Применение цитостатиков при опухолевых поражениях молочных желез и влагалища у сук тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.07, кандидат ветеринарных наук Каблуков, Александр Дмитриевич

• Каблуков, Александр Дмитриевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Каблуков, Александр Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика опухолевых поражений.

1.2. Базовые свойства опухолевых клеток и основные механизмы их возникновения.

1.2.1. Характерные признаки опухолевой клетки.

1.2.2. Механизмы возникновения характерных свойств неопластической клетки.

1.3. Диагностика опухолевых поражений.

1.3.1. Сбор анамнеза.

1.3.2. Клинические исследования.

1.3.3. Цитологическое исследование.

1.3.4. Рентгенографическое исследование.

1.3.5. Ультразвуковое исследование.

1.3.6. Исследование клинико-морфологических показателей крови.

1.3.7. Гистологическое исследование.

1.4. Лечение.

1.4.1. Хирургический метод лечения.

1.4.2. Лекарственный метод лечения.

1.4.3. Лучевой метод лечения.

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы и методы.

2.1.1. Сбор анамнеза.

2.1.2. Клинический анализ крови.

2.1.3. Биохимический анализ крови.

2.1.4. Цитологическое исследование.

2.1.5. Инструментальные методы исследования. ф 2.1.6. Статистическая обработка данных.

2.2. Результаты собственных исследований.

2.2.1. Сбор анамнеза и клинические признаки заболеваний.

2.2.2. Схема акушерско-гинекологического исследования собак.

2.2.3. Выделение группы риска в отношении опухолевых заболеваний молочных желез и влагалища.

2.3. Проведение дополнительных исследований.

2.3.1. Клинико-морфологические исследования крови.

2.3.2. Биохимические исследования крови.

2.3.3. Цитологические исследования.

2.3.4. Рентгенографические исследования.

2.4. Применение цитостатиков при опухолевых заболеваниях.

2.4.1. Применение цитостатиков при доброкачественных поражениях молочных желез.

2.4.2. Применение цитостатиков при злокачественных поражениях молочных желез.

2.4.3. Применение цитостатиков при злокачественных поражениях влагалища.

2.5. Хирургическое лечение опухолей молочных желез и влагалища.

2.6. Профилактика возникновения опухолей.

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение цитостатиков при опухолевых поражениях молочных желез и влагалища у сук»

Диссертационная работа посвящена проблеме диагностики, лечения и профилактики опухолевых поражений органов репродуктивной системы у мелких домашних животных. В первую очередь к таким животным относятся собаки-компаньоны, содержащиеся в условиях города и служебные собаки, содержащиеся в питомниках.

В данной работе рассматриваются опухолевые поражения молочных желез и влагалища у сук, имеющих различную этиологию, локализацию и лечение [3,5,8,13,27].

Родоначальником экспериментальной онкологии является ученик выдающегося русского патолога М. М. Руднева ветеринарный врач М. А. Новинский, который в 1876 г. впервые мире осуществил успешную перевивку злокачественных опухолей от взрослых собак щенкам. В дальнейшем трансплантацией опухолей много занимались Иенсен, Эрлих, Бешфорд, Н. Н. Петров и многие другие исследователи. Эти работы позволили изучить природу и определить многие характеристики опухолевых тканей и клеток. В частности, они доказали автономность опухолей и постепенное нарастание их злокачественности. На перевивных новообразованиях были изучены многие морфологические и биохимические особенности опухолевой ткани. Трансплантированные опухоли послужили для испытания новых способов лечения и, в частности, для изучения вопросов химиотерапии.

В 1932 г. А. Лакассань доказал, что некоторые опухоли могут быть экспериментально вызваны большими количествами эстрогенных (вызывающих течку) гормонов, а в 1944 г. Ч. Хаггинс предложил лечить этими веществами рак предстательной железы у человека. Важным этапом в истории онкологии явилось открытие Раусом (1910, 1911) вирусной природы некоторых сарком кур. Эти работы легли в основу вирусной концепции этиологии рака и послужили началом многих исследований в этом направлении, которые привели к открытию ряда вирусов, вызывающих опухоли у животных (вирус папилломы кроликов Шоупа, 1933; вирус рака молочных желез мышей Битнера, 1936; вирусы лейкозов мышей Гросса, 1951; вирус "полиомы" Стюарта, 1957, и др.).

В 1910 г. было издано первое в России руководство Н. Н. Петрова "Общее учение об опухолях". В начале XX века о вирусной природе злокачественных опухолей высказывались И. И. Мечников и Н. Ф. Гамалея. Широкое морфологическое изучение различных опухолей нашло отражение в трудах М. Ф. Глазунова, Н. А. Краевского и других советских патологоанатомов. Современные гистологические и цитологические исследования на молекулярном уровне (Ю. М. Васильев) углубили наши представления о свойствах опухолевых клеток.

Первым онкологическим учреждением в России был основанный на частные средства в 1903 г. Институт для лечения опухолей им. Морозовых в Москве. В советские годы он был полностью реорганизован и превратился в существующий уже 75 лет Московский онкологический институт имени П. А. Герцена - одного из создателей московской школы онкологов. В 1926 г. по инициативе Н. Н. Петрова был создан Ленинградский институт онкологии, ныне носящий его имя. В 1951 г. в Москве был основан крупный Институт экспериментальной и клинической онкологии, ныне Онкологический научный центр РАМН имени Блохина. Институты онкологии существуют также в Киеве, Минске, Алма-Ате, Ташкенте, Ереване, Тбилиси, Баку, Ростове-на-Дону и других городах.

Актуальность темы. Изучаемая проблема актуальна в первую очередь для владельцев собак, содержащих своих питомцев в домашних условиях. Отсутствие необходимого моциона, влияние стрессовых факторов, ухудшение экологической обстановки способствуют росту опухолевых заболеваний [28]. Хотя значение опухолевой патологии животных не является адекватной раку человека, проблема злокачественных новообразований в ветеринарной медицине достаточно актуальна не только в чисто утилитарном отношении, но и в сравнительной онкологии. Опухоли сельскохозяйственных животных и птиц в ряде случаев обусловливают большие потери мясной продукции вследствие выбраковки пораженных опухолями туш или части их, а также являются причиной нарушения воспроизводства поголовья скота. Злокачественные опухоли являются довольно частой причиной гибели ценных служебных, охотничьих и декоративных собак [29].

Частота встречаемости опухолевых поражений молочных желез занимает второе место после опухолей кожи у собак (11,4% от всех случаев возникновения новообразований) и третье место по распространенности среди наиболее часто встречающихся патологий [13].

Что касается наиболее важной в практическом отношении проблемы терапии злокачественных новообразований, j выяснилось, что многие препараты или способы лечения опухолей, дававшие вполне удовлетворительный или даже отличный результат при лечении экспериментальных опухолей, оказывались мало эффективными или совершенно бесполезными при лечении спонтанных опухолей человека и животных. Вот почему использование животных, в частности собак, со спонтанно возникающими опухолями представляется более перспективным для изыскания и разработки эффективных противораковых средств. Важным обстоятельством является то, что собаки как по биологической сущности, так и по некоторым условиям обитания ближе всего стоят к человеку. А это означает, как нам кажется, что клиническое проявление основных закономерностей опухолевого процесса этих животных в гораздо большей степени характеризуется сходством.

Проблемы диагностики и лечения опухолевых поражений посвящено немало научных трудов как отечественных, так и зарубежных авторов [1,3,9,26].

Необходимо объяснять владельцам животных о необходимости тщательного наблюдения за питомцами, о регулярном осмотре с целью выявления опухолевых поражений на ранней стадии развития и об осуществлении мер профилактики.

Цель и задачи исследования. Целью данной диссертационной работы является изучение возможности применения цитостатиков при опухолевых поражениях молочных желез и влагалища у сук. Для достижения цели нами были поставлены следующие задачи:

1. изучить этиологию заболеваний, основываясь на особенностях патоморфологических, клинико-морфологических и биохимических исследованиях;

2. разработать методы диагностики и методы лечения опухолевых поражений;

3. разработать профилактику опухолевых поражений.

Научная новизна. Новизна работы заключается в разработке схемы применения цитостатиков при опухолевых поражениях молочных желез и влагалища у сук. Нами выявлены группы риска в отношении развития опухолевого процесса в зависимости от возраста и тяжести опухолевого процесса зависимости от периода между возникновением заболевания и моментом обращения в клинику. Выявлена зависимость между уровнем кальция, калия и щелочной фосфатазы в сыворотке крови и злокачественностью опухолевого процесса. Обоснованы методы предоперационной цитологической диагностики новообразований и предоперационной рентгенографии легких.

Теоретическая и практическая значимость. Используя предложенную нами схему применения цитостатиков при опухолевых поражения молочных желез и влагалища у сук, можно вылечивать злокачественные процессы и продлевать полезную жизнь животному. Выделение различных групп риска помогает специалисту намного раньше заметить опухолевый процесс, что благоприятно скажется на результатах лечения в целом. Изменения, выявленные нами в биохимическом составе крови помогут ветеринарному специалисту в комплексной диагностике опухолевого процесса.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на научной конференции по проблемам домашних животных Зоосфера 2003, на XI Московском международном ветеринарном конгрессе, на 56-й и 58й конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выделение группы риска в отношении опухолевых заболеваний молочных желез и влагалища (возраст, тяжесть заболевания в зависимости от периода между возникновением заболевания и моментом обращения в клинику, породная предрасположенность, ложная беременность).

2. Изменение биохимических показателей крови при онкологическом процессе.

3. Применение различных схем цитостатиков при опухолевых поражениях молочных желез и влагалища у сук.

Публикации результатов исследования. По материалам исследований опубликовано научных работ: в трудах Санкт-Петербургской государственной академии ветеринарной медицины, в материалах XI Московского ветеринарного конгресса, и в материалах конференции Зоосфера 2003.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарное акушерство и биотехника репродукции животных», Каблуков, Александр Дмитриевич

выводы

1. Данные биохимического анализа крови в отношении уровня кальция, калия и щелочной фосфатазы являются объективными и могут быть включены в комплексную диагностику онкологического процесса (понижение уровня кальция у 67,3%, повышение уровня калия у 73,9%, повышение активности щелочной фосфатазы у 77,7%).

2. Установлен средний возраст животных с опухолевыми процессами молочных желез и влагалища. Он составляет 9-11 лет для новообразований молочных желез и 6 - 8 лет для новообразований влагалища.

3. Выявлена степень тяжести опухолевого процесса в зависимости от периода между возникновением заболевания и моментом обращения в клинику. Данная зависимость является прямо пропорциональной, т.е. чем больше времени прошло от момента обнаружения новообразования до момента обращения в клинику, тем хуже диагноз. По срокам обращения в клинику на первом месте стоит 2-3 месяца от момента обнаружения новообразования до момента обращения за помощью в клинику.

4. Выявлена зависимость между наличием ложной беременности и опухолевым процессом (60% сук имели ложные беременности).

5. Применение цитостатиков, а именно препарата бромокриптин на фоне введения препарата ковинан позволяет без оперативного вмешательства лечить основные доброкачественные поражения молочных желез с эффективность 80%. Использование химиотерапии при лечении злокачественных поражений молочных желез позволяет резко снижать вероятность рецидивов, продлевать полезную жизнь животному (безрецидивность составляет 98%).

6. Обосновано применение различных схем химиотерапии при различных типах опухолевых процессов молочных желез и влагалища. Так) при злокачественных поражениях эффективно использование следующих комбинаций препаратов на основе применения трехфазной синхронизирующей терапии по установленным нами схемам методом блокирования - САМ, CV, СА, К (эффективность составляет 92%) . 7. В качестве профилактических мероприятий рекомендовано избегать применения контрацептивных препаратов долгое время без наблюдения ветеринарного специалиста; внимательно следить за половыми циклами суки на протяжении жизни; проводить плановую кастрацию сук, не идущих в разведение; проводить постоянный контроль над численностью бездомных собак и проводить их плановую кастрацию.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

1. Рекомендуется к широкому использованию схема синхронизирующей терапии методом окна или методом блокирования, а также дозы применения цитостатиков при опухолевых заболеваниях молочных желез и влагалища у сук.

2. При обследовании следует обращать внимание на сук входящих в группы риска по наличию ложной беременности, возрасту, сроков обнаружения новообразований.

3. Следует обращать внимание на биохимический состав крови.

4. Следует проводить предоперационную цитологическую диагностику новообразований и рентгенографию легких на предмет отдаленных метастазов.

5. Материалы диссертации могут быть использованы ветеринарными врачами, как в научных целях, так и в учебном процессе по курсу акушерства и гинекологии.

СВЕДЕНИЯ О ПРАКТИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Полученные результаты используются в практической работе ветеринарных врачей в ветеринарной клинике доктора Тиханина г. Санкт-Петербург.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе выполнения диссертационной работы, все поставленные задачи были решены в полном объеме. Выделены группы риска в отношении ложной беременности и между моментом возникновения заболевания и обращением в клинику. Впервые была предложена схема применения цитостатиков, основанная на индивидуальной чувствительности опухоли к химиотерапевтическому воздействию. Впервые была обнаружена зависимость между злокачественностью процесса и изменением в крови уровня кальция, калия и щелочной фосфатазы. Предложена рациональная схема хирургического лечения новообразований молочных желез и влагалища. Определена важность предоперационной цитологической диагностики новообразований и рентгенографического обследования легких на предмет отдаленных метастазов. Использованная схема акушерско-гинекологического обследования является недостаточно информативной по отношению к опухолевой патологии.

Работа представляет определенный интерес для практической работы ветеринарных врачей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Каблуков, Александр Дмитриевич, 2004 год

1. Барр Ф. Ультразвуковая диагностика собак и кошек. М.: Аквариум, 1999.

2. Бочаров И. А. Акушерство, гинекология и искусственное осеменение сельскохозяйственных животных. Л.: Сельхозиздат, 1967.

3. Бурова Г. А., Дюльгер Г. П. Половой цикл собаки / Ветеринар, 2000, том 6. С. 14-20.

4. Важенин А. В., Воронин М. И. Лучевая терапия злокачественных опухолей и неопухолевых заболеваний. Учебно-методическое пособие для врачей-интернов и студентов медицинских академий. М.: Медицина, 1997.

5. Вейн Е. Вингрифид. Секреты неотложной ветеринарной помощи кошкам и собакам. СПб.: Невский диалект, 2000.

6. Ветеринарная практика. № 1 (7). СПб, 1999. - С. 16-18.

7. Ветеринарное акушерство и гинекология / под ред. Шипилова В. С. М.: Агропромиздат, 1986.

8. Вики К. Макконел. Расчеты и методы дозирования ветеринарных препаратов. -М.: Аквариум, 2000.

9. Владимирская Е. Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М.: Агат-Мед, 2001.

10. Воробьева О. А., Нейштадт Э. Л. Патология молочной железы. -СПб: Фолиант, 2003.

11. Галахин К. А., Курик Е. Г. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей. Киев: Книга плюс, 2000.

12. Герасимов Г. А., Петунина Н. А. Иод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы. / Проблемы эндокринологии. № 3,1993.

13. Гончаров В. П., Карпов В. А. Анатомо-функциональные особенности половой системы собак и кошек. М.: МГАВМиБ, 1994.

14. Данилова Л. А. Анализы крови и мочи. СПб: Салит-Деан, 2000.

15. Дейвис Майк. Гериатрия собак и кошек. М.: Аквариум, 2002.

16. Дональд К. Пламб. Фармакологические препараты в ветеринарной медицине. М.: Аквариум 2002.

17. Жаров А. В., Шишков В. П. Патологическая анатомия сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1995.

18. Зарубежные ветеринарные препараты в России. Справочник. М.: Компания Эверс, 1999.

19. Зеленевский Н. В. Анатомия собак. СПб: Право и управление, 1997.

20. Иванов С. Д., Яматова В. А. Прогнозирование гематоксичности при лучевой и химиотерапия у больных раком молочной железы. / Вопросы онкологии. 2003, том 49, № 5. С. 601 607.

21. Каблуков А. Д. Влияние цитостатиков на организм животного. Материалы 58-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ, СПб, 2004.

22. Каблуков А. Д. Консервативное лечение злокачественных новообразований у собак на примере препарата копропорфирин. Материалы конференции Актуальные проблемы ветеринарной медицины, СПб, 2002.

23. Каблуков А. Д. Новые методы лечения новообразований молочных желез у собак. XI Московский международный ветеринарный конгресс. М, 2003.

24. Каблуков А. Д. Обоснование тотального удаления пакета молочных желез при новообразованиях. Материалы 56-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ, СПб, 2002.

25. Каблуков А. Д. Применение TNM классификации при диагностике злокачественных опухолевых поражений влагалища. СПб, 2003.

26. Каблуков А. Д. Применение препарата копропорфирин при лечении новообразований молочных желез у сук. Материалы 56-й научной конференции молодых ученых и студентов СПбГАВМ, СПб, 2002.

27. Каблуков А. Д. Применение цитостатиков при опухолевых поражениях молочных желез и влагалища. Материалы конференции Актуальные проблемы ветеринарной медицины, СПб, 2003.

28. Кононов Г. А. Ветеринарное акушерство и гинекология. JL: Сельхозиздат, 1977.

29. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. М.: Биохимия, 2000.

30. Краткое руководство по диагностике и стадированию рака. Международный противораковый союз / пер. Блинова Н. Н. СПб: Сотис, 2001.

31. Кудряшов А. А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционных болезней собак и кошек. СПб.: Б.С.К., 1999.

32. Лабораторные исследования в ветеринарии: биохимические и микологические. Справочник / под ред. Антонова Б. И. М.: Агропромиздат, 1991.

33. Лея Ю. Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи. -М.: МЕДпресс-информ, 2002.

34. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. М.: Медицина, 2000.

35. Магда И. И., Инкин Б. 3., Воронин И. И. Оперативная хирургия с основами топографической анатомии домашних животных. М.: Колос, 1979.

36. Мордашева Э. Б. Дифференциальная диагностика эндометрита и гиперплазии эндометрия у собак. Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук. М., 2002.

37. Мухорлямов А. М. Клиническая ультразвуковая диагностика. М.: Медицина, 1987, том 1.

38. Ниманд X. Г., Сутер П. Ф. Болезни собак. Практическое руководство для ветеринарных врачей. М.: Аквариум, 1998.

39. Онкологические заболевания мелких домашних животных / под ред. Ричарда А. С. Уайта. М.: Аквариум, 2003.

40. Паршин А. А., Соболев В. А., Созинов В. А. Хирургические операции у собак и кошек. М.: Аквариум, 1999.

41. Пулященко П. Р. Анестезиология и реаниматология собак и кошек. М.: Аквариум, 2000.

42. PJIC Доктор. Регистр лекарственных средств России. - М.: PJIC, 1999.

43. Симонян Г. А., Хисамутдинов Ф. Ф. Ветеринарная гематология. -М.: Колос, 1995.

44. Смирнов А. М., Конопелько П. Я., Постников В. С. Клиническая диагностика внутренних незаразных болезней сельскохозяйственных животных. JI.: Колос, 1981.

45. Справочник по онкологии / под ред. Петерсона Б. Е. М.: Медицина, 1974.

46. Стекольников А. А., Стоилов П. Г. Ультразвуковая диагностика при заболеваниях органов брюшной полости у собак и кошек: Методические рекомендации. СПБ, СПбГАВМ, 1987.

47. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М., Бармина Н. М. Состояние онкологической помощи населению СНГ в 1996 г. М. 1996.

48. Тюляндин С. А. Адъювантная терапия рака молочной железы. -М.: Медицина, 2001.

49. Тюляндин С. А. Основные причины злокачественных опухолей: перспективы ближайшего будущего. European Journal of Cancer Vol. 35, Suppl. 4 September, 1999.

50. Урмачева А. Ф., Кутушева Г. Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника. СПб: Издательство H-JI, 2001.

51. Шилин Д. Е. Исследование антитиреоидных антител и тиреоглобулина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы. Лаборатория, № 11, 1998.

52. Юсков В. Н. Хирургия в вопросах и ответах. Ростов-на-Дону: Феникс, 2000.

53. Яременко К. В., Пашинский В. Г. Злокачественные опухоли. Лечение и профилактика. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2002.

54. Consilium medicum. Приложение. М.: Media Medica, 2002. - С. 12-13.

55. Cuzick J. Future possibilities in the prevention of breast cancer: Breast cancer prevention trials. Breast Cancer Res 2. Medline, 2000.

56. Denny H. R. A Guide to canine orthopaedic surgery. Blackwell Scientific Publications. Second editions. Oxford, 1991.

57. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 352. C. 930942,1998.

58. Fisher B, Costantino J. P., Wickerham D. L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study. J Natl Cancer Inst 90,1998.

59. Fisher В., Dignam J., Wolmark N. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353, 1999.

60. Goldhirsch A., Glick J. H., Gelber R. D. et al. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 90, 1998.

61. Harvey J. M., Clark G. M., Osborne С. K. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. Clinical Oncology 17, C. 74-81, 1999.

62. Hengartner M. O. The biochemistry of apoptosis. Nature, 2000.

63. International Breast Cancer Study Group: Effectiveness of adjuvant chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal breast cancer patients. Clinical Oncology 15, C. 85-94,1997.

64. Kroll S. S, Ames F., Singletary S. E. The oncologic risks of skin preservation at mastectomy when combined with immediate reconstruction of the breast. Surg Gynecol Obstet, 1991.

65. Mannar M. The iodization of salt the elimination of Iodine Deficiency Disorders / Hetzel В., Pandav C. S.O.S for a Billion. New Delhi, 1996.

66. Roti E., Gardini E., Minelli R., Bianconi L. et al. Effects of chronic iodine administration on thyroid status in euthyroid subjects previously treated with antithyroid drugs for Graves Hyperthyroidism /J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol 26, 1993.

67. Sherr C. J. Cancer cell cycles. Science, 1996.

68. The Genetic Basis of Human Cancer. Eds Vogelstein В., Kinzler K. W., McGraw Hill, New York, 1998.

69. Ultrastructural studies on malignant lymphoma in dogs, with the use of computer imaging. S. Dzimira, J. Madej, J. A. Madej. Polish journal of veterinary sciences Vol. 6, № 3,2003.

70. Viale G., Bosari S., Mazzarol G. Intraoperative examination of axillary sentinel lymph nodes in breast carcinoma patients. Cancer, 1999.