Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных портальной гипертензионной гастропатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Семенова, Татьяна Сергеевна

• Семенова, Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова, Татьяна Сергеевна

Список сокращений.............................................................................4

Введение............................................................................................6

Глава 1. Обзор литературы..................................................................14

1.1. Портальная гипертензионная гастропатия..........................................14

1.2. Диагностика и классификация портальной гипертензионной гастропатии................................................................................17

1.3. Морфологические изменения при портальной гипертензионной гастропатии................................................................................19

1.4. Дифференциальный диагноз портальной гипертензионной

гастропатии и GAVE- синдрома......................................................20

1.5. Классификация портальной гипертензионной гастропатии.....................22

1.6. Патогенез портальной гипертензионной гастропатии............................26

1.7. Роль инфекции Н. pylori в развитии портальной

гипертензионной гастропатии..........................................................30

1.8. Роль апоптоза в развитии портальной гипертензионной гастропатии........31

1.9. Патогенез желудочных кровотечений при портальной гипертензионной гастропатии.........................................................32

1.10. Профилактика и лечение портальной гипертензионной гастропатии...........35

Глава 2. Материалы и методы..............................................................41

2.1. Материалы исследования..............................................................41

2.1.1 Эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии....................41

2.1.2. Общая характеристика пациентов, включенных в

исследование эффективности различных методов лечения.....................45

2.2 Методы исследования...................................................................56

2.3. Метод иммунногистохимии..............................................................57

2.4. Статистический анализ материала...................................................59

Глава 3. Результаты собственных наблюдений.......................................60

3.1. Эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии...................60

3.2. Некоторые аспекты изучения патогенеза портальной гипертензионной гастропатии........................................................65

3.2.1. Морфологическая характеристика слизистой оболочки

желудка при портальной гипертензионной гастропатии........................65

3.2.2. Значимость определения Н. pilory в слизистой оболочке

желудка при портальной гипертензионной гастропатии.........................66

3.2.3. Исследование экспрессии факторов апоптоза Вах и Вс1-2 в слизистой оболочке желудка при портальной

гипертензионной гастропатии и связь с инфекцией Н. Pylori..................68

3.2.4. Результаты исследования экспрессии коллагенов I и III типов в слизистой оболочке желудка при портальной

гипертензионной гастропатии.........................................................72

3.2.5. Исследование экспрессии компонентов системы активатора плазминогена в слизистой оболочке желудка при портальной гипертензионной гастропатии..........................................77

3.3. Анализ результатов собственных наблюдений лечения ПГГ...................87

3.3.1. Анализ результатов лечения ПГТ через 3 месяца.................................88

3.3.2. Анализ результатов лечения ПГГ через 6 месяцев...............................94

3.3.3. Анализ результатов лечения ПГТ через 1 год....................................100

3.4. Острые и хронические кровотечения,

обусловленные портальной гипертензионной гастропатией........................107

Обсуждение результатов исследований................................................115

Выводы..........................................................................................126

Практические рекомендации..............................................................127

Литература..................................................................................................................128

Список сокращений

%2 - статистический критерий "хи-квадрат" для качественных переменных

АД- артериальное давление

АПК- аргоноплазменная коагуляция

ВПГ- внепеченочная портальная гипертензия

ВРВ- варикозное расширение вен

ГБО- гипербарическая оксигенация

ГТ- гастротомия

ЖКК- желудочно-кишечное кровотечение ИГХ- иммуногистохимия ИЛ-1- интерлейкин-1 ИЛ-8- интерлейкин-8

МКБ- международная классификация болезней

мРНК- матричная рибонуклеиновая кислота

ПГ- портальная гипертензия

ПГГ- портальная гипертензионная гастропатия

ПД- портальное давление

ПКШ- порто- кавальное шунтирование

СОЖ- слизистая оболочка желудка

ТФРа- трансформирующего фактора роста а

УЗИ- ультразвуковое исследование

ЦП- цирроз печени

ЧСС- частота сердечных сокращений

ЭГДС- эзофагогастродуоденоскопия

ЭЛ- эндоскопическое лигирование

ЭС- эндоскопическое склерозирование

BBSs - Black brown spots

Bcl-2- B-cell lymphoma 2

Bcl-xl- B-cell lymphoma-extra large

CRSs - Cherry red spots

ER- Endoplasmic reticulum

ERK- Extracellular signal-regulated kinase

FasL- Fas ligand

GAVE- Gastric antral vascular ectasia syndrome

iNOS - Nitric oxide synthases

MLP - Mosaic-like pattern

NIEC -North Italian Endoscopic Club

NO- Nitrogen oxide

PAI-1- Plasminogen activator inhibitor I PUMA- 53 upregulated modulator of apoptosis RPLs -Red point lesions

TIPS- Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt

TNF-a- Tumor necrosis factor a

tPA- Tissue plasminogen activator

uPA-urokinase-type plasminogen activator

uPAR- Receptor uPA

VEGF- Vascular endothelial growth factor

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Проблема портальной гипертензионной гастропатии (ПГГ) в настоящее время является актуальной и малоизученной, несмотря на многочисленные исследования, проводимые в этой области. По данным различных авторов, основанных на результатах эндоскопии, распространенность ПГГ колеблется от 9,1 до 80% [75,76]. Подобное расхождение может быть связано с несколькими факторами: отсутствием единых диагностических критериев и классификации, отбором пациентов, а также с различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре.

Среди пациентов циррозом печени (ЦП) встречаемость ПГГ по данным различных авторов также колеблется в довольно широких пределах - от 20 до 98% [36,72,88]. Портальная гипертензионная гастропатия выявляется не только у больных циррозом печени (32,7%), но и фиброзом печени (23,4%) и внепеченочным блоком портальной системы (43%).

Нет единого мнения о манифестации ПГГ с варикозным расширением вен (ВРВ) пищевода и / или желудка до и после эндоскопических вмешательств (склеротерапия и лигирования).

Многие авторы рассматривают ПГГ как потенциальный источник острого или хронического желудочного кровотечения. По данным М. Рпп^паги и соавт. (2001) острые кровотечения вследствие гастропатии встречаются у 2,5% больных, а уровень смертности, связанный с ними, составляет 12,5%. Встречаемость хронического кровотечения при ПГГ составляет от 3 до 26% случаев [36,87]. Последнее проявляется некоррегируемой анемией и может приводить к выраженным нарушениям функции печени, возникновению и прогрессированию печеночной энцефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного. Наличие ПГГ сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, что диктует необходимость совершенствования диагностики и лечебной тактики при ПГГ, которые должны основываться на знаниях патогенеза и диагностических возможностях.

Золотым стандартом диагностики ПГГ является

эофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Эндоскопические методы исследования являются основополагающими в диагностике ПГГ. В литературе нет единого мнения об их лечебных, гемостатических возможностях. Методика позволяет выявить характерные изменения слизистой оболочки проксимальных отделов желудка, их локализацию и распространенность, уточнить степень гастропатии, а при кровотечении - исключить варикозно расширенные вены пищевода и желудка как возможный источник геморрагии.

В настоящее время механизмы патогенеза ПГГ остаются малоизученными. В патогенезе данного заболевания задействовано множество гемодинамических и вазоактивных факторов, таких как локальные нарушения тонуса сосудов слизистой оболочки желудка (СОЖ), повышенная проницаемость микрососудов, опосредованная эндотелином-1, повышенная экспрессия оксида азота (N0) [97], являющегося вазодилататором. Предметом дискуссий до сих пор служит связь между инфекцией Helicobacter pylori и тяжестью проявлений портальной гипертензионной гастропатии [6,11,21,97,110]. Определенная роль отводится факторам роста и простагландинам [30], а также апоптозу. К настоящему времени установлено, что решающим моментом в запуске апоптоза в СОЖ является активация белков семейства Вс1-2 - индукторов и ингибиторов патологического процесса [2]. В то же время процессы апоптоза в слизистой оболочке желудка при ПГГ остаются неизученными.

Развивающаяся при ПГГ гипоксия может вызывать повреждение эндотелиальных клеток сосудов СОЖ и массивный выброс активаторов плазминогена, что приводит к усиленному фибринолизу под действием плазмина и, в свою очередь, к кровотечениям. Тем не менее, не установлена роль различных компонентов системы активатора плазминогена в этом процессе.

В основе профилактики и лечения портальной гипертензионной гастропатии лежат лечебные мероприятия, направленные на снижение давления в системе воротной вены. По данным большинства авторов, в настоящее время преимущество отдаётся фармакотерапии. Наиболее часто в лечении

кровотечений при ПГГ используются пропранолол, неселективные В-блокаторы, нитраты, синтетический аналог соматостатина (октреотид), вазопрессин. Дискутируется возможность применения при геморрагиях аргоноплазменной коагуляции (АПК).

Наиболее изученными препаратами для снижения портального давления (ПД) являются неселективные бета-блокаторы, которые позволяют снизить риск первого кровотечения на 30-40% за счет блокирования р - адренорецепторов, что приводит к вазоконстрикции в артериальном русле и, в частности, способствует уменьшению кровотока в слизистой оболочке желудка.

Обращает на себя внимание то, что назначение В-блокаторов пациентам с желудочно-кишечным кровотечением (ЖКК) может препятствовать основным механизмам компенсации гиповолемии, и рекомендуется их использование только в качестве меры профилактики.

Эндоскопическое лечение кровотечений при ПГГ играет малую роль, так как желудочное кровотечение имеет, как правило, диффузный характер. Аргоноплазменная коагуляция, склеротерапия, применение цианокрилатных клеевых композиций могут использоваться при локальном источнике кровотечения, но на современном этапе нет надежных данных, при которых показаны надежность и эффективность эндоскопических методов гемостаза при портальной гипертензионной гастропатии.

У больных, рефрактерных к приему пропранолола, для профилактики кровотечения при ПГГ может быть предложено наложение трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS), что приводит к снижению венозного давления в воротной вене и улучшению нарушенной перфузии желудка. По данным М. Rossle et al. (1995) у пациентов с упорными кровотечениями и противопоказаниями к оперативному лечению TIPS успешен в достижении непосредственного гемостаза у 90% больных. Однако R. Cubillas и D.C. Rockey (2010) полагают, что процедура TIPS должна использоваться в качестве резервного метода при безуспешности других методов лечения.

Альтернативой операции НРБ является ПКШ. Д. Orloff е1 а1. (1995) сделали выводы, что портальная декомпрессия после наложения порто-кавального шунтирования (ПКШ) приводит к полной регрессии патологических изменений слизистой оболочки желудка [81]. Доказано, что существование крупных спонтанных портосистемных анастомозов (гастроренальных) предупреждает развитие ПГГ после облитерации ВРВ пищевода и желудка.

Проблема гипертензионной портальной гастропатии в настоящее время является актуальной и малоизученной, даже при проведении многочисленных исследований в этой области. Несмотря на утверждение, что основой лечения портальной гипертензионной гастропатии является снижение портального давления, многие вопросы патогенеза, профилактики и лечения до сих пор остаются без ответа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных портальной гипертензионной гастропатией»

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных с портальной гипертензионной гастропатией путем совершенствования лечебно-диагностической тактики с учетом молекулярно-биологических особенностей слизистой оболочки желудка.

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости портальной гипертензионной гастропатии у больных с различными формами портальной гипертензии в зависимости от степени тяжести процесса.

2. Уточнить причины, влияющие на формирование портальной гипертензионной гастропатии и обуславливающие тяжесть течения заболевания.

3. Изучить молекулярно-биологические аспекты патогенеза портальной гипертензионной гастропатии.

4. Исследовать систему активатора плазминогена в слизистой оболочке желудка для оценки интенсивности фибринолиза, приводящего к кровотечениям при гастропатии.

5. Провести сравнительную оценку различных методов лечения и на основании этого определить наиболее оптимальную тактику и схему лечения.

Научная новизна

Настоящая работа является первым исследованием в нашей стране, в котором на основании большого клинического материала изучена эпидемиология портальной гипертензионной гастропатии. В нашем исследовании впервые произведен анализ историй болезней и амбулаторных карт 1863 больных с портальной гипертензией (ПГ), из которых у 270 больных диагностирована ПГГ. По нашим данным частота выявления портальной гипертензионной гастропатии среди больных с портальной гипертензией составляет 14,5%.

В работе доказана значительно большая распространенность портальной гипертензионной гастропатии у пациентов с внутрипеченочной портальной гипертензией, обусловленной циррозами печени по сравнению с внепеченочной ее формой (15,8% против 7,9%>).

Впервые на большом объеме клинического материала изучена встречаемость портальной гипертензионной гастропатии в зависимости от наличия или отсутствия операций азиго-портального разобщения (эндоскопического лигирования, операции М.Д. Пациоры). Изучено влияние на развитие портальной гипертензионной гастропатии операций порто-кавального шунтирования, топографических особенностей ВРВ пищевода и желудка, их степени и тендерных различий.

На основании анализа результатов иммуногистохимического (ИГХ) исследования в нашей работе впервые показано, что у пациентов с ПГГ, а также с ПГ без признаков гастропатии происходит подавление апоптоза эпителиальных клеток СОЖ за счет снижения содержания активатора апоптоза Вах при отсутствии экспрессии ингибитора апоптоза Вс1-2 по сравнению с контрольной группой. То есть процесс обновления эпителиальных клеток СОЖ при данном заболевании замедлен по сравнению с нормальной слизистой оболочки желудка. Впервые выявленная аналогичная картина у пациентов с ПГ без ПГГ может свидетельствовать о том, что у них также появляются ранние признаки гастропатии. Нами впервые показано отсутствие ассоциаций между экспрессией данных факторов апоптоза и наличием инфекции Н. pylori во всех группах.

Впервые изучено распределение коллагена I и III типов во внеклеточном матриксе стромы СОЖ при ПГГ и ПГ без признаков ПГГ.

В исследовании впервые изучена экспрессия и соотношение компонентов системы активатора плазминогена (активатора плазминогена урокиназного типа (иРА) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1)) в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках СОЖ при ПГГ и наличии ГТГ без признаков ПГГ. Продемонстрировано преобладание иРА над PAI-1 в сосудах и эпителиальных клетках СОЖ, что может играть определенную роль в развитии кровотечений из слизистой оболочки желудка.

Обоснованы показания назначения ß- блокаторов, сеансов гипербарической оксигенации (ГБО) и операции порто-кавального шунтирования для лечения и профилактики портальной гипертензионной гастропатии. Анализ ближайших и отдаленных результатов лечения позволили подобрать наиболее оптимальный лекарственный препарат для лечения ПГГ.

Практическая значимость работы

Изучена частота встречаемости портальной гипертензионной гастропатии у больных различными формами портальной гипертензии в зависимости от степени тяжести процесса.

Уточнены факторы, влияющие на формирование портальной гипертензионной гастропатии и обуславливающие тяжесть течения заболевания.

В нашем исследовании не выявлена связь инфекции Н. pylori ни с ПГГ и ПГ без признаков гастропатии, ни со степенью тяжести ПГГ. При изучении интенсивности апоптоза эпителиальных клеток СОЖ в группах пациентов также показано отсутствие ассоциации с наличием данной инфекции. Поэтому для больных с ПГ и наличием обсемененности СОЖ Н. pylori вопрос о назначении антихеликобактерного лечения не является обязательным и должен решаться в зависимости от клинической картины.

Получены данные о преобладании активатора плазминогена над его ингибитором в слизистой оболочке желудка, что свидетельствует о наличии

риска развития желудочных кровотечений. Эти данные необходимо учитывать при проведении эндоскопического исследования и ведения больных с ПГ.

На основании результатов исследования разработан алгоритм применения различных методов лечения ПГГ и на основании этого определена наиболее оптимальная тактика и схема лечения больных с ПГГ.

Полученные данные клинических и иммуногистохимического исследований представляют не только теоретическую ценность для хирургов, гастроэнтерологов, гепатологов, но и позволяют оптимизировать проводимую терапию, улучшить качество жизни больных с различными формами портальной гипертензии при выявлении портальной гипертензионной гастропатии.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена на совместной конференции сотрудников отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии, отделения патологоанатомического II (иммуногистохимического) ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.

Основные положения работы доложены на:

- III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии» 22-23 марта 2012 года, Санкт-Петербург.

- II международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Пироговские чтения» 23 ноября 2012 года, Челябинск.

- I Российском конгрессе с международным участием «Неотложная эндоскопия» 6-7 декабря 2012 года, Москва.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Реализация результатов работы

Основные положения и рекомендации диссертации используются в практической работе отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии (руководитель - д.м.н., профессор А.Г. Шерцингер), отделения патологоанатомического II (иммуногистохимического) (руководитель - д.м.н. Е.М. Пальцева) ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского» (директор — д.м.н., профессор С. JI. Дземешкевич) и на базе ГБУЗ ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ (главный врач - д.м.н., профессор Крапивин А.Д.).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендации. Диссертация иллюстрирована 48 рисунками и содержит 32 таблицы. Библиография включает 118 литературных источников, из них 16 отечественных и 102 зарубежных.

ГЛАВА 1. Обзор литературы 1.1. Портальная гипсртензионная гастропатия

Портальная гнпертензионная гастропатия - термин, обозначающий изменения слизистой оболочки желудка (СОЖ), выявляемые у больных с портальной гипертензией.

Первое сообщение об изменении слизистой оболочки желудка (патологическое покраснение слизистой оболочки и расширение подслизистых сосудов) у больных циррозом печени было опубликовано H.L. Smart и D.R. Triger (цит. по Spina G. et. al., 1994) [99]. Гастропатия трактовалась как одна из форм гастрита у больных с заболеваниями печени и портальной гипертензией.

В 1985 году McCormack показал, что патологические изменения слизистой оболочки желудка характеризуются изменениями сосудистого русла, а не воспалением слизистой оболочки [71] и, по мнению автора, должны быть названы застойной гастропатией, а не гастритом. Впоследствии изменения получили название портальной гипертензивной гастропатии и были классифицированы как вторичное поражение желудка при портальной гипертензии любого генеза.

Данный термин, начиная с конца 1990х, нашел широкое распространение в научных публикациях, однако не обозначен в МКБ10 [1].

До настоящего времени основной патогенетический момент развития гастропатии не определен: гипердинамическая циркуляция, дисфункция печени или сочетание факторов.

В литературе [24] наиболее часто употребляется следующая трактовка ПГГ: портальная гипертензионная гастропатия - совокупность вторичных макроскопических и микроскопических изменений слизистой и подслизистой оболочек желудка, заключающаяся в расширении сосудов этих слоев в результате венозного стаза, возникающих при портальной гипертензии любого генеза.

По данным различных авторов, основанных на результатах эндоскопии распространенность ПГГ колеблется от 9,1 до 80 % [75,76]. Подобное расхождение может быть связано с несколькими факторами: отбором пациентов, отсутствием

единых диагностических критериев и классификации, а также с различием в интерпретации поражений при эндоскопическом осмотре [106].

Среди больных циррозом печени ГТГГ встречается в 20 - 98% наблюдений [36,72,88]. Некоторые исследователи [42,56,57,72,88] показали высокую распространенность ПГГ у пациентов с высоким балом по СЫЫ-РищЬ, у пациентов с варикозным расширением вен пищевода или после эндоскопических вмешательств (склеротерапия и лигирования).

Однако большинство исследований были не убедительными, и в целом не удалось определить факторы прогноза портальной гипертензионной гастропатии. Признаки ПГГ по мнению авторов регистрируют у 54 % больных с внепеченочной портальной гипертензией (ВПГ), у 20% пациентов с обструкцией печеночных вен (болезнь Киари), у 83% больных, которым ранее были выполнены шунтирующие операции в связи с портальной гипертензией, и у 21,7% с перипортальным фиброзом без цирротических изменений печени [27,66,104].

В других источниках портальная гипертоническая гастропатия затрагивала больных циррозом печени (32,7%), фиброзом печени (23,4%) и внепеченочной портальной обструкцией (43%) и часто ассоциировалась с варикозным расширением вен пищевода и / или желудка [95,96].

В исследовании Вагака1 М., МоБ1аГа М. (2005) распространенность и тяжесть поражения слизистой оболочки желудка не была статистически связана с баллами по СЫЫ-Р1щ11. Наличие легкой степени портальной гипертензионной гастропатии наблюдалось у 32% пациентов, а тяжелая степень - у 68%. Хотя процент наличия тяжелой гастропатии был выше у класса С (78,1%) по сравнению с классом А (60,5%>), но различие не достигло статистической значимости (р>0,05) [24].

По мнению N. Клгуо, Н. Кад¥апака, Т. АкаИовЫ (2008) в среднем около 65% больных циррозом печени и сопутствующей портальной гипертензией имеют признаки гастропатии, при этом в 65—90% случаев - ПГГ легкой, умеренной степени тяжести, а в 10—25% случаев — тяжелой степени [64].

В своем наблюдении McCormack (1985г) отметил гистологическую особенность ПГГ, которая заключается в дилатации капилляров и собирающих венул в слизистой оболочке желудка [71]. Под слизистые вены становятся эктазированными, нерегулярными и с участками утолщения интимы. Морфометрические исследования показали, что для пациентов с ПГГ характерна большая область среднего поперечного сечения капилляра в слизистой оболочке, по сравнению с пациентами без ПГГ или в группе контроля. Pique J. и др. (1997г) поддерживают мнение, что гистологическим маркером ПГГ может быть утолщенная стенка капилляра в слизистой оболочке желудка. Эти сосудистые изменения, при отсутствии какого-либо значительного воспалительного клеточного инфильтрата или изъязвления слизистой оболочки желудка, могут неправильно классифицироваться, например, как гастрит [86].

Кроме того, Toyonaga (1998г) в исследовании микрососудов при циррозе печени, как у кроликов, так и людей продемонстрировал большое количество артериовенозных шунтов, открывающихся в под слизистую оболочку желудка [108].

Несмотря на большое количество работ, до сих пор нет единого мнения по вопросу о том, какие из выявленных морфологических изменений следует считать патогномоничными при ПГГ.

Многие авторы рассматривают ПГГ как потенциальный источник острого или хронического желудочного кровотечения [32,33,53]. По данным М. Primignani и соавт. (2001), смертность от острых кровотечений, связанных с ПГГ, составляет около 12,5% [87]. Хронические кровопотери приводят к выраженным нарушениям функции печени, возникновению и прогрессированию печеночной энцефалопатии, значительно утяжеляя состояние больного [33]. По нашим данным, наличие портальной гипертензионной гастропатии сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, что диктует необходимость совершенствования диагностики и лечебной тактики при ПГГ, которые должны основываться на знаниях патогенеза и диагностических возможностях [9].

1.2. Диагностика и классификация портальной гипсртензионной гастропатии

Аигоих и соавт. (2003) связывают клиническую картину ПГГ с появлением чувства раннего насыщения и чувства переполнения, которые коррелируют со степенью тяжести ПГГ и не связаны с наличием сопутствующих эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, однако, эти признаки не являются достаточно специфичными (36 и 48% соответственно) [23].

По сообщениям большинства авторов портальная гипертензионная гастропатия не имеет патогномоничных клинических симптомов. Заподозрить наличие патологии можно при выявлении стойкой, не корригируемой анемии у пациентов с ПГ, что может свидетельствовать о хронической кровопотере. Однако Я. СиЬШаБ и С. Лоскеу (2010) считают, что ориентироваться на изменение концентрации гемоглобина не стоит, так как данный показатель не является специфичным для больных с хроническими заболеваниями печени [35]. Авторы отмечают, что частота хронического кровотечения при ПГГ составляет от 3 до 26% и рекомендуют повторять исследование кала на скрытую кровь у всех больных с ПГ и стойкой анемией.

ПГГ осложняется острым кровотечением в 2-12% случаев [36,53,72,88] и является не самой частой его причиной. Однако при выявлении источника кровотечения у пациентов с ПГ, следует помнить о портальной гастропатии, которая, наряду с варикозно расширенными венами, может являться причиной геморрагии. По данным Т. МсСогшаск и соавт. (1985г.), с ПГГ связано 25% острых кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ЦП [71].

Золотым стандартом диагностики ПГГ является

эзофагогастродуоденоскопия. Методика позволяет выявить характерные изменения слизистой оболочки проксимальных отделов желудка, их локализацию и распространенность, уточнить степень гастропатии, а при кровотечении - исключить варикозно расширенные вены пищевода и желудка как возможный источник геморрагии [11,96].

Рентгенологическое исследование желудка обладает низкой информативностью, однако более четкую картину можно получить при исследовании с бариевой взвесью. Гастропатия может быть заподозрена у больных с признаками портальной гипертензии на основании утолщения складок дна желудка [1].

Сравнительно недавно для диагностики ПГГ стала „использоваться компьютерная томография. Признаками ПГГ является расширение внутреннего слоя СОЖ, выявляемое в раннюю, позднюю и отсроченную фазы контрастирования у 90% больных ЦП с ПГГ [29,55,63]. Динамическая компьютерная томография обладает более высоким уровнем чувствительности (75 %) и специфичности (88,6 %) при установлении диагноза ПГГ [63].

В 2003 году V. Yang описал новый метод эндоскопической диагностики ПГГ - эндоскопическую допплеровскую оптическую томографию. Этот метод позволяет визуализировать микроструктуру СОЖ и подслизистого слоя желудка в микрометрическом масштабе. Большое диагностическое значение этого метода состоит в том, что можно получить изображение кровотока в слизистой и подслизистой оболочках желудка. При гастропатии выявлено изменение оптических свойств тканей желудка [118]. При этом данные, полученные с помощью эндоскопической допплеровской оптической томографии, коррелировали с гистологическими данными. Дальнейшие диагностические возможности метода изучаются.

В литературе имеется большое количество статьей, посвященных оценке кровотока при желудочно-кишечных кровотечениях с использованием меченых технецием эритроцитов, но не удалось найти какой- либо информации о применении данной методики для диагностики ПГГ [68,82].

В течение последних нескольких лет, для диагностики гастропатии были использованы менее инвазивные методы, такие как капсульная эндоскопия, с хорошей визуализацией слизистой оболочки. Тем не менее, ее точность в качестве диагностического метода до сих пор не подтверждена [38] .

Изменения, выявляемые при эндоскопическом исследовании довольно разнообразны.

1.3. Морфологические изменения при портальной гипертензионной гастропатии

Морфологические проявления портальной гипертензионной гастропатии до сих пор четко не определены. В 1985 г. МсСогтагк описал классическую «мозаичную» картину, которая состоит из нескольких эритематозных областей, прямоугольных или ромбовидных, расположенных на белом или желтоватом фоне; по типу красных точек, вишнево-красных пятен, напоминающих сыпь при скарлатине, коричневых пятен и петехий [71].

При гистологическом исследовании слизистой оболочки желудка выявлены признаки ПГГ, которые часто наблюдаются при любом венозном застое - эктазия и склероз стенки капилляров и венул [74]. При сравнении результатов гистологических исследований авторы предполагают, что утолщение стенки капилляров в большей мере, чем их расширение, является критерием оценки ПГГ.

Ряд исследователей [13,77,78,84,112] описывают патоморфологические признаки, характеризующие состояние слизистой оболочки желудка при портальной гипертензии - хронический венозный застой и гипердинамическую циркуляцию, приводящие к повышенному кровенаполнению в слизистой оболочке, расширение капилляров и увеличение числа подслизистых артериовенозных сообщений, с растянутыми артериолами, капиллярами и венами в стенке желудка без воспалительного компонента в виде мононуклеарной клеточной инфильтрации. Исследования ультраструктуры выявляют экстравазацию эритроцитов в межэпителиальное пространство у больных с гастропатией [56,57]. По мнению М. НазЫгите (1995) мозаичный рисунок при ПГГ может быть связан с отеком слизистой или подслизистой оболочек при повышении портального давления. Красные пятна, как предполагает автор указывают на кровотечение или экссудацию форменных элементов крови на фоне вторичного повышения проницаемости сосудов микроциркуляторного русла [52].

Этот же автор обращает внимание на морфологические различия между «красными стигматами» слизистой оболочки пищевода (так называемой васкулопатией) и красными пятнами в желудке при гастропатии. Вишнево-красные пятна васкулопатии представляют собой расширенные интра- и субэпителиальные вены в слизистой оболочке пищевода, связанные с поверхностным и далее с глубоким венозными сплетениями. Красные пятна гастропатии представляют собой экстравазацию эритроцитов на уровне микроциркуляторного русла. Возникает закономерный вопрос: является ли наличие красных пятен гастропатии таким же стигматом угрозы кровотечения из варикозных вен желудка как наличие васкулопатии при ВРВ пищевода? Однако ответа на этот вопрос в литературе мы не нашли. Гастропатия, несомненно, может сама стать источником геморрагии, но исследований, определяющих прогноз кровотечений из ВРВ желудка при наличии ПГГ, нами не найдено [52].

1.4. Дифференциальный диагноз портальной гипертензионной гастропатии и GAVE- синдрома

Другим важным проявлением портальной гипертензии, которое нужно отличать от гастропатии, является сосудистая эктазия антрального отдела желудка- GAVE (gastric antral vascular ectasia). Последняя характеризуется скоплением красных пятнышек, образующих линейный рисунок в антральном отделе желудка (термин «арбузный желудок») [35]. В отличие от сосудистой эктазии антрального отдела желудка, ПГГ чаще развивается у пациентов уже имеющих ВРВ. По данным S.K. Sarin, S.R. Agarwal (2001), ПГГ выявляется у 42% пациентов с ВРВ желудка и лишь у 11% без ВРВ желудка [93]. Эти данные подтверждены М. Primignani et al. в 2000 году [88]. Однако, гистологические признаки диффузной сосудистой эктазии антрального отдела желудка, отличаются от таковых при тяжелой ПГГ (табл.1.1.).

Таблица 1.1.

Дифференциальная диагностика портальной гипертензионной гастропатии и

сосудистой эктазии аитрального отдела желудка

Критерии отличий ПГГ GAVE

Локализация Тело и дно желудка Антральный отдел желудка

Эндоскопическая картина Мозаичный узор или красные пятна Красные линейные полосы, разделенные нормальной слизистой

Гистология Легкое или умеренное расширение вен и капилляров слизистой и подслизистой оболочках желудка. Никаких изменений в стенке сосуда Расширение капилляров и венул в слизистой и подслизистой оболочках желудка, с участками утолщение интимы и тромбозом

Портальная гнпертензия Всегда присутствует Может возникать без портальной гипертензии

Условия возникновения Проявляется только в условиях, которые вызывают портальную гипертензию Аутоиммунные заболевания соединительной ткани (склеродермия, злокачественная анемия, гипотиреоз), цирроз печени

Ответ на применение в-блокаторов и TIPS да нет

ПГГ следует дифференцировать от васкулярной эктазии аитрального отдела желудка, которая также является одной из причин желудочных кровотечений. Дифференциальный диагноз между этими двумя патологиями основывается, прежде всего, на эндоскопической картине [45]. Тем не менее, гистологические особенности при тяжелой степени ПГГ отличаются от диффузного ОАУЕ-синдрома. Количество сосудов в поверхностном слое слизистой оболочки с наличием фибриновых тромбов, эктазий и веретенообразной клеточной пролиферацией (гладкомышечных клеток и гиперплазии миофибробластов)

больше при G А VE-синдроме, чем при тяжелой степени ГОТ. Кроме того, фиброгиалиноз чаще наблюдается при GAVE-синдроме, чем при тяжелой степени ГТГГ. Если параметры будут добавлены в диагностику GAVE- синдрома, то это обеспечит повышенную точность в дифференциальной диагностики GAVE-синдрома и тяжелой степени портальной гипертензионной гастропатии [45].

В своем исследовании Westerhoff М. et al. (2010), пришли к выводу, что у 30% пациентов с заболеваниями печени установлен диагноз GAVE-синдром, что в свою очередь послужило причиной проведения дифференциальной диагностики ПГГ и GAVE-синдрома с помощью сосудистых (CD31, CD34) и тромбоцитарного (CD61) маркеров [115]. CD61 распознает гликопротеин Ша тромбоцитов (ЬЗ интегрин), который образует комплекс с гликопротеином IIb в процессе тромбообразования. Плотность микрососудов слизистой оболочки желудка определялась с помощью оценки экспрессии CD31 и CD34. Данное исследование отображает значительную роль маркеров CD31, CD34 и CD61 в дифференциальной диагностике ПГГ и GAVE-синдрома, демонстрируя более высокую плотность микрососудов слизистой оболочки желудка и область васкуляризации при GAVE-синдроме, чем при ПГГ.

Важно дифференцировать эти две нозологических единицы, что связано, в основном, с различной лечебной тактикой. Снижение портального давления с помощью лекарственных средств (бета-блокаторов, соматостатина, октреотида), выполнение транс-яремного внутрипеченочного порто-системного шунтирования или операции (порто-кавального шунтирования) не являются эффективными для лечения GAVE- синдрома [59].

1.5. Классификация портальной гипертензионной гастропатии

К настоящему моменту разработано множество классификаций ПГТ в связи с отсутствием единых критериев оценки изменений слизистой оболочки желудка, возникающих у больных с различными формами портальной гипертензии (табл. 1.2.).

Таблица 1.2.

Классификации портальной гипертензионной гастропатии

Автор Степень портальной гипертонической гастропатии

легкая средняя тяжелая

МсСогшаск 1985г. -система двух категорий Скарлатиноподобные высыпания. Поверхностное покраснение, «змеиная кожа» Не рассматривается Пятна «спелой вишни» сливные или нет, диффузная геморрагия

Тапоие 1992г. -система трех категорий 1класс: легкое покраснение слизистой оболочки 2класс: тяжелое покраснение и приподнятые участки СОЖ Зкласс: оба класса плюс кровотечение

МЕС 1992г. система двух категорий Мозаичная картина Легкая: диффузная розовая ареола Средняя: плоские красные пятна в центре розовой ареолы Тяжелая: диффузная красная ареола Не рассматривается Красные пятна различного диаметра плоские или слегка выпуклые, раздельные или сливные

МЕС 1997г. система четырех категорий Мозаичный рисунок с участками розового цвета — «змеиная кожа» многочисленные красные точки диаметром менее 1 мм, «скарлатино подобный рисунок» крупные «вишневые» или черно-коричневые пятна более 2мм, внутрислизистые кровоизлияния

Вагака! 2005г. Система двух категорий М1: мозаичный узор, окруженный беловато-желтой границей, с розовой ареолой. М2: равномерная розовая ареола с покраснением в центре Не рассматривается МЗ мозаичный узор с равномерно красной ареолой

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова, Татьяна Сергеевна, 2015 год

Литература

1. Бабак О., Колесникова Е., Можина Т. Изменения слизистой оболочки желудка при портальной гипертензии // Передовая статья гастроэнтерология. - 2009. - № 4 (48). - с. 5-12.

2. Белушкина H.H. Апоптоз клеток как пример межклеточного взаимодействия. В: Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. 2-е изд. М.: Медицина.- 2003.- с. 187-218.

3. Варданян Э.С. Профилактика рецидивов язвенных гастродуоденальных кровотечений: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -М.,2008.- с. 79-97.

4. Гарбузенко Д.В. Гастропатия, ассоциированная с портальной гипертензией // Рос.мед.журнал. - 2004. - № 4. - с. 44-45.

5. Жигалова С.Б. Эндоскопическое склерозирование и эндоваскулярная эмболизация в комплексном лечении кровотечений из ВРВ пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией: автореф. дис.... канд. мед. наук.-М., 1993.- с. 15-22

6. Жуков А.Г. Морфологические особенности слизистой оболочки желудка у больных с портальной гипертензией: дисс.... канд. мед. наук. — М.,2010.- с. 82-96.

7. Кузин Г.А. Коррекция гомеостаза при пищеводно-желудочных кровотечениях у больных портальной гипертензией: автореф. дисс.... канд. мед. наук.-М., 1987. - с. 64-113.

8. Лопаткина Т.Н., Дроздова A.C. Сандостатин в лечении кровотечения из варикозно-расширенных вен при циррозе печени // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - Т 5. - № 1. - с. 37-40.

9. Малаева Е.Г., Силивончик H.H. Портальная гипертензивная гастропатия // Ars Medica. - 2009. - № 6 (16). - с. 87-97.

Ю.Мансуров A.A. Тактические аспекты и новые технологии разобщающих и реконструктивных шунтирующих операций у больных с портальной гипертензией : автореф. дисс.... докт. мед. наук — М.,2004. - С. 10-12.

11.0буховский Б.И. Портальная гипертензионная гастропатия у больных циррозом печени: автореферат дисс.... канд. мед. наук. - М.,2006.- с. 109-121.

12.Прибылов С. А. Коррекция дисфункции эндотелия и портальной гипертензии при циррозах печени бета- блокаторами и ингибиторами ангиотензин - превращающего фермента // Вестник новых медицинских технологий.- 2007. - Т.10. - №. 1. С. 54-59.

13.Сидорова И.О., Голованова Е.В., Хомерики С.Г. Клинико-морфофункциональные изменения слизистой оболочки желудка у больных циррозом печени с синдромом портальная гипертензия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012.- №9. -С. 9-16

14.1Перцингер А.Г. Лечение пищеводно-желудочных кровотечений у больных с портальной гипертензией : дисс.... канд. мед. наук.- М.,1971.- с. 85-94

15.Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Семенова Т.С., Цаава Д.В. Портальная гипертензионная гастропатия: патогенез, лечение и профилактика // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2012.- № 9.

16.Шиповский В.Н. Техника операции ТИПС. // М. - 2010. - с. 12-22.

17.Abbas Z. Effect of Helicobacter pylori and its Virulence Factors on Portal Hypertensive Gastropathy and Interleukin (IL) 8, IL 10, and Tumor Necrosis Factor alpha Levels // The Saudi Journal of Gastroenterology.- 2014.-Vol. 20.-N2.-P. 120-127

18.Ackerman Z., Karmeli F., Amir G. Gastric and colonic inflammatory and vasoactive mediators in experimental portal hypertension // J. Liver. - 1996. - N 16(1).-P. 12-8.

19.Ackerman Z., Sikuler E., Braun M. Guidelines for diagnosis and management of cirrhotic ascites and its complications. The Israeli Association for the Study of the Liver,-2012 .-N151(12). P.-705-719.

20.Agarwal S., Chaudhary A., Sarin S.K. Influence of endoscopic sclerotherapy and endoscopies varicealligatoin on the natural history gastroesophageal varices // Hepatology. - 2000. -N 32 (part 2). - P. 519.

21.A Moflen I.A. Does Helicobacter pylori affect portal hypertensive gastropathy // Suadi J. Gastroenterol.- 2007 .-1 N 3(2).-P. 95-97.

22.Ashour M. Correlation between serum level of nitric oxide and grade of congestive gastropathy in Egyptian patients with portal hypertension. // Word J. Gastr. - 2006.-N 11.-P. 134-138.

23.Auroux J. et al. Gastrbduodenal ulcer and erosions are related to portal hypertensive gastropathy and recent alcohol intake in cirrhotic patients / // Dig Dis Sci. - 2003. - Vol. 48, № 6. - P. 1118-1123.

24.Barakat M., Mostafa M., Sayed S., Gastric Profile in Portal Hypertensive Gastropathy // Arab Journal of Gastroenterology. - 2005. - Vol. 6(1). -P.7-18

25.Bayraktar Y., Balkanci F., Uzunalimoglu B. et al. Is portal hypertension due to liver cirrhosis a major factor in the development of portal hypertensive gastropathy // Am. J. Gastroenterol. - 1996. - N 91. - P. 554-558.

26.Beck P., McKnight W., Lee S., et al. Prostaglandin modulation of the gastric vasculature and mucosal integrity in cirrhotic rats // Am. J. Physiol. - 1993. - N 265. -P. 453-G458.

27.Bellis L., Nicodemo S., Galossi A. et al. Hepatic venous pressure gradient does not correlate with the presence and the severity of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis // J. Gastrointestin. Liver Dis. September. - 2007. -N3, Vol. 16.-P. 273 -277.

28. Benoit I.N., Womack W.A., Hernandez 1. et al. "Forward" and "backward" flow mechanism of portal hypertension // J. Gastroenterology. - 1985. -N 89. - P. 1092-1096.

29. Brancatelli G. et al. Cirrhosis: CT and MR imaging evaluation / // Eur. J. Radiol.- 2007. - Vol. 61.- № 1. - P. 57-69.

30.Burak K.W., Lee S.S., Beck P.L. Portal hypertensive gastropathy and gastric antral vascular ectasia syndrome / Rewier // Gut. 2001. - N. 49. - P. 866-872.

31.Bustamante-Balén M. et al. Role of hemostatic powders in the endoscopic management of gastrointestinal bleeding // World J. of Gastrointestinal Pathophysiology.-2014.-N. 5(3). -P.284-292.

32.Cales P. et al. Prospective study on the application of the Baveno II Consensus Conference criteria in patients with cirrhosis and gastrointestinal bleeding / // J. of Hepatology. - 2000. - Vol. 33, № l.-P. 738-741.

33.Canlas K.R., Dobozi B.M., Lin S. et al. Using capsule endoscopy to identify GI tract lesions in cirrhotic patients with portal hypertension and chronic anemia // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. - N 42 (7). - P. 844 -848.

34.Carpinelli L. et al. Portal hypertensive gastropathy: reproducibility of a classification, prevalence of elementary lesions, sensitivity and specificity in the diagnosis of cirrhosis of the liver. A NIEC multicentre study. New Italian Endoscopic Club / // Ital. J. Gastroenterol Hepatol. - 1997. - Vol. 29, № 6. - P. 533-540.

35.Cubillas R., Rockey D.C. Portal hypertensive gastropathy: a review // Liver International Journal. - 2010. - Vol. 30. - P. 1094 -1102.

36.D'Amico G., Montanalbo L., The Liver Study Group of V et al. Cervello hospital. Natural history of congestive gastropathy in cirrhosis // Gastroenterology. - 1990. -Vol. 99.-P. 1558-64.

37.De Franchis R. Portal Hypertension II. Proceedings of the Second Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies .-Milano: Blackwell Science, 1996.

38.De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // Journal of Hepatology. -2010. - Article in press .- P. 1-7.

39.De Franchis R. Updating Consensus in Portal Hypertension: Report of the Baveno III Consensus Workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension / R. De Franchis // Hepatology. - 2000. - Vol. 33, №1.-P. 846-852.

40.Dong L., Zhang Z-N., Fang P. et al. Portal hypertensive gastropathy and its interrelated factors // HBPG Int.- 2003.- N. 2.- P. 226-229.

41.Draghia A. C. Histochemical and histopathological study of the gastric mucosa in the portal hypertensive gastropathy // Romanian J. Morphology Embryology.-2006.-N. 47(3).- P. 259-262.

42.Erden A., Idilman R., Erden I. et al. Veins around the esophagus and the stomach: Do their calibrations provide a diagnostic clue for portal hypertensive gastropathy // Clinical Imaging. - 2009. - Vol. 33. - Issue 1. - P. 22-27.

43.Fay W.P., Garg N., Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen activation system // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2007 .- N.27.- P. 1231-1237.

44.Fontana R., Sanyal A. et al. Portal Hypertensive gastropathy in chronic Hepatitis C patients with bridging fibrosis and compensated cirrhosis: results from the HAJLT-C Trial //Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 983-92.

45.Fuccio L., Mussetto A., Laterza L. et al. Diagnosis and management of gastric antral vascular ectasia // World J. Gastroenterol. Endosc.- 2013.- N 5(1).- P. 6-13.

46.Gerbes A. L. Endothelin-1 and -3 plasma concentrations in patients with cirrhosis: role of splanchnic and renal passage and liver function // Hepatology. -1995. - Vol. 21. - P. 735-739.

47.Gin-Ho Lo Mechanism of portal hypertensive gastropathy: An unresolved issue // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. -N 24. - P. 1541-1546.

48. Gorman A.M., Healy S.J., Jager R. et al. Stress management at the ER: regulators of ER stress-induced apoptosis // Pharmacol. Ther. -2012. - N.134.-P. 306-316.

49.Gramling M.W., Church F.C. Plasminogen activator inhibitor-1 is an aggregate response factor with pleiotropic effects on cell signaling in vascular disease and the tumor microenvironment // Thromb. Res.- 2010.- N. 125 (5).- P. 377-381.

50.Gupta S. Molecular signaling in death receptor and mitochondrial pathways of apoptosis // Int. J. Oncol. -2003.- N.22.- P. 15-20.

51.Haag K., Rossle M., Hauenstein K. et al. Palmaz stent or Wellestent for TIPS: early results // Hepatology. - 1993. -N 18. - P. 280.

52.Hashizume M., Sugimachi K. Classification of gastric lesions associated with portal hypertension // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 1995. -Vol. 10.-P. 339-343

53.Herrera S., Bordas J.M., Llach J. Et al. The beneficial effects of argon plasma coagulation in the management of different types of gastric vascular ectasia lesions in patients admitted for GI hemorrhage // Gastrointest. Endosc. - 2008. -N 68 (3). - P. 440-446.

54-Hou M.C., Lan II., Chen C.H. et al. Changes in portal hypertensive gastropathy after endoscopic variceal sclerotherapy or ligation an endoscopic observation // J. Gastrointest. Endosc. - 1995. - N 42. - P. 139-144.

55.1shihara K. et al. Computed tomography features of portal hypertensive gastropathy / // J. Comput. Assist. Tomogr. - 2004. - Vol. 28. - № 6. - P. 121-125

56.Iwao T., Toyonaga A. , Sumino M. et al. Portal hypertensive gastropathy in patients with cirrhosis // Gastroenterology. - 1992. - N 102. - P. 2060-2065.

57.Iwao T., Toyonaga A., Oho K. et al. Portal-hypertensive gastropathy develops less in patients with cirrhosis and fundal varices // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. -P. 1235-1241.

58.Kamath P., Simonetto D.A., Shah V.H. Primary prophylaxis of variceal bleeding // Clin Liver Dis. - 2014. - N.18(2). - P.335-345.

59.Kamath P.S., Lacerda M., Ahlquist D.A. et al. Gastric mucosal responses to intrahepatic portosystemic shunting in patients with cirrhosis // Gastroent. -2000.-N. 118.-P. 905-911

60.Keates A.C., Tummala S., Peek R.M. Jr. et al. Helicobacter pylori infection stimulates plasminogen activator inhibitor 1 production by gastric epithelial cells // Infect. Immun. - 2008. - N. 76 (9). - P. 3992-3999.

61.Kenny S., Duval C., Sammut S.J. et al. Increased expression of the urokinase plasminogen activator system by Helicobacter pylori in gastric epithelial cells // Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. -2008. -N. 295. -P. 431-441.

62.Kenny S., Steele I., Lyons S. et al. The role of plasminogen activator inhibitor-1 in gastric mucosal protection. -2013. -N. 304. - P. 814-822.

63.Kim T.U. et al. Dynamic CT of portal hypertensive gastropathy: significance of transient gastric perfusion defect sign // Clinical Radiology. - 2008. - Vol. 63.-№1. - P. 783-790.

64.Kinjo N., Kawanaka H., Akahoshi T. Significance of ERK nitration in portal hypertensive gastropathy and its therapeutic implications // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2008. — N 11. - P. 211 -215.

65.Kouroumalis E., Kontroubakis I., Manousos O. Somatostatin for acute severe bleeding from portal hypertensive gastropathy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1998. -N 10.-P. 509-512.

66.Kuriyama S., Miwa Y., Fukushima H. Et al. Prevalenceof diabetes and incidence of angiopathy in patients with chronic viral liver disease // J. Clin. Biochem. Nutr. -2007.-N40.-P. 116-122.

67.Lebrec D., Vinel J., Dupas J. Complications of portal hypertension in adults: a French consensus // European J Gastroenterology, Hepatology. -2005. - N 17 (4). -P. 402-410.

68.Lee E., Laberge J. Differential Diagnosis of Gastrointestinal Bleeding // Techniques in Vascular and Interventional Radiology. - 2008. - N. 35. - P. 97-99.

69.Li M., Sung J., Woo K., Sanderson J. et al. Somatostatin reduces gastric mucosal blood flow in patients with portal hypertension gastropathy: a randomized double-blind crossover study // Dig Dis Sci. - 1996. - N 41. - P. 2440- 6.

70.Manning-Dimmitt L., Dimmitt S., Wilson G. Diagnosis of Gastrointestinal Bleeding in Adults // J American Family Physician. - 2005. - N 71(7). - P. 13391346.

71.McCormack T., Sims J., Eyre-Brook I., et al. Gastric lesions in portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut 1985. - Vol. 26. - P. 1226-32.

72.Merli M., Nicolini G., Angeloni S. et al. The natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis and mild portal hypertension // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 1959-65.

73.Minami T. Bleeding in portal hypertensive gastropathy evaluated in terms of gastric mucosal microcirculation and coagulation-fibrinolysis system // Kurume Med. J. - 1997. -N. 44. - P. 241-251.

74.Misra S., Dwivedi M., Misra V. et al. Endoscopic and histologic appearance of gastric mucosa in patients with portal hypertension // Gastrintest. Endosc. - 1990. - Vol. 36. - P. 575-575.

75.Mudawi H., Ali Y., El Tahir M. Prevalence of gastric varices and portal hypertensive gastropathy in patients with symmers periportal fibrosis // Ann. Saudi Med. - 2008. - N 28 (1). - P. 42-44.

76.Negreanu L., Busegeanu C., Trandafir D. et al. Portal hypertensive gastropathy // Rom. J. Intern. Med. - 2005. - N 43 - P. 3 - 8.

77.Nigger D., Ragot S., Berthelemy P. et.al. Cirrhosis and bleeding: the need for very early management // J. Hepatol. - 2003. - Oct. - 39.4. - P. 509-514.

78.Nishizaki Y., Guth P.H., Sternini C., Kaunitz J.D. Impairment of the gastric hyperemic response to luminal acid in cirrhotic rats // Am. J. Physiol. - 1996. -270 (Pt 1). - P. 71-78.

79.Norsett K.G., Steele I., Duval C. et al. Gastrin stimulates expression of plasminogen activator inhibitor-1 in gastric epithelial cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2011. -N. 301. - P. 446-453.

80.0hta M., Tarnawski A., Pai R., Overexpression of endothelin-1 mRNA and protein in portal hypertensive gastric mucosa of rats: A key to increased susceptibility to damage // Surgery. - 2008. - Vol. 122. - P. 936-942.

81.0rloff J., Orloff S., Orloff L. et al. Treatment of bleeding from portal hypertentsive gastropathy by portocaval shunt // Hepatology. - 1995. - N 21. - P. 1011-1017.

82.0uyang L., Shi Z., Zhao S., Wang F.T. et al. Programmed cell death pathways in cancer: a review of apoptosis, autophagy and programmed necrosis.- Cell Prolif. -2012.-N.45.-P.-487^198.

83.Panes J., Bordas J., Pique J. et al. Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy // J. Hepatology.- 1993.-N 17.-P. 213-218

84.Panes J., Bordas J.M., Pique J.M. et al. Increased gastric mucosal // J. Hepatology. - 1994.-N20.-P. 1432-1436.

85.Payen J., Cales P., Voigt J. et al. Severe portal hypertentsive gastropathy and antral vascular ectasia are destined entities in patients with cirrhosis // Gastroenterology. - 1995. - N 108. - P. 138-144.

86.Pique J.M. Portal Hypertensive gastropathy // Baillieres Clin. Gastroenterol.-1997.-N ll.-P. 257-270

87.Primignani M. et al. Portal hypertensive gastropathy in patients with cirrhosis of the liver//Recenti Prog Med.-2001.-Vol. 92. - № 12.-P. 55-57.

88.Primignani M., Carpinelli L., the New Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices (NIEC). et al. Natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis // Gastroenterology. - 2000. - Vol.119. -P.181-187.

89.Rau J.C., Beaulieu L.M., Huntington J.A. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis // J. Thromb. Haemost. -2007. - N. 5. - P. 102-115.

90. Rosch J., Yanagee W., Show H. Transjugular portal venography and radiological portocaval shunt: an experimental study //Radiology. - 1996. - N 92.-P. 1112-1114.

91. Rossle M., Haag K., Gerok W. Portal hypertension // In. Hepatology. -1995. - P. 271-288.

92.Sarfeh I.J., Jul G., Stemmer E.A. et al. Result of surgical management of hemorrhage gastritis in patients with gastroesophageal varices // Surgery Ginecology and obstetrics. - 1982. -N 159. - P. 167-170.

93.Sarin S.K., Agarval S.R. Gastric varices and portal hypertensive gastropathy // Clinics in Liver Disease. - 2001. - Vol. 5. - P. 727-767.

94. Sarin S.K., Shahi H.M., Jain M. The natural history of portal hypertensive gastropathy influence of variceal eradication // Am J. Gastroenteral. - 2000. - N 95.-P. 2888-2893.

95.Sarin S.K., Sreenivas D.V., Lahoti D. Factors influencing development of portal hypertensive gastropathy inpatients with portal hypertension // Gastroenterology. - 1992.-N 102.-P.994-999.

96. Sarin S.K., Misra S., Singal A. Evaluation of the incidence and significance of the "Mosaic Pattern" in patients with cirrhosis, noncirrhotic portal fibrosis, and extrahepatic obstruction // Am J. Gastroenterol. - 1988. -N 83. -P. 1235 - 1239.

97.Sathar S.A. Helicobacter pylori infection in patients with liver cirrhosis: prevalence and association with portal hypertensive gastropathy // Annals of Gastroenterology 2014.- N 27.- P. 48-52

98.Shetty S., Padijnayayveetil J., Tucker T. The fibrinolytic system and the regulation of lung epithelial cell proteolysis, signaling, and cellular viability // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.- 2008. - N. 295. - P. 967- 975.

99. Spina G., Arcidiacono R., Bosch J. et al. Gastric endoscopic features in portal hypertension: final report of a consensus conference //J. Hepatol. -1994.- Vol. 21.-P. 461^167.

100. Sugimoto N., Watanabe K., Ogata S., et al. Endoscopic hemostasis for bleeding gastric varices treated by combination of variceal ligation and sclerotherapy with N-butyl 2-cuanoacrylate // J. Gasnroenterol. — 2007. — N 42(7).-P. 528-532.

101. Tan S., Wei X., Song M. et al. PUMA mediates ER stress-induced apoptosis in portal hypertensive gastropathy. Cell Death Dis. -2014. -N 5.-P. 128.

102. Tanoue K., Hashizume M., Wada H. Effects of endoscopic injection sclerotherapy on portal hypertensive gastropathy; a prospective study // J. Gastrointesr. Endosc. - 1992. - Vol. 38. - P. 582-585.

103. Tayama C., Iwao T., Oho K. et al. Effect of large fundal varices on changes in gastric mucosal hemodynamics after endoscopic variceal ligation // J. Endoscopy. - 1998. - N 30. - P. 25-31.

104. Tellezavila F., Sanchezavila F., Garciasaenzdesicilia M. et al. Prevalence of metabolic syndrome, obesity and diabetes type 2 in cryptogenic cirrhosis // World J. Gastroenterol. -2008. -N 14 (30). - P. 4771 - 4775.

105. Thakur V.S., Ruhul Amin A.R., Paul R.K. et al. p53-Dependent p21-mediated growth arrest pre-empts and protects HCT116 cells from PUMAmediated apoptosis induced by EGCG. Cancer Lett. - 2010. - N.296. - P. 225-232.

106. Thuluath P., Maheshwari A., Jagannath S. A randomized controlled trial of beta-blockers versus endoscopic band ligation for priniare prophylaxis : a large

sample size is required to show a difference in bleeding rates // Dig.Dis.Sci. -2005. - V. 50(2). - P. 407-410.

107. Thuluvath P., Yoo H. Portal hypertensive gastropathy // Am J. Gastroenterol.- 2002. - Vol. 97. - P. 2973-2978.

108. Toyonaga A, Iwao T. Portal-hypertensive gastropathy. J. Gastroenterol Hepatol. - 1998. - N. 13. - P. 865-877

109. Tripathi D., Ferguson J., Therapondos G. et al. Review article: recent advances in management of bleeding gastric varices //Aliment Pharmakol. Ther. -2006. - N 24(1). - P. 1-17.

110. Tsai C.J. Helicobacter pylori infection and peptic ulcer disease in cirrhosis //Dig.Dis.Sci. -1998.-N. 43(6).-P. 1219-1225.

111. Valenzuela M., Pérez- Pérez G., Corvalán A.H. et al. Helicobacter pylori-induced loss of the inhibitor-of-apoptosis protein surviving is linked to gastritis and death of human gastric cells // J. Infect. Dis. - 2010. -N. 202(7). - P. 1021-1030.

112. Viggiano T.R., Gostout C.J. Portal hypertensive intestinal vasculopathy: a review of the clinical, endoscopic, and histopathologic features // Am. J. Gastroenterol. - 1992. -N. 87(8). - P. 944-54.

113. Vreeburg E.M., Levi M., Rauws E.A. et al. Enhanced mucosal fibrinolytic activity in gastroduodenal ulcer haemorrhage and the beneficial effect of acid suppression // Alimentary Pharmacol. Ther. 2001. - N. 15. - P. 639-646.

114. Wang J.Y., Hsieh J.S., Huang T.J. The effect of portal hypertension on transforming growth factor-a and epidermal growth factor receptor in the gastric mucosa of rats // Int. Surg. -1998. -N. 83.- P. 220-223.

115. Westerholf M. CD61, CD31, and CD34 improve diagnostic accuracy in gastric antral vascular ectasia and portal hypertensive gastropathy an immunohistochemical and digital morphometric study // Am J. Surg. Pathol. •2010. - Vol. 34.- N 4.- P. 494-501

116. Wu B., Zeng L., Lin Y. et al. Downregulation of cyclooxygenase-1 is involved in gastric mucosal apoptosis via death signaling in portal hypertensive rats//Cell Res. -2009. N.19. - P. 1269-1278.

117. Yanagisawa M. et al. A novel patent vasoconstriction peptid produced by vascular cell //Nature. - 1998. - Vol. 332. - P. 414-415.

118. Yang V.X., Gordon M.L., Qi B. et al. High speed, wide velocity dynamic range Doppler optical coherence tomography (part I): system design, signal processing, and performance // Opt. Express. - 2003. - N 11. - P. 794-809.