Прогностическое значение полиморфизма генов цитокинов (-511)C/T IL-1β, (-174)G/C IL-6, (-1082)G/A IL-10, C/T (rs12979860) и T/G (rs8099917) IL-28B, 915G/C TGF-β1 для формирования патологии внутренних органов у больных системной красной волчанкой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Иваницкий Людвиг Валерьевич

• Иваницкий Людвиг Валерьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Иваницкий Людвиг Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез системной красной волчанки

1.2. Диагностика СКВ

1.3. Волчаночный нефрит

1.3.1. Патогенез волчаночного нефрита

1.3.2. Классификация волчаночного нефрита

1.4. Цитокины в патогенезе системной красной волчанки

1.5. Роль полиморфных маркеров генов цитокинов в развитии системной красной волчанки и ее осложнений

1.5.1. Полиморфизм (-511)С/Тгена

1.5.2. Полиморфизм (-174)G/C гена К-6

1.5.3. Полиморфизм (-1082^/А гена К-10

1.5.4. Полиморфизм 915G/C гена ТОГ-@1

1.5.5. Полиморфизм гена К-28В

Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Определение полиморфизма исследуемых генов

2.3.1. Выделение геномной ДНК

2.3.2. Полимеразная цепная реакция

2.3.3. Рестриктный анализ

2.4. Статистическая обработка

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Анализ полиморфных маркеров исследованных генов

4.1.1. Полиморфизм (-511)С/Тгена

4.1.2. Полиморфизм (-174^/С гена К-6

4.1.3. Полиморфизм 915G/C гена TGF-в1

4.1.4. Полиморфизм (-1082^/А гена К-10

4.1.5. Полиморфизм С/Т (^12979860) гена К-28Б

4.1.6. Полиморфизм ТЮ (т 8099917) гена Ш-28Б

4.2. Анализ клинических особенностей течения СКВ

4.2.1. Полиморфизм (-511)С/Тгена ^-1

4.2.2. Полиморфизм (-174^/С гена ^-6

4.2.3. Полиморфизм (-1082)G/A гена \L-10

4.2.4. Полиморфизм 915G/C гена TGF-в1

4.2.5. Полиморфизм С/Т (^12979860) гена ^-28Б

4.2.6. Полиморфизм ТЮ (ш8099917) гена К-28Б

4.3. Многофакторный анализ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ .... 124 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

А-ВН - активный волчаночный нефрит

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АФС - антифосфолипидный синдром

БПВН - быстропрогрессирующий волчаночный нефрит

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВН - волчаночный нефрит

ГН - гломерулонефрит

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

ЛДГ- лактатдегидрогеназа

МПВН - медленнопрогрессирующий волчаночный нефрит

МС - мочевой синдром

нДНК - нативная двуцепочечная ДНК

НВЛ - нейтрофильные внеклеточные ловушки

Н-ВН - неактивный волчаночный нефрит

НС - нефротический синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ - отношение шансов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПДРФ - анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов

РЗ - ревматические заболевания

РНК - рибонуклеиновая кислота

СКВ - системная красная волчанка

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СО - стандартное отклонение

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПУ - суточная протеинурия

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ХПН - хроническая почечная недостаточность ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс ЦНС - центральная нервная система ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ACR (American College of Rheumatology) - американская коллегия ревматологов

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

IFN - интерферон

IL - интерлейкин

MDRD (modification of diet in renal disease) - модификация диеты при болезни почек

MHC-II - главный комплекс гистосовместимости II класса SNPs (single nucleotide polymorphisms) - однонуклеотидные замены TGF-в - трансформирующий фактор роста-в TNF-a - фактор некроза опухоли-а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение полиморфизма генов цитокинов (-511)C/T IL-1β, (-174)G/C IL-6, (-1082)G/A IL-10, C/T (rs12979860) и T/G (rs8099917) IL-28B, 915G/C TGF-β1 для формирования патологии внутренних органов у больных системной красной волчанкой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани и сосудов, характеризующееся повреждением многих органов и систем. Течение СКВ отличается непредсказуемостью и часто демонстрирует развитие тяжелых клинических форм с вовлечением внутренних органов, которое во многом определяет прогноз заболевания [15; 19].

Первичным патогенетическим звеном СКВ считается формирование аутоантител и депонирование иммунных комплексов с последующим развитием иммунного воспаления. Гиперпродукции аутоантител способствует повышенная активность апоптоза совместно с нарушением элиминации апоптотических клеток и продуктов ядерной деградации. В свою очередь, иммуновоспалительное повреждение тканей и органов развивается на фоне нарушения иммунорегуляторных механизмов, опосредованного дисбалансом продукции про-и противовоспалительных цитокинов [113].

Наиболее значимым висцеритом при СКВ является волчаночный нефрит (ВН). Клинические признаки поражения почек наблюдаются у 50-70% больных, а морфологические изменения отмечаются почти у всех больных в активную стадию болезни. При этом ВН является предвестником неблагоприятного исхода СКВ [29; 12].

Значимая роль в патогенезе СКВ и ее осложнений принадлежит провоспалительным (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли-а, интерфероны I и II типа) и иммунорегуляторным цитокинам (интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста-^1). Дополнительно рассматривается значение интерлейкинов 2, 17, 22 и 28 в формировании данного заболевания. В последнее время в рамках изучения механизмов, противостоящих повреждению почечной ткани (система «самозащиты» почки), в том числе и при СКВ, обсуждается дуализм эффектов цитокинов по отношению к процессам ограничения аутоиммунного воспаления в пораженных органах [4].

Одним из цитокинов, принимающих участие в выработке аутоантител у больных СКВ, является интерлейкин 1ß (IL-1ß), секреция которого значительно повышена при данном заболевании [155]. Также описана взаимосвязь уровня IL-1ß с развитием ВН, синдрома Рейно, поражения кожи и антифосфолипидного синдрома (АФС) у пациентов с СКВ [34; 156]. Повышение концентрации интерлейкина-6 (IL-6) тесно связано с развитием СКВ и ВН [88], а также коррелирует с повышением уровня таких клинических показателей как С-реактивный белок, СОЭ и концентрация аутоантител [173]. Интерлейкин-10 (ILIO) играет важную роль в ограничении воспалительного процесса [74]. При наличии дефицита IL-10 показано более тяжелое течение СКВ с нарушением функции почек, а также повышение частоты формирования нервно-психических и сердечнососудистых нарушений [102; 131]. У пациентов с СКВ отмечается повышенный уровень интерлейкина-28B (IL-28B) в сыворотке крови [97], а также пониженный уровень трансформирующего фактора роста ß1 (TGF-ß1) [165]. Более того, снижение уровня TGF-ß1 коррелирует с тяжестью поражения почек [77].

В связи с доминирующей концепцией персонифицированного подхода к терапии, в настоящее время, наряду с клиническими предикторами развития СКВ обсуждаются генетические особенности пациентов, поскольку носительство значимых полиморфных аллелей тех или иных генов является своеобразным преморбидным фоном, способным влиять на течение заболевания, развитие осложнений, а также на эффективность иммуносупрессивной терапии. Более того, оценка клинико-лабораторных показателей пациентов проводится уже post factum при развившемся заболевании, в то время как генодиагностическое исследование позволяет заранее выявить индивидуальные особенности организма еще на доклиническом этапе.

Учитывая вышесказанное, очевидна необходимость дальнейших исследований, которые помогут расширить представления о вкладе

полиморфизма генов цитокинов не только в развитие СКВ, но и клинических проявлений и осложнений данного заболевания.

Цель исследования: изучить прогностическое значение полиморфных маркеров генов цитокинов (-511)С/Т гена !Ь-1р, (-174^/С гена ГЬ-6, (-1082^/Л гена 1Ъ-10, ОТ (^12979860) и ТО (ге8099917) гена 1Ъ-28В и 915G/C гена TGF-P1 для развития СКВ и особенностей ее клинического течения.

Задачи исследования:

1. Изучить и сопоставить частоту встречаемости аллелей и генотипов полиморфизма генов цитокинов (-511)С/Т гена !Ь-1р, (-174^/С гена ГЬ-6, (-1082)G/A гена 1Ъ-10, C/T (rs12979860) и T/G (rs8099917) гена IL-28B и 9^/С гена TGF-P1 у пациентов с СКВ и в популяции.

2. Оценить взаимосвязь носительства выбранных генов с формированием предрасположенности к развитию поражения внутренних органов.

3. Определить взаимосвязь изученных генов с частотой развития и тяжестью поражения почек.

4. Разработать алгоритм лабораторно-генетического обследования пациентов с СКВ с учетом результатов многофакторного анализа выбранных генов.

Научная новизна:

1. Впервые проведено изучение и сопоставление частоты встречаемости полиморфных маркеров генов цитокинов (-511)С/Т гена ГЬ-1р, (-174^/С гена ¡Ь-6, (-1082^/А гена 1Ь-10, ОТ (ге12979860) и ТО (^8099917) гена 1Ь-28В и 915G/C гена TGF-P1 у больных СКВ и в популяции.

2. Впервые проанализирована взаимосвязь частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов цитокинов (ГЬ-1р, ¡Ь-6, IL-10, IL-28B, TGF-P1) с клиническим течением СКВ.

3. Впервые проведена многофакторная оценка носительства полиморфных аллелей генов цитокинов (1Ь-1р, ¡Ь-6, ¡Ь-10, IL-28B, TGF-P1) и его взаимосвязи с формированием поражения почек при СКВ.

4. Впервые выявлены клинико-генетические ассоциации, обладающие прогностической значимостью по отношению к формированию быстропрогрессирующего ВН.

Практическая значимость:

1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость проведения генодиагностического анализа при СКВ, в первую очередь, для выделения группы пациентов с высоким риском тяжелого течения заболевания, а также для прогнозирования развития определенных клинических проявлений СКВ.

2. Для прогнозирования развития быстропрогрессирующего ВН целесообразно учитывать совокупность как стандартных показателей, используемых в рутинной клинической практике (скорость клубочковой фильтрации (СКФ), уровень суточной протеинурии (СПУ)), так и результатов генодиагностического исследования аллельных вариантов 915G/C гена TGF-P1 и ТЮ (^8099917) гена 1Ь-28В. Подобный подход позволит персонифицировать выбор терапевтических схем лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее прогностически значимым по отношению к развитию СКВ является полиморфный вариант гена 1Ь-10.

2. Носительство аллельных вариантов генов ГИР, ГЬ-6, ГЬ-10, TGF-P1 и IL-28B ассоциировано с предрасположенностью к формированию определенных клинических проявлений СКВ. Поражение наибольшего количества органов и систем при СКВ коррелирует с носительством полиморфных аллелей гена 1Ь-28B.

3. Важную роль при оценке генетической предрасположенности к формированию почечных осложнений при СКВ играет определение носительства аллельных вариантов генов 1Ь-10 и ГЬ-6. В то же время при прогнозировании тяжести течения ВН целесообразной является оценка носительства полиморфных маркеров генов 1Ь-28В и TGF-P1.

4. Для определения предрасположенности к формированию наиболее тяжелой быстропрогрессирующей формы ВН целесообразно оценивать сочетание клинических маркеров (СКФ, СПУ) и результатов генодиагностического исследования (аллельные варианты 915G/C гена TGF-01 и T/G (rs8099917) гена IL-28B).

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в работе нефрологического и ревматологического отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова (5 июля 2018 года).

Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Ломоносов» (Москва, 2010; Москва, 2011), на VII съезде научного общества нефрологов (Москва, 2010), на 48-й международной конференции ERA-EDTA (Prague, Czech Republic, 2011), на 50-й международной конференции ERA-EDTA (Istanbul, Turkey, 2013).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 4 - в журналах, включенных в перечень ВАК РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации и результаты проведенного исследования соответствуют формуле специальности 14.01.04 - «внутренние болезни». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно - пунктам 1, 2 паспорта специальности «внутренние болезни».

Личный вклад автора. Автором самостоятельно разработан план, определены цель и задачи исследования, а также выполнены основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, сбор, анализ и обобщение

клинического материала, статистическая обработка полученных результатов). Автор принимал непосредственное участие в определении тактики обследования и лечения пациентов с СКВ, госпитализированных в терапевтическое отделение УКБ №3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Автор самостоятельно выполнял генодиагностическую часть исследования - проводил выделение ДНК, несколько видов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рестриктный анализ. Автором лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 181 источник литературы (34 - отечественные и 147 - зарубежные). Работа иллюстрирована 61 таблицей и 18 рисунками.

База проведения. Клиническая часть исследования выполнена на базе кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой и директор клиники - академик РАН, проф., д.м.н. Н. А. Мухин). Генодиагностическая часть исследования проведена в лаборатории генных и клеточных технологий кафедры биохимии и молекулярной медицины факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова (зав. кафедрой, академик РАН, проф., д.б.н. В. А. Ткачук).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СКВ представляет собой аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани и сосудов, характеризующееся образованием множества антител к собственным клеткам и их компонентам и развитием иммунокомплексного воспаления с повреждением многих органов и систем [26]. Частота заболеваемости СКВ составляет примерно 70 случаев на 100 000 населения и значительно варьирует в разных странах и среди представителей разных популяций. Так, среди афро-карибского и юго-восточного населения СКВ встречается в 5-9 раз чаще, чем среди представителей европеоидной расы. В то же время среди европейского населения наиболее тяжелое течение и высокая активность СКВ отмечаются в испанской популяции. Частота встречаемости волчаночного нефрита, одного из наиболее значимых висцеритов при СКВ, варьирует от 20-30% в Европе и США до 60% и более в странах Азии [61].

Начало СКВ обычно возникает после пубертатного периода - частота встречаемости СКВ в детском возрасте составляет всего 10-20% [79]. В подавляющем большинстве случаев СКВ болеют женщины репродуктивного периода - в среднем соотношение мужчин и женщин составляет 1:10-15 [121].

Одной из главных характеристик СКВ является полиорганность поражений внутренних органов, которая проявляется либо во время дебюта заболевания, либо развивается постепенно в течение последующих 5-7 лет [9]. Наиболее часто при СКВ в патологический процесс вовлекаются скелетно-мышечная система (до 95%) в виде болей в суставах, миалгий и мышечной слабости, а также кожа и слизистые оболочки (70-80%). Нередко у пациентов с СКВ выявляются психоневрологические нарушения (до 23%) и поражение сердечно-сосудистой системы. Офтальмологические заболевания, наиболее распространенным из которых является кератоконъюнктивит, встречаются у 25% пациентов с СКВ. Дополнительно при СКВ отмечаются патологические изменения со стороны дыхательной системы (плевриты, серозиты, альвеолярные кровотечения) и

желудочно-кишечного тракта, а также гематологические нарушения. Несмотря на полиорганность изменений при СКВ, большинство авторов сходятся на том, что органом-мишенью данного заболевания являются почки. Поражение почек выявляется у 50-65% больных. При этом люпус-нефрит, или ВН, является предвестником неблагоприятного исхода СКВ [48; 87; 84; 61; 37].

1.1. Этиология и патогенез системной красной волчанки

В настоящее время основной теорией развития ревматологических заболеваний является мультифакторная концепция аутоиммунитета. Согласно этой теории ревматологические заболевания возникают на фоне одновременного или последовательного воздействия нескольких факторов: инфекционных, токсических (включая лекарственные), эндокринных, генетических и/или факторов окружающей среды [19; 24]. Вклад инфекционных факторов в развитие СКВ объясняется схожестью некоторых вирусных белков и волчаночных аутоантигенов («молекулярная мимикрия»), а также способностью бактериальной ДНК стимулировать синтез антиядерных аутоантител. Кроме того, у больных СКВ чаще, чем в популяции, обнаруживается вирус Эпштейна-Барр. Большая роль в развитии СКВ принадлежит наследственной предрасположенности: установлено увеличение частоты СКВ в семьях больных этим заболеванием. При СКВ чаще, чем в популяции, встречается носительство генов НЬА-А1, В8, БЯ2, DR3. Предполагается, что риск заболевания СКВ обусловлен четырьмя независимыми сегрегирующими генами. Также отмечена связь СКВ с дефицитом отдельных компонентов комплемента (С^, С4, С2), полиморфизмом генов FcyR II рецепторов (нарушение клиренса иммунных компонентов) и фактора некроза опухоли-а (ТЫБ-а) [111; 95]. Так, низкий уровень СЗ-компонента ассоциирован с высоким риском формирования ВН, в то время как недостаток компонента С4 отмечается при почечных и гематологических осложнениях СКВ [118]

Дополнительную роль в формировании СКВ играют гормональные нарушения. Эстрогены и пролактин способствуют стимуляции иммунного ответа, в то время как андрогены обладают иммуносупрессирующей активностью. Этим объясняется тот факт, что СКВ чаще выявляется у женщин репродуктивного возраста, у которых отмечается повышенная продукция эстрогенов и пролактина на фоне недостатка андрогенов, а также у мужчин с гипоандрогенией и повышенной продукцией пролактина [2; 22].

К провоцирующим СКВ факторам относятся: непереносимость лекарств, вакцин, сывороток, фотосенсибилизация, ультразвуковое облучение, беременность, роды, аборты. На данный момент основной концепцией возникновения СКВ является полиэтиологичность данного заболевания.

Патогенетическую основу СКВ представляет собой Т- и В-клеточный аутоиммунный ответ. Под действием разных этиологических факторов происходит потеря иммунной толерантности к собственным антигенам, что способствует выработке большого количества антител к компонентам ядра, цитоплазмы и мембран клеток. По современным представлениям важная роль в развитии СКВ принадлежит нейтрофилам [142]. Нарушение их функции приводит к снижению фагоцитоза, повышению продукции провоспалительных цитокинов и усилению нетоза - механизма клеточной гибели, характерного для нейтрофилов. В ходе нетоза образуются нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ) -«сетеподобные» структуры из ДНК, гистонов и антимикробных пептидов -участвующие в захвате и инактивации патогенных микроорганизмов. Нарушение удаления продуктов нетоза считается одной из причин образования аутоантител

[91; 28].

Повреждающее действие аутоантител может быть прямым и опосредованным (за счет формирования циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и последующей активации системы комплемента) [64]. Хронизация воспалительного процесса происходит при нарушении синтеза провоспалительных (ТОТ-а, !Ъ-1, ГЬ-6, ГЬ-8) и противовоспалительных цитокинов

(1Ь-10, растворимый антагонист 1Ь-1, растворимые рецепторы к ТОТ-а, IL-4) [69; 148].

Эффекторные механизмы, определяющие повреждение внутренних органов при СКВ, связаны с первую очередь с гуморальными иммунными реакциями. Другой возможный механизм - перекрестное взаимодействие антител к нативной ДНК (нДНК) с компонентами клеточных мембран [118]. Наибольшее патогенетическое значение имеют антитела к нДНК, которые образуют ЦИК с нДНК. ЦИК откладываются на базальных мембранах клеток различных внутренних органов, включая кожу, легкие, кровеносные сосуды, почки, вызывая их повреждение и развитие воспалительной реакции [118; 141]. Одновременно повышается лизосомальная проницаемость, выделяются медиаторы воспаления, активируется кининовая система.

Системное иммунное воспаление может быть связано с цитокинзависимым (1Ь-1 и ТОТ-а) повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и системы комплемента. Предполагают, что именно система комплемента имеет большое значение в поражении тех органов, которые недоступны для иммунных комплексов, в частности ЦНС [51].

Таким образом, СКВ можно характеризовать как аутоиммунное заболевание, обладающее обширным спектром клинических проявлений и характеризующееся нарушением иммунорегуляторных механизмов, продукцией аутоантител с формированием иммунных комплексов и последующим развитием воспалительных процессов и тканевой деструкции [36].

1.2. Диагностика СКВ

Диагноз СКВ устанавливают, основываясь на критериях Американской коллегии ревматологов (ACR), которые включают в себя 11 показателей: скуловая или дискоидная сыпь, фотосенсибилизация, язвы слизистой оболочки рта и/или носоглотки, артрит, серозит, поражение кожи, гематологические,

иммунологические или неврологические нарушения, титр антинуклеарных антител. Для подтверждения диагноза требуется не менее 4 из 11 критериев ACR [96; 21]. В 2012 году научной группой SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) были предложены новые критерии оценки активности СКВ, с учетом новых знаний об участии в патогенезе данного заболевания таких биомаркеров как компоненты комплемента и антитела к ДНК [175]. Тем не менее, критерии ACR не теряют своей актуальности и по-прежнему широко используются в рутинной клинической практике.

Определение активности СКВ проводится при помощи различных индексов, разработанных для более объективного и унифицированного подхода к оценке состояния пациента. К ним относятся индексы балльной оценки SLAM (Systemic Lupus Activity Measurement), SLEDAI (SLE Disease Activity Index), ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) и др. Наиболее часто используется индекс активности SLEDAI, принятый в 1992 г. в Торонто [67], который позволяет оценивать не только активность заболевания при первом обращении к врачу, но и дальнейшее течение СКВ. По данным ряда исследований, активность СКВ, оцененная при помощи индекса SLEDAI, оказалась схожей с показателями активности, рассчитанными с использованием других индексов (BILAG, ECLAM, SLAM-R, SELENA-SLEDAI), а также модификаций SLEDAI (SLEDAI-2K, MEX-SLEDAI) [157; 129]. Согласно последнему исследованию Fatemi A. и соавт. самым эффективным для прогнозирования необходимости усиления терапии СКВ оказался индекс BILAG-2004 [57]. Однако данный индекс больше подходит для оценки поражения отдельных систем органов, нежели общей активности заболевания, а также эффективен при более тяжелых формах СКВ. Поэтому на данный момент индекс SLEDAI остается наиболее универсальным для оценки активности СКВ, тяжести течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии.

При проведении оценки активности по индексу SLEDAI отмечают признаки СКВ, которые присутствовали у пациента в течение десяти предшествующих

осмотру дней, независимо от их степени тяжести или улучшения/ухудшения состояния. Выделяют следующие степени активности СКВ по индексу SLEDAI: 0

- нет активности (0 баллов), 1 - низкая (1-5 баллов), 2 - средняя (6-10 баллов), 3

- высокая (11-19 баллов) и очень высокая - 4 (20 и более баллов). Увеличение SLEDAI между двумя визитами более, чем на 3 балла интерпретируется как умеренное обострение, более, чем на 12 баллов - как тяжелое обострение СКВ [3].

1.3. Волчаночный нефрит

Поражение почек при СКВ - волчаночный нефрит (ВН) - самый распространенный и прогностически тяжелый висцерит [29], который диагностируется почти у 60% взрослых и 75% детей с СКВ [138; 105]. Считается, что ВН является предвестником неблагоприятного исхода заболевания. К факторам риска прогрессирования ВН относят мужской пол, более молодой возраст, наличие артериальной гипертензии, а также наличие обострений и характер ВН [37; 105].

1.3.1. Патогенез волчаночного нефрита

Поскольку ВН является типичным иммунокомплексным нефритом, патогенетическую основу данного заболевания составляет потеря иммунной толерантности к собственным антигенам. Это приводит к неконтролируемой продукции множества антител, которые оказывают прямое и опосредованное повреждающее воздействие [38]. Последнее связано с процессами миграции лейкоцитов, локальной продукции аутоантител в почках и нарушения репарации и регенерации тканей.

В ответ на воздействие аутоантител происходит выработка хемокинов и молекул адгезии, что, в свою очередь, активирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Лейкоцитарная инфильтрация клубочков усиливает воспалительный процесс, тем самым усугубляя их повреждение: запускается "порочный круг"

повреждения, вызванного воспалением тканей, и воспаления, связанного с их повреждением [100]. На фоне длительной персистенции антигенов под воздействием хемокинов и лимфотоксина в участках хронического воспаления скапливаются «иммунные» лимфоциты, которые играют роль третичного лимфоидного органа [10] для стимулирования (ауто)иммунного ответа, а именно путем местного производства аутоантител. Попытки гиперактивной ауторепарации тканей часто создают новые поражения и приводят к гиперпролиферации мезангиальных клеток (мезангиопролиферативный ВН), повреждению эндотелиальных (эндокапиллярный ВН) и пристеночных эпителиальных клеток (ВН с формированием полулуний). Недостаточная регенерация ткани почки способствует развитию гломерулосклероза [100].

Главным патогенетическим фактором развития ВН является наличие аутоантител к компонентам хроматина: нДНК, гистонам и нуклеосомам. В качестве основных «нефритогенных» аутоантител на данный момент рассматриваются антитела к ДНК типа IgG, которые связываются с фрагментами хроматина, тем самым облегчая их доставку в гломерулы, и запускают путь активации комплемента [139; 176].

Одна из гипотез формирования аутоантител заключается в следующем. В норме высвобождение ДНК из клеток происходит в результате апоптоза, что исключает контакт собственных антигенов с клетками иммунной системы. При СКВ данный механизм нарушается. Высвобожденные из клеточного ядра нуклеосомы активируют Т-лимфоциты, запуская цепь иммунных реакций, которые в результате поликлональной активации В-лимфоцитов приводят к гиперпродукции аутоантител [16; 42]. Последние связываются с иммунными комплексами и фиксируются на базальной мембране клеток, что способствует нарушению ее проницаемости, активации ряда эффекторных механизмов и развитию иммунного воспаления [176].

Важное участие в формировании ВН принимают нейтрофилы и НВЛ, образующиеся в ходе нетоза. НВЛ не только способствуют формированию

аутоантител. Длительное воздействие НВЛ на эндотелий почечных клубочков способствует повышению его проницаемости для альбумина за счет нарушения межклеточных взаимодействий. По данным Р1е1егБе Е. и соавт., наличие НВЛ в клубочках коррелировало с уровнем протеинурии, а также с уровнем белка БиаШ, выполняющего одну из ключевых ролей при эндотелиально-мезенхимальном переходе [117].

1.3.2. Классификация волчаночного нефрита

Существуют морфологическая и клиническая классификации форм ВН. В основе классификации ВН отечественных авторов лежат характер морфологических изменений и распространенность процесса [30]. В 2004 г. морфологическая классификация была пересмотрена и обновлена под руководством Международного общества нефрологии и Общества почечной патологии и учитывает данные биопсии почки [162; 7] (табл. 1).

Таблица 1.

Морфологическая классификация волчаночного нефрита

Класс Описание

I Минимальный мезангиальный ВН: нормальные клубочки при световой микроскопии, депозиты при иммуногистохимии и/или электронной микроскопии

II Мезангиальный пролиферативный ВН: расширение и/или гиперклеточность мезангия

III Фокальный ВН: очаговый (<50% клубочков) пролиферативный гломерулонефрит (ГН), активный и/или хронический

IV Диффузный ВН: диффузный (>50% клубочков) пролиферативный ГН с фокальными или глобальными изменениями

V Мембранозный волчаночный ГН: +/- изменения III или IV классов

VI Склерозирующий ВН: >90% склерозированных клубочков

Различные типы аутоантител могут откладываться в разных участках клубочка, что влияет на тип гистопатологического поражения, а также на изменение функции клубочков. Так, депонирование иммунных комплексов в мезангии приводит к формированию мезангиопролиферативного ГН (ВН классов I и II). Образование иммунных комплексов в субэндотелии (ВН классов III и IV) вызывает обструктивные изменения сосудов из-за набухания и агглютинации клеток, что в свою очередь способствует снижению скорости клубочковой фильтрации. Повреждение сосудов и базальной мембраны клубочков приводит к развитию гематурии, образованию полулуний и, в дальнейшем, формированию гломерулосклероза. Субэпителиальное депонирование иммунных комплексов (ВН класс V) способствует повреждению подоцитов, развитию массивной протеинурии и формированию гломерулосклероза [100, 33].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иваницкий Людвиг Валерьевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алейников, А. С. Провоспалительные цитокины в слюнном секрете больных хроническим сиалодохитом / А. С. Алейников [и др.] // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - Т. 19, № 6. - С. 1909-1914.

2. Алексеева, Е. И. Системная красная волчанка: клинические рекомендации. Часть 1 / Е. И. Алексеева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2018. -Т. 17, № 1. - С. 19-37.

3. Асеева, Е. А. Современные методы оценки активности системной красной волчанки / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51, № 2. - С. 186-200.

4. Бобкова, И. Н. Система самозащиты почки: современный взгляд на механизмы, определяющие течение и исход гломерулонефрита / И. Н. Бобкова [и др.] // Нефрология и диализ. - 2013. - Т. 15, № 3. - С. 174-183.

5. Бугрова, О. В. Факторы иммунологического прогрессирования почечного поражения при системной красной волчанке / О. В. Бугрова, К. А. Нагорнова, Р. И. Сайфутдинов // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № Приложение. - С. 28-30.

6. Георгинова, О. А. Гемореологические нарушения у больных волчаночным нефритом : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Георгинова Ольга Анатольевна. - М., 2014. - 93 с.

7. Головач, И. Ю. Люпус-нефрит: современная парадигма лечения / И. Ю. Головач // Почки. - 2018. - Т. 7, № 2. - С. 122-131.

8. Гусев, Е. Ю. Диагностическое значение цитокинов при системной красной волчанке / Е. Ю. Гусев [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 78-82.

9. Карпенко, Ю. Ю. Патология внутренних органов при поздней стадии системной красной волчанки (по данным рег. регистра) : дис. ... канд. мед.

наук : 14.00.05 / Карпенко Юлия Юрьевна. - Воронеж, 2008. - 138 с.

10. Кашкин, К. П. Иммунная система: морфо-функциональная организация периферических лимфоидных органов / К. П. Кашкин // Медицинская иммунология. - 1999. - Т. 1, № 1-2. - С. 11-16.

11. Кравченко, П. Н. Система регуляторных Т-клеток и аутоиммунные процессы / П. Н. Кравченко, Е. К. Олейник // Труды Карельского научного центра Российской академии наук. - 2013. - № 3. - С. 18-30.

12. Краснова, Т. Н. Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению / Т. Н. Краснова // Современная ревматология. - 2008. - Т. 2, № 3. - С. 18-21.

13. Кувачева, Н. В. Формирование инфламмасом: новые механизмы регуляции межклеточных взаимодействий и секреторной активности клеток / Н. В. Кувачева [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - № 5. - С. 310.

14. Кузник, Б. И. Физиология и патология системы крови : руководство для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов / Б. И. Кузник. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : Вузовская книга, 2004. - 296 с.

15. Клиническая ревматология (руководство для врачей) / под ред. чл.-корр. РАМН проф. В. И. Мазурова. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб. : Фолиант, 2005. - 520 с.

16. Меснянкина, А. А. Клеточные и молекулярные биомаркеры и потенциальные терапевтические мишени при системной красной волчанке / А. А. Меснянкина // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54, № 2. - С. 206-218.

17. Мингазова, Э. М. Связь полиморфизмов генов цитокинов (TNFa, IL-1ß, IL-1RN) и индуцибельной синтазы оксида азота (NOS2a) с развитием осложнений у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Э. М. Мингазова [и др.] // Практическая медицина. - 2015. - Т. 1, № 3 (88). -С. 86-90.

18. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 720 с.

19. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е. Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

20. Насонов, Е. Л. Новые направления фармакотерапии ревматических заболеваний - ингибиция интерлейкина 6 и интерлейкина 17 / Е. Л. Насонов // Современная ревматология. - 2013. - Т. 7, № 3. - С. 5-13.

21. Клинические рекомендации по диагностике и лечению системной красной волчанки / под ред. Е. Л. Насонова. - 2013. - Режим доступа: http://arr.rheumatolog.ru/experts/klinicheskie-rekomendacii.

22. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. академика РАН проф. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

23. Насонов, Е. Л. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды / Е. Л. Насонов, А. М. Лила // Научно-практическая ревматология. - 2017. - Т. 55, № 6. - С. 590-599.

24. Насонова, В. А. Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез / В. А. Насонова // Врач. - 2000. - № 9. - С. 3-5.

25. Избранные лекции по клинической ревматологии : Учебное пособие для слушателей институтов и факультетов последипломного образования / под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. - М. : Медицина, 2001. - 272 с.

26. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной ткани. Диагностика эндокринных заболеваний. - М. : Медицинская литература, 2008. - 576 с.

27. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 1-10.

28. Смирнова, Е. В. Особенности функционального статуса нейтрофилов у

больных волчаночным нефритом / Е. В. Смирнова, Е. В. Проскурнина, Т. Н. Краснова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - Т. 19, № 12. - С. 277-280.

29. Тареева, И. Е. Волчаночный нефрит : монография / И. Е. Тареева. - М. : Медицина, 1976. - 215 с.

30. Нефрология: Руководство для врачей / под ред. И. Е. Тареевой. - 2-е изд., перераб. и доп. М. : Медицина, 2000. - 688 с.

31. Хаитов, Р. М. Иммунология. Норма и патология : учебник / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2010. - 752 с.

32. Цанян, М. Е. Цитокиновый профиль у больных системной красной волчанкой / М. Е. Цанян [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51, № 5. - С. 507-513.

33. Чеботарева, Н. В. Нарушение функции подоцитов и механизмов самозащиты почки: значение в активности и прогноза хронического гломерулонефрита : дис. ... д-ра мед.наук : 14.01.29, 14.01.04 / Чеботарева Наталья Викторовна. -М., 2018. - 212 с.

34. Шилкина, Н. П. Интерлейкин-1бета, интерлейкин-4, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа у больных дискоидной и системной формами красной волчанки / Н. П. Шилкина, Н. В. Романова, Н. Ю. Ильяной // Иммунология. - 2005. - № 6. - С. 360-362.

35. Abdel Galil, S. M. The role of serum IL-17 and IL-6 as biomarkers of disease activity and predictors of remission in patients with lupus nephritis / S. M. Abdel Galil, N. Ezzeldin, M. E. El-Boshy // Cytokine. - 2015. - Vol. 76, № 2. - P. 280287.

36. Ahmad, R. Role of peroxynitrite-modified biomolecules in the etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus / R. Ahmad, H. Ahsan // Clin Exp Med. - 2014. -Vol. 14, № 1. - P. 1-11.

37. Almaani, S. Update on Lupus Nephritis / S. Almaani, A. Meara, B. H. Rovin //

Clin J Am Soc Nephrol. - 2017. - Vol. 12, № 5. - P. 825-835.

38. Anders, H. J. Immunopathology of lupus nephritis / H. J. Anders, A. B. Fogo // Semin Immunopathol. - 2014. - Vol. 36, № 4. - P. 443-459.

39. Areeshi, M. Y. IL-10 -1082 A>G (rs1800896) polymorphism confers susceptibility to pulmonary tuberculosis in Caucasians but not in Asians and Africans: a meta-analysis / M. Y. Areeshi [et al.] // Biosci Rep. - 2017. - Vol. 37, № 5. - P. 1-17.

40. Asano, N. M. Interleukin-6 promoter polymorphisms -174 G/C in Brazilian patients with systemic lupus erythematosus / N. M. Asano [et al.] // Hum Immunol. - 2013. - Vol. 74, № 9. - P. 1153-1156.

41. Babel, N. Nonimmunologic complications and gene polymorphisms of immunoregulatory cytokines in long-term renal transplants / N. Babel [et al.] // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66, № 1. - P. 428-432.

42. Belot, A. Monogenic forms of systemic lupus erythematosus: new insights into SLE pathogenesis / A. Belot, R. Cimaz // Pediatr Rheumatol Online J. - 2012. -Vol. 10, № 1. - P. 21.

43. Chen, B. Correlation Between Interleukin-10-511 C/T Polymorphism and Gastric Cancer in Chinese Populations: A Meta-Analysis / B. Chen [et al.] // Med Sci Monit. - 2016. - № 22. - P. 1742-1750

44. Chen, J. Y. Interferon-X3/4 genetic variants and interferon-X3 serum levels are biomarkers of lupus nephritis and disease activity in Taiwanese / J. Y. Chen [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2018. - Vol. 20, № 1. - P. 193.

45. Chen, Q. The newest interleukins: recent additions to the ever-growing cytokine family / Q. Chen, H. P. Carroll, M. Gadina // Vitam Horm. - 2006. - № 74. - P. 207-228.

46. Chun, H. Y. Cytokine IL-6 and IL-10 as biomarkers in systemic lupus erythematosus / H. Y. Chun [et al.] // J Clin Immunol. - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 461-466.

47. Cigni, A. Interleukin 1, interleukin 6, interleukin 10, and tumor necrosis factor a in

active and quiescent systemic lupus erythematosus / A. Cigni [et al.] // J Investig Med. - 2014. - Vol. 62, № 5. - P. 825-829.

48. Cojocaru, M. Manifestations of systemic lupus erythematosus / M. Cojocaru [et al.] // Maedica (Buchar). - 2011. - Vol. 6, № 4. - P. 330-336.

49. Coppola, N. Role of genetic polymorphisms in hepatitis C virus chronic infection / N. Coppola [et al.] // World J Clin Cases. - 2015. - Vol. 3, № 9. - P. 807-822.

50. Cui, Y. X. Association of the interleukin-6 polymorphisms with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / Y. X. Cui [et al.] // Lupus. - 2015. - Vol. 24, № 12. - P. 1308-1317.

51. D'Cruz, D. P. Systemic lupus erythematosus / D. P. D'Cruz, M. A. Khamashta, G. R. Hughes // Lancet. - 2007. - Vol. 369, № 9561. - P. 587-596.

52. Dang, H. SLE-like autoantibodies and Sjögren's syndrome-like lymphoproliferation in TGF-beta knockout mice / H. Dang [et al.] // J Immunol. -1995. - Vol. 155, № 6. - P. 3205-3212.

53. Duca, A. M. CC genotype at rs12979860 of IL28B is associated with lower risk of new-onset diabetes after transplantation in adult patients with liver transplantation for hepatitis C cirrhosis / A. M. Duca [et al.] // Transplant Proc. - 2014. - Vol. 46, № 9. - P. 3114-3116.

54. Egli, A. Immunomodulatory Function of Interleukin 28B during primary infection with cytomegalovirus / A. Egli [et al.] // J Infect Dis. - 2014. - Vol. 210, № 5. - P. 717-727.

55. Elbeldi-Ferchiou, A. Resistance to exogenous TGF-ß effects in patients with systemic lupus erythematosus / A. Elbeldi-Ferchiou [et al.] // J Clin Immunol. -2011. - Vol. 31, № 4. - P. 574-583.

56. El-Shereef, R. R. Serum and Urinary Interleukin-6 in Assessment of Renal Activity in Egyptian Patients with Systemic Lupus Erythematosus / R. R. El-Shereef [et al.] // Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. - 2016. - Vol. 9. - P. 29-36.

57. Fatemi, A. Sensitivity analyses of four systemic lupus erythematosus disease

activity indices in predicting the treatment changes in consecutive visits: a longitudinal study / A. Fatemi [et al.] // Clin Rheumatol. - 2018. - Vol. 37, № 4. -P. 955-962.

58. Fishman, D. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis / D. Fishman [et al.] // J Clin Invest. - 1998. - Vol. 102, № 7. - P. 1369-1376.

59. Gao, S. P. Interleukin-6 genotypes and serum levels in Chinese Hui population / S. P. Gao [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2014. - Vol. 7, № 9. - P. 2851-2857.

60. Garcia, R. F. Interleukin 28B-related polymorphisms: a pathway for understanding hepatitis C virus infection? / R. F. Garcia [et al.] // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol 19, № 42. - P. 7399-7404.

61. Gergianaki, I. Systemic Lupus Erythematosus in Primary Care: An Update and Practical Messages for the General Practitioner / I. Gergianaki, G. Bertsias // Front Med (Lausanne). - 2018. - Vol. 5. - P. 161.

62. Gery, I. Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. I. The responding cell / I. Gery, R. K. Gershon, B. H. Waksman // J Exp Med. - 1972. - Vol. 136, № 1. - P. 128-142.

63. Ghany, M. G. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update / M. G. Ghany [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49, № 4. - P. 1335-1374.

64. Gheita, T. A. Anti-dsDNA titre in female systemic lupus erythematosus patients: relation to disease manifestations, damage and antiphospholipid antibodies / T. A. Gheita [et al.] // Lupus. - 2018. - Vol. 27, № 7. - 1081-1087.

65. Godarzi, E. M. Interleukin-6 gene polymorphism in Iranian patients with systemic lupus erythematosus / E. M. Godarzi [et al.] // Clin Rheumatol. - 2011. - Vol. 30, № 2. - P. 179-184.

66. Guarnizo-Zuccardi, P. Cytokine gene polymorphisms in Colombian patients with systemic lupus erythematosus / P. Guarnizo-Zuccardi [et al.] // Tissue Antigens. -2007. - Vol. 70, № 5. - 376-382.

67. Guzman, J. Measurement of disease activity in systemic lupus erythematosus. Prospective validation of 3 clinical indices / J. Guzman [et al.] // J Rheumatol. -1992. - Vol. 19, № 10. - P. 1551-1558.

68. Hofmann, S. R. IL10 promoter haplotypes may contribute to altered cytokine expression and systemic inflammation in celiac disease / S. R. Hofmann [et al.] // Clin Immunol. - 2018. - Vol. 190. - P. 15-21.

69. Holdsworth, S. R. Cytokines: Names and Numbers You Should Care About / S. R. Holdsworth, P. Y. Gan // Clin J Am Soc Nephrol. - 2015. - Vol. 10, № 12. - P. 2243-2254.

70. Hristova, M. Role of the promoter polymorphism IL-6 -174G/C in dermatomyositis and systemic lupus erythematosus / M. Hristova [et al.] // Biomed Res Int. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-5.

71. Huang, C. M. Lack of association of interleukin-1beta gene polymorphisms in Chinese patients with systemic lupus erythematosus / C. M. Huang [et al.] // Rheumatol Int. - 2002. - Vol. 21, № 5. - P. 173-175.

72. Huang, J. Association of TGF-01 -509C/T, +869T/C, and +915G/C polymorphisms with periodontitis susceptibility / J. Huang [et al.] // Oral Dis. -2015. - Vol. 21, № 4. - P. 443-450.

73. Hulkkonen, J. Elevated interleukin-6 plasma levels are regulated by the promoter region polymorphism of the IL6 gene in primary Sjogren's syndrome and correlate with the clinical manifestations of the disease / J. Hulkkonen [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40, № 6. - P. 656-661.

74. Ireland, S. J. Seeking balance: Potentiation and inhibition of multiple sclerosis autoimmune responses by IL-6 and IL-10 / S. J. Ireland, N. L. Monson, L. S. Davis // Cytokine. - 2015. - Vol. 73, № 2. - P. 236-244.

75. Iyer, S. S. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease / S. S. Iyer, G. Cheng // Crit Rev Immunol. - 2012. - Vol. 32, № 1. - P. 23-63.

76. Jackson, M. Activation of transforming growth factor-beta1 and early

atherosclerosis in systemic lupus erythematosus / M. Jackson [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2006. - Vol. 8, № 3. - P. R81.

77. Jin, T. Decreased serum levels of TGF-ß1 are associated with renal damage in female patients with systemic lupus erythematosus / T. Jin [et al.] // Lupus. - 2012.

- Vol. 21, № 3. - P. 310-318.

78. Kahlenberg, J. M. The inflammasome and lupus: another innate immune mechanism contributing to disease pathogenesis? / J. M. Kahlenberg, M. J. Kaplan // Curr Opin Rheumatol. - 2014. - Vol. 26, № 5. - P. 475-481.

79. Kamphuis, S. Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus / S. Kamphuis, E. D. Silverman // Nat Rev Rheumatol. - 2010. -Vol. 6, № 9. - P. 538-546.

80. Katkam, S. K. Association of IL -6 -174 G>C polymorphism with the risk of SLE among south Indians: evidence from case-control study and meta-analysis / S. K. Katkam [et al.] // Lupus. - 2017. - Vol. 26, № 14. - P. 1491-1501.

81. Kimkong, I. Gene polymorphisms of interleukin 28B and the risk to chronic hepatitis B virus infection in Thai / I. Kimkong [et al.] // Tissue Antigens. - 2015.

- Vol. 85, № 3. - P. 177-181.

82. Koenig, K. F. Serum cytokine profile in patients with active lupus nephritis / K. F. Koenig [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, № 2. - P. 410-416.

83. Kupcinskas, L. Interleukin-1B and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms are not associated with premalignant gastric conditions: a combined haplotype analysis / L. Kupcinskas [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 22, № 10. - P. 1189-1195.

84. La Paglia, G. M. C. One year in review 2017: systemic lupus erythematosus / G. M. C. La Paglia [et al.] / Clin Exp Rheumatol. - 2017. - Vol. 35, № 4. - P. 551561.

85. Lacki, J. K. Cytokine concentration in serum of lupus erythematosus patients: the effect on acute phase response / J. K. Lacki [et al.] // J Med. - 1997. - Vol. 28, № 1-2. - P. 99-107.

86. Lalle, E. IFN-Alpha receptor-1 upregulation in PBMC from HCV naive patients carrying cc genotype. possible role of IFN-lambda / E. Lalle [et al.] // PLoS One. -2014. - Vol. 9, № 4.

87. Lam, N. C. Systemic Lupus Erythematosus: Primary Care Approach to Diagnosis and Management / N. C. Lam, M. V. Ghetu, M. L. Bieniek // Am Fam Physician. -2016. - Vol. 94, № 4. - P. 284-294.

88. Landolt-Marticorena, C. A discrete cluster of urinary biomarkers discriminates between active systemic lupus erythematosus patients with and without glomerulonephritis / C. Landolt-Marticorena [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2016. - Vol. 18, № 1. - P. 218.

89. Larsson, L. Sp1 binds to the G allele of the-1087 polymorphism in the IL-10 promoter and promotes IL-10 mRNA transcription and protein production / L. Larsson, L. Rymo, T. Berglundh // Genes Immun. - 2010. - Vol. 11, № 2. - P. 181-187.

90. Laurincová, B. Interleukin-1 family: from genes to human disease / B. Laurincová // Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med. - 2000. - Vol. 143. - P. 19-29.

91. Lee, K. H. Neutrophil extracellular traps (NETs) in autoimmune diseases: A comprehensive review / K. H. Lee [et al.] // Autoimmun Rev. - 2017. -Vol. 16, № 11. - P. 1160-1173.

92. Lee, Y. H. Associations between interleukin-10 polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis / Y. H. Lee [et al.] // Mol Biol Rep. -2012. - Vol. 39, № 1. - P. 81-87.

93. Lee Y. H. The association between interleukin-6 polymorphisms and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / Y. H. Lee [et al.] // Lupus.- 2012. - Vol. 21, № 1. - P. 60-67.

94. Lee, Y. H. Association between circulating transforming growth factor-ß1 level and polymorphisms in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: A meta-analysis / Y. H. Lee, S. C. Bae // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2017. -Vol. 63, № 1. - P. 53-59.

95. Leffler, J. The complement system in systemic lupus erythematosus: an update / J. Leffler, A. A. Bengtsson, A. M. Blom // Ann Rheum Dis. - 2014. - Vol. 73, № 9. - P. 1601-1606.

96. Liang, M. H. The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials: Measures of overall disease activity / M. H. Liang [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, № 11. - P. 3418-3426.

97. Lin, S. C. Profiling the expression of interleukin (IL)-28 and IL-28 receptor a in systemic lupus erythematosus patients / S. C. Lin, C. C. Kuo, J. T. Tsao, L. J. Lin // Eur J Clin Invest. - 2012. - Vol. 42, № 1. - P. 61-69.

98. Liu, P. IL-10 gene polymorphisms and susceptibility to systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / P. Liu [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 7.

99. Liu, R. X. Relationship between cytokine gene polymorphisms and recurrent spontaneous abortion / R. X. Liu, Y. Wang, L. H. Wen // Int J Clin Exp Med. -2015. - Vol 8, № 6. - P. 9786-9792.

100. Liu, Y. Lupus nephritis: from pathogenesis to targets for biologic treatment / Y. Liu, H. J. Anders // Nephron Clin Pract. - 2014. - Vol. 128, № 3-4. - P. 224-231.

101. Llorente, L. Clinical and biologic effects of anti-interleukin-10 monoclonal antibody administration in systemic lupus erythematosus / L. Llorente [et al.] // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43, № 8. - P. 1790-1800.

102. Lopez, P. IL-10 and TNFa Genotypes in SLE / P. Lopez, C. Gutiérrez, A. Suárez // J. Biomed. Biotechnol. - 2010. - Vol. 2010.

103. Lu, L.Y. Single-nucleotide polymorphisms of transforming growth factor-beta1 gene in Taiwanese patients with systemic lupus erythematosus / L. Y. Lu [et al.] // J Microbiol Immunol Infect. - 2004. - Vol. 37, № 3. - P. 145-152.

104. Lu, Y. TGFB1 genetic polymorphisms and coronary heart disease risk: a metaanalysis / Y. Lu [et al.] // BMC Med Genet. - 2012. - Vol. 13. - P. 39.

105. Maroz, N. Lupus nephritis and end-stage kidney disease / N. Maroz, M. S. Segal // Am J Med Sci. - 2013. - Vol. 346, № 4. - P. 319-323.

106. Michaudel, C. Inflammasome, IL-1 and inflammation in ozone-induced lung injury

/ C. Michaudel [et al.] // Am J Clin Exp Immunol. - 2016. - Vol. 5, № 1. - P. 3340.

107. Mihara, M. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions / M. Mihara [et al.] // Clin Sci (Lond). - 2012. - Vol. 122, № 4. - P. 143-159.

108. Miteva, L. D. Interleukin-10 -1082A/G polymorphism is associated with renal parenchymal damage in congenital anomalies of the kidney and urinary tract / L. D. Miteva, E. S. Kostadinova, S. A. Stanilova // Nephrology (Carlton). - 2018.

109. Mohammadoo-Khorasani, M. Interleukin-1ß (IL-1ß) & IL-4 gene polymorphisms in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) & their association with susceptibility to SLE / M. Mohammadoo-Khorasani [et al.] // Indian J Med Res. -2016. - Vol. 143, № 5. - P. 591-596.

110. Mok, C. C. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus / C. C. Mok [et al.] // Arthritis Rheum. - 1998.

- Vol. 41, № 6. - P. 1090-1095.

111. Munroe, M. E. Genetics of Lupus Nephritis: Clinical Implications / M. E. Munroe, J. A. James // Semin Nephrol. - 2015. - Vol. 35, № 5. - P. 396-409.

112. Noss, E. H. Genetic polymorphism directs IL-6 expression in fibroblasts but not selected other cell types / E. H. Noss [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. -Vol. 112, № 48. - P. 14948-14953.

113. Ohl, K. Inflammatory Cytokines in Systemic Lupus Erythematosus / K. Ohl, K. Tenbrock // J Biomed Biotechnol. - 2011. - Vol. 2011.

114. Palafox-Sanchez, C. A. Association of interleukin-10 promoter haplotypes with disease susceptibility and IL-10 levels in Mexican patients with systemic lupus erythematosus / C. A. Palafox-Sanchez [et al.] // Clin Exp Med. - 2015. -Vol. 15, № 4. - P. 439-446.

115. Pan, M. Interleukin 6 promoter polymorphisms in normal Han Chinese population: frequencies and effects on inflammatory markers / M. Pan [et al.] // J Investig Med

- 2011. - Vol. 59, № 2. - P. 272-276.

116. Parks C. G. Systemic lupus erythematosus and genetic variation in the interleukin 1 gene cluster: a population based study in the southeastern United States / C. G. Parks [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2004 - Vol. 63, № 1. - P. 91-94.

117. Pieterse, E. Neutrophil Extracellular Traps Drive Endothelial-to-Mesenchymal Transition / E. Pieterse [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2017. -Vol. 37, № 7. - P. 1371-1379.

118. Qi, S. Clinical application of protein biomarkers in lupus erythematosus and lupus nephritis / S. Qi [et al.] // Lupus - 2018. - Vol. 27, № 10. - P. 1582-1590.

119. Qu, D. IL-6 in diabetes and cardiovascular complications / D. Qu [et al.] // Br J Pharmacol. - 2014. - Vol. 171, № 15. - P. 3595-3603.

120. Rauch, A. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, № 4. - P. 1338-1345.

121. Rees, F. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: a systematic review of epidemiological studies / F. Rees [et al] // Rheumatology (Oxford). - 2017. - Vol. 56, № 11. - P. 1945-1961.

122. Reich, K. Promoter polymorphisms of the genes encoding tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta are associated with different subtypes of psoriasis characterized by early and late disease onset / K. Reich [et al.] // J Invest Dermatol. - 2002. - Vol. 118, № 1. - P. 155-163.

123. Reich, K. Cytokine gene polymorphisms in atopic dermatitis / K. Reich [et al.] // Br J Dermatol. - 2003. - Vol. 148, № 6. - P. 1237-1241.

124. Rekik, R. Impaired TGF-ß signaling in patients with active systemic lupus erythematosus is associated with an overexpression of IL-22 / R. Rekik [et al.] // Cytokine. - 2018. - Vol. 108. - P. 182-189.

125. Ren, H. Association between the interleukin-6 genetic polymorphism 174G/C and thrombosis disorder risk: Meta-analysis of 10,549 cases and 19,316 controls / H. Ren [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 27.

126. Rezaei, A. Lack of association between interleukin-10, transforming growth

factor-beta gene polymorphisms and juvenile-onset systemic lupus erythematosus / A. Rezaei [et al.] // Clin Rheumatol. - 2015. - Vol. 34, № 6. - P. 1059-1064.

127. Rianthavorn, P. Interleukin-10 promoter polymorphisms and expression in Thai children with juvenile systemic lupus erythematosus / P. Rianthavorn [et al.] // Lupus. - 2013. - Vol. 22, № 7. - P. 721-726.

128. Robledo, G. Association between -174 interleukin-6 gene polymorphism and biological response to rituximab in several systemic autoimmune diseases / G. Robledo [et al.] // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 9. - P. 1486-1491.

129. Romero-Diaz, J. Measures of adult systemic lupus erythematosus: updated version of British Isles Lupus Assessment Group (BILAG 2004), European Consensus Lupus Activity Measurements (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure, Revised (SLAM-R), Systemic Lupus Activity Questionnaire for Population Studies (SLAQ), Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), and Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SDI) / J. Romero-Diaz, D. Isenberg, R. Ramsey-Goldman // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2011. - Vol. 63, Suppl. 11. -P. S37-46.

130. Rousset, F. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes / F. Rousset [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. -Vol. 89, № 5. - P. 1890-1893.

131. Saeed, A. M. Systemic Lupus Erythmatosus is Associated with Disturbed Cytokine Milieu and Increased TNF-Related Apoptosis-Induced Ligand Levels / A. M. Saeed, M. M. Mogahed // Egypt J Immunol. - 2016. - Vol. 23, № 2. - P. 75-85.

132. Sanderson, N. Hepatic expression of mature transforming growth factor beta 1 in transgenic mice results in multiple tissue lesions / N. Sanderson [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - Vol. 92, № 7. - P. 2572-2576.

133. Santos, M. J. Interleukin-6 promoter polymorphism -174 G/C is associated with nephritis in Portuguese Caucasian systemic lupus erythematosus patients / M. J. Santos [et al.] // Clin Rheumatol. - 2011. - Vol. 30, № 3. - P. 409-413.

134. Saxena, A. Interleukin-10 paradox: A potent immunoregulatory cytokine that has been difficult to harness for immunotherapy / A. Saxena [et al.] // Cytokine. -2015. - Vol. 74, № 1. - P. 27-34.

135. Saxena, V. Dual roles of immunoregulatory cytokine TGF-beta in the pathogenesis of autoimmunity-mediated organ damage / V. Saxena [et al.] // J Immunol. - 2008. - Vol. 180, № 3. - P. 1903-1912.

136. Schotte, H. Interleukin-6 promoter polymorphism (-174 G/C) in Caucasian German patients with systemic lupus erythematosus / H. Schotte [ea al.] // Rheumatology (Oxford). - 2001. - Vol. 40, № 4. - P. 393-400.

137. Schotte, H. Association of extended interleukin-10 promoter haplotypes with disease susceptibility and manifestations in German patients with systemic lupus erythematosus / H. Schotte [et al.] // Lupus. - 2014. - Vol. 23, № 4. - P. 378-385.

138. Schwartz, N. The pathogenesis, diagnosis and treatment of lupus nephritis / N. Schwartz, B. Goilav, C. Putterman // Curr Opin Rheumatol. - 2014. - Vol. 26, № 5. - P. 502-509.

139. Seredkina, N. Lupus nephritis: enigmas, conflicting models and an emerging concept / N. Seredkina [et al.] // Mol Med. - 2013. - Vol 19, № 1. - P. 161-169.

140. Sharma, J. A review on interleukins: The key manipulators in rheumatoid arthritis / J. Sharma, S. Bhar, C. S. Devi // Mod Rheumatol. - 2017. - Vol. 27, № 5. - P. 723-746.

141. Shlomchik, M. J. From T to B and back again: positive feedback in systemic autoimmune disease / M. J. Shlomchik, J. E. Craft, M. J. Mamula // Nat Rev Immunol. - 2001. - Vol 1, № 2. - P. 147-153.

142. Smith, C. K. The role of neutrophils in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus / C. K. Smith, M. J. Kaplan // Curr Opin Rheumatol. - 2015. - Vol. 27, N 5. - P. 448-453.

143. Soliman, S. Lupus nephritis biomarkers / S. Soliman, C. Mohan // Clin Immunol. -2017. - Vol. 185. - P. 10-20.

144. Song, G. G. Associations between interleukin 1 polymorphisms and susceptibility

to systemic lupus erythematosus: a meta-analysis // G. G. Song [et al.] // Hum Immunol. - 2014. - Vol. 75, № 1. - P. 105-112.

145. Susianti, H. The Potential effect of G915C polymorphism in regulating TGF-ß1 transport into Endoplasmic Reticulum for cytokine production / H. Susianti [ et al.] // Bioinformation. - 2014. - Vol. 10, № 8. - P. 487-490.

146. Talaat, R. M. Genetic polymorphisms of interleukin 6 and interleukin 10 in Egyptian patients with systemic lupus eythematosus / R. M. Talaat [et al.] // Lupus. - 2016. - Vol. 25, № 3. - P. 255-264.

147. Tanaka, T. Interleukin (IL-6) Immunotherapy. / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2018. - Vol. 10, № 8.

148. Thanadetsuntorn, C. The model of circulating immune complexes and interleukin-6 improves the prediction of disease activity in systemic lupus erythematosus / C. Thanadetsuntorn [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 2620.

149. Thomas, D. L. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D. L. Thomas [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7265. - P. 798-801.

150. Thompson, A. J. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus / A. J. Thompson [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139, № 1. - P. 120-129.

151. Tirado-Rodriguez, B. TGF- ß: An Important Mediator of Allergic Disease and a Molecule with Dual Activity in Cancer Development / B. Tirado-Rodriguez [et al.] // J Immunol Res. - 2014. - Vol. 2014.

152. Travis, M. A. TGF-ß activation and function in immunity / M. A. Travis, D. Sheppard // Annu Rev Immunol. - 2014. - Vol. 32. - P. 51-82.

153. Tumu, V. R. An interleukin-6 gene promoter polymorphism is associated with polycystic ovary syndrome in South Indian women / V. R. Tumu [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2013. - Vol. 30, № 12. - P. 1541-1546.

154. Turner, D. M. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter / D. M. Turner [et al.] // Eur J Immunogenet. - 1997. - Vol. 24, № 1. - P.

1-8.

155. Umare, V. Effect of proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, and IL-1ß) on clinical manifestations in Indian SLE patients / V. Umare [et al.] // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 2014.

156. Umare, V. Predisposition of IL-1ß (-511 C/T) polymorphism to renal and hematologic disorders in Indian SLE patients / V. Umare [et al.] // Gene. - 2018. -Vol. 641. - P. 41-45.

157. Uribe, A. G. The Systemic Lupus Activity Measure-revised, the Mexican Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), and a modified SLEDAI-2K are adequate instruments to measure disease activity in systemic lupus erythematosus / A. G. Uribe [et al.] // J Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, № 10. - P. 1934-1940.

158. Vuong, M. T. Genetic risk factors in lupus nephritis and IgA nephropathy—no support of an overlap / M. T. Vuong [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 5.

159. Wang, B. The association of IL1alpha and IL1beta polymorphisms with susceptibility to systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / B. Wang [et al.] // Gene. - 2013. - Vol. 527, № 1. - P. 95-101.

160. Wang, B. Association of the -1082G/A polymorphism in the interleukin-10 gene with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / B. Wang [et al.] // Gene. -2013. - Vol. 519, № 2. - P. 209-216.

161. Wang, T. Expression of CD19+CD24highCD38high B cells, IL-10 and IL-10R in peripheral blood from patients with systemic lupus erythematosus / T. Wang [et al.] // Mol Med Rep. - 2017. - Vol. 16, № 5. - P. 6326-6333.

162. Weening, J. J. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited / J. J. Weening [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol 15, № 2. - P. 241-250.

163. Wei, Y. D. Analysis of single nucleotide polymorphisms at IL-6-174 and TNF-ß NcoI in Chinese Han children in Guangzhou, China / Y. D. Wei, H. S. Zeng // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 16, № 8. - P. 846-850.

164. Xiao, L. Association of polymorphism within the interleukin-28 receptor alpha gene, but not in interleukin-28B, with lower urinary tract symptoms (LUTS) in Chinese / L. Xiao, L. B. Gao, Q. Wei // Genet Mol Res. - 2015. - Vol 14, № 3. -P. 10682-10691.

165. Xing, Q. Role of Treg cells and TGF-ß1 in patients with systemic lupus erythematosus: a possible relation with lupus nephritis / Q. Xing [et al.] // Immunol Invest. - 2012. - Vol. 41, № 1. - P. 15-27.

166. Xu, S. Transforming Growth Factor-Beta Polymorphisms and Serum Level in the Development of Osteosarcoma / S. Xu [et al.] // DNA Cell Biol. - 2014. - Vol. 33, № 11. - P. 802-806.

167. Xuan, Y. Association Between 3 IL-10 Gene Polymorphisms and Cardiovascular Disease Risk: Systematic Review With Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis / Y. Xuan [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 6.

168. Yang, C. A. Inflammasomes and human autoimmunity: A comprehensive review / C. A. Yang, B. L. Chiang // J Autoimmun. - 2015. - Vol. 61. - P. 1-8.

169. Yang, X. Increased serum IL-10 in lupus patients promotes apoptosis of T cell subsets via the caspase 8 pathway initiated by Fas signaling / X. Yang [et al.] // J Biomed Res. - 2015. - Vol. 29, № 3. - P. 232-240.

170. Yang, Z. A meta-analysis of the association of IL-6 -174 G/C and -572 G/C polymorphisms with systemic lupus erythematosus risk / Z. Yang [et al.] // Rheumatol Int. - 2014. - Vol. 34, № 2. - P. 199-205.

171. Yao, Y. Balance between inflammatory and regulatory cytokines in systemic lupus erythematosus / Y. Yao [et al.] // Genet Mol Res. - 2016. - Vol. 15, № 2.

172. Yap, D. Y. Cytokines and their roles in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus: from basics to recent advances / D. Y. Yap, K. N. Lai // J Biomed Biotechnol. - 2010. - Vol. 2010.

173. Yin, Z. Serum level of eight cytokines in Han Chinese patients with systemic lupus erythematosus using multiplex fluorescent microsphere method / Z. Yin [et al.] // Cent Eur J Immunol. - 2014. - Vol. 39, № 2. - P. 228-235.

174. Yoshida, Y. Interleukin 6 and rheumatoid arthritis / Y. Yoshida, T. Tanaka // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014.

175. Yu, C. Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: a critical review / C. Yu, M. E. Gershwin, C. Chang // J Autoimmun. - 2014. -Vol. 48-49. - P. 10-13.

176. Yung, S. Molecular and Immunological Basis of Tubulo-Interstitial Injury in Lupus Nephritis: a Comprehensive Review / S. Yung, T. M. Chan // Clin Rev Allergy Immunol. - 2017. - Vol. 52, № 2. - P. 149-163.

177. Zanoni, I. Interferon (IFN)-A, Takes the Helm: Immunomodulatory Roles of Type III IFNs / I. Zanoni, F. Granucci, A. Broggi // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. -P. 1661.

178. Zekovic, A. Association between the -174 C/G polymorphism in the interleukin-6 (IL-6) gene and gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis / A. Zekovic [et al.] // Clin Rheumatol. - 2018. - Vol. 37, № 9. - P. 2447-2454.

179. Zhou, M. Association of the interleukin-10 gene polymorphism (-1082A/G) with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis / M. Zhou [et al.] // Lupus. - 2013. - Vol. 22, № 2. - P. 128-135.

180. Ziaee, V. Interleukin-6, interleukin-1 gene cluster and interleukin-1 receptor polymorphisms in Iranian patients with juvenile systemic lupus erythematosus / V. Ziaee [et al.] // Eur Cytokine Netw. - 2014. - Vol. 25, № 2. - P. 35-40.

181. Zickert, A. Interferon (IFN)-A, is a potential mediator in lupus nephritis / A. Zickert [et al.] // Lupus Sci Med. - 2016. - Vol. 3, № 1.