Значение мочевой экскреции уромодулина (белка Тамма-Хорсфалла) в диагностике и прогнозировании течения хронической болезни почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Хасун Мохамад

• Хасун Мохамад
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хасун Мохамад

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. УРОМОДУЛИН: ФИЗИОЛОГИЯ, ПАТОФИЗИОЛОГИЯ,

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Синтез и секреция уромодулина

1.2. Потенциальное клиническое значение уромодулина. Результаты исследований

по полногеномному поиску ассоциаций

1.3.1. Роль уромодулина в регуляции гомеостаза натрия и развитии

артериальной гипертензии

1.4. Диагностическая значимость уромодулина

1.4.1. Исследование показателей экскреции уромодулина с мочой для диагностики тяжести ХБП и дифференциальной диагностики различных

вариантов гломерулопатий

1.4.2. Диагностическое значение концентрации уромодулина в сыворотке крови

1.5. Уромодулин и аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек

1.6. Резюме

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

1.1 Общие принципы организации и дизайна исследований

2.2. Методы исследования

2.2.1. Измерение концентраций уромодулина и биомаркеров

повреждения почек в моче и сыворотке крови

2.2.1.1. Измерение концентраций уромодулина

2.2.1.2. Измерение концентрации липокалина,

ассоциированного с желатиназой нейтрофилов в моче

2.2.1.3. Измерение концентрации цистатина С в сыворотке крови

2.2.1.4. Измерение концентрации альфа-1 антитрипсина в моче

2.3. Функциональные методы

2.4. Морфологические методы

2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

3.1. Особенности клинико-лабораторных проявлений в зависимости от клинико-морфологического диагноза

3.2. Особенности клинико-лабораторных проявлений в зависимости от

ведущего клинического синдрома

ГЛАВА 4. СЫВОРОТОЧНАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ И ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ УРОМОДУЛИНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ НЕФРОПАТИЙ И СТАДИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

4.1. Взаимосвязи сывороточной концентрации и показателей почечной

экскреции уромодулина с оценками величин скорости клубочковой фильтрации

4.2. Концентрация уромодулина в сыворотке крови и показатели почечной

экскреции данного гликопротеина на различных стадиях ХБП

4.3. Концентрация уромодулина в сыворотке крови и показатели почечной экскреции данного гликопротеина при различных клинико-морфологических вариантах ХБП

4.4. Возможное значение уромодулина в дифференциальной

диагностике гломерулопатий

4.5. Резюме

ГЛАВА 5. СЫВОРОТОЧНАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ И ПАРАМЕТРЫ ЭКСКРЕЦИИ УРОМОДУЛИНА В ЗАВИСМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ТКАНИ ПОЧЕК У ПАЦИЕНТОВ С ГЛОМЕРУЛОРПАТИЯМИ

5.1. Ассоциации между концентрацией уромодулина в сыворотке крови, параметрами его почечной экскреции морфологическими характеристиками повреждений

почек у пациентов с гломерулопатиями

5.2. Концентрация уромодулина в сыворотке крови, как потенциальный биомаркер начальных фиброзно-атрофических тубулоинтерстициальных повреждений у пациентов с гломерулопатиями

5.3. Резюме

ГЛАВА 6.УРОМОДУЛИН И СОСТОЯНИЕ ИОННОГО ГОМЕОСТАЗА

6.1. Взаимосвязи между концентрацией уромодулина в моче и величинами

абсолютной экскреции ионов

3

6.2. Взаимосвязи между концентрацией уромодулина в моче и величинами фракционной экскреции ионов

6.3. Взаимосвязи между концентрацией уромодулина в сыворотке крови

и величинами абсолютной экскреции ионов

6.4. Взаимосвязи между концентрацией уромодулина в сыворотке крови

и величинами фракционной экскреции ионов

6.5. Резюме

ГЛАВА 7. УРОМОДУЛИН И УРОВНИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

7.1. Взаимосвязи между показателями сывороточного уровня/экскреции уромодулина с характеристиками артериального давления

7.2. Резюме

ГЛАВА 8. ОБУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

8.1. Возможные причины изменений сывороточной концентрации и параметров почечной экскреции уромодулина у пациентов с ХБП

8.2. Потенциальная роль показателей продукции/экскреции уромодулина

в диагностике и дифференциальной диагностике нефропатий

8.3. Уромодулин, как биомаркер хронического повреждения почек

8.4. Уромодулин - только свидетель или участник процесса

хронического повреждения почечной ткани?

8.5. Значение уромодулина в регуляции уровня артериального давления и развитии изменений ионного гомеостаза у больных хронической болезнью почек

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АСТ - активность аспартатаминотрансферфзы в сыворотке крови, АЛТ - активность аланинаминотрансферфзы в сыворотке крови, АЛМ - агдезия лейкоцитов в микрососудах, баллы

АДТБП - аутосомно-доминантная тубулоинтерстицальная болезнь почек. Бил - концентрация общего билирубина в сыворотке крови, мкмоль/л БМИ - болезнь минимальных изменений ВДК - вакуольная дистрофия канальцев БТХ - белок Тамма-Хорсфалла

ГУБМ - глобальное утолщение базальной мембраны Глю - концентрация глюкозы в сыворотке крови. ГКДК - гиалиновокапельная дистрофия канальцев ГС - сосудистый гиалиноз

ДИСК - доля полностью склерозированных клубочков (число полностью склерозированных клубочков/общее число клубочков)

ДКСГ - доля клубочков с сегментарным склерозом (число клубочков с сегментарным склерозом/ общее число клубочков) ДИФ - диффузный интерстициальный фиброз

дСАДми - минимальное систолическое артериальное давление, дневные часы дСАДма - максимальное систолическое артериальное давление, дневные часы дДАДма - максимальное диастолическое артериальное давление, дневные часы, мм. рт.ст.

дДАДми - минимальное диастолическое артериальное давление, дневные часы, мм рт. ст.,

ЗДК - выраженность зернистой дистрофии канальцев, баллы

ИФО - выраженность интрамембранозных фуксинофильных отложений

КлПл - выраженность клеточных полулуний

КА - коэффициент атерогенности

КИИ - выраженность клеточной инфильтрации интерстиция

ЛИИ - выраженность лимфоцитарной инфильтрации интерстиция

МИИ - выраженность макрофагальной инфильтрации интерстиция

МПГН - выраженность мембрано-пролиферативного гломерулонефрита

МН - выраженность мембранозной нефропатии

МФО - выраженность мезангиальных фуксинофильных отложений

МезПр - выраженность мезангиальной пролиферации

НС - нефротический синдром

НЛПМ - выраженность наличия лейкоцитов в просвете микрососудов

ОХ - концентрация общего холестерина в сыворотке крови,

ОИФ - выраженность очагового интерстициального фиброза

ОИ - выраженность отека интерстиция

ОтПл - относительная плотность мочи г/л

ПрИ - выраженность пролиферации интимы

ПИИ - выраженность плазмоцитарной инфильтрации интерстиция

ПвС - выраженность периваскулярного склероза

ПЛМ - выраженность пенетрации лейкоцитов в микрососудах.

ПП - выраженность пенистого перерождения

рСКФ - скорость клубочковой фильтрации по формуле СКВ-БР1 на основе концентрации сывороточного креатинина, мл/мин

рСКФсг/суБ - скорость клубочковой фильтрации по формуле СКБ-БР1 на основе

концентрации сывороточных концентраций креатинина и цистатина С, мл/мин

рСКФсг/суБ - скорость клубочковой фильтрации по формуле СКБ-БР1 на основе

концентрации сывороточной концентрации цистатина С, мл/мин

РММ - выраженность расширения мезангиального матрикса

СФН - выраженность сосудистого фибриноидного некроз

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СП - суточная протеинурия, г/сут

СКВ - системная красная волчанка

ССБ - сердечно-сосудистая болезнь

СТ - сосудистый тромбоз

СУБМ - выраженность сегментарного утолщения базальной мембраны СИИ - выраженность сегментоядерной инфильтрации интерстиция СрПАДд - среднее пульсовое артериальное давление, дневные часы, мм рт. ст СрСАДд - среднее систолическое артериальное давление, дневные часы, мм рт. Ст СрДАДд - среднее диастолическое артериальное давление, дневные часы, мм рт. ст. СэндФО - субэндотелиальные фуксинофильные отложения СэпиФО - субэпителиальные фуксинофильные отложения ТА - выраженность тубулярной атрофии ТН - выраженность некроза канальцев ТКК - выраженность тромбоза капилляров клубочка ТКТ - выраженность тромбоза капилляров тубулоинтерстиция ТГ - концентрация триглицеридов в сыворотке крови УМоАН - уромодулин-ассоциированные нефропатии УвКл - увеличение клубочков

ФСГС - выраженность фокально-сегментарного гломерулосклероза

ФбПл - выраженность фиброзных полулуний

Фб - концентрация фибриногена в сыворотке крови,

ХСН - хронический нефритический синдром

ХсЛПВП - концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови,

ХсЛПНП - концентрация холестерина липопротеидов низкий плотности в сыворотке крови,

ХсЛПОНП - концентрация холестерина липопротеидов очень низкий плотности в сыворотке крови,

ЦПК - выраженность полихромных цилиндров (в просвете канальцев) ЦКлК - выраженность клеточных цилиндров (в просвете канальцев) ЦГК - гиалиновые цилиндры (в просвете канальцев).

ЭлФС - выраженность эластофиброза сосудов

ЭндКПр - выраженность эндокапиллярной пролиферации

CCr - клиренс креатинина, мл/мин

Cur - клиренс мочевины, мл/мин

CK - клиренс калия, мл/мин,

CNa - клиренс натрия мл/мин

CCI - клиренс хлора, мл/мин

CCa - клиренс кальция, мл/мин

CP - клиренс фосфора, мл/мин,

CMg - клиренс магния, мл/мин

EFumo - экскретируемая фракция уромодулин %,

EFur - экскретируемая фракция мочевины %

EFK - экскретируемая фракция калия, %,

EFNa - экскретируемая фракция натрия %,

EFCl - экскретируемая фракция хлора, %,

EFCa - экскретируемая фракция кальция, %,

EFP - экскретируемая фракция фосфора, %,

EFMg - экскретируемая фракция магния, %,

12

Er - содержание эритроцитов в периферической крови х10 /л,

ErM - содержание эритроцитов в моче,

Hb - концентрация гемоглобина в периферической крови,

Ht - гематокрит,

IgA - IgA нефропатия

Leu - содержание лейкоцитов в периферической крови,

Lymph - абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови

LeuM - содержание лейкоцитов в моче

Sur - концентрация мочевины в сыворотке крови, ммоль/л

SK - концентрация калия в сыворотке крови, ммоль/л

SCl - концентрация хлора в сыворотке крови, ммоль/л,

SMg - концентрация магния в сыворотке крови, ммоль/л

SP - концентрация фосфора в сыворотке крови, ммоль/л

SСа - концентрация общего кальция в сыворотке крови, ммоль/л

SNa - концентрация натрия в сыворотке крови, ммоль/л

SАлб - концентрация альбумина в сыворотке крови,

SОБ - концентрация общего белка в сыворотке крови.

Sumо - концентрация уромодулина в сыворотке крови, нг/мл

Tr - содержание тромбоцитов в периферической крови

Uur - концентрация мочевины в моче, ммоль/л,

Uur24 - суточная экскреция мочевины

UK - концентрация калия в моче, ммоль/л,

UK24 - суточная экскреция калия, ммоль/сут

UNa - концентрация натрия в моче, ммоль/л,

UNa24 - суточная экскреция натрия ммоль/сут

иС1 - концентрация хлора в моче, ммоль/л

иС124 - суточная экскреция хлора, ммоль/сут

иСа - концентрация кальция в моче, ммоль/л,

иСа24 - суточная экскреция кальция, ммоль/сут

иР - концентрация фосфора в моче, ммоль/л

иР24 - суточная экскреция фосфора, ммоль/сут

ИМ§24 - суточная экскреция магния , ммоль/сут

исг - концентрация креатинина в моче, ммоль/л,

ИМ§ - концентрация магния в моче, ммоль/л

Иито - концентрация уромодулина в моче, мг/л

Иито24 - суточная экскреция уромодулина с мочой, мг/сут

Иито/Исг - отношение концентрации уромодулина в моче к концентрации креатинина в сыворотке крови, мг/г

Иито/рСКФ - уромодулиновый индекс (концентрация уромодулина в сыворотке в пересчете на 1 мл клубочкового фильтрата), мг/мл Иито/Бито - концентрационный индекс уромодулина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение мочевой экскреции уромодулина (белка Тамма-Хорсфалла) в диагностике и прогнозировании течения хронической болезни почек»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Уромодулин (белок Тамма-Хорсфалла; ТХБ) - гликопротеин с молекулярной массой 90-105 кДа, является специфическим почечным протеином, синтезирующимся в клетках толстого восходящего отдела петли Генле (Зверев Я.Ф. и соавт., 2010; Yohanna S. et al., 2014). После трафика и созревания внутри эпителиоцитов ТХБ выходит через апикальную мембрану и в моче объединяется в полимеры, формируя гелеподобные структуры. Часть гликопротеина секретируется базолатерально, проникает в интерстиций и далее попадает в системный кровоток (Yohanna S. et al., 2014; El-Achkar T.M., Wu X.R., 2012).

Традиционно уромодулин рассматривается в качестве одного из основных факторов, препятствующих камнеобразованию и восходящей инфекции мочевых путей (Зверев Я.Ф. и соавт., 2010; Ланда С Б. и соавт., 2018; Prajczer S. et al., 2010).

Однако в последнее время привлекает все больше внимания гипотеза о возможном участии белка Тамма-Хорсфалла в формировании тубулоинтерстициального фиброза, развитии артериальной гипертензии и прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) (Prajczer S. et al., 2010; Zhou J. et al., 2013; Graterol F. et al., 2013; Graham L A. et al., 2014; Trudu M. et al., 2013). В основу данной гипотезы легли результаты немногочисленных исследований, показавших зависимость мочевой экскреции уромодулина от выраженности тубулоинтерстициального фиброза (Prajczer S. et al., 2010; Zhou J. et al., 2013; Graterol F. et al., 2013) и степени снижения скорости клубочковой фильтрации (Prajczer S. et al., 2010; Garimella P.S. et al., 2015; Pruijm M. et al., 2016). Однако характер взаимоотношений мочевой экскреции уромодулина и, особенно, его концентрации в сыворотке крови с дисфункцией почек (Risch L. et al., 2014; Steubl D. et al., 2016; Fedak D. et al., 2016; Scherberich J.E. et al., 2017; Leiherer A. et al., 2018 ) и ее морфологическим субстратом (гломеруло- и тубулоинтерстициальный склероз) до настоящего времени остается недостаточно изученным.

Еще одной важной и интересной, но не решенной научной проблемой может считаться то, что по мере прогрессирования почечной патологии и дезорганизации почечной ткани может страдать как апикальный, так и базолатеральный трафик ТХБ. Однако ничего не известно о том, какой из этих путей интраренального транспорта уромодулина в данной ситуации повреждается в большей степени.

В экспериментальных исследованиях было найдено, что усиление продукции уромодулина, возможно, связана с развитием сольчувствительной гипертензии, так как ТХБ активирует Na,K,2Cl-контранспортер в толстом восходящем отделе петли Генле (ТлВПГ) (Padmanabhan S. et al., 2010; Mutig K. et al., 2011; Trudu M. et al., 2013; Graham

9

L.A. et al., 2014; Kirk R., 2014). Однако в исследованиях на людях роль уромодулина в ренальной задержке натрия, как правило, не подтверждали (Thornley C. et al., 1985; Han J. et al., 2012; Pruijm M. et al., 2016). Поэтому значение ТХБ в ретенции натрия и развитии артериальной гипертензии требует дальнейшего изучения. Изменения транспорта кальция и магния, по-видимому, также, связаны с активирующим влиянием уромодулина на TRPV5 (нарастание реабсорбции Ca) и TRPV6 (нарастание реабсорбции Mg) (Glaudemans B. et al., 2010; Wolf M.T. et al., 2013). Однако значимость ТХБ в патогенезе нарушений почечного транспорта двухвалентных катионов при нефропатиях практически остается неизученной.

Возрастает интерес к проблеме использования уромодулина в дифференциальной диагностике ряда гломерулопатий (Wu J. et al., 2010; Navarro-Muñoz M. et al., 2012; Pérez V. et al., 2014). Перспективность подобных подходов нуждается в дальнейшей оценке.

Наконец, практически отсутствуют сведения о том, какой из возможных параметров продукции/экскреции ТХБ (концентрация этого протеина в сыворотке крови или моче, суточная экскреция, отношение уромодулин мочи/креатининм мочи и т.д.) является оптимальным для диагностических целей.

В целом, остается неясным, является ли уромодулин только свидетелем или активным участником патологического процесса (El-Achkar T.M., Wu X.R., 2012). Если последнее положение признать верным, то патогенетическая значимость уромодулина, все равно, остается противоречивой. (Kottgen A. et al., 2010; El-Achkar T.M., Wu X.R., 2012; Zhou J. et al., 2013). С одной стороны, полагают, что ТХБ может играть роль сигнальной молекулы для запуска механизмов повреждения почечной ткани (Prajczer S. et al., 2010; El-Achkar T.M., Wu X.R., 2012). С другой стороны, существует немало свидетельств в пользу того, что ТХБ служит не повреждающим, а мощным нефропротекторным фактором (Rhodes D.C., 2000; Renner B. et al., 2011, Liu M. et al., 2016). Решение данной проблемы, очевидно, требует дальнейших исследований.

Цель работы - оценить патогенетическую, диагностическую и прогностическую значимость концентрации уромодулина в сыворотке крови и показателей его мочевой экскреции у пациентов с хронической болезнью почек.

Задачи исследования

1. У пациентов с хронической болезнью почек провести поиск ассоциаций между концентрацией уромодулина в сыворотке крови, уровнем его экскреции с мочой, с

одной стороны, и выраженностью почечной дисфункции, параметрами транспорта основных ионов, уровнем артериального давления - с другой.

2. Выявить показатели гомеостаза и почечного транспорта белка Тамма-Хорсфалла, которые наиболее тесно связаны со степенью гломерулярных, и тубулоинтерстициальных повреждений у больных гломерулопатиями.

3. Оценить дифференциально-диагностическую значимость уромодулина при различных морфологических вариантах гломерулопатий

4. Проанализировать интраренальную кинетику белка Тамма-Хорсфалла у больных с гломерулярной патологией по мере нарастания функциональной и структурной дезорганизации почек.

Научная новизна

Впервые установлено, что концентрация белка Тамма-Хорсфалла в сыворотке крови может быть ранним биомаркером развития тубулярной атрофии и фиброза интерстиция почек у больных гломерулопатиями при относительно сохранных значениях скорости клубочковой фильтрации.

Впервые показано, что при прогрессировании почечной дисфункции, в первую очередь, страдает базолатеральный трафик уромодулина, что приводит к снижению сывороточной концентрации данного гликопротеида при сравнительно сохранной его мочевой экскреции.

Впервые установлено, что белок Тамма-Хорсфалла способен модулировать не только апикальный, но и базолатеральный транспорт ионов в клетках почечных канальцев.

Практическая значимость настоящего исследования заключается в выборе оптимальных параметров продукции/экскреции белка Тамма/Хорсфалла (сывороточная концентрация и величины фракционной экскреции гликопротеина), позволяющих использовать их в качестве важного дополнительного теста для интегральной оценки состояния почек у пациентов с хронической болезнью почек. Кроме того, снижение концентрации уромодулина в сыворотке крови при относительно сохранных величинах расчетной скорости клубочковой фильтрации может служить тестом для выявления начальных тубулоинтерстициальных изменений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с хронической болезнью почек параметры мочевой экскреции уромодулина и, особенно, концентрация данного белка в сыворотке крови являются комплексными характеристиками состояния органа, отчетливо уменьшаются по мере нарастания выраженности почечной дисфункции, в определенной мере связаны с характеристиками ренального транспорта ионов, но сравнительно слабо ассоциированы с величинами артериального давления.

2. У больных гломерулопатиями с тяжестью гломерулярных и тубулоинтерстициальных повреждений почек наиболее тесно ассоциированы величины сывороточной концентрации белка Тамма-Хорсфалла и значения его мочевой фракционной экскреции.

3. Уровень уромодулина в сыворотке крови, в комплексе с сывороточной концентрацией цистатина С и содержанием в моче -антитрипсина и липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов может давать дополнительную информацию для дифференциальной диагностики ряда вариантов гломерулопатий.

4. Снижение концентрации уромодулина в сыворотке крови при относительно сохранных величинах расчетной скорости клубочковой фильтрации, возможно, связано с уменьшением транспорта белка Тамма-Хорсфалла через базолатеральные мембраны клеток толстого восходящего отдела петли Генле при относительной сохранности апикального трафика этого протеина и является указанием на наличие умеренно выраженных тубулоинтерстициальных повреждений.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично обследовано 105 пациентов с хронической болезнью почек и сердечно-сосудистой патологией, а также 11 практически здоровых лиц. Им также разработана и заполнена электронная база данных, в которую включены результаты клинических и научно-клинических исследований. Автор также лично проводил отбор больных для включения в исследование, контролировал получение проб биологического материала для измерения концентраций уромодулина, цистатина С, липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов и альфа-1 антитрипсина и осуществлял первичную подготовку образцов для иммуноферментного и иммунотурбидиметрического анализов. Диссертантом проведены детальная проработка литературных данных с привлечением большого числа новейших источников, первичный и завершающий этапы анализа результатов и проведена интерпретация полученных данных, завершившаяся написанием диссертации.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты исследования внедрены в клиническую, научную и педагогическую деятельность кафедр пропедевтики внутренних болезней и нефрологии и диализа, практику работы Научно-исследовательского клинического центра ГБОУ ВПО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация результатов работы

Результаты работы докладывались на конференции "Неделя нефрологии 2015" в рамках IX Конференции Российского Диализного Общества и XIV Международной школы-семинара постоянного медицинского обучения по нефрологии (СМЕ) под эгидой ISN GO и ERA-EDTA (Санкт-Петербург, 15 - 17 сентября, 2015), 14-м Европейском Конгрессе терапевтов (Москва, 14 - 16 октября, 2015), заседании Нефрологической Секции Санкт-Петербургского Общества Терапевтов им. С.П. Боткина, Санкт-Петербург, 12 ноября 2015), III Международном симпозиуме, посвященному дню ДНК "Современные биотехнологии для науки и практик" (Санкт-Петербург, 21 - 22 апреля 2016), 54-м и 55-м Конгрессах Европейской Почечной Ассоциации - Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации (ERA-EDTA 54th Congress, Мадрид, Испания, 3 - 6 июня 2017 г. и ERA-EDTA 55th Congress, Копенгаген, Дания, 24 - 27 мая 2018 г.).

По теме диссертации опубликовано семь печатных работ, из них три статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа включает введение, главу обзор литературы, две главы по описанию пациентов и методов исследования, четыре главы, представляющие результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический список. Диссертация изложена на 165 страницах текста, набранного на компьютере, иллюстрирована 40 таблицами и 55 рисунками. Библиографический список содержит 155 источников, 11 отечественной и 144 зарубежной литературы.

ГЛАВА 1

УРОМОДУЛИН: ФИЗИОЛОГИЯ, ПАТОФИЗИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Уромодулин впервые был обнаружен И. Таммом и Ф.Л. Хорсфаллом в 1950 году, когда они выделили из мочи протеин, который ингибировал гемагглютинацию вирусов (Tamm I., Horsfall F.L., 1950; Tamm I., Horsfall F.L., 1952). Сначала по имени авторов белок получил название "белок Тамма-Хорсфалла" (ТХБ). В 1985 году Muchmore A.V. и Decker J.M. выделили из мочи беременных женщин белок, который получил название уромодулин (УМО), поскольку он проявлял иммуносупрессивные эффекты в отношении Т-клеток in vitro (Muchmore A.V., Decker J.M., 1985). Вскоре Pennica D. et al. продемонстрировали, что аминокислотные последовательности УМО и ТХБ практически идентичны (Pennica D. et al., 1987). С то го вр мени УМО и ТХБ испо льзуются как синонимы для обозначения одного и того же белка.

1.1. Синтез и секреция уромодулина

УМО - гликопротеин с молекулярной массой 80-90 кДа (Muchmore A.V., Decker J.M., 1985; Pennica D. et al., 1987; Serafini-Cessi F. et al., 2003; Serafini-Cessi F. et al., 1993), экспрессирующийся исключительно в эпителиальных клетках толстого восходящего отдела петли Генле (ТлВОПГ) (Bachmann S. et al., 1985; Hoyer J.R. et al., 1979) и кодирующийся геном UMOD. ТХБ состоит из нескольких доменов и в значительной степени гликозилирован (30% молекулярной массы) (Serafini-Cessi F. et al., 2003; Serafini-Cessi F. et al., 1993).

В ТлВОПГ УМО сосредотачивается преимущественно на апикальном полюсе, чему дополнительно способствует наличие гликозилфосфатидилинзитольного (ГФИ) якоря, играющего роль "целевого апикального сигнала" (Ferguson M.A., Williams A.F., 1988; Rindler M.J. et al., 1990). При секреции УМО в мочу протеазы отщепляют его ГФИ-якорь от протеина (Santambrogio S. et al., 2008). В независимых исследованиях было показано наличие меньшей по величине, но значимой базолатеральной секреции УМО, т.е. выделения белка в кровь (Bachmann S. et al., 1985; Jennings P. et al., 2007). Например, при использовании иммунно-электронной микроскопии почек крыс, S. Bachmann и соавт. показали, что отношение апикальной/базальной секреции УМО составляет 2:1 (Bachmann S. et al., 1985). Известно, что УМО определяется в сыворотке крови здоровых людей в концентрациях 30 - 540 нг/мл (Horton J.K. et al., 1988; Dawnay A.B. et al., 1982; Lynn K.L., Marshall R.D., 1984). Значимость и механизмы базолатерального трафика УМО окончательно не выяснены (см. далее). Наконец, мало что известно об изменениях синтеза

14

и соотношении апикальных и базолатеральных вариантов транспорта УМО при острых и хронических повреждениях тубулоинтерстициального компартмента почек. Некоторые исследователи считают, что базолатеральный транспорт УМО, может быть, даже, преобладать (или, во всяком случае, страдать меньше) над апикальным при развитии повреждения почек (El-Achkar T.M. et al., 2011). Отсюда возникало обоснованное желание использовать отношение базальной и апикальной секреции ТХБ в качестве оценочного показателя, характеризующего состояние тубулоинтерстициального компартмента почечной паренхимы. Однако нет единой точки зрения в отношении преобладания или, наоборот, снижения того или иного вида секреции по мере развития повреждения тубулоинтерстиция (El-Achkar T.M. et al., 2011). В доступной литературе мы встретили только одну работу, выполненную на современном уровне, в которой была оценена величина апикальной (в мочу) и базальной (в кровь) секреции УМО в зависимости от степени выраженности морфологических изменений, установленных при нефробиопсии (Prajczer S. et al., 2010). В этой работе у пациентов с различными вариантами ХБП максимальная степень тубулярной атрофии отмечена при одновременном снижении уровней уромодулина в сыворотке крови и моче (Prajczer S. et al., 2010). То есть, ответ на поставленный выше вопрос о большем или меньшем повреждении того или иного трафика ТХБ получен не был.

По результатам ряда исследований суточная экскреция УМО с мочой у здоровых людей составляет от 9 до 66 мг (Dawnay A.B. et al., 1982; Lynn K.L., Marshall R.D., 1984; Bichler K.H. et al. 1979; Glauser A. et al., 2000; Thornley C. et al., 1985), хотя некоторые авторы приводили и более высокие значения: 70 - 113 мг (Horton J.K. et al., 1988; Romero M.C. et al., 2002). Можно полагать, что определенный вклад в вариабельность данного параметра вносят различия в массе действующих нефронов среди участников исследований, использование разных методов измерения УМО в моче и небольшое число наблюдений в каждой отдельной работе.

Экскреция уромодулина возрастает от момента рождения до взрослого возраста и остается стабильной примерно до 60 лет, после чего начинает снижаться (Ollier-Hartmann M.P. et al., 1984; Dulawa J. et al., 1998). В то же время отношение уромодулин мочи/креатинин мочи остается относительно постоянным с четырехлетнего возраста до седьмого десятилетия жизни. Экскреция УМО позитивно коррелирует с величинами рСКФ, объема мочи, потребления соли и белка (Lynn K.L. et al., 1982; Thornley C. et al., 1985; Ying W.Z., Sanders P.W., 1998).

Время полужизни уромодулина в крови составляет у людей около 16 часов (Grant A.M., Neuberger A., 1973).

В моче уромодулин присутствует, главным образом, в виде высокомолекулярного полимера (Mr, 1-10*106 Да) в форме фибрилл. При электронно-микроскопическом анализе фибриллы имеют ширину около 100 Аи среднюю длину около 25 000 А. УМО -полианионная макромолекула интенсивно сиализированная и сульфатированная N-связанными гликанами (van Rooijen J.J. et al., 1998). В растворах уромодулин, аггрегируясь, проявляет гель-подобные свойства при концентрациях NaCl и CaCl2 близких к 100 ммоль/л и 1 ммоль/л, соответственно (Brown D.A., Rose J.K., 1992; Benting J.H. et al., 1999), что может служить объяснением физиологическому факту появления единичных гиалиновых цилиндров в осадке мочи при дегидрататции (например, у спортсменов), которая обуславливает повышение концентрации электролитов в моче. Секретировавшийся уромодулин формирует медленно перемещающийся гель, который взаимодействует с молекулами того же самого белка, заякоренными на плазматической мембране. Это, потенциально, может вносить вклад в коллоидно-осмотическое давление мочи и замедление пассажа катионов в толстом восходящем отделе петли Генле, способствуя, таким образом, их реабсорбции и транспорту в данном сегменте нефрона (Rampoldi L. et al., 2011; Vyletal P. et al., 2010), что, в конечном итоге, влияет на деятельность противоточно-множительной системы почек.

Исследования in vivo на нокаутных по UMOD-гену мышах свидетельствуют о том, что уромодулин снижает риск инфекций мочевых путей (Pak J. et al., 2001; Raffi H.S. et al., 2005) и уролитиаза, возможно, за счет конкурентного взаимодействия с фимбриями типа 1 Escherichia coli и последующего связывания микроорганизма с уроплакинами (белками, выстилающими клетки мочевого пузыря и выполняющими, в том числе, защитную функцию) и противодействия агрегации кристаллов кальция, соответственно (Bates J.M. et al., 2004; Mo L. et al., 2004).

Факторы, которые контролируют синтез, секрецию и экскрецию ТХБ, раскрыты далеко не полностью. Тем не менее, известно, что печеночный нуклеарный фактор транскрипции ip (HNF1B) позитивно регулирует экспрессию UMOD (Gresh L. et al., 2004), связываясь с промоутерными элементами гена. Инактивация HNF1B in vivo ассоциируется со снижением транскрипции UMOD (Gresh L. et al., 2004).

Мутации гена HNF1B приводят к развитию семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии (Bingham C. et al., 2003), возможно за счет уменьшения синтеза УМО.

Факторами, способными усиливать экспрессию или экскрецию УМО, являются: повышенное потребление соли, само по себе, или в комбинации с фуросемидом (Ying

W.Z., Sanders P.W., 1998; Torffvit O. et al., 2004) и высокое содержание белка в рационе (Bachmann S. et al., 1991).

Считается, что ассоциации между потреблением хлорида натрия и экскрецией УМО наиболее выражены при соль-чувствительной гипертензии (Torffvit O. et al., 2004). Увеличение содержания соли в рационе крыс-самцов линии Sprague-Dawley приводит к относительно стойкому нарастанию мРНК и уровня УМО в моче. Это указывает на то, что в данной ситуации нарастание содержания ТХБ в моче, что, отражает усиление его интраренального синтеза (Ying W.Z., Sanders P.W., 1998). Уменьшению синтеза ТХБ и его экскреции с мочой способствуют ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (Guidi E. et al., 1998), возможно, колхицин (Cairns H.S. et al., 1994; Sanders P.W., Booker B.B., 1992) и селективные ингибиторы циклооксигеназы типа 2 (Dou W. et al., 2005).

1.2. Потенциальное клиническое значение уромодулина. Результаты исследований по полногеномному поиску ассоциаций

Интерес к уромодулину возрос в результате исследований по полногеномному поиску ассоциаций (ППАС; genome-wide association studies - GWASs). В таких исследованиях было показано наличие взаимосвязей между общим однонуклеотидным полиморфизмом в восходящей (upstream) области гена UMOD c состоянием экскреторной функции почек и артериальной гипертензией (Köttgen A. et al., 2009; Köttgen A. et al., 2010; Köttgen A. et al., 2010; Padmanabhan S. et al., 2010). Результаты молекулярно-генетических исследований внесли новый и значительный вклад в понимание механизмов вовлечения уромодулина в механизмы регуляции функционирования почечных канальцев, гомеостаза натрия и артериального давления. Последнее, потенциально, может послужить основой для создания новых подходов к лечению артериальной гипертензии (Graham L.A. et al., 2014; Trudu M. et al., 2013).

С помощью ППАС у здоровых людей было установлено, что аллели, гена UMOD, ассоциированные с низким содержанием уромодулина в моче (rs12917707, rs4293393, rs13333226) соотносятся с более высокими значениями СКФ (Köttgen A. et al., 2009; Köttgen A. et al., 2010; Köttgen A. et al., 2010; Padmanabhan S. et al., 2010).

Ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов гена UMOD с СКФ наводят на мысль о том, что именно они являются причиной вариаций величины скорости клубочковой фильтрации у здоровых (Padmanabhan S. et al., 2014). Однако, доказать значимую роль полимрфизмов гена UMOD, например, при кастной нефропатии не удалось (Рехтина И.Г. и соавт., 2017).

Исходя из результатов ряда цитированных выше исследований (Köttgen A. et al., 2009; Köttgen A. et al., 2010; Köttgen A. et al., 2010; Padmanabhan S. et al., 2010), следовало бы ожидать, что при наиболее низких концентрациях уромодулина в моче СКФ должна принимать наиболее высокие значения. Однако у мышей, нокаутных по гену уромодулина (UMOD-/-), неожиданно были выявлены значимо меньшие значения СКФ по сравнению с животными дикого типа (Graham L.A. et al., 2014; Bachmann S. et al., 2005). Одно из имеющихся объяснений на этот счет связано со сведениями о том, что корригированная суточная мочевая экскреция ТХБ (выраженная в мкг/мл клиренса креатинина) нарастает у пациентов с ХБП (Thornley C. et al., 1985) и у больных сахарным диабетом на ранних стадиях диабетической нефропатии без отчетливого снижения СКФ, как в том и другом случаях (Torffvit O., Agardh C.D., 1994).

Интерпретировать эти данные можно следующим образом. Редукция общей массы действующих нефронов в начальных стадиях хронического повреждения почечной паренхимы сопровождается компенсаторной гиперфильтрацией в оставшихся нефронах (поэтому СКФ остается на нормальном уровне) и гиперфункцией клеток толстого восходящего отдела петли Генле (поэтому количество УМО в отдельно взятом функционирующем нефроне возрастает) (Padmanabhan S. et al., 2014).

Следовательно, у пациентов на ранних стадиях ХБП с сохранной СКФ можно ожидать увеличения общей мочевой экскреция ТХБ (Torffvit O., Agardh C.D., 1994). Однако более выраженное снижение СКФ, отражающее уменьшение массы функционирующих нефронов вследствие их необратимого повреждения, может сопровождаться конкордантным падением концентрации ТХБ в моче (уменьшение синтеза ТХБ из-за уменьшения массы функционирующих канальцев) (Lynn K.L. et al., 1982; Thornley C. et al., 1985).

Другое объяснение базируется на результатах, полученных Graham L.A. et al., 2014. В их исследованиях, в том числе, сравнивались изменения клиренса креатинина у интактных и нокаутных (UMOD-/-) мышей после солевой нагрузки. Было обнаружено, что клиренс креатинина значимо снижается у нокаутных животных в базальных условиях, но существенно нарастает после солевой нагрузки (Graham L.A. et al., 2014).

Это наводит на мысль о том, что на ранних стадиях ХБП с сохранной СКФ и, вопреки ожиданиям, низкой, а не высокой концентрацией УМО в моче причиной может быть высокое потребление соли с диетой (Padmanabhan S. et al., 2014; Graham L.A. et al., 2014)

В целом, сведения о причинной роли уромодулина в модуляции функции почек, исходя из данных различных доступных исследований, противоречивы, а поиск механизмов, патогенетически связывающих геномные изменения, выявленные в результате ППАС, с величиной СКФ пока еще не завершен (Kottgen A. et al., 2012).

1.3. Значение ТХБ в развитии и прогрессировании ХБП

Результаты многих исследований, в том числе, выполненных в последние годы, свидетельствуют о том, что экскреция уромодулина с мочой снижается по мере ухудшения функционального состояния почек (Prajczer S. et al., 2010; Garimella P.S. et al., 2015; Pruijm M. et al., 2016).

В то же время, Zhou J. et al. (2013) не нашли связи между уровнем концентрации уромодулина в моче и базальным уровнем рСКФ при обследовании 344 пациентов с IgA нефропатией. В связи с этим, сто ит иметь в виду, что в их исследо вание включались пациенты с относительно сохранной функцией почек (среднее±ошибка средней рСКФ: 83,7±1,6 мл/мин/ 1,73 м2). Последнее, обязательно, на наш взгляд, могло воспрепятствовать выявлению подобной ассоциации.

В свою очередь, Kottgen A. et al. (2010) получили данные, скорее, свидетельствующие о повышении концентрации уромодулина в моче при уменьшении СКФ (Kottgen A. et al., 2010). Однако их результаты были получены на материалах популяционных исследований Framingham Heart Study (FHS) и Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). При этом меньшие уровни СКФ и большие значения концентрации уромодулина в моче отмечались у гомозигот по С аллелю носителей полимофизма rs4293393 гена UMOD.

В последнее время появились отдельные исследования, в которых изучались ассоциации между ренальной экскрецией уромодулина и морфологическими проявлениями повреждения структуры почек у пациентов с некоторыми вариантами гломерулопатий. При обследовании больных с IgA нефропатиями было обнаружено, что концентрация уромодулина в моче ниже в случаях выраженных проявлений тубулярной атрофии и интерстициального фиброза (Zhou J. et al., 2013; Graterol F. et al., 2013). У пациентов с ХБП максимальная степень тубулярной атрофии отмечена при одновременном снижении уровней уромодулина в сыворотке крови и моче (Prajczer S. et al., 2010).

Существуют предположения о том, что уромодулин может непосредственно участвовать, как в развитии повреждения почек, так и обеспечивать нефропротекцию (El-Achkar T.M., Wu X.R., 2012; Devuyst O. et al., 2017). Оба этих заключения выведены из

19

весьма противоречивых, а порой, даже, парадоксальных результатов клинических и экспериментальных исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хасун Мохамад, 2018 год

Список литературы

1. Зверев, Я.Ф. Модуляторы оксалатного нефролитиаза, ингибиторы кристаллизации [Текст]/ Я.Ф. Зверев, А.Ю. Жариков, В.М. Брюханов, В.В. Лампатов // Нефрология.- 2010.- Т.14. - N1. - С. 29-49.

2. Зураева, З.Т. Биомаркеры хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 1 типа [Текст]/ З.Т. Зураева, О.К. Викулова, А.В.Ильин, М.Ш. Шамхалова, М.В.Шестакова//Достижения персонализированной медицины сегодня - результат практического здравоохранения завтра сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов. ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; Министерство здравоохранения Российской Федерации; Общественная организация "Российская ассоциация эндокринологов". - М.: 2016. -С. 90.

3. Каюков, И.Г. Методы диагностики функционального состояния почек. Методические рекомендации/И.Г. Каюков, О.А. Дегтерева, ред. С.И. Рябов. -Л., 1988.- 48с.

4. Ланда, С.Б. Клиническая информативность постгеномной модификации уромодулина [Текст]/ С.Б.Ланда, Н.А.Верлов, М.Ю. Севостьянова, Е.Т. Голощапов, М.А.Баранова, М.Г.Шабаева, В.Л.Эмануэль // Лабораторная служба. - 2018. - Т. 7. - № 1. - С. 10-14.

5. Михалева, О.В. Биомаркеры хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 1 типа [Текст]/ О.В.Михалева, О.К.Викулова, А.В.Ильин, .Ш.Шамхалова, М.В.Шестакова //Достижения персонализированной медицины сегодня - результат практического здравоохранения завтра сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов. ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России; Министерство здравоохранения Российской Федерации; Общественная организация "Российская ассоциация эндокринологов". - М.: 2016. -С. 89.

6. Наточин, Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты/Ю.В. Наточин. - Л.: Наука, 1974.- 60с.

7. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных/О.Ю. Реброва.-М.: Медиасфера, 2002.- 312с.

8. Рехтина, И.Г. Полиморфизмы гена уромодулина у больных каст-нефропатией при множественной миеломе [Текст] / И.Г.Рехтина, Л.П. Менделеева, Б.В. Бидерман, М.В. Соловьев, А.Б.Судариков//Терапевтический архив. - 2017. -Т. -89.- № 8. - С. 68-71.

9. Паклин, Н. Логистическая регрессия и ROC-анализ — математический аппарат/Н. Паклин.- https://basegroup.ru/community/articles/logistic.

10. Рубанович, А.В. Статистика множественных сравнений в ассоциативных исследованиях полиморфизма ДНК: кошмар Бонферрони /А.В. Рубанович.-http://www.myshared.ru/slide/45790/.

11. Худякова, А.Д. Биомаркеры раннего повреждения почек при артериальной гипертензии [Текст]/А.Д. Худякова, Ю.И. Рагино//Сибирский научный медицинский журнал. - 2017. - Т. 37. - № 2. - С. 82-87.

12. Шюк, О. Функциональное исследование почек/О. Шюк. - Прага: Авиценум, 1975. - 333с.

13. Bachmann, S. Ultrastructural localization of Tamm-Horsfall glycoprotein (THP) in rat kidney as revealed by protein A-gold immunocytochemistry[Text]/ S. Bachmann, I. Koeppen-Hagemann, W. Kriz // Histochemistry.- 1985.- Vol. 83.- N6.- P. 531538.

14. Bachmann, S. Tamm-Horsfall protein excretion during chronic alterations in urinary concentration and protein intake in the rat [Text]/S. Bachmann, A.B. Dawnay, N. Bouby, L. Bankir// Ren. Physiol. Biochem.- 1991.- Vol.14.- N6.- P.236-245.

15. Bachmann, S. Renal effects of Tamm-Horsfall protein (uromodulin) deficiency in mice [Text]/ S. Bachmann, K. Mutig, J. Bates et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2005.- Vol.288. - N3. - P.F559-567.

16. Bao, H.F. Ceramide mediates inhibition of the renal epithelial sodium channel by tumor necrosis factor-alpha through protein kinase C [Text]/ H.F. Bao, Z. R. Zhang,

Y.Y. Liang et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2007.- Vol.293.- P.F1178-F1186.

17. Bates, J.M. Tamm-Horsfall protein knockout mice are more prone to urinary tract infection: rapid communication [Text]/ J.M. Bates, H.M. Raffi, K. Prasadan et al. // Kidney Int.- 2004.- Vol.65.- N3.- P.791-797.

18. Battula, S. Tumor necrosis factor-alpha is an endogenous inhibitor of Na+-K+-2Cl-cotransporter (NKCC2) isoform A in the thick ascending limb [Text]/ S. Battula, S. Hao, P L. Pedraza et al.// Am. J. Physiol. Renal Physiol.- 2011.- Vol. 301.- P. F94-F100.

19. Benting, J.H. N-Glycans mediate the apical sorting of a GPI-anchored, raft-associated protein in Madin-Darby canine kidney cells [Text]/ J.H. Benting, A.G. Rietveld, K. Simons // J. Cell Biol.- 1999.- Vol.146.- P.313-320.

20. Bernard, A.M. Pronounced decrease of Tamm-Horsfall proteinuria in diabetics [Text]/ A.M. Bernard, A.A. Ouled, R.R. Lauwerys et al.// Clin. Chem. - 1987. -Vol.33. - P.1264.

21. Bhargava, R. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy 1 (FJHN1) [Text]/ R. Bhargava, R. Saigal, R. Sharma et al.// J. Assoc. Physicians India. - 2014. - Vol. 62. - N8.- P. 749-753.

22. Bichler, K.H. Uromucoid excretion in normal individuals and stone formers [Text]/ K.H. Bichler, V. Ideler, R. Harzmann // Curr .Probl. Clin. Biochem. - 1979. - Vol.9.-P.309-324.

23. Bingham, C. Atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy associated with a hepatocyte nuclear factor-1beta gene mutation [Text]/ C. Bingham, S. Ellard, W.G. van't Hoff et al.// Kidney Int.- 2003.- Vol.63.- N5.- P.1645-1651.

24. Bohle, A. The consequences of tubulo-interstitial changes for renal function in glomerulopathies. A morphometric and cytological analysis [Text]/ A. Bohle, S. Mackensen-Haen, H. von Gise et al.// Pathol. Res. Pract. - 1990. - Vol.186. - N1. -P.135-144.

25. Bohle, A. The pathogenesis of chronic renal insufficiency in renal vasculopathies [Text]/ A. Bohle, S. Mackensen-Haen, M. Wehrmann, T. C. Xiao // Pol. Arch. Med. Wewn. - 1994. - Vol. 92. - P.92-100.

26. Bollee, G. Phenotype and outcome in hereditary tubulointerstitial nephritis secondary to UMOD mutations [Text]/ G. Bollee, K. Dahan, M. Flamant et al.// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Vol. 6. - N10. - P.2429-2438.

27. Briggs, J.P. The tubuloglomerular feedback mechanism: functional and biochemical aspects [Text]/ J.P. Briggs, J. Schnermann // Annu. Rev. Physiol. - 1987- Vol.49.-P.251-273.

28. Brown, D.A. Sorting of GPI-anchored proteins to glycolipidenriched membrane subdomains during transport to the apical cell surface [Text]/ D.A. Brown, J.K. Rose// Cell.- 1992.- Vol.68.- P.533-544.

29. Cairns, H.S. Evaluation of therapy for cast nephropathy: failure of colchicine to alter urinary Tamm Horsfall glycoprotein excretion in normal subjects [Text]/ H.S. Cairns, A. Dawnay, R.G. Woolfson, R.J. Unwin// Exp. Nephrol.- 1994.- Vol.2.- N4.- P.257-258.

30. Cavallone, D. Binding of human neutrophils to cell-surface anchored Tamm-Horsfall glycoprotein in tubulointerstitial nephritis [Text]/ D. Cavallone, N. Malagolini, F. Serafini-Cessi // Kidney Int. - 1999.- Vol.55. - N5. - P.1787-1799.

31. Chambers, R. Relationship of abnormal Tamm-Horsfall glycoprotein localization to renal morphology and function [Text]/ R. Chambers, A. Groufsky, J.S. Hunt et al.// Clin. Nephrol. - 1986. - Vol.26. -N1. - P.21-26.

32. Dahan, K. A cluster of mutations in the UMOD gene causes familial juvenile hyperuricemic nephropathy with abnormal expression of uromodulin [Text]/ K. Dahan, O. Devuyst, M. Smaers et al. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2003.- Vol. 14.- P. 2883-2893.

33. Dawnay, A.B. An improved radioimmunoassay for urinary Tamm-Horsfall glycoprotein. Investigation and resolution of factors affecting its quantification [Text]/ A.B. Dawnay, C. Thornley, W.R. Cattell// Biochem. J. - 1982. - Vol.206.-N3.- P.461-465.

34. Devuyst, O. Rare inherited kidney diseases: challenges, opportunities, and perspectives [Text]/ O. Devuyst, N. V. Knoers, G. Remuzzi et al. // Lancet.- 2014.-Vol. 383.- P. 1844-1859.

35. Devuyst, O. Uromodulin: from physiology to rare and complex kidney disorders [Text]/ O. Devuyst, E. Olinger, L. Rampoldi // Nat. Rev. Nephrol.- 2017.- Vol.13. - N9. - P.525-544.

36. Dou, W. Defective expression of Tamm-Horsfall protein/uromodulin in COX-2-deficient mice increases their susceptibility to urinary tract infections [Text]/ W. Dou, S. Thompson-Jaeger, S.J. Laulederkind et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2005.- Vol.289.- N1.- P.49-60.

37. Dulawa, J. Urinary excretion of TammHorsfall protein in normotensive and hypertensive elderly patients [Text]/ J. Dulawa, F. Kokot, M. Kokot, H. J. Pander // Hum. Hypertens.- 1998.- Vol.12.- P.635-637.

38. Eckardt, K.U. Evolving importance of kidney disease: from subspecialty to global health burden [Text]/ K.U. Eckardt, J. Coresh, O. Devuyst et al.// Lancet.- 2013.- Vol. 382.- P.158-169.

39. Eckardt, K.U. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management-A KDIGO consensus report [Text]/ K.U. Eckardt, S.L. Alper, C. Antignac et al.// Kidney Int.- 2015.- doi: 10.1038/ki.2015.28.

40. El-Achkar, T.M. Tamm-Horsfall protein-deficient thick ascending limbs promote injury to neighboring S3 segments in an MIP-2-dependent mechanism [Text]/ T.M. El-Achkar, R. McCracken, M. Rauchman et al.// Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2011.- Vol.300. - N4.-P.F999-F1007.

41. El-Achkar, T.M. Uromodulin in kidney injury: an instigator, bystander, or protector? [Text]/ T.M. El-Achkar, X.R. Wu // Am. J. Kidney Dis. -2012. - Vol.59. - N3. -P.452-461.

42. El-Achkar, T.M. Tamm-Horsfall protein translocates to the basolateral domain of thick ascending limbs, interstitium, and circulation during recovery from acute kidney injury [Text] / T.M. El-Achkar, R. McCracken, Y. Liu et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2013. - Vol.304.- N8. - P. F1066-1075.

43. Evans, D.A. The effects of tumor necrosis factor and their selective inhibition by ibuprofen [Text]/ D.A. Evans, D.O. Jacobs, A. Revhaug, D.W. Wilmore// Ann. Surg.-1989.- Vol.209.- P.312-321.

44. Fasth, A.L. Extratubular Tamm-Horsfall protein deposits induced by ureteral obstruction in mice [Text]/ A.L. Fasth, J.R. Hoyer, M.W. Seiler// Clin. Immunol. Immunopathol. -1988.- Vol.47. - N1. - P.47-61.

45. Fedak, D. Serum uromodulin concentrations correlate with glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease [Text]/ D. Fedak, M. Kuzniewski, A. Fugie et al.//Pol. Arch. Med. Wewn. - 2016.-Vol.126.-N12.-P. 995-1004.

46. Ferguson, M.A. Cell-surface anchoring of proteins via glycosyl-phosphatidylinositol structures [Text]/ M.A. Ferguson, A.F. Williams // Annu. Rev. Biochem.- 1988.-Vol.57.- P.285-320.

47. Freedman, B.I. Population-based screening for family history of end-stage renal disease among incident dialysis patients [Text] / B.I. Freedman, N.V. Volkova, S.G. Satko et al. // Am. J. Nephrol.- 2005.- Vol. 25.- P. 529-535.

48. Garimella, P.S. Urinary uromodulin, kidney function, and cardiovascular disease in elderly adults [Text] / P.S. Garimella, M.L. Biggs, R. Katz et al.// Kidney Int. -2015. - Vol.88.-N5. - P.1126-1134.

49. Gatti, G. Genes involved in blood pressure response to acute and chronic salt modifications: identification of a new pathway [Text]/ G. Gatti, C. Lanzani, L. Citterio et al. //J. Hypertens. - 2015. - Suppl 1: e80-1. doi: 10.1097/01.hjh.0000467570.18584.13.

50. Glaudemans, B. New molecular players facilitating Mg(2+) reabsorption in the distal convoluted tubule [Text]/ B. Glaudemans, N.V. Knoers, J.G. Hoenderop, R. J. Bindels // Kidney Int. - 2010. - Vol.77. - N1. - P.17-22.

51. Glauser, A. Determinants of urinary excretion of Tamm-Horsfall protein in non-selected kidney stone formers and healthy subjects [Text]/ A. Glauser, W. Hochreiter, P. Jaeger, B. Hess // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000.-Vol.15.-N10. - P.1580-1587.

52. Graham, L.A. Validation of uromodulin as a candidate gene for human essential hypertension [Text]/ L.A. Graham, S. Padmanabhan, N.J. Fraser et al. // Hypertension. - 2014. - Vol.63. - N3. - P.551-558.

53. Grant, A.M. The turnover rate of rabbit urinary Tamm-Horsfall glycoprotein [Text]/A.M. Grant, A. Neuberger // Biochem. J. - 1973. - Vol.136.- P.659-668.

54. Graterol, F. Poor histological lesions in IgA nephropathy may be reflected in blood and urine peptide profiling [Text]/ F. Graterol, M. Navarro-Muñoz, M. Ibernon et al. //BMC Nephrol. - 2013. - Vol. 14: 82. doi: 10.1186/1471-2369-14-82.

55. Gresh, L. A transcriptional network in polycystic kidney disease [Text]/ L. Gresh, E. Fischer, A. Reimann et al. // EMBO J.- 2004.- Vol.23.- N7.- P.1657-1668.

56. Guidi, E. Which urinary proteins are decreased after angiotensin converting-enzyme inhibition? [Text]/ E. Guidi, A. Giglioni, M.G. Cozzi, E E. Minetti // Ren. Fail. -1998.-Vol.20.-N2. - P.243-248.

57. Han, J. Common variants of the UMOD promoter associated with blood pressure in a community-based Chinese cohort [Text]/ J. Han, Y. Chen, Y. Liu et al. // Hypertens. Res. - 2012. - Vol.35. -N7. - P.769-774.

58. Hart, T.C. Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy [Text]/ T.C. Hart, M.C. Gorry, P.S. Hart et al.// J. Med. Genet.- 2002.- Vol. 39.- N12.- P.882-892.

59. Hession, C. Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein): a renal ligand for lymphokines [Text]/ C. Hession, J.M. Decker, A.P. Sherblom et al. //Science. -1987.- Vol. 237.- P.1479-1484.

60. Hong, C.Y. Immunomodulatory properties of Tamm-Horsfall glycoprotein (THP) and uromodulin [Text]/ C.Y. Hong, N.K. Wong, M. Abdullah // Asian Pac. J. Allergy Immunol. -2015. - Vol.33. - N1. - P.26-32.

61. Horton, J.K. A new and rapid immunochemiluminometric assay for the measurement of Tamm-Horsfall glycoprotein [Text]/ J.K. Horton, M. Davies, J.S. Woodhead, I. Weeks// Clin. Chim. Acta. - 1988. - Vol.174. - N2. - P.225-237.

62. Horton, J.K. Activation of the inflammatory response of neutrophils by Tamm-Horsfall glycoprotein[ Text]/ J.K. Horton, M. Davies, N. Topley et al.// Kidney Int. -1990.- Vol.37. - N2. - P.7717-7260.

63. Howie, A.J. Extra-tubular deposits of Tamm-Horsfall protein in renal allografts [Text]/ A.J. Howie, D.B. Brewer // J. Pathol. - 1983. - Vol.139. - N2. - P.193-206.

64. Hoyer, J.R. Tubulointerstitial immune complex nephritis in rats immunized with Tamm-Horsfall protein [Text]/ J.R. Hoyer// Kidney Int. -1980. - Vol.17. - N3.-P.284-292.

65. Hoyer, J.R. Pathophysiology of Tamm-Horsfall protein [Text]/ J.R. Hoyer, M.W. Seiler // Kidney Int. - 1979. - Vol.16. - P.279-289.

66. Hoyer, J.R. Tamm-Horsfall glycoprotein: ultrastructural immunoperoxidase localization in rat kidney [Text]/ J.R. Hoyer, S.P. Sisson, R.L.Vernier// Lab. Invest.-

1979.- Vol.41.-N2.-P.168-173

67. Hsu, S.I. Chronic progression of tubulointerstitial damage in proteinuric renal disease is mediated by complement activation: a therapeutic role for complement inhibitors? [Text]/ S. I. Hsu, W.G. Couser //J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol.14.- P. S186-S191.

68. Jennings, P. Membrane targeting and secretion of mutant uromodulin in familial juvenile hyperuricemic nephropathy [Text]/ P. Jennings, S. Aydin, P. Kotanko // J. Am. Soc. Nephrol.- 2007.- Vol.18.- N1.- P.264-273.

69. Kirk, R. Hypertension: Uromodulin identified as a potential therapeutic target [Text]/ R. Kirk// Nat. Rev. Nephrol. - 2014.- Vol.10.- N1: 2. doi: 10.1038/nrneph.2013.241.

70. Kirkham, M. Ultrastructural identification of uncoated caveolin-independent early endocytic vehicles [Text]/ M. Kirkham, A. Fujita, R. Chadda et al. // J. Cell Biol. -2005.- Vol.168.- P.465-476.

71. Köttgen, A. Multiple loci associated with indices of renal function and chronic kidney disease [Text]/ A. Köttgen, N.L. Glazer, A. Dehghan et al. // Nat. Genet.-2009.- Vol.41.- N6.- P.712-717.

72. Köttgen, A. Uromodulin levels associate with a common UMOD variant and risk for incident CKD [Text] / A. Köttgen, S.J. Hwang, M.G. Larson et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 21. - N2. - P.337-344.

73. Köttgen, A. New loci associated with kidney function and chronic kidney disease [Text]/ A. Köttgen, C. Pattaro, C A. Böger et al.// Nat. Genet. - 2010. - Vol.42. -P.376-384.

74. Köttgen, A. Association of estimated glomerular filtration rate and urinary uromodulin concentrations with rare variants identified by UMOD gene region sequencing [Text]/ A. Köttgen, Q. Yang, L.C. Shimmin et al. // PLoS One.- 2012.-Vol.7: e38311.

75. Kreft, B. Polarized expression of Tamm-Horsfall protein by renal tubular epithelial cells activates human granulocytes [Text]/ B. Kreft, W.J. Jabs, T. Laskay et al. // Infect. Immun. - 2002. - Vol.70. - N5. - P.2650-2656.

76. Kuma, A. A novel UMOD gene mutation associated with uromodulin-associated kidney disease in a young woman with moderate kidney dysfunction[Text]/ A. Kuma, M. Tamura, N. Ishimatsu et al.// Intern. Med. - 2015. - Vol. 54. - N6. - P.631-635.

77. Lee, M.N. A novel UMOD mutation (c.187T>C) in a Korean family with juvenile hyperuricemic nephropathy [Text]/ M.N. Lee, J.E. Jun, G.Y. Kwon et al.// Ann. Lab. Med.- 2013.- Vol. 33.- N4.- P.293-296.

78. Leiherer, A. The value of uromodulin as a new serum marker to predict decline in renal function [Text]// A. Leiherer, A. Muendlein, C.H. Saely et al. // J. Hypertens. -2018. - Vol. 36. - N 1. - P.110-118.

79. Lhotta, K. Uromodulin and Chronic Kidney Disease [Text]/ K. Lhotta // Kidney Blood Press. Res. - 2010. - Vol. 33. - P.393-398.

80. Liu, M. Interaction of uromodulin and complement factor H enhances C3b inactivation[ Text]/ M. Liu, Y. Wang, F. Wang et al.// J. Cell Mol. Med. - 2016.-doi: 10.1111/jcmm.12872. [Epub ahead of print].

81. Liu, Y. Tamm-Horsfall Protein/Uromodulin Deficiency Elicits Tubular Compensatory Responses Leading to Hypertension and Hyperuricemia [Text]/ Y.

Liu, D. Goldfarb, T.M. El-Achkar et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2018. -doi: 10.1152/ajprenal.00233.2017.

82. Lynn, K.L. Excretion of Tamm-Horsfall glycoprotein in renal disease [Text]/ K.L. Lynn, R.D. Marshall// Clin. Nephrol. -1984. - Vol.22. - N5. - P.253-257.

83. Mackensen-Haen, S. Contribution on the correlation between morphometric parameters gained from the renal cortex and renal function in IgA nephritis [Text]/ S. Mackensen-Haen, R. Eissele, A. Bohle // Lab. Invest. - 1988. - Vol.59. - N2. -P.239-244.

84. Mackensen-Haen, S. The consequences for renal function of widening of the interstitium and changes in the tubular epithelium of the renal cortex and outer medulla in various renal diseases [Text]/ S. Mackensen-Haen, A. Bohle, J. Christensen et al. // Clin. Nephrol.- 1992. - Vol.37. - N2. - P.70-77.

85. Matafora, V. Quantitative proteomics reveals novel therapeutic and diagnostic markers in hypertension [Text]/ V. Matafora, L. Zagato, M. Ferrandi et al. // BBA Clin. - 2014. - N2. - P.79-87.

86. McLaughlin, P.J. Uromodulin levels are decreased in urine during acute tubular necrosis but not during immune rejection after renal transplantation [Text]/ P.J. McLaughlin, A. Aikawa, H. M. Davies et al.// Clin. Sci. (Lond). - 1993. - Vol.84. -P.243-246.

87. Micanovic, R. Tamm-Horsfall protein regulates granulopoiesis and systemic neutrophil homeostasis[Text]/ R. Micanovic, B.R. Chitteti, P.C. Dagher et al.// J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol. 26. - N9. - P.2172-2182.

88. Mo, L. Tamm-Horsfall protein is a critical renal defense factor protecting against calcium oxalate crystal formation [Text]/ L. Mo, H.Y. Huang, X.H. Zhu et al.// Kidney Int.- 2004.- Vol.66.- N3.- P.1159-1166.

89. Mo, L. Ablation of the Tamm-Horsfall protein gene increases susceptibility of mice to bladder colonization by type 1-fimbriated Escherichia coli [Text]/ L. Mo, X.H. Zhu, H.Y. Huang et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol.- 2004.- Vol.286.- N4.-P.795-802.

90. Moskowitz, J.L. Association between genotype and phenotype in uromodulin-associated kidney disease [Text]/ J.L. Moskowitz, S.E. Piret, K. Lhotta et al.// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 8. - N8. - P. 1349-1357.

91. Muchmore, A.V. Uromodulin: a unique 85-kilodalton immunosuppressive glycoprotein isolated from urine of pregnant women [Text]/ A.V. Muchmore, J.M. Decker // Science. - 1985.- Vol.229.- N4712.- P.479-481.

92. Mutig, K. Activation of the bumetanide-sensitive Na+,K+,2Cl- cotransporter (NKCC2) is facilitated by Tamm-Horsfall protein in a chloride-sensitive manner.[Text]/ K Mutig, T. Kahl, T. Saritas, M. Godes // Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - N34. - P.30200-30210.

93. Myers, L. Encyclopedia of Statistical Sciences [Text] / L. Myers, M.J. Sirois // 2006. - http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471667196.ess5050.pub2.

94. Nakatsuji, K. General pharmacology of recombinant human tumor necrosis factor. 1st communication: effects on cardiovascular, gastrointestinal, renal and blood functions [Text]/ K. Nakatsuji, Y. Kii, B. Fujitani, T. Ito // Arzneimittelforschung.-1990.- Vol.40.- N2 (pt 1).- P.218-225.

95. Navarro-Muñoz, M. Uromodulin and a(1)-antitrypsin urinary peptide analysis to differentiate glomerular kidney diseases [Text]/ M. Navarro-Muñoz, M. Ibernon, J. Bonet et al. // Kidney Blood Press. Res. - 2012. - Vol.35. - N5. - P.314-325.

96. Ollier-Hartmann, M.P. Variations of urinary Tamm-Horsfall protein in humans during the first thirty years of life [Text]/ M.P. Ollier-Hartmann, C. Pouget-Abadie, J. Bouillie, L. Hartmann // Nephron.- 1984.- Vol.38.- P.163-166.

97. Padmanabhan, S. Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension [Text]/ S. Padmanabhan, O. Melander, T. Johnson et al.// PLoS Genet.- 2010.- Vol.6.- N10: e1001177. doi: 10.1371/journal.pgen.1001177.

98. Padmanabhan, S. Uromodulin, an emerging novel pathway for blood pressure regulation and hypertension [Text]/ S. Padmanabhan, L. Graham, N.R. Ferreri et al.// Hypertension.- 2014.- Vol. 64.- N5.- P.918-923.

99. Padmanabhan, S. Genetic and molecular aspects of hypertension [Text]/ S. Padmanabhan, M. Caulfield , A.F. Dominiczak // Circ. Res.- 2015.- Vol. 116.- N6.-P.937-959.

100. Pak, J. Tamm-Horsfall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli from binding to uroplakin Ia and Ib receptors [Text]/ J. Pak, Y. Pu, Z.T. Zhang et al.// J. Biol. Chem.- 2001.- Vol.276.- P.9924-9930.

101. Pennica, D. Identification of human uromodulin as the Tamm-Horsfall urinary glycoprotein [Text]/ D. Pennica, W.J. Kohr, W.J. Kuang et al.// Science.- 1987.-Vol. 236.- N4797.- P.83-88.

102. Pérez, V. Urinary peptide profiling to differentiate between minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis [Text] /V. Pérez, M. Ibernón, D. López et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 30. - N9 (1). - P.e87731.

103. Plumb, L.A. Unilateral hypoplastic kidney - a novel highly penetrant feature of familial juvenile hyperuricaemic nephropathy [Text]/ L.A. Plumb, M. Marlais, A. Bierzynska et al.// BMC Nephrol. - 2014. - Vol.15.- N76.- doi: 10.1186/14712369-15-76.

104. Prajczer, S. Evidence for a role of uromodulin in chronic kidney disease progression [Text]/S. Prajczer, U. Heidenreich, W. Pfaller et al.// Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - Vol.25. - N6. - P.1896 -1903.

105. Prejbisz, A. Smaller caliber renal arteries are a novel feature of uromodulin-associated kidney disease [Text] /A. Prejbisz, L. Sellin, E. Szwench-Pietrasz et al.// Kidney Int.- 2015.- Vol.88.- N1.- P.160-166.

106. Pruijm, M. Associations of urinary uromodulin with clinical characteristics and markers of tubular function in the general population [Text] / M. Pruijm, B. Ponte, D. Ackermann et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol. 11. - N1. - P.70-80.

107. Raffi, H.S. Tamm-Horsfall protein acts as a general host-defense factor against bacterial cystitis [Text]/ H.S. Raffi, J.M. Bates, Z Laszik, S. Kumar // Am. J. Nephrol.- 2005.-Vol.25.- P.570-578.

108. Rampoldi, L. Allelism of MCKD, FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin export dynamics [Text]/ L. Rampoldi, G. Caridi, D. Santon et al.// Hum. Mol. Genet.- 2003.- Vol.12.- N24.- P.3369-3384.

109. Rampoldi, L. The rediscovery of uromodulin (Tamm-Horsfall protein): from tubulointerstitial nephropathy to chronic kidney disease [Text]/ L. Rampoldi, F. Scolari, A. Amoroso et al.// Kidney Int. - 2011.- Vol.80.- N4.- P.338-347.

110. Ramseyer, V.D. Tumor necrosis factor-a: regulation of renal function and blood pressure [Text]/ V. D. Ramseyer, J. L. Garvin // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2013.- Vol. 304.- N10.- P. F1231-1242.

111. Renner, B. Binding of factor H to tubular epithelial cells limits interstitial complement activation in ischemic injury [Text]/ B. Renner, V.P. Ferreira, C. Cortes et al.// Kidney Int. - 2011.- Vol.80.- P.165-173.

112. Rhodes, D.C. Binding of Tamm-Horsfall protein to complement 1q measured by ELISA and resonant mirror biosensor techniques under various ionic-strength conditions [Text]/ D.C. Rhodes// Immunol. Cell Biol. - 2000. - Vol.78. - P.474-482.

113. Rindler, M.J. Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein/uromucoid) is a phosphatidylinositol-linked membrane protein [Text]/ A. Renigunta, V. Renigunta, T. Saritas et al. // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol.265.- Vol.34.- P.20784-20789.

114. Risch, L. The serum uromodulin level is associated with kidney function [Text] / L. Risch, K. Lhotta, D. Meier et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2014. -Vol.52. - N12. - P.1755-1761.

115. Rodriguez de Cordoba, S. The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations [Text]/ S. Rodriguez de Cordoba, J. Esparza-Gordillo, E. Goicoechea de Jorge et al. // Mol. Immunol. - 2004. -Vol.41.- P.355-567.

116. Romero, M.C. Tamm-Horsfall protein excretion to predict the onset of renal insufficiency [Text]/ M.C. Romero, N. Zanaro, L. Gonzalez et al.// Clin. Biochem.- 2002.-Vol.35.- N1.- P.65-68.

117. van Rooijen, J.J. Sulfated di-, tri- and tetraantennary N-glycans in human Tamm-Horsfall glycoprotein [Text]/ J.J. van Rooijen, J.P. Kamerling, J.F. Vliegenthart // Eur. J. Biochem.- 1998.- Vol.256.- P.471-487.

118. Sabharanjak, S. GPI-anchored proteins are delivered to recycling endosomes via a distinct cdc42-regulated, clathrinindependent pinocytic pathway [Text]/ S. Sabharanjak, P. Sharma, R.G. Parton, S. Mayor // Dev. Cell.- 2002.- N2.- P.411-423.

119. Saemann, M.D. Tamm-Horsfall glycoprotein links innate immune cell activation with adaptive immunity via a Toll-like receptor-4-dependent mechanism [Text]/ M.D. Saemann, T. Weichhart, M. Zeyda et al.// J. Clin. Invest. - 2005. - Vol.115.

- N2. - P.468-475.

120. Sanders, P.W. Pathobiology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins [Text]/ P.W. Sanders, B.B. Booker // J. Clin. Invest. - 1992.-Vol.89. -N2. - P.630-639.

121. Santambrogio, S. Urinary uromodulin carries an intact ZP domain generated by a conserved C-terminal proteolytic cleavage [Text]/ S. Santambrogio, A. Cattaneo, I. Bernascone et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol.370. - N3.

- P.410-413.

122. Scherberich, J.E. Serum uromodulin-a marker of kidney function and renal parenchymal integrity [Text]/J.E. Scherberich, R. Gruber, W.A. Nockher et al. //Nephrol Dial Transplant. - 2017 Feb 16. doi: 10.1093/ndt/gfw422.

123. Schröter, J. Marked reduction of Tamm-Horsfall protein synthesis in hyperprostaglandin E-syndrome [Text]/ J. Schröter, G. Timmermans, H.W. Seyberth et al.// Kidney Int.- 1993.-Vol.44.- P.401-410.

124. Scolari, F. Uromodulin: from monogenic to multifactorial diseases [Text]/ F. Scolari, C. Izzi, G.M. Ghiggeri // Nephrol. Dial. Transplant. - 2015. - Vol.30. -N8. - P.1250-1256.

125. Sedor, J.R. Uromodulin and translational medicine: will the SNPs bring zip to clinical practice? [Text]/ J.R. Sedor // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol.21. -N2. - P.204-206.

126. Seraflni-Cessi, F. Biosynthesis and oligosaccharide processing of human Tamm-Horsfall glycoprotein permanently expressed in HeLa cells [Text]/ F. Serafini-Cessi, N. Malagolini, T.C. Hoops, M.J. Rindler// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. - Vol.194.-N2.-P.784-790.

127. Serafini-Cessi, F. Tamm-Horsfall glycoprotein: biology and clinical relevance [Text]/ F. Serafini-Cessi, N. Malagolini, D. Cavallone //Am. J. Kidney Dis. -2003. - Vol.42. - N4. - P.658-676.

128. Shahid, M. Tumor necrosis factor-alpha induces renal vasoconstriction as well as natriuresis in mice [Text]/ M. Shahid, J. Francis, D.S. Majid // Am. J. Physiol. Renal Physiol.- 2008.- Vol.295.- P.F1836-F1844.

129. Sherblom, A.P. IL-2, a lectin with specificity for high mannose glycopeptides [Text] / A.P. Sherblom, N. Sathyamoorthy, J.M. Decker et al. // J. Immunol.-1989.- Vol.143.- P .939-944.

130. Stavrou, C. Autosomal-dominant medullary cystic kidney disease type 1: clinical and molecular findings in six large Cypriot families [Text] / C. Stavrou , M. Koptides, C. Tombazos et al.// Kidney Int.- 2002.- Vol. 62.- P. 1385-1394.

131. Steubl, D. Plasma uromodulin correlates with kidney function and identifies early stages in chronic kidney disease patients [Text]/ D. Steubl, M. Block, V. Herbst et al. // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95. - N10. - P. e3011. doi: 10.1097/ MD.0000000000003011.

132. Su, S.J. Uromodulin and Tamm-Horsfall protein induce human monocytes to secrete TNF and express tissue factor [Text]/ S.J. Su, K.L. Chang, T.M. Lin et al.// J. Immunol. - 1997. - Vol.158. - N7. - P.3449-3456.

133. Tamm, I. Characterization and separation of an inhibitor of viral hemagglutination present in urine [Text]/ I. Tamm, F.L. Horsfall // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1950.- Vol. 74.- N1.- P.106-108.

134. Tamm, I. A mucoprotein derived from human urine which reacts with influenza, mumps, and Newcastle disease viruses [Text]/ I. Tamm, F.L. Horsfall // J. Exp. Med.- 1952.- Vol.95.- N1.- P. 71-97.

135. Thompson, G.R. Familial occurrence of hyperuricemia, gout, and medullary cystic disease [Text]/ G.R. Thompson, J.J. Weiss, R.T. Goldman et al.// Arch. Intern. Med. - 1978. - Vol. 138. - P. 1614-1617.

136. Thomsen, K. Lithium clearance: a new method for determining proximal and distal tubular reabsorption of sodium and water [Text]/ K. Thomsen // Nephron.-1984. - Vol.37. - N4.-P.217-223.

137. Thornley, C. Human Tamm-Horsfall glycoprotein: urinary and plasma levels in normal subjects and patients with renal disease determined by a fully validated radioimmunoassay [Text]/ C. Thornley, A. Dawnay, W.R. Cattell // Clin. Sci. (Lond). - 1985. - Vol.68. - N5. - P.529-535.

138. Torffvit, O. Urinary excretion rate of NC1 and Tamm-Horsfall protein in the microalbuminuric type I diabetic patient [Text]/ O. Torffvit, C.D. Agardh // J. Diabetes Complications.- 1994.- Vol.8.- P.77-83.

139. Torffvit, O. Urinary excretion of Tamm-Horsfall protein and epidermal growth factor in chronic nephropathy [Text]/ O. Torffvit, P.E. Jorgensen, A.-L. Kamper, N.-H. Holstein-Rathlou // Nephron. - 1998.- Vol.79.- N2.- P.167-172.

140. Torffvit, O. Urinary excretion rate of TammHorsfall protein is related to salt intake in humans [Text]/ O. Torffvit, O. Melander, U.L. Hulten // Nephron Physiol.- 2004.- Vol.97.- N1.-P.31-36.

141. Troyanov, S. Clinical, genetic, and urinary factors associated with uromodulin excretion [Text]/ S. Troyanov, C. Delmas-Frenette, G. Bollee et al.// Clin. J. Am. Soc. Nephrol.- 2016. - Vol.11. - N1. - P.62-69.

142. Trudu, M. Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension (SKIPOGH) team. Common noncoding UMOD gene variants induce salt-sensitive hypertension and kidney damage by increasing uromodulin expression [Text]/ M. Trudu, S. Janas , C. Lanzani et al.// Nat. Med.- 2013.- Vol.19.- N12.- P.1655-1660. doi: 10.1038/nm.3384

143. Tsai, C.Y. Increased excretions of beta2- microglobulin, IL-6, and IL-8 and decreased excretion of Tamm-Horsfall glycoprotein in urine of patients with active lupus nephritis [Text]/ C.Y. Tsai, T.H. Wu, C.L. Yu et al. // Nephron.-2000.- Vol.85.- P.207-214.

144. Turner, J.J. Uromodulin mutations cause familial juvenile hyperuricemic nephropathy [Text] / J.J. Turner, J.M. Stacey, B. Harding et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - 88.-P. 1398-1401.

145. Vyletal, P. Uromodulin biology and pathophysiology-an update [Text]/ P. Vyletal, A. J. Bleyer, S. Kmoch //Kidney Blood Press. Res. - 2010. - Vol.33. -N6. - P.456-475.

146. Wehrmann, M. Long-term prognosis of chronic idiopathic membranous glomerulonephritis. An analysis of 334 cases with particular regard to tubulo-interstitial changes [Text]/ M. Wehrmann, A. Bohle, O. Bogenschütz et al.// Clin. Nephrol. - 1989. - Vol.31. - N2. - P.67-76.

147. Wimmer, T. Effects of Tamm-Horsfall protein on polymorphonuclear leukocyte function [Text]/ T. Wimmer, G. Cohen, M.D. Saemann, W.H. Horl // Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - Vol.19. - N9. - P.2192-2197.

148. Wolf, M.T. Mutations of the Uromodulin gene in MCKD type 2 patients cluster in exon 4, which encodes three EGF-like domains [Text]/ M.T. Wolf, B.E. Mucha, M. Attanasio et al. // Kidney Int.- 2003.-Vol. 64.- P. 1580-1587.

149. Wolf, M.T. Uromodulin upregulates TRPV5 by impairing caveolin-mediated endocytosis [Text]/ M.T. Wolf, X.R. Wu, C.L. Huang // Kidney Int. - 2013.- Vol. 84.- N1.- P.130-137.

150. Wu, J. Identification of a uromodulin fragment for diagnosis of IgA nephropathy [Text]/ J. Wu, N. Wang, J. Wang et al.// Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2010. - Vol. 24.-N14. - P.1971-1978.

151. Wu, TH. Tamm-Horsfall Protein is a Potent Immunomodulatory Molecule and a Disease Biomarker in the Urinary System [Text]/ T.H. Wu, K.J. Li, C.L. Yu, C.Y. Tsai // Molecules.- 2018. - Vol.23. -N1. - pii: E200.

152. Ying, W.Z. Dietary salt regulates expression of TammHorsfall glycoprotein in rats [Text]/ W.Z. Ying, P.W. Sanders // Kidney Int. - 1998. - Vol.54. - N4. -P.1150-1156.

153. Youhanna, S. Determination of uromodulin in human urine: influence of storage and processing [Text]/ S. Youhanna, J. Weber, V. Beaujean et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2014.-Vol. 29. - N1. - P.136-145.

154. Yu, C.L. Tamm-Horsfall glycoprotein (THG) purified from normal human pregnancy urine increases phagocytosis, complement receptor expressions and arachidonic acid metabolism of polymorphonuclear neutrophils [Text]/ C.L. Yu, W.M. Lin, T.S. Liao et al.// Immunopharmacology.- 1992.- Vol.24.- P.181-190.

155. Zhou, J. Urinary uromodulin excretion predicts progression of chronic kidney disease resulting from IgA nephropathy [Text] / J. Zhou, Y. Chen, Y. Liu et al. // PLoS One. - 2013. - Vol.8. - N8. - P. e71023. doi: 10.1371.