«Изучение диагностических возможностей пресепсина в качестве биомаркера нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Абудеев Сергей Анатольевич

• Абудеев Сергей Анатольевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Абудеев Сергей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ

СИСТЕМЫ У НЕЙРОРЕАНИМАЦИОННОГО ПАЦИЕНТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Внутригоспитальная и внегоспитальная инфекция:

дефиниции, актуальность проблемы

1.2. Классификация и диагностика нозокомиальной инфекции центральной нервной системы

1.3. Факторы риска развития нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационного пациента

1.4. Диагностика нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационного пациента

1.4.1. Изменение сознания

1.4.2. Менингиальный синдром

1.4.3. Лихорадка

1.4.4. Лейкоцитоз

1.4.5. С-реактивный белок

1.4.6. Прокальцитонин крови

1.4.7. Пресепсин крови

1.4.8. Цитоз ликвора

1.4.9. Глюкоза ликвора

1.4.10. Лактат ликвора

1.4.11. Белок ликвора

1.4.12. Прокальцитонин и пресепсин ликвора

1.4.13. Микробиологическое исследование ликвора и методы

быстрой верификации возбудителя

1.4.14. Инфекция, контаминация, колонизация

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

и дизайн исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Клинический метод оценки состояния пациента

2.2.2. Инструментальные методы

2.2.3. Методы лабораторной диагностики

2.2.4. Оценка тяжести состояния по шкалам

2.2.5. Диагностические критерии инфекции

2.3. Методы интенсивной терапии

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинические результаты исследования и их обсуждение I часть

3.2. Клинические результаты исследования и их обсуждение II часть

3.2.1. Общие результаты

3.2.2. Факторы риска развития нозокомиальной инфекции центральной нервной

системы у нейрореанимационных пациентов

ГЛАВА 4. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

4.1. Интракраниальные маркеры диагностики нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов

4.2. Системные маркеры диагностики нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов

4.3. Распределение на группы

4.3.1. Пресепсин в ликворе у нейрореанимационных пациентов

4.4. Влияние наличия крови в ликворе на значения пресепсина в спинномозговой жидкости

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Нозокомиальная, или внутрибольничная инфекция центральной нервной системы (НИ-ЦНС) - это инфекционное повреждение ЦНС, развивающееся спустя 48 часов после поступления пациента в клинику и вызванное, как правило нозокомиальными штаммами микроорганизмов. Нозологическими формам НИ-ЦНС являются менингит, вентрикулит, энцефалит, эпидурит и абсцесс мозга [10,11]. НИ-ЦНС является тяжелым осложнением, приводящим к ухудшению состояния пациента, удорожанию лечения и повышению летальности [12-14]. Раннее назначение антибактериальной терапии улучшает исходы, сокращает время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В тоже время, неадекватная антибактериальная терапия только ухудшает ситуацию, особенно у больных с наружным вентрикулярным, люмбальным дренажом или датчиком внутричерепного давления, когда происходит эрадикация условно-патогенной резидентной флоры человека и колонизация кожи и слизистых внутригоспитальными штаммами [15-17]. В связи с этим своевременная диагностика НИ-ЦНС является первоочередной задачей.

Менингеальная симптоматика, изменение уровня сознания, светобоязнь, лихорадка в комбинации с повышением системных маркеров воспаления, повышением цитоза и лактата ликвора, потреблением глюкозы и выделение патогена в ликворе является «золотым стандартом» в диагностике НИ-ЦНС [18,19]. В клинической практике нередки ситуации, когда эти диагностические критерии являются ложноположительными, ложноотрицательными или когда имеет место разнонаправленная динамика диагностических критериев, например, из-за наличия крови в ликворе у пациентов в раннем послеоперационном периоде или после субарахноидального кровоизлияния [14]. В связи с этим поиск чувствительных и специфичных маркеров инфекции ЦНС является актуальной задачей.

В течение последнего десятилетия в практику интенсивной терапии был внедрен новый биомаркер системного воспаления - пресепсин (ПСП) [20]. Это растворимый ^концевой фрагмент мембранного белка CD14 (sCD14), экспрессирующегося на клетках миелоидного ряда [21,22]. ПСП синтезируется макрофагами и моноцитами в ответ на бактериальное воспаление. Клетки микроглии, являющиеся резидентными макрофагами ЦНС, вероятно, способны экспрессировать пресепсин при НИ-ЦНС. Однако на сегодняшний день нет работ, посвященных изучению диагностической значимости ПСП в качестве биомаркера НИ-ЦНС. В связи с этим было запланировано и проведено представленное проспективное исследование.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Изучение диагностических возможностей пресепсина в качестве биомаркера нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов»»

Цель работы

Определить диагностические возможности пресепсина в качестве интракраниального биомаркера нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов для улучшения результатов лечения этой категории больных.

Задачи

1. Определить выборочные референсные значения пресепсина в ликворе.

2. Определить уровни пресепсина в ликворе и крови, характерные для нейрореанимационных пациентов, не имеющих инфекционных осложнений.

3. Определить уровни пресепсина в ликворе и крови, характерные для нейрореанимационных пациентов, имеющих нозокомиальные системные инфекционные осложнения.

4. Определить уровни пресепсина в ликворе и крови, характерные для нейрореанимационных пациентов, имеющих нозокомиальную инфекцию центральной нервной системы.

5. Определить влияние наличия крови в ликворе на диагностическую значимость пресепсина в ликворе в качестве интракраниального биомаркера нозокомиальной инфекции центральной нервной системы.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной и зарубежной литературе ПСП ликвора был рассмотрен в качестве интракраниального биомаркера нозокомиальной инфекции ЦНС у взрослых. Поскольку на сегодняшний день отсутствует понимание о том, какой уровень ПСП в ликворе является нормальным, то проведенное в представленном исследовании определение выборочных референсных значений ПСП в ликворе представляет собой очевидную новизну не только для отечественной, но и для мировой литературы. Впервые в мировой литературе определены значения ПСП в ликворе, характерные для реанимационных пациентов неврологического и нейрохирургического профиля (нейрореанимационный пациент) с нозокомиальной инфекцией ЦНС и без нее, для нейрореанимационных пациентов с системными инфекционными осложнениями и без развития таковых. Впервые была описана динамика ПСП в ликворе у нейрореанимационных пациентов с нозокомиальной инфекцией ЦНС. Впервые был проведен сравнительный анализ диагностической значимости ПСП в ликворе, а также ПСП в крови у нейрореанимационных пациентов с нозокомиальной инфекцией ЦНС с диагностической значимостью стандартных интракраниальных и системных маркеров инфекции ЦНС. Впервые в мировой практике было исследование влияние крови в ликворе на уровень ПСП в ликворе. Понимание, насколько влияет кровь в ликворе на уровень того или иного биомаркера в ликворе, является чрезвычайно важным для определения диагностических возможностей биомаркера в верификации нозокомиальной инфекции ЦНС.

Публикация результатов проведенного исследования в одном из ведущих мировых научных журналов - «Frontiers in Neurology» - является хорошей иллюстрацией новизны полученных результатов и их значимости для мировой науки в области неврологии, нейрохирургии и нейрореаниматологии.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость проведенного исследования заключается в том, что полученные результаты дают представление об уровне ПСП-СМЖ в норме и динамике ПСП в ликворе и крови у нейрореанимационных пациентов с НИ-ЦНС

и/или нозокомиальными системными инфекционными осложнениями. Практическая значимость проведенного исследования состоит в возможности использования пресепсина в ликворе в качестве биомаркера ранней диагностики НИ-ЦНС.

Методология и методы исследования

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных исследований в области нейрореаниматологии. При проведении исследования и изложения материала были применены общенаучные подходы. При изучении методов диагностики НИ-ЦНС у нейрореанимационных больных применялись системно-структурные, описательные, статистические методы. Применение указанных методов, а также анализ клинического и статистического материала обеспечили объективность полученных результатов и выводов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выборочными референсными значениями пресепсина в ликворе следует считать 50 - 120 пг/мл.

2. При повреждении мозга и отсутствии инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационного пациента происходит повышение уровня пресепсина в ликворе, но он ниже, чем при развитии нозокомиальной инфекции центральной нервной системы.

3. Наибольший уровень пресепсина в ликворе у нейрореанимационного пациента отмечается в ситуациях, когда одновременно развиваются и нозокомиальная инфекция центральной нервной системы и нозокомиальные системные инфекционные осложнения.

4. Кровь в ликворе достоверно не влияет на уровень пресепсина в ликворе.

5. Пресепсин в ликворе можно рассматривать в качестве дополнительного интракраниального биомаркера нозокомиальной инфекции центральной нервной системы.

Внедрение результатов работы в практику

В результате проведенного исследования пресепсин в ликворе внедрен в рутинную клиническую практику в качестве биомаркера нозокомиальной инфекции ЦНС в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России и ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, включая 35 рисунков и 33 таблицы и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 169 источников, из них 9 - отечественных и 160 - зарубежных авторов. В основу положен анализ результатов обследования 64 пациентов, которые проходили лечение в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им А.И. Бурназяна ФМБА России (генеральный директор, д.м.н., профессор РАН Самойлов А.С.)

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на международных конференциях (3 th International Presepsin Workshop, Рим, 2016 г; 4th International Presepsin Workshop, Токио, 2018 г), опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России (Анестезиология и реаниматология, Неотложная медицинская помощь), а также в ведущем международном рецензируемом периодическом научном журнале Frontiers in Neurology. Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры анестезиологии-реаниматологии и интенсивной терапии и секции по биомедицинским и

клиническим технологиям Ученого совета ФГБУ ГНЦ ФМБЦ А.И. Бурназяна ФМБА России 24.09.2018 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 работы в виде статей в журналах рецензируемых, Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад соискателя

Соискатель разработал дизайн исследования, определил критерии включения в исследование, самостоятельно осуществил набор клинического материала. Автор лично выполнил работу по систематизации и статистической обработке полученных данных, анализу и интерпретации полученных результатов, а также по подготовке материалов к публикациям. При анализе полученного фактического материала автором лично подготовлены 36 рисунков и 33 таблицы. На основании полученных результатов исследования были сформулированы выводы и даны практические рекомендации.

Специальность, которой соответствует диссертация

Диссертация Абудеева Сергея Анатольевича на тему «Изучение диагностических возможностей пресепсина в качестве биомаркера нозокомиальной инфекции центральной нервной системы у нейрореанимационных пациентов» соответствует специальности 14.01.20 - «Анестезиология и реаниматология».

ГЛАВА 1.

НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У НЕЙРОРЕАНИМАЦИОННОГО ПАЦИЕНТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Внутригоспитальная и внегоспитальная инфекция: дефиниции, актуальность

проблемы

Всемирная Организация Здравоохранения в 1979 году предложила следующее определение внутрибольничной (нозокомиальной, госпитальной) инфекции - это любое инфекционное заболевание, развивающееся у пациента после поступления в больницу или инфекционное заболевание сотрудника клиники. По современным представлениям, внутрибольничной является инфекция, связанная с оказанием медицинской помощи, вызванная как правило внутрибольничными штаммами микроорганизмов и развивающаяся спустя 48 часов после поступления пациента в клинику, или в течение трех суток после выписки из стационара терапевтического пациента, или в течение 30 суток после хирургического вмешательства [23,24]. Внутрибольничные штаммы микроорганизмов характеризуются полирезистентностью к антибактериальным препаратам. Внутригоспитальные инфекции имеют крайне широкую распространенность. Только в Соединенных Штатах Америки (США) ежегодно регистрируется более 2 миллионов случаев внутрибольничной инфекции, из которых более 100 тысяч пациентов умирает вследствие нозокомиальной инфекции в качестве непосредственной причины летального исхода.

Наиболее частыми вариантами нозокомиальной инфекции у нейрореанимационного пациента являются инфекция верхних и нижних дыхательных путей, инфекция мочевыделительной системы, инфекция ЦНС, инфекция кровотока и инфекция придаточных пазух носа [25]. По данным литературы, нозокомиальная пневмония развивается в 24% - 47% наблюдений нейрореанимационных пациентов [26-29]. Достаточно большой разброс по частоте развития нозокомиальной пневмонии, сообщаемый различными авторами,

обусловлен выбором когорты нейрореанимационных пациентов и тяжестью состояния пациентов, включенных в различные исследования. Инфекция мочевыделительной системы развивается у 7% - 27% нейрореанимационных пациентов [30]. Частота НИ-ЦНС, по данным различных авторов, варьирует от 0,3% до 29% [25,30]. Наименьшая частота НИ-ЦНС характерна для плановых нейрохирургических пациентов с неосложненным течением раннего послеоперационного периода, а наибольшая - для тяжелых нейрореанимационных пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), субарахноидальным кровоизлиянием (САК), геморрагическим инсультом с наличием целого ряда факторов риска развития НИ-ЦНС, подробное обсуждение которых представлено ниже. Инфекция кровотока описана у 1% - 2% нейрореанимационных пациентов [25,30,31]. Таким образом, НИ-ЦНС занимает третье место по частоте встречаемости в структуре нозокомиальных инфекционных осложнений у нейрореанимационных пациентов [2].

Внебольничная инфекция ЦНС - это инфекционное заболевание ЦНС различной этиологии, развившееся вне стационарных условиях или в течение первых 48 часов госпитализации пациента [1]. Возбудителем внебольничной бактериальной инфекции ЦНС может стать любой патогенный микроорганизм. Однако, наиболее часто возбудителями внебольничной инфекции ЦНС у иммуннокомпетентных пациентов являются Streptococcus pneumonia, Neisseria meningitides и Haemophilus influenza. Несмотря на методы профилактики развития внебольничной инфекции ЦНС, ежегодно в США регистрируется около 72000 случаев заболеваний. Смертность при этом составляет 10% - 25% [33-36]. Представленная диссертационная работа не ставила перед собой задач по изучению пациентов с внебольничной инфекцией ЦНС, поэтому подробнее этот вопрос не будет рассматриваться в представленном обзоре литературы. Для дальнейшего ознакомления с этой актуальной клинической проблемой рекомендуются следующие литературные источники [37-40].

Возбудителем НИ-ЦНС, как и внебольничной инфекции ЦНС, может быть

любой патогенный микроорганизм [41-46]. Однако НИ-ЦНС, вызванная грибковой флорой и вирусами, встречается чрезвычайно редко у иммуннокомпетентных нейрохирургических пациентов [31,47-49]. Вместе с этим следует помнить о весьма вероятной возможности грибковой НИ-ЦНС у нейрореанимационного пациента с наличием факторов риска развития инфекции и длительной антибактериальной терапией препаратами резерва.

Бактерии вызывающие НИ-ЦНС, находятся как правило, на предметах ближайшего окружения пациента: аппарат искусственной вентиляции легких (ИВЛ), инфузоматы, шприцевые насосы, кровать, каталки, стены и пол палаты и т.д. Перенос бактерий и заражение происходит при помощи рук и одежды медицинского персонала, не соблюдающего правил асептики, антисептики и инфекционного контроля. Начиная с 2000 годов можно проследить отчетливую тенденцию по увеличению доли НИ-ЦНС у нейрореанимационных пациентов, вызванной грамотрицательной флорой, которая в последние годы уже превышает 80% [50-52]. Летальность при НИ-ЦНС, вызванной грамотрицательной флорой, достоверно выше по сравнению с летальностью при НИ-ЦНС, вызванной грамположительными бактериями [53]. Наиболее частыми и проблемными возбудителями НИ-ЦНС являются бактерии группы ESKAPE: Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Enterococcus spp, Staphylococcus aureus [54].

Микроорганизмы рода Enterococcus - молочнокислые грамположительные факультативно анаэробные бактерии, не образующие спор и капсул, являются условно-патогенными микроорганизмами, которые в норме колонизирует преимущественно тонкий кишечник. Клинически значимыми штаммами энтерококков являются Enterococcus faecalis и faecium [55]. Полирезистентность к антибиотикам значительно чаще регистрируется у E. faecium в отличие от E. faecalis, который в свою очередь имеет больше факторов вирулентности [56]. Факторами вирулентности энтерококков является наличие цитолизина, который представляет собой цитолитический и гемолитический токсин белковой природы,

обладающий собственной провоспалительной активностью, а также желатиназу, способность продуцировать внеклеточный супероксид и внеклеточный поверхностный протеин.

Энтерококки обладают широким спектром природной устойчивости, и способностью легко приобретать резистентность к антибактериальным препаратам [55-57], а также энтерококки обладают природной устойчивостью к бета-лактамным антибиотикам из-за наличия пенициллинсвязывающего белка [55]. Имеется врожденная устойчивость к азтреонаму, макролидам, клиндамицину и аминогликозидам [57,58]. Способность энтерококка синтезировать фолиевую кислоту, позволяет обойти нарушение синтеза фолатов, в результате чего имеется резистентность к триметоприму-сульфометоксазолу [55,56,58]. Еще одним механизмом антибиотикорезистентности является изменение структуры пенициллинсвязывающих белков. Данный тип устойчивости характерен E. faecium.

Энтерококки, резистентные к ванкомицину, впервые были выделены в 80-х годах. В последние годы доля ванкомицин-резистентных штаммов энтерококков составляет около трети всех выделяемых штаммов энтерококков [59]. В настоящее время описано шесть фенотипов ванкомицин-резистентных штаммов: Van A, Van B, Van C, Van D, Van E, Van G [60, 61]. Наиболее часто встречаются ванкомицин-резистентные штаммы фенотипов Van A и Van B, которые были впервые описаны в 1988 году. Штамм энтерококка Van A, как правило, имеет перекрестную резистентность к тейкопланину [59-61].

Микроорганизмы рода Staphylococcus - грамположительные кокки, род которых включает в себя несколько десятков различных штаммов. Стафилококки являются представителями нормальной микрофлоры кожи и слизистых оболочек [62]. В зависимости от наличия у стафилококка коагулазы выделяют коагулазопозитивные и коагулазонегативные штаммы, при этом именно последние представляют собою более важное клиническое значение, поскольку обладают большей вирулентностью.

Клиническое значение имеют Staphylococcus epidermalis и Staphylococcus

aureus. При этом Staphylococcus aureus обладает большими возможностями формирования антибиотикорезистентности, занимая ведущие позиции в структуре нозокомиальных возбудителей послеоперационных инфекционных осложнений. Стафилококки обладают большим количеством факторов вирулентности: адгезия возбудителя за счет наличия в их структуре поверхностных белков, препятствие фагоцитозу за счет наличия капсулы и специальных белков, инвазия в ткани при помощи гиалуронидазы и лейкоцидина, обеспечение выживаемости микроорганизма внутри фагоцитов при помощи каталазы и каротиноидов, цитотоксичность за счет наличия гемолизинов и лейкотоксина [62,63].

В целом стафилококки характеризуются высоким уровнем природной чувствительности к большинству антимикробных препаратов - бета-лактамам, фторхинолонам, аминогликозидам, макролидам, тетрациклинам, гликопептидам, хлорамфениколу, рифампицину, фузидиемой кислоте, котримоксазолу. Антибиотикорезистентность стафилококков обусловлена наличием пеницилин-связывающих белков, пенициллиназ, бета-лактамаз и гликопептидаз [62-64]. Метицилин-резистентные штаммы золотистого стафилококка (MRSA), впервые описанные в 1961 году, устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам, включая цефалоспорины третьего, четвертого поколения и карбапенемы. Начиная с 90-х годов прошлого столетия частота MRSA среди всех выделяемых стафилококков неуклонно растет, достигая на сегодня, по некоторым данным, от 50% до 90% [6567]. Антибактериальным препаратом выбора для лечения инфекционных осложнений, вызванных MRSA, являются гликопептиды. Однако в последние десятилетие отмечается устойчивая тенденция по увеличению частота выявления ванкомицин-резистентных штаммов золотистого стафилококка (VRSA) [68,69]. Механизмы формирования резистентности золотистого стафилококка к ванкомицину заключаются, как в увеличении синтеза пептидогликана, так и с передачей плазмид от ванкомицин-резистентных штаммов энтерококка [60,61].

Klebsiella pneumoniae - грамотрицательная палочка семейства энтеробактерий является представителем сапрофитной флоры желудочно-

кишечном тракта и представляет собой условно-патогенный микроорганизм [54]. Kl. pneumoniae является частым возбудителем нозокомиальных инфекций и ассоциируются с неблагоприятным исходом и высокой летальностью. К факторам патогенности клебсиелл следует отнести способность к адгезии, синтез энтеротоксина и таких ферментов, как нейраминидаза, ДНКаза, фосфатаза [70,71]. Капсула Kl. pneumoniae обладает антифагоцитарными свойствами [70].

Спектр антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения клебсиеллезной инфекции достаточно широк. Это пенницилины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, фторхинолоны, аминогликозиды, тетрациклины, глицилциклиды. Вместе с этим спектр эффективных антимикробных препаратов существенно сужается при развитии у Kl. pneumoniae антибактериальной резистентности, которая формируется у этого возбудителя достаточно быстро. Выделяют несколько механизмов развития полирезистентности, которые можно разделить на механизмы связанные и не связанные с продукцией бета-лактамаз. Появление у клебсиеллы эффлюксных насосов и изменение поринов наружной мембраны формируют резистентность к антибактериальным препаратам вне зависимости от наличия у бактерий карбапенемаз. Однако наибольшее значение в формировании полирезистентности Kl. pneumoniae имеют бета-лактамазы, в том числе метало-бета-лактамазы и бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) [72,73].

Acinetobacter baumannii является грамотрицательной неферментирующей бактерией, свободно живущей в окружающей среде, способной сохраняться и размножаться вне организма [74]. A. baumannii способен контаминировать медицинский инструментарий, оборудование, различные растворы, в том числе и антисептики. A. baumannii являясь условно-патогенной флорой, образует биопленку как на тканях организма, так и на полимерных материалах [75]. В течение последних двух десятилетий A. baumannii приобрел колоссальное клиническое значение, заняв ведущие позиции в структуре возбудителей нозокомиальной инфекции. A. baumannii обладает широким спектром механизмов

формирования антибактериальной резистентности, которые обусловлены как природными, так и приобретенными свойствами бактерии [76]. A. baumannii обладает эффективным эффлюксным механизмом, способен модифицировать мишени макролидов путем рибосомального метилирования р-РНК [77,78]. В результате нозокомиальные штаммы A. baumannii, как правило, обладают полирезистентностью, в том числе, и к новым защищенным цефалоспоринам III-IV поколения. Большинство госпитальных штаммов A. baumannii сохраняют чувствительность к колистину, полимиксину и тигециклину [79]. Однако в последние годы стали все чаще выделяться панрезистентные штаммы, утратившие чувствительность и к тигециклину и к колистину с полимиксином, достигая, по данным различных источников от 0,3% до 40,7% нозокомиальных штаммов A. baumannii [80,81].

Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) - грамотрицательная неферментирующая бактерия, как и ацинетобактер, обитает в окружающей среде, в воде и почве. Синегнойная палочка, становится возбудителем нозокомиальных инфекций в 20% - 30% наблюдений [82]. Синегнойная палочка, с одной стороны, имеет достаточно высокую вирулентность и с другой стороны, обладает большим количеством природных и приобретенных механизмов формирования антибиотикорезистентности [83]. Повреждение тканей синегнойной палочкой опосредовано влиянием на них адгезинов, различных ферментов, токсинов бактерии, а также и разнообразных факторов, нейтрализующих эффекторы иммуннокомпетентных структур макроорганизма [83,84]. Генетическая пластичность синегнойной палочки реализуется за счет дополнения генома бактерии большим количеством добавочного генетического материала и наличия необычно большого для бактерий количества регуляторных генов, позволяющих микроорганизму быстро адаптироваться к внешним воздействиям.

Синегнойная палочка обладает природной резистентностью к целому ряду широко используемых антибактериальных препаратов, таких как амоксициллин, ампициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины I и II поколения,

цефотаксим, цефтриаксон, клиндамицин [85,86]. Приобретенная антибиотикорезистентность обусловлена синтезом адаптивных ферментов, расщепляющих антибиотик, снижением проницаемости мембраны, эффлюкс-зависимым удалением антибиотика из клетки.

Наличие у синегнойной палочки большого количества механизмов природной антибиотикорезистентности и высокий потенциал формирования приобретенной антибиотикорезистентности являются причинами распространенности полирезистентных и панрезистентных штаммов синегнойной палочки [84-86].

Микроорганизмы рода энтеробактер (Enterobacter spp.) являются грамотрицательными палочковидными споронеобразующими бактериями семейства энтеробактерий в норме колонизирующими желудочно-кишечный тракт и представляющие собой условно-патогенную флору [87]. Штаммы рода энтеробактер могут сохранять жизнеспособность вне организма на различных поверхностях в течение многих месяцев, что является одной из причин клинической актуальности этих микроорганизмов как возбудителями нозокомиальной инфекции, обладающие высокой устойчивостью к антисептикам и антибиотикорезистентностью [87,88].

Антибактериальная активность цефотаксима, цефтазидима и цефоперазона в отношении штаммов энтеробактера у которых не выявляются гены бета-лактамаз типов TEM, SHV и CTX, являются крайне низкими. В последние несколько лет проявляются две тенденции. Первая связана с существенным повышением резистентности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения за счет продукции ими хромосомных бета-лактамаз класса С (Amp C-бета-лактамаз) [89]. Вторым механизмом резистентности является продукция плазмидных БРЛС гидролизующих все цефалоспорины. Высокий рост резистентности штаммов рода энтеробактер к антимикробным препаратам отмечен в отношении пиперациллина, амоксициллина/клавуланата [90]. Имипенем является наиболее активным в отношении штаммов рода энтеробактер [89].

Инфекция ЦНС у пациентов неврологического и нейрохирургического профиля всегда является осложнением основного заболевания. При этом состояние пациента становится существенно более тяжелым, время его пребывания в ОРИТ и в клинике в целом достоверно увеличиваются, повышается риск развития неблагоприятного исхода, в том числе, смерти пациента и устойчивой глубокой инвалидизации [23,25]. Частота неблагоприятного исхода ассоциированного с развившейся НИ-ЦНС, может достигать почти 80%. При этом летальный исход развивается у 10% - 34% пациентов, а устойчивая инвалидизация - 17% - 43% пациентов [25,50,53]. Анализируя структуру непосредственных причин развития неблагоприятного исхода у нейрореанимационных пациентов с НИ-ЦНС, чрезвычайно трудно оценить вклад основного заболевания, НИ-ЦНС, нозокомиальной системной инфекции (НСИ) и множества других факторов в механизмы патогенеза и танатогенеза. Однако следует всегда помнить, что НИ-ЦНС и ее непосредственные последствия могут стать непосредственной причиной неблагоприятного исхода у нейрореанимационного пациента.

1.2. Классификация и диагностика нозокомиальной инфекции центральной

нервной системы

Классификация и диагностические критерии бактериальной НИ-ЦНС сложны, дискутабельны, часто неспецифичны и неоднозначны. Тем не менее, общепринятыми в настоящее время являются подходы, сформулированные федеральным агентством по контролю и профилактике заболеваний Министерства Здравоохранения США (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)). Выделяют следующие формы и критерии бактериальной НИ-ЦНС [91]:

1. Абсцесс головного мозга; эпидуральный абсцесс, субдуральная эмпиема; энцефалит. Критерии, достаточные для постановки диагноза (два + один):

Наличие двух из следующих клинических симптомов (головная боль, головокружение, лихорадка >38,0° C, очаговая неврологическая симптоматика,

угнетение сознания, спутанность сознания) в комбинации, как минимум, с одним лабораторно-инструментальным критерием из числа следующих:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абудеев Сергей Анатольевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Соловей Н.В. Внебольничный бактериальный менингит: современные аспекты этиотропной и патогенетической терапии / Н.В. Соловей, И.А. Карпов, В.В. Щерба [и др.] // Клиническая инфектология и паразитология. -2015. - №3(14) - С. 81-100.

2. Бельский Д.В. Нозокомиальный менингит [Текст] / Д.В. Бельский, В.А. Руднов // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2011. - №3(2) - С. 149157.

3. Курдюмова Н.В. Дренаж-ассоциированные менингиты у пациентов отделения нейрореанимации. Результаты пятилетнего проспективного наблюдения [Текст] / Н.В. Курдюмова, О.Н. Ершова, И.А. Савин [и др.] // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. - 2017 - №81(6) -С. 56-63.

4. Курдюмова Н.В. Особенности развития внутрибольничных менингитов у пациентов отделения нейрореанимации [Текст] / Н.В. Курдюмова, Г.В. Данилов, О.Н. Ершова [и др.]// Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко.

- 2015 - №79(3) - С. 55-59.

5. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления / О.П. Шевченко // Лаборатория. - 1996. - №1. - С. 3-7.

6. Титов, В. Н. Диагностическое значение повышение уровня С-реактивного белка «в клиническом» и «субклиническом» интервалах / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - Москва: Медицина, - 2004. - № 6.

- С. 3-10.

7. Гельфанд Б.Р. Биохимические маркеры системной воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса / Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд, [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2007. - Т. 5. - № 1. - С. 1724.

8. Вельков В.В. Прокальцитонин и С-реактивный белок в современной лабораторной диагностике / В.В. Вельков //Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. - 2009. -Т.1. - №26. - С. 34-48

9. Вельков В.В. Пресепсин - новый высокоэффективныи биомаркер сепсиса / В.В. Вельков //Клинико-лабораторный консилиум, Научно-практический журнал. - 2012. - Т. 2. - №42. - С. 56 - 62.

10. Beer R. Nosocomial ventriculitis and meningitis in neurocritical care patients [Text] / R. Beer, P. Lackner, B. Pfausler [et al.] //J Neurol. - 2008 - Vol. 255 -P.1617-1624.

11. Ziai W.C. Advances in the management of central nervous system infections in the ICU [Text] / W.C. Ziai, J.J. Lewin //Crit Care Clin - 2006 - Vol. 22 - P. 661-694.

12. Murthy S.B. Nosocomial Infections and Outcomes after Intracerebral Hemorrhage: A Population-Based Study [Text] /S.B. Murthy, Y. Moradiya, J. Shah, [et al.] // Neurocrit Care. - 2016. - Vol. 25, N. 2. - P. 178 - 84.

13. Hinduja A. Nosocomial infections in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage [Text] /A. Hinduja, J. Dibu, E. Achi, [et al.] // Am J Crit Care. - 2015. - Vol. 24. - P. 227 - 3.

14. Van de Beek D. Nosocomial bacterial meningitis [Text] / D. Van de Beek, J.M. Drake, A.R. Tunkel // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 146-154.

15. Cunha BA. The clinical and laboratory diagnosis of acute meningitis and acute encephalitis [Text] / B.A. Cunha // Expert Opin Med Diagn. - 2013. - Vol. 7. - P. 343 - 364.

16. Cunha B.A. Pseudomeningitis - another nosocomial headache [Text] / B.A. Cunha // Infect Control Hosp Epidemiol. - 1988. - Vol. 9. - P.391 - 393.

17. Krol V. Neurosurgically related nosocomial acinetobacter baumannii meningitis in ICU [Text] / V. Krol, N.S. Hamid, B.A. Cunha //J Hosp Infect. - 2009 - Vol. 71. P. 176 - 180.

18. Tavares W.M. CSF markers for diagnosis of bacterial meningitis in neurosurgical postoperative patients [Text] /W.M. Tavares, A.G. Nachado, H. Matushita [et al.] // Arq Neuropsiquiatr. - 2006. - Vol.64. - P. 592-595.

19. Schade R.P. Lack of value of routine analysis of cerebrospinal fluid for prediction and diagnosis of external drainage-related bacterial meningitis [Text] / R.P. Schade, J. Schinkel, F.W. Roelandse [et al.]// J Neurosurg. - 2006 - Vol.104.-P.101-108.

20. Yaegashi Y. Evaluation of a newly identified soluble CD14 subtype as a marker for sepsis [Text] / Y. Yaegashi, K. Shirakawa, N. Sato [et al.] // J Infect Chemother. - 2005. - Vol.11 - N.5 - P. 234-8.

21. Antal-Szalmars P. Evaluation of CD14 in host defense [Text] / P. Antal-Szalmars // Eur J Clin Invest. - 2000. - Vol. 30 - P.167-79.

22. Bas S.CD14 is an acute phase protein [Text] / S. Bas, B.R. Gauthier, U. Spenato [et al.] // J Immunol. - 2004. - Vol.172. - P. 4470-4479.

23. Laborde G. Nosocomial infections in a neurosurgical intensive care unit [Text] / G. Laborde, U. Grosskopf, K. Schmieder [et al.] // Anaesthesist. - 1993 - Vol.42 -N.10 - P. 724-31

24. Donmez H. Stroke secondary to aseptic meningitis after endovascular treatment of a giant aneurysm with parent artery occlusion [Text] / H. Donmez, E. Mavili, T. Ikizceli [et al.] // Cardiovasc Intervent Radiol. 2009 - Vol. 32 - P. 801-3.

25. Dettenkofer M. Nosocomial infections in a neurosurgery intensive care unit [Text] / M. Dettenkofer, V. Ebner, F.J. Hans [et al.] // Acta Neurochir. - 1999 - Vol.141

- N.12- P.1303-8.

26. Bercault N. Mortality rate attributable to ventilator-associated nosocomial pneumonia in an adult intensive care unit: a prospective case-control study [Text] / N. Bercault, T. Boulain. // Crit Care Med. - 2001 - Vol.29 - N.12 - 2303-9.

27. Hilker R. Nosocomial pneumonia after acute stroke: implications for neurological intensive care medicine [Text] / R. Hilker, C. Poetter, N. Findeisen [et al.] // Stroke.

- 2003 - Vol.34 - N.4 - P. 975-81.

28. Maramattom B.V. Pulmonary complications after intracerebral hemorrhage [Text] / B.V. Maramattom, S. Weigand, M. Reinalda [et al.] // Neurocrit Care. - 2006. -Vol.5. - N.2. - P.115-9.

29. Chastre J. Ventilator-associated pneumonia [Text] / J. Chastre, J.Y. Fagon // Am J Respir Crit Care Med. - 2002 - Vol.165 - N.7 - P.867-903.

30. Wang F. Survey on hospital-acquired urinary tract infection in neurological intensive care unit [Text] / F. Wang, T. Xing, J. Li, [et al.] // APMIS. - 2013 -Vol.121 -N.3 - P.197-201.

31. Dettenkofer M. Surveillance of nosocomial infections in a neurology intensive care unit [Text] / M. Dettenkofer, W. Ebner, T. Els [et al.] //J Neurol. - 2001. - Vol.248

- N.11 - P. 959-64.

32. Hoefnagel D. Risk factors for infections related to external ventricular drainage [Text] / D. Hoefnagel, R. Dammers, M.P. Ter Laak-Poort [et al.] // Acta Neurochir.

- 2008 - Vol.150 -N.3 - P. 209-14.

33. Baraff L.J. Outcomes of bacterial meningitis in children: a meta-analysis [Text] / L.J. Baraff, S.I. Lee, D.L. Schriger // Pediatr Infect Dis J. -1993 -Vol.12 - N.5 -P.389-94.

34. Grimwood K. Twelve year outcomes following bacterial meningitis: further evidence for persisting effects [Text] / K. Grimwood, P. Anderson, V. Anderson [et al.] // Arch Dis Child. - 2000 - Vol.83 -N.2 - P.111-6.

35. Short W.R. Changing epidemiology of bacterial meningitis in the United States [Text] / W.R. Short, A.R. Tunkel // Curr Infect Dis Rep. - 2000 - Vol.2 - N.4 -P.327-31.

36. van de Beek D. Community acquired bacterial meningitis in adults [Text] / D. van de Beek, J. de Gans, A.R. Tunkel [et al.] // N Engl J Med. - 2006 -Vol.354 -N.1 -P. 44-53.

37. van de Beek D. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis [Text] / D. van de Beek, J. de Gans, L. Spanjaard, [et al.] // N Engl JMed. - 2004 - Vol.351 - N.18 - P. 1849-59.

38. Thigpen M.C. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007 [Text] / M.C. Thigpen, C.G. Whitney, N.E. Messonnier, [et al.] //N Engl J Med. - 2011 - Vol. 364 - N.21 - P.2016-25.

39. Flores-Cordero J.M. Acute community-acquired bacterial meningitis in adults admitted to the intensive care unit: clinical manifestations, management and prognostic factors [Text] / J.M. Flores-Cordero, R. Amaya-Villar, M.D. Rincón-Ferrari [et al.] //Intensive Care Med. - 2003 - Vol.29 - N.11 - P.1967-73.

40. Wang K.W. The significance of seizures and other predictive factors during the acute illness for the long-term outcome after bacterial meningitis [Text] / K.W. Wang, W.N. Chang, H.W. Chang [et al.] // Seizure. - 2005 - Vol.14 - N.8 - P.586-92.

41. Kourbeti I.S. Risk factors associated with postcraniotomy meningitis [Text] / I.S. Kourbeti, A.V. Jacobs, M. Koslow [et al.]// Neurosurgery. - 2007 - Vol.60 -N.2 -P. 317-25.

42. Lyke K.E. Ventriculitis complicating use of intraventricular catheters in adult neurosurgical patients [Text] / K.E. Lyke, O.O. Obasanjo, M.A. Williams [et al.]// Clin Infect Dis. - 2001 - Vol.33 -N.12 - P.2028-33.

43. Camacho E.F. Infection rate and risk factors associated with infections related to external ventricular drain [Text] / E.F. Camacho, I. Boszczowski, M. Basso [et al.] // Infection. - 2011 - Vol.39 -N.1 P. 47-51.

44. Gelabert-Gonzalez M. The Camino intracranial pressure device in clinical practice. Assessment in a 1000 cases [Text] / M. Gelabert-Gonzalez, V. Ginesta-Galan, R. Sernamito-García [et al.] // Acta Neurochir. - 2006 - Vol.148 - N.4 - P. 435-41.

45. Poca M.A. Fiberoptic intraparenchymal brain pressure monitoring with the Camino V420 monitor: reflections on our experience in 163 severely head-injured patients [Text] / M.A. Poca, J. Sahuquillo, M. Arribas [et al.]// J Neurotrauma. - 2002 -Vol.19 - N. 4 - P. 439-48.

46. Fily F. Deep brain stimulation hardware-related infections: a report of 12 cases and review of the literature [Text] / F. Fily, C. Haegelen, P. Tattevin [et al.]// Clin Infect Dis. - 2011 - Vol.52 N.8 - P. 1020-3.

47. Scully E.P. Fungal brain infections [Text] / E.P. Scully, L.R. Baden, J.T. Katz // Curr Opin Neurol. - 2008 - Vol.21 - P. 347.

48. Gadgil N. Intraventricular brain abscess [Text] / N. Gadgil, R.B. Chamoun, S.P. Gopinath // J Clin Neurosci. - 2012 - Vol.19 - N.9 -P.1314-6.

49. Lozier A.P. Ventriculostomy-related infections: a critical review of the literature [Text] / A.P. Lozier, R.R. Sciacca, M.F. Romagnoli [et al.] // Neurosurgery. - 2002

- Vol. 51 - P. 170-181.

50. Stenehjem E. Central nervous system device infections [Text] / E. Stenehjem, W.S. Armstrong //Infect Dis Clin North Am. - 2012 - Vol. 26. - N.1 - P. 89-110.

51. Ramanan M. A meta-analysis of ventriculostomy associated cerebrospinal fluid infections [Text] / M. Ramanan, J. Lipman, A. Shorr, [et al.] // BMC Infect Dis. -2015 - Vol.15. - P.3.

52. Hanna H. Central venous catheter-related bacteremia due to gram-negative bacilli: significance of catheter removal in preventing relapse [Text] / H. Hanna, C. Afif, B. Alakech [et al.] //Infect Control Hosp Epidemiol. - 2004. - Vol.25. - N.8. - P. 646-9.

53. Briggs S. Gram-negative Bacillary Meningitis after Cranial Surgery or Trauma in Adults [Text] /S. Briggs, R. Ellis-Pegler, N. Raymond [et al.] // Scand J Infect Dis.

- 2004. - Vol. 36. - P.165-173.

54. Pendleton J.N. Clinical relevance of the ESKAPE Pathogens [Text] / J.N. Pendleton, B.F. Gorman, B.F. Gilmore // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2013. - Vol.11, N. 3. - P. 297 - 308.

55. Arias C.A. The rise of the Enterococcus: Beyond vancomycin resistance [Text] / C.A. Arias, B.E. Murray // Nat. Rev. Microbiol. - 2012. - Vol.10. P. 266-278.

56. Saeidi S. Molecular epidemiology and antibiotic resistance patterns of Enterococcus faecalis isolates from hospitals in Tehran [Text] / S. Saeidi, R. Mirnejad, S. Masoumi Zavaryani, [et al.] // Infez. Med. - 2017. - Vol.25. - P. 116122.

57. Mirnejad R. Identification of aminoglycoside resistance genes by Triplex PCR in Enterococcus spp. isolated from ICUs [Text] / R. Mirnejad, N. Sajjadi, Masoumi S. Zavaryani [et al.] // Infez. Med. - 2016. - Vol.24. - P.222-229.

58. Vigani A.G. Clinical, epidemiological, and microbiological characteristics of bacteremia caused by high-level gentamicin-resistant Enterococcus faecalis [Text] / A.G. Vigani, A.M. Oliveira, O.J. Bratfich, [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. -2008. -Vol.41. - P.890-895.

59. Ramsey A.M. Secular trends of hospitalization with vancomycin-resistant enterococcus infection in the United States, 2000 - 2006 [Text] / A.M. Ramsey, M.D. Zilberberg // Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 2009. - Vol. 30. - P. 184 -186.

60. Panesso D. Molecular epidemiology of vancomycin-resistant Enterococcus faecium: a prospective, multicenter study in South American hospitals [Text] / D. Panesso, J. Reyes, S. Rincon, [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 1562 - 1569.

61. Thongkoom P. Vancomycin-resistant enterococci (VRE) isolates isolated in Rajavithi Hospital between 1999 and 2009 [Text] / P. Thongkoom, S. Kanjanahareutai, S. Chantrakooptungool, [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. - 2012. -Vol. 95, N. - P. 7 - 15.

62. Hawkey P.M. Molecular epidemiology of clinically significant antibiotic resistance genes [Text] / P.M. Hawkey // Br. J. Pharmacol. 2008. - Vol.153. -P.406-413,

63. Munita J.M. Evolving resistance among Gram-positive pathogens [Text] / J.M. Munita, A.S. Bayer, C.A. Arias // Clin. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 61. - P. 48 - 57.

64. Nikaido H. Multidrug resistance in bacteria [Text] / Nikaido H. // Annu. Rev. Biochem. - 2009. -Vol.78. - P.119-146.

65. Tekin A. Assessment of methicillin and clindamycin resistance patterns in Staphylococcus aureus isolated from a tertiary hospital in Turkey. [Text] / A. Tekin, T. Dal, O. Deveci, [et al.] // Infez. Med. 2013. - Vol. 21. - P.111-116.

66. Appelbaum P.C. Microbiology of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus [Text] / P.C. Appelbaum // Clin. Infect. Dis. 2007. - Vol.45. - P. 165 - 170.

67. Callejo-Torre F. Risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonisation or infection in intensive care units and their reliability for predicting MRSA on ICU admission [Text] / F. Callejo-Torre, J.M. Eiros Bouza, P. Olaechea Astigarraga, [et al.] // Infez. Med. - 2016. - Vol. 24. - P. 201 - 209.

68. Paterson G.K. Prevalence and characterization of human mec C methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in England [Text] / G.K. Paterson, F.J. Morgan, E.M. Harrison [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2014. - Vol. 69. - P. 907 - 910.

69. Aschbacher R. Molecular epidemiology of methicillin-resistant from bacteraemia in northern [Text] / R. Aschbacher, B. Pichon, M. Wootton, [et al.] // Italy. Infez. Med. 2012. - Vol.20. - P.256-264.

70. Cetinkol Y. The investigation of oxacillinase/metallo-beta-lactamase genes and clonal analysis in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae [Text] / Y. Cetinkol, A.A. Yildirim, M. Telli, [et al.] // Infez. Med. - 2016. - Vol.24. - P.48-53.

71. Calitri C. Extended - Spectrum Beta Lactamase-producing Enterobacteriaceae among the pediatric population: who is at risk and why? Results from a single-centre prospective study [Text] / C. Calitri, C. Scolfaro, S. Colombo, [et al.] // Infez. Med. - 2016. - Vol.24. - P. 318-325.

72. Capone A. High rate of colistin resistance among patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection accounts for an excess of mortality [Text] / A. Capone, M. Giannella, D. Fortini, [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2013. - Vol. 19. - P. 23 - 30.

73. Cuzon G. Outbreak of OXA-48 - Positive Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Isolates in France [Text] / G. Cuzon, J. Ouanich, R. Gondret, [et al.] // Antimicrobal agents and chemotherapy. - 2011. - Vol. 55. - N. 5. - P. 2420 -2423.

74. Deveci O. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: where is it heading? [Text] / O. Deveci, T. Dal, R. Tekin, [et al.] // Infez. Med. - 2013. - Vol. 21. -P.211-215.

75. Metan G. A nightmare for haematology clinics: extensively drug-resistant (XDR) Acinetobacter baumannii [Text] / G. Metan, C. Pala, L. Kaynar, [et al.] // Infez. Med. - 2014 - Vol.22. - P.277-282.

76. Wang F. CHINET 2012 surveillance of bacterial resistance in China [Text] / F. Wang, D. Zhu, F. Hu, [et al.] //China J. Infect. Chemother. - 2013. - Vol.13. -P.321-330.

77. Owlia P. ESBL- and MBL-mediated resistance in Acinetobacter baumannii: a global threat to burn patients [Text] / P. Owlia, L. Azimi, A. Gholami, [et al.] // Infez. Med. - 2012. - Vol.20. - P. 182-7.

78. Antunes L.C. Acinetobacter baumannii: evolution of a global pathogen [Text] / L.C. Antunes, P. Visca, K.J. Towner // Pathog. Dis. - 2014. - Vol.71. - P. 292-301.

79. Buccoliero G. Rapid spread of multiresistant Acinetobacter baumannii isolates in intensive care units (ICUs) and in vitro activity of colistin and tigecycline [Text] / G. Buccoliero, E. Morelli, G. Lonero, [et al.] // Infez. Med. - 2012. - Vol.20. -P.296-298.

80. Abbott I. Carbapenem Resistance in Acinetobacter baumannii [Text] / I. Abbott, G.M. Cerqueira, S. Bhuiyan, [et al.] // Anti-infection Therapy. - 2013. - Vol. 11, N. 4. - P. 395 - 409.

81. Cai Y. Colistin resistance of Acinetobacter baumannii: clinical reports, mechanisms and antimicrobial strategies [Text] / Y. Cai, D. Chai, R. Wang, [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - Vol. 67, N. 7. - P. 1607-1615.

82. Lila G. The prevalence and resistance patterns of Pseudomonas aeruginosa in a tertiary care hospital in Kosovo [Text] / G. Lila, G. Mulliqi-Osmani, R. Bajrami, [et al.] // Infez. Med. - 2017. - Vol.25. - P.21-26.

83. Potron A. Emerging broad-spectrum resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: Mechanisms and epidemiology [Text] / A. Potron, L. Poirel, P. Nordmann // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2015. - Vol.45. - P.568-585.

84. Castanheira M. Epidemiology and carbapenem resistance mechanisms of carbapenem-non-susceptible Pseudomonas aeruginosa collected during 2009-11 in 14 European and Mediterranean countries [Text] / M. Castanheira, L.M. Deshpande1, A. Costello [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014.

- Vol. 69. N. 7. - P. 1 - 11.

85. Lin K.Y. Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in Taiwan: Prevalence, risk factors, and impact on outcome of infections [Text] / K.Y. Lin, T.L. Lauderdale, J.T. Wang, [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2016. - Vol.49.

- P. 52-59.

86. Ly N.S. Colistin and doripenem combinations against Pseudomonas aeruginosa: profiling the time course of synergistic killing and prevention of resistance [Text] / N.S. Ly, J.B. Bulitta, G.G. Rao, [et al.] //J. Antimicrob. Chemother. 2015. -Vol.70. - P.1434-1442.

87. Sievert D.M. Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2009-2010 [Text] / D.M. Sievert, P. Ricks, J.R. Edwards, [et al.] // Infect. Control Hosp. Epidemiol. -2013. - Vol.34. - P. 1-14.

88. Huh K. Risk factors and treatment outcomes of bloodstream infection caused by extended-spectrum cephalosporin-resistant Enterobacter species in adults with cancer [Text] / K. Huh, C.I. Kang, J. Kim, [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis.

- 2014. - Vol.78. - P.172-177.

89. Tedesco Maiullari R.M. Enterobacteria producers of extended-spectrum beta-lactamase in a hospital from Venezuela [Text] / R.M. Tedesco Maiullari, A. Guevara // Infez. Med. - 2012. - Vol.20. - P.93-99.

90. Schwaber M.J. Treatment with a broad-spectrum cephalosporin versus piperacillin-tazobactam and the risk for isolation of broad-spectrum cephalosporin-resistant Enterobacter species [Text] / M.J. Schwaber, C.S. Graham, B.E. Sands, [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol.47. - P. 1882-1886.

91. Horan T.C. CDC/NHSN surveillance definition of health care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting [Text] / T.C. Horan, M. Andrus, M.A. Dudeck // Am J Infect Control. - 2008. - Vol. 36, N. 5. -P. 309-32.

92. McClelland S III. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures [Text] / S. III McClelland, W.A.Hall // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol.45. -N.1. P.55-59.

93. Yang K.Y. Postneurosurgical nosocomial bacterial brain abscess in adults [Text] / K.Y. Yang, W.N. Chang, J.T. Ho, [et al.] // Infection 2006. -Vol.34. -N.5. - P.247-251.

94. Nathoo N. Brain abscess: management and outcome analysis of a computed tomography era experience with 973 patients [Text] / N. Nathoo, S.S. Nadvi, P.K. Narotam, [et. al] // World Neurosurg. - 2011. - Vol. 75. - P.716-726.

95. Tattevin P. Bacterial brain abscesses: a retrospective study of 94 patients admitted to an intensive care unit (1980 to 1999) [Text] / P. Tattevin, F. Bruneel, B. Clair, [et al.] // Am J Med. - 2003. -Vol. 115. - P.143-6.

96. Rath T.J. Imaging of cerebritis, encephalitis, and brain abscess [Text] / T.J. Rath, M. Hughes, M. Arabi, [et al.] // Neuroimaging Clin N Am. - 2012. - Vol.22. - P. 585-607.

97. Hall W.A. The surgical management of infections involving the cerebrum [Text] / W.A. Hall, C.L. Truwit // Neurosurgery. - 2008 - Vol. 62. - P. 519-530.

98. Nathoo N. Intracranial subdural empyemas in the era of computed tomography: a review of 699 cases [Text] / N. Nathoo, S.S. Nadvi, J.R. van Dellen, [et al.] // Neurosurgery. - 1999. - Vol.44. -N.3. -P. 529-535.

99. Davis D.P. The clinical presentation and impact of diagnostic delays on emergency department patients with spinal epidural abscess [Text] / D.P. Davis, R.M. Wold, R.J. Patel, [et al] // J Emerg Med. - 2004. - Vol.26. - P.285-291.

100. Korinek A.M. Risk factors for adult nosocomial meningitis after craniotomy: role of antibiotic prophylaxis [Text] / A.M. Korinek, T. Baugnon, J.L. Golmard, [et al.] // Neurosurgery. - 2006. - Vol.59, N. 1. - P. 126-33.

101. Popugaev K.A. Risk factors of postoperative meningitis in patients with chiasmsellar tumors [Text] / K.A. Popugaev, I.A. Savin, O.N. Ershova, [et al.] // Anesteziol Reanimatol. - 2014. - Vol. 2. - P. 10 - 4.

102. Varatharaj A. The blood-brain barrier in systemic inflammation [Text] / A. Varatharaj, I. Galea // Brain Behav Immun. - 2016. - Vol. 16. - P. 889 - 1591.

103. Mazeraud A. Neuroanatomy and Physiology of Brain Dysfunction in Sepsis [Text] / A. Mazeraud, Q. Pascal, F. Verdonk, [et al.] // Clin Chest Med. - 2016. - Vol.37. - P. 333 - 45.

104. Williams S.T. Pathophysiology of encephalopathy and delirium [Text] / S.T. Williams // J Clin Neurophysiol. - 2013. - Vol.30. - P. 435 - 7.

105. Wang G. Sepsis associated encephalopathy is an independently risk factor for nosocomial coma in patients with supratentorial intracerebral hemorrhage: a

retrospective cohort study of 261 patients [Text] / G. Wang, S. Wang, Y. Zhou, [et al.] // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. - 2016. - Vol. 28. - P. 723 - 8.

106. Bleck T.P. Less common etiologies of status epilepticus [Text] / T.P. Bleck // Epilepsy Curr. - 2010. - Vol. 10. - N.2. - P.31-3.

107. Singer M. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) [Text] / M. Singer, C.S. Deutschman, C.W. Seymour [et al.] // JAMA - 2016. - Vol. 315. - N.8. - P.801-810.

108. Pytel P. Pathogenesis of septic encephalopathy [Text] / P. Pytel, J.J. Alexander // Curr Opin Neurol. - 2009 - Vol. 22 - P. 283-287.

109. Siami S. The encephalopathy in sepsis [Text] / S. Siami, D. Annane, T. Sharshar [et al.] // Crit Care Clin 2008 - Vol. 24 - P. 67-82.

110. Zhu S.Z. Huperzine A protects sepsis associated encephalopathy by promoting the deficient cholinergic nervous function [Text] / S.Z. Zhu, W.P. Huang, L.Q. Huang, [et al.] // Neurosci Lett. - 2016, - Vol. 631. - P. 70 - 8.

111. Karthikeyan A. MicroRNAs: Key players in microglia and astrocyte mediated inflammation in CNS pathologies [Text] / A. Karthikeyan, R. Patnala, S.P. Jadhav, [et al.] // Curr Med Chem. - 2016. - Vol. 23. - N.30. - P.3528-3546

112. Hoogland I.C.M. Systemic inflammation an microglial ativation systematic review of animal experiments [Text] / I.C.M. Hoogland, C. Houbolt, van Westerloo [et al.] // J Neuroinflammation. - 2015; - Vol. 12. - P. 114.

113. Corrigan F. Neurogenic inflammation after traumatic brain injury and its potentiation of classical inflammation [Text] / F. Corrigan, K.A. Mander, A.V. Leonard, [et al.] // J Neuroinflammation. - 2016. - Vol. 11, N. 13. - P. 264.

114. Atangana E. Intravascular Inflammation Triggers Intracerebral Activated Microglia and Contributes to Secondary Brain Injury After Experimental Subarachnoid Hemorrhage (eSAH) [Text] / E. Atangana, U.C. Schneider, K. Blecharz, [et al.] // Transl Stroke Res. - 2016; Vol. 1.

115. Sun Y.M. The effects of deferoxamine on inhibition for microglia activation and protection of secondary nerve injury after intracerebral hemorrhage in rats [Text] / Y.M. Sun, Y.T. Wang, L. Jiang, [et al.] // Pak J Pharm Sci. - 2016. - Vol. 29. - P. 1087 - 93.

116. Shi H. Sinomenine enhances microglia M2 polarization and attenuates inflammatory injury in intracerebral hemorrhage [Text] / H. Shi, K. Zheng, Z. Su, [et al.] // J Neuroimmunol. - 2016. - Vol. 299, N. 15. - P. 28 - 34.

117. Marik PE. Fever in the ICU [Text] / P.E. Marik // Chest. - 2000. - Vol. 117, N. 3.

- P. 855 - 869.

118. Fernandez A. Fever after subarachnoid hemorrhage: Risk factors impact on outcome [Text] / A. Fernandez, J.M. Schmidt, J. Claassen, [et al.] // Neurology. -2007. - Vol. 68. - P. 1013 - 1019.

119. Commichau C, Scarmeas N, Mayer SA. Risk factors for fever in the neurologic intensive care unit [Text] / C. Commichau, N. Scarmeas, S.A. Mayer // Neurology.

- 2003. - Vol. 60. - P. 837 - 841.

120. Diringer M.N. Elevated body temperature independently contributes to increased length of stay in neurologic intensive care unit patients [Text] / M.N. Diringer, N.L. Reaven, S.E. Funk [et al.] // Crit Care Med - 2004 - Vol. 32. - P. 1489-1495.

121. Kilpatrick M.M. Hyperthermia in the neurosurgical intensive care unit [Text] / M.M. Kilpatrick, D.W. Lowry, A.D. Firlik, [et al]. Neurosurgery. - 2000. - Vol.47, 4. - P. 850-5.

122. Savage K.E, Neurogenic Fever after Acute Traumatic Spinal Cord Injury: A Qualitative Systematic Review [Text] / C.V. Oleson, G.D. Schroeder, [et al.] // Global Spine J. - 2016. - Vol.6. - N.6. - P.607-14.

123. Ulger F. Fatal fever of unknown origin in acute cervical spinal cord injury: five cases [Text] / F. Ulger, A. Dilek, D. Karakaya [et al.] // J Spinal Cord Med. - 2009. -Vol.32. - N.3. - P.343-8.

124. Kumar A.D. Leukocytosis in patients with neurologic deterioration after acute ischemic stroke is associated with poor outcomes [Text] / A.D. Kumar, A.K. Boehme, J.E. Siegler, [et al.] // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2013. - Vol.22. - 7. -P.111-117.

125. Sun W. Correlation of leukocytosis with early neurological deterioration following supratentorial intracerebral hemorrhage [Text] / W. Sun, A. Peacock, J. Becker, et al. //J Clin Neurosci. - 2012. -Vol.19. - N.8. - P. 1096-1100.

126. Tillet W. S. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus [Text] / W. S. Tillet, T. Jr. Francis // J. Exp. Med. - 2010. - Vol. 52. - P. 561-571.

127. Baumann H. The acute phase response [Text] / H. Baumann, J. Gauldie // Immunologie Today. - 2004. - N.2. - P 74-80.

128. Verma S. C-Reactive Protein Structure Affects Function [Text] / S.Verma, P.E. Szmitko, E.T.H. Yeh // Circulation. - 2004. - Vol.109. - P.1914 -1917.

129. Shrive A.K. Three dimensional structure of human Creactive protein [Text] / A.K. Shrive, G.M.T. Cheetham, D. Holden, [et al.] // Nat. Struct. Biol. - 1996. Vol.3.

- P.346-354.

130. Vincent J.L. Biomarkers in the critically ill patient: C-reactive protein [Text] / J.L. Vincent, K. Donadello, X. Schmit // Crit Care Clin. - 2011. - Vol.27. - P.241-51.

131. Beygi S. C-reactive protein in psoriasis: a review of the literature [Text] / S. Beygi, V. Lajevardi, R. Abedini //J Eur Acad Dermatol Venereol 2014. - Vol.28. - N.6.

- P.700-11.

132. Al-Jabi Y. Value of C-reactive protein after neurosurgery: a prospective study [Text] / Y. Al-Jabi, A. El-Shawarby // Br J Neurosurg. - 2010. - Vol.24. - N.6. -P.653-659.

133. Mirzayan M. Response of C-reactive protein after craniotomy for microsurgery of intracranial tumors [Text] / M. Mirzayan, A. Gharabaghi, M. Samii, [et al.] //Neurosurgery. - 2007. - Vol. 60. - N.4. - P.621- 625.

134. Mok J. Use of C-reactive protein after spinal surgery: comparison with erythrocyte sedimentation rate as predictor of early postoperative infectious complications [Text] / J. Mok, M. Pekmezci, S.L. Piper, [et al.] //Spine. - 2008. - Vol.33. - N.4.

- P.415-421.

135. Mierzchala M. Quantitative indices of dynamics in concentrations of lipopolysaccharide-binding protein (LBP) as prognostic factors in severe sepsis/septic shock patients-comparison with CRP and procalcitonin [Text] / M. Mierzchala, M. Krzystek-Korpacka, A. Gamian, [et al.] // Clin Biochem. - 2011. -Vol.44. - N.5-6. - P.357-363.

136. Oconnor E. Serum procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis and outcome in patients with neurotrauma and subarachnoid haemorrhage [Text]/ E. Oconnor, B. Venkatesh, C. Mashongonyika, [et al.] // Anaesth Intensive Care. -2004. - Vol. 32. - P. 465-70.

137. Schuetz P. Biomarkers to improve diagnostic and prognostic accuracy in systemic infections [Text] / P. Schuetz, M. Christ-Crain, B. Müller // Curr. Opin. Crit. Care. - 2007. - Vol.13. - N.5. - P.578-585.

138. Becker K.L. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations [Text] / K.L. Becker, R. Snider, E. Nylen // Crit. Care Med. - 2008. Vol.36. - N.3. P.941-995.

139. Charles P.E. Serum procalcitonin elevation in critically ill patients at the onset of bacteremia caused by either Gram negative or Gram-positive bacteria [Text] / P.E. Charles, S. Ladoire, S. Aho [et al.]// BMC Infect. Dis. - 2008. - Vol.8. - N.38. -P.2334-2338.

140. Jemli B. Procalcitonin in invasive candidosis [Text] / B. Jemli, Z. Aouni, I. Lebben [et al.]// Ann. Biol. Clin. - 2007. - Vol.65. - N.2. - P.169-173.

141. Reinhart K. Biomarkers in the critically ill patient: procalcitonin [Text] / K. Reinhart, M. Meisner// Crit Care Clin. - 2011. - N.27. - P. 253-63.

142. Suprin E. Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? [Text] / E. Suprin, C. Camus, A. Gacouin, [et al.] // Intensive Care Med. - 2000. - Vol.26. P. 1232-8.

143. Martinez R. Serum procalcitonin monitoring for differential diagnosis of ventriculitis in adult intensive care patients [Text] / R. Martinez, C. Gaul, M. Buchfelder, [et al.]// Intensive Care Med. - 2002. - N.28. - P.208-210.

144. Meisner M. Update on Procalcitonin Measurements [Text] / M. Meisner //Ann Lab Med. - 2014. -Vol.34. - 4. - P.263-273.

145. Sridharan P. The efficacy of procalcitonin as a biomarker in the management of sepsis: slaying dragons or tilting at windmills? [Text] / P. Sridharan, R.S. Chamberlain // Surg Infect. - 2013. - Vol.14.- N.6. - P.489-511.

146. Shozushima T. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome [Text] / T. Shozushima, G. Takahashi, N. Matsumoto, [et al.] // J Infect Chemother. - 2011. - Vol. 17. - P. 764-769.

147. Spanuth E. Utility of PATHFAST Presepsin in Septic Patients Admitted to the Emergency Room / E. Spanuth, J. Wilhelm, H. Loppnow, [et al.]// 1st Central and Eastern European Sepsis Forum SepsEast Budapest, September 19-23,2012.

148. Ulla M. Diagnostic and prognostic value of Presepsin in the management of sepsis in the emergency department: a multicentre prospective study [Text] / M. Ulla, E. Pizzolato, M. Lucchiari [et al.]// Crit Care. - 2013. - Vol.17. - N.4. - P.168.

149. Cebreiros-Lopez I. Correlation od Presepsin (SCD14-ST) with PCT in critically ill patients: Diagnostics usefulness in Sepsis / I. Cebreiros-Lopez, J.A. Noguera-Velasco, A. Martinez-Ruiz [et al.] // Euro Med Lab. - 2013. - poster M097.

150. Ross D. Differentiation of aseptic and bacterial meningitis in postoperative neurosurgical patients [Text] / D. Ross, H. Rosegay, V. Pons // J. Neurosurg. -1988. - Vol. 69. - P. 669 - 674.

151. Nwachuku E.L. Time course of cerebrospinal fluid inflammatory biomarkers and relationship to 6-month neurologic outcome in adult severe traumatic brain injury

[Text] / E.L. Nwachuku, A.M. Puccio, A. Adeboye, [et al.] //. Clin Neurol Neurosurg. - 2016. - Vol. 149. - P. 1 - 5.

152. Conen A. Characteristics and treatment outcome of cerebrospinal fluid shunt-associated infections in adults: a retrospective analysis over an 11-year period [Text] / A. Conen, L.N. Walti, A. Merlo [et al.] // Clin Infect Dis - 2008. - Vol. 47 - P. 73-82.

153. Lyke K.E. Ventriculitis complicating use of intraventricular catheters in adult neurosurgical patients [Text] / K.E. Lyke, O.O. Obasanjo, M.A. Williams, [et al.] // Clin Infect Dis. - 2001. - Vol.33. - P. 2028 - 2033.

154. McClelland S 3rd. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures. [Text] / S. McClelland 3rd, W.A. Hall // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol. 45. - 55 - 9.

155. Leib S. Predictive value of cerebrospinal fluid (CSF) lactate levels versus CSF/blood glucose ratio for the diagnosis of bacterial meningitis following neurosurgery [Text] / S. Leib, R. Boscacci, O. Gratzl, [et al.] // Clinical Infections Diseases. - 1999. - Vol. 29. - P. 69 - 74.

156. Seehusen D.A. Cerebrospinal fluid analysis [Text] / D.A. Seehusen, M.M. Reeves, D.A. Fomin. // Am Fam Phys. - 2003. - Vol. 68. - P. 1103 - 8.

157. Komorowski R.A. Comparison of cerebrospinal fluid C-reactive protein and lactate for diagnosis of meningitis [Text] / R.A. Komorowski, S.G. Farmer, K.K. Knoxx, [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 1986.- Vol. 24. - P. 982 - 5.

158. Maskin L.P. Cerebrospinal fluid lactate in post-neurosurgical bacterial meningitis diagnosis [Text] /L.P. Maskin, F. Capparelli, A. Mora, [et al.] // Clin Neurol and Neurosurg. - 2013. - Vol. 115. - P. 1820 - 1825.

159. Morita A. Clinical and Laboratory Diagnosis of Central Nervous System Infections [Text] / A. Morita // Brain Nerve. - 2015. - Vol. 67. - P. 777 - 85.

160. Konstantinidis T. Can Procalcitonin in Cerebrospinal Fluid be a Diagnostic Tool for Meningitis? [Text] /T. Konstantinidis, D. Cassimos, T. Gioka, [et al.] //J Clin Lab Anal. - 2015. - Vol. 29. - N.3. - P. 169-74

161. Kozlova E M, Shun'kina G L, Chumak N M, et al. The level of presepsin blood in newborn child [Text] / E. M. Kozlova, G.L. Shun'kina, N.M. Chumak, [et al.] // Laboratory. - 2014. - Vol. 2. - P. 31.

162. Stubljar D. Diagnostic Accuracy of Presepsin (sCD14-ST) for Prediction of Bacterial Infection in Cerebrospinal Fluid Samples from Children with Suspected Bacterial Meningitis or Ventriculitis [Text] / D. Stubljar, A.N. Kopitar, M. Groselj-Grenc, [et al.] // J Clinical Microbiology. - 2015. - Vol.53. - P. 1239 - 1243.

163. Paul R. Development of adjunctive therapies for bacterial meningitis and lessons from knockout mice [Text] / R. Paul, U. Koedel, H.W. Pfister // Neurocrit Care. -2005. - Vol. 2. - P. 313 - 324.

164. Chakrabarti P. Application of 16S rDNA based seminested PCR for diagnosis of acute bacterial meningitis [Text] / P. Chakrabarti, B. K. Das, A. Kapil // Indian J Med Res. - 2009. - Vol. 129. - P. 182 - 188.

165. Lorino G. Diagnostic value of cytokine assays in cerebrospinal fluid in culture-negative, polymerase chain reaction-positive bacterial meningitis [Text] /G. Lorino, S. Angeletti, G. Gherardi, [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2000. - Vol. 19. - P. 388 - 392.

166. Deutch S. Diagnosis of ventricular drainage-related bacterial meningitis by broad-range real-time polymerase chain reaction [Text] / S. Deutch, D. Dahlberg, J. Hedegaard, [et al.] // Neurosurgery. - 2007. - Vol. 61. - P. 306 - 312.

167. Pfaller M.A. T2MR and T2Candida: novel technology for the rapid diagnosis of candidemia and invasive candidiasis [Text] / M. A. Pfaller, D. M. Wolk, T. J. Lowery // Future Microbiology. - 2016. - Vol. 11, N. 1. - P. 103 - 117.

168. Berger C. Serum procalcitonin in cerebral ventriculitis [Text] /C. Berger, S. Schwarz, W.R. Schaebitz, [et al.] //Crit Care Med. - 2002. - Vol. 30, N. 8. - P. 1778-81.

169. Ramana K. V. Presepsin: A Novel and Potential Diagnostic Biomarker for Sepsis [Text] / K.V. Ramana [et al.]// American Journal of Medical and Biological Research - 2014 - Vol. - 2. - N. 4. - P. 97-100.