в практике научных и лечебно-диагностических учреждений онкологического профиля, а также использовать в учебно-методической работе кафедр. Методологические и технические аспекты работы могут быть применены в клиниках и онкологических диспансерах, оснащенных современным оборудованием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябчиков, Денис Анатольевич, 2009 год

1. Аксель Е.М., Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований (заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни). М.: ВОНЦ АМН СССР, 1992.-308 с.

2. Аксель Е.М. Злокачественные образования молочной железы: Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. 2006. - №1. - С. 9-15.

3. Амирасланов А.Т., Касумов Н.В., Джамалов Д.Б. и др. Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы // I Съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996. М., 1997. -Ч. II. -С. 480-481.

4. Баженова А.П. О некоторых принципах и итогах лечения больных раком молочной железы // Хирургия. 1977. —№7. -С.21-27.

5. Богданова Е.Г., Головотенко-Абрамова К.В., Юрескул И.В. Опыт MP маммографии в дифференциальной диагностике опухолей молочной железы // Тезисы докладов Невского радиологического форума «Из будущего в настоящее» 9-12 апреля 2003. С.151.

6. Борисов В.И., Сарибекян Э.К. Неоадьювантная химиотерапия рака молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы. / Под редакцией проф. Переводчиковой Н.И. -М. -1998. -С.43-47.

7. Возный Э.К., Бяхов М.Ю., Васюта Н.Ю., Мещерякова Н.Г. Неоадьювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Сов. Медицина.-1988.-№10.-С.96-99.

8. Викманис У.Э. Лечение первично распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. .канд. мед.наук.-М.,1975.-21с.

9. Габуния Р.И., Багдасаров Ю.Б., Зайцева Т.И. и др. Сцинтиграфия, сканирования опухолей с туморотропным радиофармпрепаратом. //Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики /под ред. Цыб А.Ф.-Обнинск, 1987-С.-327-334.

10. Гольдман Б.Г. Внутриартериальная регионарная химиотерапия в комплексном лечении местно распространённого рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. 1966.

11. Гольдман Б.Г. Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии рака молочной железы // Вопросы Онкологии. -1975. -N 10. -С. 19-21.

12. Давадыв М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. -2007. т. 18. - №2 (прил. 1). - С.8-51.

13. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М., 2005. - 286 с.

14. Даценко B.C. Комплексное лечение рака молочной железы // Вопросы Онкологии. 1979. -N 4. -С. 54-57.

15. Двойрин В.В. Статистика рака молочной железы в России // Вестник онкологического научного центра АМН России -1994. №1. -С. 312.

16. Демидов В.П., Борисов В.И., Иванов О.А. Сравнительный анализ методов комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы III b стадии // Вопросы онк.,-1990.-Т.36,№12.-С.1473-1479

17. Заболотская Н.В. Новые технологии в ультразвуковой маммографии. Москва, 2005.

18. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г./ Под ред. Давыдова М.И., Аксель Е.М. ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2003, 296 с.

19. Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках «статистический справочник» в 2 частях. /Под редакцией Н.Н.Трапезникова, Г.Ф.Церковного, Б.В.Билетова, В.В.Двойрина. М.: Медицина, 1989.

20. Зубовский Г.А., Габуния Р.И. Основы радионуклидной диагностики // Клиническая рентгенорадиология /под ред. Задгенидзе. М.: Медицина, 1985.-Т.4-С.-9-20.

21. Ионеску Н., Драганеску К., Палое С., Деметриу Ф. Сочетание химиотерапии с хирургией при лечении рака молочной железы и яичников // VIII Международный Противораковый Конгресс. -1963. Т. 6. -С. 286-288.

22. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при местно-распространенном и метастатическом раке молочной железы. В: Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). -Москва. 2006. -С.27-30.

23. Корженкова Г.П., Блинов Н.Н. Опыт работы мобильных маммографических комплексов в Росси // Маммология 2005.-№1.-С.-28-29.

24. Кушлинский Н.Е., Портной С.М. Лактионов К.П. Рак молочной железы. Москва -2005. -c.l 1.

25. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вестник АМН СССР. -1976.-N6.-С. 13-19.

26. Левкин В.Ф., Пихут П. Эпидемиология рака молочной железы. -Тирасполь, 1998.

27. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы// Вопр. онкол.- 1998.-Т.44,№5.-С.632-635.

28. Летягин В.П., Соколова И.Г., Кондратьева А.П., Иванов В.М. Комплексное лечение первичного неоперабельного рака молочной железы // Мед. радиол.-1988.-№ 6.-С. 41-44.

29. Малышев Ю.М., Кононова Т.Н. и др. Позитронно-эмиссионная томография с 2-фтор-18-флюоро-2-дезокси-Д-глкжозой в диагностике онкологических заболеваний // Кремлевская медицина. Клинический вестник -М.,2004.-№1.-С.27-29.

30. Маряшева Ю.А., Морозов С.П., Синицын В.Е. Медицинская визуализация 2003.-№4.-С.-83-88.

31. Мечев Д.С. Радионуклиды в диагностике и лечении рака молочной железы //Здоровье -Киев -1986-104с.

32. Назаренко Г.В., Юрсекул М.В., Е.Г. Богданова и др. Современная диагностика заболеваний молочных желез с использованием передовых медицинских технологий. Г.И. Медицинская визуализация 2003.-№1.-С.54-61.

33. Наркевич Б.Я., Костылев В.А. Физические основы ядерной медицины. -Москва, 2001.-С.-59.

34. Одинцов С.В., Крючкова О.В., Виноградова Н.Н., Диагностика первично множественного рака молочной железы // Российский онкологический журнал.-2004.-№1 .-С.33-37.

35. Ориновский М.Б., Керимов Р.А., Терентьев И.Г. и др. Роль СВЧ-радиотермометрии в оценке эффекта неоадъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы //1 Съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996, Москва. Ч. II. М., 1997. С. 507 508.

36. Полевая Е.Б. Лечение распространённого рака молочной железы у молодых женщин. //Тезисы симпозиума. Л., 1975. -С. 95-96.

37. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1997.

38. Рожкова Н.И., Бурдина И.И., Прокопенко С.П. Нновые технические возможности маммографии третьего тысячелетия // Вестник рентгенологии.-2001 .-№ 1 .-С.62-64.

39. Санчакова А.В. Возможности комбинированного лечения диффузно-инфильтративных форм рака молочной железы // Вопросы Онкологии.-1972.-N4. -С. 6-10.

40. Семиглазов В.Ф. Роль хирургического вмешательства в паллиативном лечении рака молочной железы // Третья ежегодная Российская онкологическая конференция 29 ноября 1 декабря 1999 года, Санкт-Петербург. - С.-П. 1999.-С. 134.

41. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л., Иванова О.А., Селезнева И.К. и др. Неоадьювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. онкол.-1992.-Т.38, № 7/8/9.-С.936-942.

42. Соколова В.Д. Опыт применения различных противоопухолевых препаратов и их комбинация при раке молочной железы: Авторефер. дис. .канд. мед. наук.-М., 1971.-22с.

43. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы. Дис. . канд. мед. наук. -М., 1983.

44. Соколова И.Г., Вишнякова Е.Г., Святухина О.В. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы // Вопр. 0нкол.-1980 -Т.2б,№5.-С.9-13.

45. Тицкая А. А. Клиническое использование радионуклидных исследований в комплексной диагностике и оценке эффективности неоадыовантной химиотерапии рака молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Томск, 2009.

46. Трофимова Е.Ю. Ультразвуковая диагностика рака молочной железы // Российский онкологический журнал. 2002. - №2.- С.50-54/

47. Тютин JI.A., Станжевский А.А. и др. Позитронно-эмиссионная томография 18Р-ФДГ и динамическая контрастная магнитно-резонансная томография в диагностике рака молочной железы // Радиология-практика.-2003 .-№4.-С. 14-19.

48. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Мазо M.JL, Аминов З.Д., Возможности лучевых методов исследования в диагностике узловых образований аксилярной области // Маммология. — 2006.-№2.-С.37-40.

49. Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Пваныпин Г.А. Сравнительная эффективность различных вариантов комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы // Вопр. онкол.- 1998.-Т.44,№3.-С.443-446.

50. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю., Бавли Я. Л. Лечение распространённых и инфильтративных форм рака молочной железы // Новости онкологии. — Л., 1971. С. 61-65.

51. Шомова М.В. Факторы прогноза, особенности течения и современные подходы к лечению больных местнораспространенным раком молочной железы: Автореф. дис. докт. мед. наук. -М., 1999.

52. Abolhoda A., Wilson A.E., Ross H. et al. Rapid activation of MDR1 gene expression in human metastatic sarcoma after in vivo exposure to doxorubicin. // Clin. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5. — P. 3352-3356.

53. Aloj L, Zannetti A, Caraco C, Del Vecchio S, Salvatore M. Bcl-2 overexpression prevents 99mTc-MIBl uptake in breast cancer cell lines. Eur J Nucl Med Mol Imaging. -2004 Apr; Vol. 31(4). -P. 521-7.

54. Alvarez F., Dodyk P., Mickiewicz E., et al. Multimodally treatment in stage 111 breast cancer (ВС). Our experience (meeting abstract) Proc. Annu. Meet. Soc. Clin. Oncol.- 1982.-Vol.-19.-P.101.

55. Arceci R.J. Clinical significance of P-glycoprotein in multidrug resistance malignancies // Blood. -1993. — Vol. 81. — P. 2215-2222.

56. Artal A., Alonso V., Gallego O. et al. FEC-75 plus G-CSF in locally advanced breast carcinoma // Eur. J. Cancer. -1996. -Vol. 32A, Suppl. 2. -P. 5-14.

57. Baselga J.,Perez E.A., Pienkowski Т., Bell R. Adjuvant Trastuzumab: A Milestone in the Treatment of HER-2-Positive Early Breast Cancer// Oncologist. -2006;1 l(suppll). -P. 4-12.

58. Baum F., Fischer U., Vossherich R., Classification of hypervascularized lesions in CE MR imaging of the breast. Eur.Radiol.-2002.-Vol.12-P. 1087-1092.

59. Belohlavek O., Slaby J. et al. Prognostic value of PET after the second cycle of chemotherapy at malignant lymphoma// Eur.Jur.Nuc.Med.- 2001.- Vol.28, N8.-P.961.

60. Bertheault-Cvitkovic F., Fandi A., Roitesse J. Cancer du sein. Le role des facteurs de croissance hematopoietiquis (Edition mise a jour). Gardinier-Caldwell Communications Limited ISSN 0963-6900,1994.

61. Boerner A.R., Weckesser E. et al. Monitoring isotretinon therapy in1 оmetastatic or recurrent thyroid cancer with F-FDG PET // Eur.Jur.Nuc.Med.-2001.- Vol.28, N8.-P.962.

62. Bonadonna G., Valagussa P., Brambilla C., Ferrari L. Preoperative chemotherapy in operable breast cancer // Lancet.-1993.-vol.341.-P.1485.

63. Bourhis J, Goldstein LJ, Riou G, Pastan I, Gottesman MM, Benard J. Expression of a multidrug-resistance gene in ovarian carcinomas// Cancer Res.-1989.- Vol. 49. -P. 5062-5065.

64. Breier S., Lebedinsky C., Giangiacomo G., et al. Intensive chemotherapy with 15 days interval with G-CSF support in locally advanced breast cancer (LABC) patients (pts) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1996. -Vol. 15. -P. 188.

65. Cancer В, Kitapci M, Aras T, Erbengi G, Ugur O, Bekdik C. Increased accumulation of hexakis (2-methoxyisobutylisonitrile)technetium(I) in osteosarcoma and its metastatic limph nodes// J Nucl Med.- 1991.- Vol.32. -P. 1977-1978.

66. Chaudhary P.M., Roninson I.B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs II J. Natl. Cancer Inst. — 1993. — Vol. 85. — P. 632-639.

67. Chen C.-J., Chin J.E., Ueda K. et al. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdrl (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells // Cell. — 1986. — Vol. 47. — P. 381-389.

68. Chen CC, Meadows B, Regis J, Kalafsky G, Fojo T, Carrasquillo Ja, Bates SE. Detection of in vivo P-glicoprotein inhibition by PSC833 using 99nitechnetium-sestamabi// Clin Cancer Res. -1997.- Vol. 3. -P. 545-552.

69. Chintamani A, Jai Parakash Singh, Mahesh К Mittal, Sunita Saxena, Anju Bansal, Ashima Bhatia and Pranjal Kulshreshtha // World Journal of Surgical Oncology.- 2005.- Vol. 3:61 doi: 10.1186/1477-7819-3-61.

70. Cocconi G., di Blasio В., Bisagini G., et al. neoadjuvant chemotherapy or chemotherapy and endocrine therapy in locally advanced breast carcinoma. A prospective, randomized study//Am. J. Clin, oncol.-1990.-Vol.13, № 3.-P.226-232.

71. Coleman M., Esteve J., Damiecry P. et al. Trends in cancer incidence and mortality. IARC scientific publication, № 121, lion, 1993.

72. Coskun U., Gunel N., Onuk E. et al. Effect of different neoadjuvant chemotherapy regimens on locally advanced breast cancer // Neoplasma.- 2003. -Vol. 50, N3.-P. 210-216.

73. Cufer Т., Pajk В., Borstnar S. Individualised systemic treatment. 5-th European breast cancer conference. Nice France 21-25 March 2006. Abstract book. Abst. 237.

74. Dano K. Active outward transport of daunorubicin in resistant Ehrlich ascites tumor cells // Biochim. Biophys. Acta. — 1973. — Vol. 323. — P. 466-483.

75. De Lena M., Zaucali R., Viganotti G., et al. Combined chemotherapy-rediotherapy approach in locally advanced (T3b-T4) breast cancer //Cancer Chemother . Pharmacol.-1978.-Vol.1, №l.-P.53-59.

76. Del Poeta G., Stasi R., Aronica G. et al. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in de novo acute myeloid leukemia // Blood. 1996. — Vol. 87. —P. 1997-2004.

77. Del Vecchio S, Zannetti A, Aloj L, Caraco C, Ciarmiello A, Salvatore M. Inhibition of early 99mTc-MIBI uptake by Bcl-2 anti-apoptotic protein overexpression in untreated breast carcinoma // Eur J Nucl Med Mol Imaging. -2003 Jun; Vol.30(6). -P. 879-87.

78. Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al. Randomized parallel study of doxorubicin plus paclitaxel and doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with breast cancer// J Clin Oncol. -2004; Vol.22(24). -P. 495865.

79. Dimitakopoulou-Strauss A, Strauss LS, Goldschmidt H, Lorenz WJ, Maier Borst W, van Kaick G. Evaluation of tumour metabolism and multidrug resistance in patients with treated malignant lymphomas// Eur J Nucl Med.- 1995. -Vol. 22. -P. 434-442.

80. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials // Lancet. -2005. -Vol. 365. -P. 1987-1717.

81. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials // Lancet. -1998.- Vol. 352, N 9132. -P. 930-942.

82. Ellis M.J., Coop A., Singh В., et al. Letrozole Is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy Than Tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence From a Phase

83. I Randomized Trial// Journal of Clinical Oncology.- Vol 19, 18, 2001. -P. 38083816.

84. Eltahir A., Heys S.D., Hutcheon A.W., Sarkar Т.К., Smith I., Walker L.G., et al. Treatment of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy// Am. J. Surg.-1998.-Vol. 175, № 2.-P. 127-132

85. Ferriere J.P., Assier I., Cure H., et al. Primary chemotherapy in breast cancer: correlation between tumor response and patient outcome // Am. J. Clin. Omcol.-1998.-Vol.21, № 2.-P.117-120.

86. Fojo AT, Ueda K, Slamon DJ, Poplack DG, Gottesman MM, Pastan I, Expression of a multidrug-resistance gene in human tumours and tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987.- Vol. 84. -P. 265-269.

87. Fonti R, Del Vecchio S, Zannetti A, De Renzo A, Catalano L, Pace L, Rotoli B, Salvatore M. Cancer Biother Radiopharm. 2004 Apr;19(2): 165-70. Functional imaging of multidrug resistant phenotype by 99mTc-MIBI scan in patients with multiple myeloma.

88. Formenti S.C., Lenz J., Dunnington G., et al. Initial p53 status as potential predictor for pathological response to the combination of 5FU and radiotherapy in locally advanced breast cancer //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1996. -Vol. 15.-P. 174.

89. Fornasiero A., Ghiotto C., Daniele O., Favaretto A.G., D'Amanzo P., Ziade A. Neoadjuvant moderately high-dose chemotherapy with rh-G-CSF in locally advanced breast carcinoma // Tumori. -2001. -Vol. 87, N 4. P. 223-228.

90. Forouhi P., Walsh J.S., Anderson T.J., Chetty U. Ultrasonography as a method of measuring breast tumor size and monitiring response to primary systemic treatment // Br. J. Surg. 1994. -Vol. 81, N 2. -P. 223-225.

91. Fourquet A., Campana F., Scholl S. et al. Primary chemotherapy or primary radiotherapy: a possibility to preserve the breast in large tumors // International Congress of Radiation Oncology 1993. June 21-25. Kyoto, 1993. -P. 112.

92. Frassoldati A., Adami F., Banzi M.C. et al., Breast cancer cell phenotype is modified by primary chemotherapy //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. -Vol. 15.-P. 109.

93. Garland F., Garland C., Garham E. at al. Geographical variation in breast cancer maortality in the US: a hypotensis involving exposure to solar radiation // Prev.Med.-1990.-Vol.l9.-P.614-622.

94. Goldstein L.J., Galski H., Fojo A. et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers // J Natl Cancer Inst.- 1989; Vol.81. -P. 116-124.

95. Haagensen C. Diseases of the breast. -1965.

96. Haagensen C., Stout A. Carcinoma of the breast: criteria of operability //Ann. Surg. 1943.-Vol. 118.-P. 1032-1052.

97. Haagensen С., Stout A.P. Carcinoma of the breast. I Results of treatment // Ann. Surg.- 1942.- Vol.116. -P. 801 - 815.

98. Haagensen C., Stout A.P. Carcinoma of the breast. II Criteria of operability // Ann. Surg. -1943. - 118. -P. 859:870 & 1032-1051,

99. Hassan IM, Sahweil A, Constantinides C, Mahmoud A, Nair M, Omar YT, Abdel Dayem HM. Uptake and kinetics of 99mTc hexakis 2-methohy isobutyl isonitrile in benign and malignant lesions in the lungs // Clin Nucl Med -1989.-Vol.14.-P. 333-340

100. Hegewisch-Becker S., Hossfeld D.K. The MDR phenotype in hematologic malignancies: prognostic relevance and future perspectives // Ann. Hematol. -1996. — Vol. 72. — P. 105-117.

101. Hendrikse NH, Franssen EJF, van der Graaf WTA, Meijer C, Piers DA, Vaalburg W, de Vries EGE. "'"Technetium-sestamabi is a substrate for P-glycoprotein and the multidrug resistance associated protein // Br J Cancer. — 1998; Vol.77. -P. 353-358.

102. Hortobagy G., Comprehensive managment of localli advanced breast cancer//Cancer.-1990.-Vol.66/6 Suppl.-P.1387-1391.

103. Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Buchholz T.A. Locally advanced breast cancer. In: Advanced therapy of breast disease. Sec. ed. 2004 ВС Decker Inc Hamilton. London. -P. 498-508.

104. HR Chang, D Slamon, R Prati, et al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel/carboplatin with or without trastuzumab in locally advanced breast cancer: Response and cardiotoxicity // Proc Am Soc Clin Oncol. -2006. -Abstr 10515.

105. Hunt K.K., Ames F.C., Singletary S.E., Buzdar A.U. et al. Locally advanced noninflammatory breast cancer // Surg.Clin.North.Am.-1996.-Vol.76.-№2.-P.393-410

106. Hurley J, Doliny P, Reis I, et al. Docetaxel, cisplatin, and trastuzumab as primary systemic therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced breast cancer //J Clin Oncol. -2006.- Apr 20. Vol.24(12)-P.1831-8.

107. Hutcheon A.W., Heys S.D., Sarkar Т.К. et al. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: a five year update of the Aberdeen trial // Breast Cancer Res. Treat. -2003.- Vol. 82, Suppl. 1. S9. Abstr. 11.

108. Johnstone R.W., Cretney E., Smyth MJ. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent, cell death // Blood. -1999. — Vol. 93. — P. 1075-1085.

109. Kelsey j., horn-Ross P. Breast cancer: magnitude of the problem and descriptive epidemiology // Epidemid.Rev. -1993. -Vol.15. -P. 5

110. Kostakoglu L, Kirarh P, Ruancan S, Hatran M, Emri S, Ergtin L, Bekdik F. Association of tumour washout rates and accumulation of 99mTechnetium-MIBI with expression of P-glicoprotein in lung cancer // J Nucl Med.- 1998.- Vol. 39. -P. 228-234.

111. Krak N.C., Van der Hoeven J.M. et al. Measuring 18F-FDG uptake in breast cancer during chemotherapy: comparison of analytical methods// Eur.Jur.Nuc.Med. And Molecular Imaging.- 2003.- Vol.30, N5.-P.676-681.

112. Kuerer H.M., Newman L.A., Buzdar A.U., et al. Residual metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease-free survival in patients with locally advanced breast cancer // Am. J. Surg.-1998.-Vol. 176, № 6.-P.502-509.

113. Kuhl C.K. MRI of the breast cancer. Eur.Radiol.-2000.-Vol.l0-P.46-58.

114. Lee KS, Ro J, Nam BH, et al. A randomized phase-Ill trial of docetaxel/capecitabine versus doxorubicin/cyclophosphamide as primary chemotherapy for patients with stage II/III breast cancer. Breast Cancer Res Treat,2007 Jul 26.

115. Liedtke C, Mazouni C, Hess КR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer// J Clin Oncol.2008 Mar 10.- Vol.26(8). -P. 1275-81.

116. Luker GD, Fracasso PM, Dobkin J, Piwnica-Worms D. Modulation of the multidrug resistance P-glicoprotein: detection with 99mtechnetium-sestarnabi in vivo // J Nucl Med.- 1997.- Vol.38. -P. 369-372.

117. Mackay J., Cameron D.A., Gardiner J., Leonard Т., Lee L.E., Leonard R.C. A pilot study of infiisional CMF (CMF-inf): active and well tolerated in breast cancer. The Edinburgh Breast Group// Ann. Oncol. -1996.-Vol.7, № 4.-P.409-411.

118. Mangalik A., Dressier L., Lafrado L. Effect of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer with expression of the molecular markers p53 and her-2/neu and correlation with clinical outcome //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1996.-Vol. 15.-P. 1818.

119. Mankoff D.A., Gralow J.R., Dunwald L.K. et al. Monitoring response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer patients using Tc-99m.-Sestamibi scintimammography //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996. Vol. 15. P. 214.

120. Marie J.P. Drug resistance in hematologic malignancies // Curr. Opin. Oncol. 2001. —Vol. 13. —P. 463-469.

121. M.Miramon J.S., Bema L., Tortajada L. at al. "MTc -MIBI Scintimammography and breast MRI in the evaluation of tumor response to neoadjuvant chemotherapy // Eur.Jur.Nuc.Med.- 2003.- Vol.31, N2.-P.343.

122. McCready D.R., Hortobagyi G.N., Kau S.W., et al. The prognostic significance of lymph nodes metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer//Arch. Surg.-1989.-Vol.l24,№ 1.-P.21-5.

123. Morrell L.E., Lee Y.J., Hurley J. et al. Phase II trial of neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin (MVAC) in the treatment oflocally advanced breast cancer (LABC) //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1997.- Vol. 16. -P. 643.

124. Nakamura K, Sugavara I, Satake S, Kubo A, Takami H. Comparison of 99mTc-MIBI and 99mTc-tetrofosinin uptake in anaplastic thyroid carcinoma// Eur J Nucl Med.- 1996. -Vol.23. -P. 1142.

125. Nanni C., Fanti S. et al. FDG PET in oncology: a real change in therapeutic strategy// Eur.Jur.Nuc.Med. 2003.- Vol.31, N2.-P.340.

126. Parkin D., Pisani P., Ferley J. et al. Global cancer statistics CA //Cancer J.Clin.-1999. -Vol.49, -p.33-64.

127. Perez E.A., Foo M.L., Fulmer J.T. Management of locally advanced breast cancer. Oncology (Huntingt)/-1997.-Vol.l 1(9 Suppl 9).-P.9-17.

128. Perou C.M., Sorlie Т., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumours//Nature. -2000.- Vol.406. -P. 747-752.

129. Peto R. Effects of adjuvant tamoxifen and of citotoxic therapy on mortality in eayrly breast cancer.//New Engl.J.Med.-1998.-Vol.-319.-P.1681-1692.

130. Porter K.A., Burstein N. Flow cytometry analysis in locally advanced breast cancer //Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1996. -Vol. 15. -P. 230.

131. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy // N Engl J Med. -2006. -Vol.354(20). -P. 2103-2111.

132. Pwinica Worms D, Chiu ML, Budding M, Kronauge JE, Kramer RA, Croop JM,. Functional imaging of multidrug-resistant P-glicoprotein with an organotechnetium complex // Cancer Res.- 1993.- Vol.53. -P. 977-984

133. Reemstma K., Ryan R.F., Krements E.T., Creech O. Treatment of selected adenocarcinomas by perfusion technique // Arch. Surg. -1959. -Vol. 78, N 5. -P. 724-728.

134. Rodenhuis S, Bontenbal M, van Hoesel QG, et al., Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer // Ann Oncol.2006Apr; Vol. 17(4).-:P.5 88-596.

135. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy // Clin Cancer Res. -2005. -Vol.11(16).-P. 5678-5685.

136. Sanchez-Forgach E.R., Mamounas E.P., Werneke J. et al. Factors affecting autcome in locally advanced breast cancer // Surg.Oncol.-1992.-Vol.l.-№5.-P.347-355.

137. Sauter E.R., Eisenberg B.L., Hoffman J.P., Ottery F.D., et al. Postmastectomy morbidity after combination preoperative irradiation and chemotherapy for locally advanced breast cancer //World J. Surg.-1993.-Vol. 17, № 2.-P.237-241.

138. Scholl S.M., Pierga J.Y., Asselain B. et al. Breast tumour response to primary chemotherapy predicts local and distant control as well as survival // Eur. J. Cancer. -1995. -Vol. 31 A, N 12. -P. 1969-1975.

139. Schwartz G.F., Birchansky C.A., et al. Cantor by breast conservation for locally advanced carcinoma of the breast // Cancer.-1994.-Vol.73, № 2.-P.362-369.

140. Semiglazov V., Kletsel A., et al. Primary endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients. 5-th European breast cancer conference. Nice France 21-25 March 2006. Abstract book. Abst. 238.

141. Shparik J. Breast cancer in 1980: meta-analysis of dose intensity (neoadjuvant chemotherapy) // Eur. J. Cancer. -1996. -Vol. 32A, Suppl. 2. -P. 8-10

142. Singh G., Singh D.P., Gupta D., Muralikrishna B.V. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer // J. Surg. Oncol. -1996. -Vol. 61, N1-P. 38-41.

143. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel // J. Clin. Oncol. 2002. -Vol. 20, N 6. P. 1456-1466.

144. Sorlie Т., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications // Proc Natl Acad Sci USA. 2001.- Vol.98. -P. 10869-10874.

145. Spaepen K., Stroobants S. et al. FDG PET monitoring of tumor response1 оto chemotherapy: does F-FDG uptake correlate with the viable tumourcell fraction? //Eur.Jur.Nuc.Med. And Molecular Imaging- 2003.- Vol.30, N5.-P.682-687.

146. Valero V., Buzdar A.U., Hortobagyi G.N. Localli advanced breast cancer // Oncologist.-1996.-Vol.l(l&2).-P.8-17.

147. Veronesi U., Bonadonna G., Zurrida S., et al. Conservation surgery after primary chemotherapy in large carcinomas of the breast // Ann. Surg. -1995. Vol.222 (5).-P. 612-618.

148. Villman K, Ohd JF, Lidbrink E, et al. A phase II study of epirubicin, cisplatin and capecitabine as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced or inflammatory breast cancer // Eur J Cancer. 2007 May; Vol.43(7). -P. 1153-60.

149. Weinstein S.P., Orel S.G., Heller at al. MR imaging of the breast in patients with invasive lobular carcinoma // Am J. Roentgenol.-2001.-Vol.176, N2,-P.399-406.

150. Wolmark N., Wang J., Mamounas E., et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001. Vol. 30. - P. 96-102.

151. Yamamoto Y, Nishiyama Y, Fukunaga K, Satoh K, Fujita J, Ohkawa M. 99mTc-MIBI SPECT in small cell lung cancer patients before chemotherapy and after unresponsive chemotherapy. //Ann Nucl Med. -2001 Aug. -Vol. 15(4). -P. 32935.

152. Yuksel M, Cermik F, Doganay L, Karlikaya C, Cakir E, Salan A, Berkarda S. 99mTc-MIBI SPET in non-small cell lung cancer in relationship with Pgp and prognosis. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Jul;- Vol.29(7). -P. 87681.

153. Zasadny K.R., Tatsumi M. et al. FDG metabolism and uptake versus blood flow in woman with untreated primary breast cancer // Eur.Jur.Nuc.Med. And Molecular Imaging- 2003.- Vol.30, N2.-P.274-279.

154. Zucali R., Uslenghi C., Kenda R., Bonadonna G. Natural history and survival of inoperable breast cancer treated with radiotherapy and radiotherapy followed by radical mastectomy // Cancer. -1976. -Vol. 37, N 3. -P. 1422-1431.