Профилактика и терапия бактериальных осложнений рекомбинантным, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением центральной нервной тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Пухтинская, Марина Гаевна

• Пухтинская, Марина Гаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пухтинская, Марина Гаевна

Список сокращений. ^

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Бактериальные инфекции у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ю центральной нервной системы.

1.1. Респираторный дистресс-синдром в структуре детской i о 11 заболеваемости и смертности.

1.2. Особенности иммунной системы новорожденных.

1.3. Значение перинатальной патологии в развитии 15 18 бактериальной инфекции у новорожденных.

1.4. Роль методов интенсивной терапии в развитии инфекционной патологии у новорожденных с респира- 19 20 торным дистресс-синдромом.

1.5. Профилактика и терапия бактериальных осложнений у новорожденных с респираторным дистресс - синдро- 20 30 мом.

ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика 54 больных.

О 7 Л* 30"

2.1. Методы исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных.

ГЛАВА 3. Рскомбинантный гранулоцитарный колониестимули-рующий фактор в стандартной интенсивной терапии новорожденных с респираторной патологией и перинатальным пораже- ^ нием ЦНС.

3.1. Медико - статистические критерии эффективности рекомбинантного гранулоцитарного колониестимули- 55 58 рующего фактора.

3.2. Оценка эффективности использования рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора по частоте развития бактериального сепсиса и летального 58 64 исхода в изучаемой популяции.

3.3. Оценка эффективности использования рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора по длительности проводимой ИВЛ и продолжительности ^ ^ госпитализации пациентов.

3.4. Фармако - экономическая оценка использования рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего ^ 74 фактора.

ГЛАВА 4. Состояние иммунитета у новорожденных с респира- ^ ^ торной патологией и перинатальным поражением ЦНС.

4.1. Некоторые показатели иммунитета у здоровых ново- ^ ^ рожденных по литературным данным.

4.2. Некоторые показатели иммунитета у новорожденных с респираторной патологией по литературным данным.

4.3. Некоторые показатели иммунитета у новорожденных с респираторной патологией и нейтропенией по результа- со

Г* ~ oZ-o / там собственных исследовании.

ГЛАВА 5. Влияние рекомбннантного гранулоцитарного коло-ниестимулирующего фактора на некоторые показатели иммунитета и биохимические показатели у новорожденных с репи- gg ^q раторной патологией и перинатальным поражением ЦНС.

5.1. Гематологические изменения, происходящие на фоне терапии рекомбинантным гранулоцитарным колоние- gg стимулирующим фактором.

5.2. Изменение плазменного уровня некоторых интерлей-кинов в ответ на введение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. ^g

5.3 Изменение субпопуляционного состава лейкоцитов на фоне терапии рекомбинантным гранулоцитарным ^g ^ ^ колониестимулирующим фактором.

5.4. Динамика некоторых биохимичских показателей на фоне терапии рекомбинантным гранулоцитарным ^^ ^q колониестимулирующим фактором.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и терапия бактериальных осложнений рекомбинантным, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением центральной нервной»

Актуальность темы:

Внедрение в клиническую практику современных методов терапии респираторной патологии и перинатального поражения ЦНС у новорожденных позволило значительно снизить уровень перинатальной смертности. Однако рост бактериальных осложнений остается важной проблемой в отделениях интенсивной терапии и реанимации, так как септическая инфекция по-прежнему занимает одно из ведущих мест в структуре детской смертности. По данным различных авторов летальность от неонатального сепсиса в настоящее время составляет 13-50%, что существенно снижает достижения современной педиатрической науки (М. Эрикссон, Р. Беннет, 1998; Ю. Ф. Исаков, Н. В. Белобородова, 2001).

Низкая толерантность новорожденных, находящихся на ИВЛ, к возникновению бактериальных осложнений определяется целым рядом факторов. К ним относятся: тяжесть состояния пациентов вследствие основного и сопутствующих заболеваний, особенности иммунной системы новорожденного ребенка, необходимость использования инвазивных методов диагностики и лабораторного мониторинга, продолжительность ИВЛ, а также изменение этиологической структуры инфицирующих микроорганизмов, и появление среди них штаммов, полирезистентных к большинству антибиотиков, применяемых в клинике. Эти обстоятельства указывают на необходимость разработки иных методов профилактики и интенсивной терапии бактериальных осложнений, так как высокий уровень летальности при неонатальном сепсисе неоспоримо доказывает, что традиционные программы практически исчерпаны.

Известно, что развитие нейтропении у новорожденных с тяжелой респираторной патологией является неблагопритным симптомом, указывающим на присоединение бактериальных осложнений (G. P. Bodey, Y. S. Sathe,

1996). Это обосновывает более углубленное изучение показателей иммунитета у новорожденных при данной патологии. С клинико-диагностической точки зрения несомненный интерес представляет собой сопоставление уровней про- и противовоспалительных цитокинов, факторов активации иммуно-компетентных клеток и субпопуляционного состава лейкоцитов при развитии тяжелых бактериальных осложнений у новорожденных.

Ряд авторов и клинический опыт нашего отделения указывали на терапевтическую эффективность использования в неонатологии человеческого рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулируюгцего фактора (фил-грастима) для коррекции нейтропении, а так же в профилактике и терапии сепсиса (Гилан и соавт., 1994; Schibler и соавт., 1998). Разработка клинико-иммунологических критериев назначения чр-ГКСФ у новорожденных с ней-тропенией, развившейся вследствие тяжелой респираторной патологии и перинатального поражения ЦНС, оптимальных доз и схем использования препарата, оценка его влияния на возникновение, развитие и исход бактериальных осложнений, а так же оценка безопасности его использования у данного контингента больных определяют актуальность настоящих исследований.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящих исследований явилось снижение частоты развития и повышение эффективности терапии бактериальных осложнений у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС, находящихся на ИВЛ, путем использования чр-ГКСФ в стандартной интенсивной терапии.

Для достижения этой цели были поставлены задачи:

1. Провести контролируемое рандомизированное клиническое испытание чр-ГКСФ у новорожденных с нейтропенией, имеющих респираторную патологию и перинатальное поражение ЦНС.

2. Определить влияние чр-ГКСФ на основные медико-статистические показатели (частота развития бактериальных осложнений, летальность, длительность ИВЛ и продолжительность госпитализации) у новорожденных, имеющих тяжелую респираторную патологию и перинатальное поражение ЦНС.

3. Изучить состояние иммунитета у новорожденных с нейтропенией, тяжелой респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС.

4. Изучить влияние чр-ГКСФ на плазменный уровень некоторых ИЛ, субпопуляционный состав лимфоцитов и некоторые биохимические показатели у новорожденных с нейтропенией и тяжелой респираторной патологией, сочетающейся с перинатальным поражением ЦНС.

5. Разработать клинико-иммунологичекие критерии назначения и оптимального дозирования чр-ГКСФ у данного контингента больных.

Научная новизна работы:

В результате исследования впервые дано теоретическое и клинико-лабораторное обоснование безопасности и эффективности использования ч-ГТССФ в профилактике и терапии бактериальных осложнений у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС, находящихся на ИВЛ.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Развитие нейтропении у новорожденных с тяжелой респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС сопровождается изменениями активности про- и противовоспалительных ИЛ плазмы и субпопуляцион-ного состава лимфоцитов крови. 2. Использование чр-ГКСФ в стандартной интенсивной терапии позволит снизить частоту развития неонатального сепсиса и летальность у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением

ЦНС, находящихся на ИВЛ. 3. Терапевтическая активность препарата основана на его способности увеличивать количество лейкоцитов, изменять их популяционный состав, а так же влиять на активность про- и противовоспалительных ИЛ.

Практическое использование полученных результатов:

По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ. Выполнены изобретения:

Способ доклинической диагностики сепсиса у новорожденных с дыхательными расстройствами и перинатальным поражением ЦНС» (№ 2185628 от 20.07.2002).

Способ ранней диагностики сепсиса у новорожденных" (№ 2180119 от 27.02. 2002).

Способ прогнозирования исхода бактериальных инфекций у новорожденных детей» (№ 2246729 от 20.02.2005).

Результаты проведенных исследований использовались при проведении лекций на республиканских и областных семинарах и курсах повышения квалификации врачей по интенсивной терапии и реанимации.

Практические рекомендации, вытекающие из материалов исследования, внедрены в практику работы отделения реанимации РНИИАП. Работа выполнена в отделении реанимации и лаборатории иммунологии и бактериологии Ростовского-на-Дону НИИ акушерства и педиатрии.

Апробация работы:

Материалы диссертации представлены на Российском конгрессе по педиатрической анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (Москва, 2001), I научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов Юга России «Актуальные проблемы педиатрической анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Ростов-на-Дону, 2002), научно-практической конференции педиатров Юга России "Актуальные вопросы педиатрии" (Ростов-на-Дону, 2003), на тематическом семинаре для врачей ЮФО «Новые диагностические и лечебные технологии» (Ростов-на-Дону, 2003).

Основные положения работы заслушаны на заседании Ученого совета Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Минздравсоцразвития РФ 3.03.2005 г. Протокол №2.

Структура работы:

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием объема и методов исследования, трех глав изложения результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 138 первоисточников, из них 63 отечественных автороа. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 17 рисунками и одной схемой.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пухтинская, Марина Гаевна

128 ВЫВОДЫ.

1. При проведении стандартной интенсивной терапии неонаталь-ный сепсис остается наиболее грозным и частым осложнением, развивающимся в 36,66% (из них в 45,45% с летальным исходом) у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС, находящихся на ИВЛ.

2. Развитие нейтропении у новорожденных с тяжелой респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС сопровождается снижением уровня эндогенного ГКСФ, истощением пула стволовых клеток (CD34), снижением содержания В-лимфоцитов (CD 19), а так же повышением уровня провоспалительного ИЛ-8 и активацией Т-лимфоцитарного звена (CD8).

3. Действуя, как иммуномодулятор, чр-ГКСФ:

- увеличивает количество зрелых нейтрофилов, стимулируя выброс стволовых клеток (CD34), активируя эндогенный ГКСФ; стимулирует эритропоэз и увеличивает количество тромбоцитов;

- усиливает активность В-лимфоцитарного звена и не влияет на Т-лимфоциты;

- одновременно способствует повышению уровня провоспалительных ИЛ-lp, ФНО и противовоспалительного ИЛ-4.

4. Использование чр-ГКСФ в стандартной терапии у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС, находящихся на ИВЛ, снижает частоту развития неонатального сепсиса в 5,5 раз, летальность в 6 раз и сокращает длительность проведения ИВЛ; является безопасным методом профилактики и терапии сепсиса у новорожденных с нейтропенией.

5. Использование чр-ГКСФ в стандартной интенсивной терапии у новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС, находящихся на ИВЛ, позволяет снизить финансовые затраты на лечение в 1,14 раз в дозе 5 мкг/кг/сут ив 1,35 раз в дозе 10 мкг/кг/сут.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У новорожденных с респираторной патологией и перинатальным поражением ЦНС, находящихся на ИВЛ, при снижении числа лейкоцитов до 6х10\литр показано назначение чр-ГКСФ с целью коррекции нейтропении и профилактики септической инфекции.

2. чр-ГКСФ следует вводить внутривенно, в дозе 10 мкг\кг\сут, в виде двух внутривенных инфузий в течение 3 дней.

3. Приготовление инфузионного раствора чр-ГКСФ проводить согласно инструкции, прилагаемой к препарату.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пухтинская, Марина Гаевна, 2005 год

1.И., Безух С.М., Борисенко К.К. и др. Неизвестная эпидемия: герпес (Патогенез, диагностика, клиника, лечение)/ Под ред. JI.H. Хахали-на Смоленск: Фармаграфикс, 1997. - С.7.

2. Акопян Т.Э. Бактериальный вагиноз и беременность // Акуш. и гин.-1996.- № 6,- С. 3-5.

3. Антонов А. Г., Володин Н. Н., Гребенников В.А. и др. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: Метод, рекомендации,- М.: Б.и., 2002,- С.14-18.

4. Багдатьев В. Е., Гологорский В. А., Гельфанд Б. Р. Респираторный дистресс- синдром // Вестн. интенс. тер.- 1996.- №2,- С. 15-25.

5. Башмакова М. А., Кошелева Н. Г., Калашникова Е. П. Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и новорожденного ребенка // Акуш. и гин,- 1995.-№1,- С. 15-18.

6. Бочоришвили В. Г. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение // Междунар. журн. иммунореабилитации.- 1997.-№ 6.-С. 42-31.

7. Вельтшцев Ю. Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность. Иммунодиатезы // Рос. вестн. перинатол. и педиатр.- 1997,-Прил.- С. 18.

8. Власенко А. В., Закс И. О., Мороз В. В. Прошлое и будущее определений понятий острого повреждения легких и респираторного дистресс-синдрома и их лечение.-М.: ВИНИТИ, 2000.- Вып. 3,- С.2-13.

9. Власенко А. В., Закс И. О., Мороз В. В. Нереспираторные методы терапии синдрома острого паренхиматозного поражения легких // Вестн. интенс. тер.-2001.- № 2.- С.31-38.

10. Ю.Володин Н. Н. Педиатрия.-М.: Гэотар, 1996.-833 с.

11. П.Володин Н. Н., Дегтярева М. В. Иммунотерапия в неонатологии // Справочник по иммунотерапии.- СПб.: Диалог, 2002.- С. 25, 28, 29.

12. Вольф В.Е., Гасанова JI.A., Жданов Г.Г. и др. Изменение иммунного статуса детей раннего возраста при сепсисе и пневмонии.// "Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии". Махачкала, 1979, т. I, С. 10-11.

13. Вольф В.Е., Жданов Г.Г., Гуревич С.М. Иммуноглобулины при сепсисе новорожденных. // Актуальн. вопр. иммунологии и иммунопатологии. -Ростов-на-Дону, 1976.-С. 40-42.

14. Галактионов В. Г. Иммунология.- М.: Изд-во МГУ, 1998.- 479 с.

15. Гасанова JI.A. Влияние гипербарической оксигенации на фагоцитоз у детей первых трех месяцев жизни: Автореф. дисс. канд. мед. наук,- М., 1983.-22 с.

16. ГомеллаТ. Л. Неонатология .- М.: Медицина, 1995.- 636 с.

17. Гребенников В. А., Миленин О. Б., Рюмина И. И. Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Заместительная терапия синтетическим сурфактантом Exosurf Neonatal.-М.: Б.и., 1994,- 136 с.

18. Грегори Дж.А. Искусственная вентиляция легких у детей // Расстройства дыхания у детей. М.: Медицина, 1984. - С.31-47.

19. Гурина И. О. Клшшко-иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у недоношенных детей с перинатальными поражениями ЦНС: Дис. . канд. мед. наук,- М., 1996.- С. 34-38.

20. Данченко О. В., Зайдиева 3. С., Тютюнник В. Л., Цахилова С. Г. Тактика ведения беременности при генитальном герпесе // Патология беременности и родов: Тез. докл. науч.-практ. конф.- Саратов, 1997.- С. 42-43.

21. Дэвис П. А., Готефорс Л. А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного / Пер. с англ.- М.: Медицина, 1987.- С. 34-56.

22. Дегтярева М. В. Комплексное исследование провоспалительных иммуно-цитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии: Дис. . канд. мед. наук.- М., 1995,- 159 с.

23. Дегтярева М. В., Дегтярев Д. Н., Володин Н. Н., Ковальчук JL В. Роль ин-терлейкина-1 и фактора некроза опухолей у новорожденных детей в норме и при патологии // Педиатрия.- 1996.- № 1.- С. 93-97.

24. Дегтярева М. В. Функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей при физиологическом и осложненном течении неонатально-го периода: периода иммунной адаптации: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук,-М., 2000.-46 с.

25. Дементьева Г. М. Пульмонологические проблемы в неонатологии // Пульмонология.- 2002.- № 12.- С. 6-12.

26. Исаков Ю. Ф., Белобородова Н. В. Сепсис у детей.- М.: Изд. Мокеев, 2001.- С.44-45.

27. Каганов С. Ю., Вельтищев Ю. Е. Пневмонии у детей.- М.: Медицина, 1995.- С. 86.

28. Кассиль В. Л., Золотокрылина Е. С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений // Вестн. интенс. тер.- 2000.-№ 4,- С. 3-7.

29. Кассиль В. Л., Золотокрылина Е. С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений // Вестн. интенс. тер.- 2001.-№31.-С. 9-14.

30. Кетлинский С. А. Современные аспекты изучения цитокинов // Russian Journal of Immunology.- 1999.- № 4.- С. 46-52.

31. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуно-модуляторы.- СПб.: Гиппократ, 1992,- 256 с. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета //Иммунология.- 1995.-№3.-С.30-44.

32. Кейт JI. Г., Бергер Г. С.5 Эдельман Д. А. Репродуктивное здоровье / Пер. с англ.- М.: Мир, 1988.- С. 67-78

33. Козлов В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление,- 2002.- № 1.- С. 5-8.

34. Коча М. Н., Гилберт Г. JL, Браун Дж. Б. Клиническая патология беременности и новорожденного / Пер. с англ.- М.: Медицина, 1986.- С. 121-127.

35. Котов А. Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах: Дис. канд. мед. наук.- СПб., 1999.- С. 56-61.

36. Малашхия Ю. А., Сепиашвили Р. И., Надареишвили 3. Г., Малашхия Н. Ю. Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективы реабилитации (Основы и концепция) // International Journal on Immimorehabilitation.- 1996.- № 2.- С. 53-58.

37. Новиков Д. К. Медицинская иммунология.- Минск; Витебск: БААКИ, 1999.- 175 с.

38. Покровский В.И. Внутрибольничные инфекции//Тер. арх.- 1988.-N 11.-С. 3-6.

39. Рогаткин С. О. Клинико-нейросонографические и иммунохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных детей различного гестационного возраста: Дис. канд. мед. наук.- М., 1993.- С. 64-73.

40. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.- М.: Мир, 2000.- 592 с.

41. Сепиашвили Р. И., Малашхия Ю. А. Мозг один из центральных органов иммунной системы // International Journal on Immunorehabilitation.- 1995.-№ 1.- С. 3-17.

42. Страчунский JI. С. Антибактериальная терапия пневмоний у детей.- М.: Медпрактика, 2002,- Т.1.- С. 65-103.

43. Таболин В.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. и др. Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей: реальность и перспективы//Int. J. onbnrnunorehabmtation.-1998.-№ 10.- С. 174-182.

44. Таболин В.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. и др. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии // Int. J. on Immunorehabilitation.- 1997.-№ 6,-C. 112-122.

45. Хаитов P. M., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология.-М.: Медидина, 2000,- С. 189-192.

46. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клин, мед.- 1996.- № 8.- С. 7-12.

47. Чернышов В. П., Слуквин И. И. Анализ субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров методом проточной цитофлуориметрии у новорожденных детей // Педиатрия.- 1993,- № 5.- С. 15-17.

48. Шабалов Н. П. Неонатология.- СПб.: Изд-во Спец. лит-ра, 1997.-Т. 1.- С. 494.

49. Шаламов В. Ю. Оценка эффективности триггерной искусственной вентиляции легких в лечении новорожденных с тяжелой дыхательной недостаточностью: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2000.- 15 с.

50. Шалина Р. И., Тищенко Е. П. Дыхательная активность плода как прогностический критерий развития мекониальной аспирации у плода и синдрома аспирации мекония у новорожденного // Акуш. и гин.- 2003,- № 6.- С. 16-20.

51. Шалина Р. И., Курцер М. А., Тищенко Е. П., Бреусенко JI. Е. Прогностические критерии мекониальной аспирации у плода и синдрома аспирации мекония у новорожденного //Пробл. беременности.- 2000.- № 2.- С. 34-40.

52. Шокарев А.В. Клинико- иммунологическая характеристика детей59.первого года жизни, перенесших перинатальную гипоксию.// Диагностика и терапия гипоксических состояний у плодов, новорожденных и детей раннего возраста. -М.- 1983. С. 78-84.

53. Шокарев А.В. Клинико-иммунологические аспекты реабилитации детей раннего возраста,перенесших гипоксию в перинатальном периоде. // Автореф.диссерт. канд. мед. наук.- Ростов-на-Дону.- 1987.-19 с.

54. Эстрин В.В., Муравьев О.В., Крайнева Н.Н., Синичкин А.А. Этиология, патогенез и интенсивная терапия сепсиса у новорожденных // Актуальные вопросы инфекционно- воспалительных заболеваний у новорожденных детей.-М., 1990.-С. 110-117.

55. Ярилин А. А. Основы иммунологии,- М.: Медицина, 1999.- 608 с.

56. Andersson U.G., Bjork L., Skansen-Saphir U., Andersson J. P. Down-regulation of cytokine production and interleukin-2 receptor expression by pooled human Ig G // Immunology.- 1993.- Vol. 5.- P. 79-211.

57. Aujard Y., Bedu A., Bingen E., Bonacorsi S. Nosocomial infection in paediatrics // Med. Mai. Infect., Spec. Iss.- Nov. 1995.- Vol. 25.- P. 36-43.

58. Bertotto A., Arcangeli C. D. F., Gerli R. et al. Phenotypic heterogeneity within the circulating human neonatal T4-positive T-cell subset // Biol. Neonate.-1986.-Vol. 50.-P.318-322.

59. Bertotto A., Arcangeli C.D.F., Gerli R. et al. Phenotypic heterogeneity within the circulating human neonatal T4-positive T-cell subset // Biol. Neonate.1986.-Vol. 50.-P. 318-322.

60. Bessler H., Mendel C., Straussberg R. et al. Effects ofDexamethasone on IL-lb , IL-6, and TNF-a Production by Mononuclear Cells of Newborns and Adults // Biology of the Neonate.- 1999.- Vol. 75, №4.- P.225-233.

61. Bessler H., Sirota L., Dulitzky F., Djaldetti M. Production of interleukin-1 by mononuclear cells of newborns and their mothers // Clin. Exp. Immunol.1987.-Vol. 68.-P.655-661.

62. Bessler H., Sirota L., Dulitzky F., Djaldetti M. Production of interleukin-1 by mononuclear cells of newborns and their mothers // Clin. Exp. Immunol.-1987.-Vol. 68.-P. 655-661.

63. Bessler H., Sirota L., Notti I. et al. IL-2 receptor gene expression and EL-2 production by human preterm newborn cells // Clin. Exp. Immunol.- 1993.- Vol. 93, №3.-P. 479-483.

64. Bessler H., Sirota L., Notti I. et al. IL-l-b and IL-3-like activity in preterm infants // Clin. Exp. Immunol.- 1993.-Vol. 91, №2.- P. 320-324.

65. Bessler H., Sirota L., Notti I. et al. IL-l-b and IL-3-like activity in preterm infants // Clin. Exp. hnmunol.-1993.-Vol. 91, №2.- P. 320-324.

66. Bessler H., Sirota L., Notti I. et al. IL-2 receptor gene expression and IL-2 production by human preterm newborn cells // Clin. Exp. Immunol.-1993.-Vol. 93, №3.-P. 479-483.

67. BlasczykR., Westhoff U., Grosse-Wilde H. Soluble CD4, CD8 andHLA molecules in commercial immunoglobulin preparations // Lancet.- 1993.- Vol. 341, №8848.-P. 789-790.

68. Bona E., Andersson A.-L., Blomgren K. et al. Chemokine and Inflammatory Cell Response to Hypoxia-Ischemia in Immature Rats // Pediatr. Res.-1999.-Vol. 45, № 4.-P.500-509.

69. Bot A., Antohi S., Bona C. Immune response of neonates elicited by somatic transgene vaccination wiht naced DNA // Frontiers in Bioscience.-1997.-Vol. 2.-P. dl73-188.

70. Bronchud M. H., Potter M.R., Morgenstern G. et al. In vitro and in vivo analysis of the effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in patients // Br. J. Cancer.- 1988.- Vol. 58.- P. 64-69.

71. Cavallo M.G., Rozzilli P., Thorpe R. Cytokines and autoimmunity // Clin. Exp. Immunol.- 1994,- Vol. 96, № 1.- P. 1-7.

72. Crawford J., Ozer H., Stoller R. et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer//New Eng. J.Med.-1991.-Vol. 325.-P. 164-170.

73. Cummings J. J., D'Eugenio D.B., Gross S.J. A controlled trial of dexamethasone in premature infants at high risk for bronchopulmonary dysplasia // New Eng. J. Med.- 1989,-Vol. 320.- P.1505-1510.

74. Damman O., Leviton A. Infection remote from the brain, neonatal white matter damage, and cerebral palsy in the preterm infant // Seminars in Perinatal Neurology.- 1998.-Vol.5.-P.190-201.

75. Darville Т., Tabor D. R., Jacobs R. F. Intravenous immunoglobulin (IVIG) modulates cord blood monocyte tumor necrosis factor alpha (TNF) production in vitro // Pediatr. Res.- 1993.- Vol. 33, №4.- P. 2: 282A.

76. Dinarello C.A., Wolff S.M. The role of interleukin-1 in disease // N. Engl. J. Med.-1993.-Vol. 328.-P.106.

77. Drew J. Immediate intubation at birth of very low birthweight infants: effects on survival // Am. J. Dis. Children.- 1992.-Vol. 136.- P. 207-210.

78. Duhrsen U., Villeval J. L., Boyd J. et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on hematopo-ietic progenitor cells in cancer patients//Blood.- 1988.-Vol.72.-P. 2074-2081.

79. Eun B.-L., Liu X.-H., Barks J. D. E. Pentoxifylline Attenuates Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Immature Rats // Pediatr. Research.- 2000.- Vol. 47, №1.-P. 73-78.

80. Fairfax C.A., Borzy M.C. Interleukin-2 production, proliferative response and receptor expression by cord blood mononuclear cells // J. Clin. Lab. Immunol.-1988.-Vol. 27, №2,-P. 63-67.

81. Gessler P., Luders R., Konig S. et al. Neonatal neutropenia in low birthweight premature infants //Am. J. Perinatol.- 1995.-Vol.12.-P. 34-38.

82. Gillian E., Yu Suen, Del Stringhen A randomized placebo controlled phase I/II trial of human recombinant G-CSF in newborns with persumed sepsis // Pediatr. Res.- 1993.- Vol. 33, №4.- P. 2: 291A.

83. Givner L.B., Nagaraj S.K. Recombinant human GM-CSF for adjunctive therapy of Group В streptococcal sepsis in newborn rats // Pediatr. Res.- 1993.-Vol. 33, №4.-P. 2.-291A.

84. Green G.M., Kass E.H. The influence of bacterial species on pulmonary resistance to infection in mice subjected to hypoxia, cold stress, and ethanolic intoxication // Br.J.Exp.Pathol.-1965.-Vol.46.- P. 360-366.

85. Griffith D.E., Miller E., Gray L.D. Interleukin-1-mediated release of inter-leukin-8 by asbestos-stimulated human pleural mesothelial cells // Amer.J.Resp.Cell, Molec.Biol.-1994. Vol.10, №3. -P.245-252.

86. Ha!liday H. L. Natural vs synthetic surfactants in neonatal respiratory distress syndrome //Drugs.- 1996,-Vol. 51.-P.226-237.

87. Haque K. N., Remo C., Bahakin H. Comparison of two types of intravenous immunoglobulins in the treatment of neonatal sepsis // Clin. Exp. Immunol." 1995,- Vol. 101, № 2.- P. 328-333.

88. Hartung Т., Docke W.D., Gantner F. et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor treatment on ex vivo blood cytokine response in human volunteers.- Blood.-1995.-Vol. 85.- P.2482.

89. Hayward A., Cosyns M. Proliferative and cytokine responses by human newborn T-cells stimulated with staphylococcal enterotoxin В // Pediatr. Res.-1994.-Vol. 35, №3.-P. 293-298.

90. Hill H.R. Intravenous immunoglobulin use in the neonate: role in prophylaxis and therapy of infection //Pediatr. Infect. Dis. J.- 1993.- Vol. 12.- P. 549559.

91. Hird M.F., Greenough A., Gamsu H.R. Inflating pressures for effective resuscitation of preterm infants // Early Human Development.-1991.- Vol. 26,- P. 69-72.

92. Hoskyns E.W., Boon A.W., Vyas H., Hopkin I.E. Endotracheal resuscitation of preterm infants at birth // Archives of Disease in Childhood.- 1987.-Vol.62.- P. 663-666.

93. Ichiyama Т., Hayashi Т., Furukawa S. Cerebrospinal fluid concentrations of soluble TNF receptor in bacterial and aseptic meningitis //Neurology.-1996.-Vol. 46, №3.- P. 837-838.

94. KocherlakotaP., La Gamma E. F. Human Granulocyte Colony-stimulating Factor May Improve Outcome Attributable to Neonatal Sepsis Complicated by Neutropenia//Pediatrics. 1997. - Vol. 100, № 1. - P. 6-7.

95. Kind C., Due G. Pre- and perinatal infections.- Problems for the practicing pediatricians. Group В streptococci, varicella, toxoplasmosis // Schweiz. Med. Wochenschr.-1996.- Vol. 126, №7.- P. 264-276.

96. Lacy J.B., Ohlsson A. Administration of intravenous immunoglobulins forprophylaxis or treatment of infection in preterm infants: meta analyses I I Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed.-1995.-Vol. 72, №3.-P. 151-155.

97. Le Thi B.-T., Dicovich M., Peffer N.J. et al. Direct activation of human resting T-cells by IL-2: The role of an IL-2 receptor distinct from the Tac protein // J. Immunol.-1987.-Vol. 139.-P. 1550-1556.

98. Leckers L.M., Cossman J. Mitogen-induced activation of human T-cells // Proc. Natl. Sci.-1983.-Vol. 80.-P. 3494-3498.

99. Lee S., Im S.A., Yoo E.S. et al. Mobilization kinetics of CD34* cells in association with modulation of CD44 and CD31 expression during continuous intravenous administration of G-CSF in normal donors // Stem Cells.- 2000.-Vol. 18.-P. 281-286.

100. Leviton A., Paneth N., Reuss M.L. et al. Maternal Infection, Fetal Inflammatory Response, and Brain Damage in Very Low Birth Weight Infants // Pedi-atr. Res.-1999.- Vol. 45, №5.- P. 234-342.

101. Lord B.I., Bronchud M.H., Owens S. et al. The kinetics of human granulopoiesis following treatment with granulocyte colony-stimulating factor in vivo // Proc. Nati. Acad. Sci. USA.- 1989.- Vol. 86.- P. 9499-9503.

102. Lowbari E. J. L. et al. Control of Hospital infection. A Practical Handbuc.-2nd ed.- London: Charman and Hall, 1981. 616 p.

103. Moore F. D. Metabolic Care of the Surgical patient.- Filadelphia a. L.: Sannders Co., 1959.-P.305.

104. Morstyn G., Foote M., Perkins D., Vincent M. The clinical utility of granulocyte colony-stimulating factor: early achievements and future promise // Stem. Cells.- 1994.-Vol.12, Suppl. l.-P. 213-228.

105. Murray J.F., Matthay M.A. Luce J.M., Flick M.R. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome // Am. Rev. Respir. Dis.- 1988.-Vol. 138.-P. 720-723.

106. Pajkrt D., Manten A., van der Poll T. et al. Modulation of cytokine release and neutrophil function by granulocyte colony-stimulating factor during endotoxemia in humans //Blood.-1997.-Vol. 90.- P. 1415.

107. Pedrazzoli P., Gibelli N., Pavesi L. et al. Effects of glycosylated and non-glycosylated G-CSFs, alone and in combination with other cytokines, on the growth of human progenitor cells // Anticancer Res.- 1996.- Vol. 16.- P. 17811785.

108. Prabhakar Kocherlakota, Edmund F. Human Granulocyte Colony-stimulating Factor May Improve Outcome Attributable to Neonatal Sepsis // La Gamma PEDIATRICS.- 1997.- Vol. 100, №1,- P. 6.

109. Querol S., Cancelas J.A., Amat L. et al. Effect of glycosylation of recombinant human granulocytic colony-stimulating factor on expansion cultures of umbilical cord blood CD34* cells // Haematologica.- 1999,-Vol. 84.- P. 493498.

110. Raju T.N.K., Langenberg P. Pulmonary haemorrhage and exogenous surfactant therapy: a metaanalysis //J. Pediatr.- 1993.- Vol. 123.- P. 603-610.

111. Redl H., Bahrami S., Leichtfried G., Schlag G. Special collection and storage tubes for blood endotoxin and cytokine measurements // Clin. Chem.-1992,- Vol.38, N5.-P.764-765.

112. Roilides E., Lyman C.A., Mertins S.D. Ex vivo effects of macrophage-colony-stimulating factor on human monocyte activity against fungal and bacterial pathogens // Cytokine.- 1996,- Vol. 8, №1.- P. 42-48.

113. Tu W., Cheung P.-Т., Lau Y.-L. IGF-1 Increases Interferon-gamma and IL-6 mRNA Expression and Protein Production in Neonatal Mononuclear Cells // Pediatr. Res.- 1996.- Vol. 46, №6.- P. 342-357.

114. Tullus K., Escobar-Billing R., Fituri O. IL-la and IL-1 receptor antagonist in the urine of children with acute pyelonephritis and relation to renal scarring // ActaPaediatr. Int. J. Paediatr.-1996.- Vol. 85, №2,-P. 158-162.

115. Weisman L.E., Cruess D.F., Fischer G.W. Standard versus hyperimmune intravenous immunoglobulin in preventing or treating neonatal bacterial infections // Clin. Perinatol.- 1993.- Vol. 20.- P. 211-224.

116. Weisman L.E., Stoll B.J., Kueser T.J. et al. Intravenous immunoglobulin prophylaxis of late-onset sepsis in premature neonates // J. Pediatr.-1994.-Vol. 125, №6.-P. 922-930.

117. Weiss M., Gross-Weege W., Harms В., Schneider E.M. Filgrastim (rhG-CSF) related modulation of the inflammatory response in patients at risk of sepsis or with sepsis // Cytokine.-1996.-Vol. 8.- P.260.

118. Welliver R.C., McLaughlin S. Unique epidemiology of nosocomial infections in a children's hospital // Am. J. Dis. Clnld.-1984.-Vol. 138.- P. 131135.

119. Zeher M., Paloczi K., Sregedi G. Activation antigens in patients with Sjogren's syndrome//Haematologia.-1990.-Vol. 23, №4.-P. 293-297.

120. Zimmerman J.J. Pharmocologie modulation by prostaglan- din El ofsuperoxide anion production by human polymorphonuclear leukocytes // Crit. Care Med.-1986.-Vol. 14.-P. 761-767.i