Применение трансмиокардиальной СО2 лазерной реваскуляризации в сочетании с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Петросян Андрей Давидович

• Петросян Андрей Давидович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Петросян Андрей Давидович

Введение

Цель и задачи исследования

Научная новизна, практическая значимость и публикации

Объем и структура работы

Глава I.

Обзор литературы

Глава II. Материал и методы исследования

2.1 Методы исследования

2.2 Общая характеристика больных

2.3 Статистическая обработка

2.4 Методика подготовки стволовых клеток

2.5 Методика хирургической операции

Глава III. Результаты

3.1 Непосредственные результаты

3.2 Отдаленные результаты

Глава IV.

Обсуждение

4.1 Заключение

4.2 Выводы

4.3 Практические рекомендации

V. Библиографический список

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Современные методы лечения ишемической болезни сердца включают в себя консервативную терапию с использованием медикаментозных препаратов, чрескожные (ЧКВ) вмешательства (транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и/или стентирование коронарных артерий) и аортокоронарное шунтирование (АКШ) с применением аппарата искусственного кровообращения или без. Подсчитано, что у 15% - 25% пациентов, которым планируется операция аортокоронарного шунтирования, один и больше значимых артериальных бассейнов реваскуляризировать не удается в связи с диффузным поражением коронарных артерий. По данным литературы от 1 до 3 % пациентов имеют поражения коронарных артерий, при которых консервативная терапия малоэффективна, а применение каких - либо методов прямой реваскуляризации миокарда технически не представляется возможным. Поиск альтернативных методов лечения данной категории больных привел к развитию трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации, а в дальнейшем сочетанию ТМЛР с введением стволовых клеток в миокард. В 1993 году, на международном конгрессе сердечно-сосудистых хирургов в Испании, трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация официально признана третьим альтернативным методом реваскуляризации миокарда. В России метод получил признание с 1997 года. Для выполнения перфораций в миокарде во многих исследованиях были использованы самые разнообразные устройства, такие как: электрическая дрель, устройства для выполнения каналов в миокарде, ультразвук, криовоздействие, высокочастотные и радиочастотные воздействия, струя физиологического раствора и лазеры (СО2, ХеС1, Nd:YAG, Ho:YAG и др.). В клинической практике наиболее широкое применение нашли СО2 лазер и полупроводниковый Ho:YAG лазер. По результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) безопасности и

эффективности ТМЛР в качестве самостоятельного метода лечения данной категории больных, при сравнении с медикаментозной терапии статистически достоверно улучшается качество жизни, функциональный класс стенокардии по Канадской классификации. Также достоверно снижается количество госпитализаций и возврат стенокардии. По данным некоторых РКИ, также улучшается перфузия миокарда. В этих исследованиях использовались как СО2 лазер, так и полупроводниковый Ho: YAG лазер. Параллельно накапливались данные об эффективности применения стволовых клеток, введенных в миокард. Предположения о «синергизме» ТМЛР и введении стволовых клеток в миокард позволили провести исследования безопасности и эффективности комбинирования лазерной реваскуляризации миокарда и введения стволовых клеток в миокард. С 2006 года выполнено немало рандомизированных клинических исследований (РКИ) (ASTAMI 2006, REPAIR-AMI 2006, TOPCARE-CHD 2006, BOOST 2009, STAR - heart 2010, Focus HF 2011, SICIPIO 2011, CADUCEUS 2012, POSEIDON 2013) эффективности и безопасности использования стволовых клеток для лечения ИБС. В этих исследованиях есть различия в виде и концентрации клеток, в методе их доставки. Однако статистически достоверна их эффективность, с улучшением функционального класса стенокардии, качества жизни и т.д. В НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ проведено более 1000 операций ТМЛР. Накопленный опыт наибольший в России, а также в мире. В том числе применялся высокомощный СО2 лазер, отечественного производства, в комбинации с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга. ТМЛР с интрамиокардиальным введением АСККМ выполняются как самостоятельно, так и в дополнение к АКШ. Небольшое количество исследований эффективности комбинирования ТМЛР с интрамиокардиальным введением АСККМ, по данным литературы, говорит об актуальности этой темы.

В связи с вышеизложенным, сформулирована цель исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение трансмиокардиальной СО2 лазерной реваскуляризации в сочетании с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга»

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить клиническую эффективность операций изолированной трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации с помощью СО2 лазера в сочетании с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга.

ЗАДАЧИ

1. Изучить госпитальные результаты выполнения операций изолированной ТМЛР с введением АСККМ, оценить частоту летальных и не летальных осложнений, определить предикторы их возникновения;

2. Оценить клиническую эффективность операций в отдаленном периоде: выживаемость, частоту реопераций, динамику стенокардии, определить предикторы возникновения этих явлений;

3. Изучить динамику качества жизни по стандартизированным опросникам;

4. Разработать критерии отбора пациентов и протокол для данной операции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Операция ТМЛР с применением СО2 лазера в сочетании с интрамиокардиальным введением АСККМ сопровождается малым числом осложнений и имеет удовлетворительную безопасность. В раннем послеоперационном периоде летальность отсутствовала.

2. В отдаленном периоде после операции ТМЛР с применением СО2 лазера в сочетании с интрамиокардиальным введением АСККМ (4,5 года) отмечается статистически значимое улучшение клинического статуса: значительно снижается функциональный класс стенокардии напряжения, эффект устойчив на протяжении длительного наблюдения (p<0,001). В отдаленном периоде ФВ ЛЖ статистически значимо не изменилась (p=0,120). Выживаемость за время наблюдения 100%. За время наблюдения выявлено 2 случая повторной реваскуляризации, однако в бассейнах коронарных артерий, ранее не имевших гемодинамически значимых стенозов. Повторная реваскуляризация коррелировала с количеством баллов по шкале SYNTAX Score.

3. Отмечается устойчивое улучшение клинического статуса пациентов в отдаленном периоде по данным Сиэтлского опросника стенокардии: статистический значимо изменились шкалы стабильности приступов (SAQ AS) (p<0,001), частоты приступов (SAQ AF) (p<0,001), удовлетворенностью лечением (SAQ TS) (p=0,009) и отношением к болезни (SAQ DP) (p<0,001). По данным Минесотсокого опросника качества жизни по хронической сердечной недостаточности (MLHF-Q) статистически значимых изменений у этих больных не выявлено (p=0,952).

4. Операция ТМЛР с применением СО2 лазера в сочетании с интрамиокардиальным введением АСККМ показана следующей подгруппе пациентов с ИБС: пациенты с поражением коронарного русла, которым невозможно проведение прямой реваскуляризации миокарда (АКШ, ЧКВ); у которых сохраняется выраженная клиническая симптоматика заболевания, несмотря на проводимую оптимальную антиангинальную терапию; наличие удовлетворительной сократительной способности миокарда левого желудочка (фракция выброса левого желудочка не менее 40%); отсутствие другой кардиальной патологии (врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушения ритма сердца) требующей хирургической коррекции. Разработан протокол проведения операции: методика воздействия СО2 лазером и введение АСККМ, включая частоту лазерных каналов и объем вводимых АСККМ в соотношении с площадью поражения миокарда, также особенности подготовки к операции и послеоперационное ведение.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в РФ изучены отдаленные результаты проведения изолированной операции трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации с применением СО2 лазера в сочетании с интрамиокардиальным введением АСККМ у пациентов с диффузным поражением коронарных артерий.

В работе показана положительная динамика клинического статуса пациентов (снижение функционального класса стенокардии напряжения, уменьшение потребности в нитроглицерине), перенесших операцию ТМЛР с

введением АСККМ. Также продемонстрирована удовлетворительная безопасность проведения операции с отсутствием летальности в раннем послеоперационном периоде и в отдаленном.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ На основании мировых данных и собственного опыта НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ, оценена значимость проведения операции ТМЛР с применением СО2 лазера с интрамиокардиальным введением АСККМ. Выявлено, что пациентам с диффузным характером поражения коронарных артерий с вовлечением дистального русла, не являющихся кандидатами для методов прямой реваскуляризации, с высоким классом стенокардии напряжения, а также отсутствием эффекта на фоне оптимальной медикаментозной (антиангинальной) терапии, возможно проведение данной операции, с удовлетворительной безопасностью, отсутствием летальности и с устойчивым улучшением клинического статуса в отдаленном периоде.

ПУБЛИКАЦИИ

На тему диссертационной работы опубликовано 1 3 научных работ, их них 6 научных статей опубликовано в центральных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, также получен патент на изобретение.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертационная работа состоит из 97 страниц машинописного текста, включает в себя введение, 4 главы, обсуждение, выводы, практические рекомендаций и библиографический список. Работа содержит 9 таблиц, 18 рисунков. Указатель литературы включает 19 отечественных и 115 зарубежных источников.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) долгие годы продолжает оставаться ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в мире. Среди имеющихся на сегодняшний день методов лечения данной патологии нужно отметить аортокоронарное шунтирование (АКШ) и чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ). Однако, несмотря на прогресс науки, создание современных технологий и медикаментов, разработку и широкое внедрение вышеуказанных методов лечения данной патологии, остается определенный контингент пациентов, до 3% [24], которым нельзя предложить ни один из них, а медикаментозная терапия малоэффективна, либо эффект от таковой отсутствует вовсе.

Следует отметить, что от 15% до 25% случаев операций АКШ, один и/или больше значимых артериальных бассейнов реваскуляризировать не удается, в связи с диффузным поражением коронарных артерий [25]. Для этих пациентов разработаны альтернативные методы лечения, такие как трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (ТМЛР), введение стволовых клеток и факторов роста, комбинация ТМЛР (разного вида лазеров) с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга (АСККМ).

Так в 1993 году, на очередном конгрессе сердечно-сосудистых хирургов в Барселоне метод ТМЛР с введением АСККМ официально был признан третьим альтернативным методом реваскуляризации миокарда. Данная комбинация предполагает синергизм эффектов от введения АСККМ на фоне предварительного воздействия на миокард, в бассейне «нешунтабельных» коронарных артерий, с помощью СО2 лазера с формированием трансмуральных каналов. В России ТМЛР получила признание с 1997 года [14]. Как в мировой, так и в отечественной, литературе исследований по данной тематике очень мало, а существующие данные порой противоречивы.

Историю развития этого метода можно условно разделить на два «этапа». Первые эксперименты выполнения трансмиокардиальной реваскуляризации (ТМР) Sen P.K. и Pifarre R., описали более 50 лет назад. В миокарде

выполнялись отверстия механически, с помощью полых игл, для доставки крови в ишемизированные зоны миокарда непосредственно из полости левого желудочка, с целью улучшения кровотока в миокарде и уменьшения ангинозных болей [94, 132]. Однако, несмотря на определенные достижения, развитие метода приостановилось на фоне всеобщего интереса к АКШ.

Второй «этап» начался в 80-е годы, когда по мере накопления данных о большом количестве больных, которым выполнение АКШ не представляется возможным, возобновились исследования с ТМР. Так в 1971 году Mirhoseini М. и Cayton М.М., предложили использовать для выполнения отверстий лазер [89], продемонстрировав, в эксперименте на собаках, возможность защиты миокарда от острой ишемии, после перевязки коронарной артерии. А в 1983 году Mirhoseini М. впервые выполнил СО2 лазерную реваскуляризацию в сочетании с АКШ человеку [Mirhoseini M., 90]. Для выполнения ТМЛР впервые использовали СО2 лазер, который и сейчас применяется наиболее широко. Первоначально, мощность аппарата составила 400 Ватт, и для выполнения трансмурального канала требовалось остановить сердце.

В последующем развитие и появление лазерных установок с мощностью от 800 до 1000 Ватт, которые создают трансмуральное отверстие в миокарде за один импульс продолжительностью до 50 мс, в пределах рефрактерного периода сердечного цикла, позволило выполнять ТМЛР на работающем сердце [23] в качестве самостоятельной процедуры.

Для выполнения отверстий в миокарде впервые была использована полая игла. В дальнейшем, во многих исследованиях были использованы самые разнообразные устройства, такие как: электрическая дрель [32], устройства для выполнения каналов в миокарде [76, 110], ультразвук [111], криовоздействие [72], высокочастотные и радиочастотные воздействия [103, 130], струя физиологического раствора [83] и лазеры.

Для выполнения перфораций использовались СО2, XeCl, Nd: YAG, Ho: YAG и другие виды лазера. На сегодняшний день наиболее распространёнными видами лазера для ТМЛР являются СО2 и Ho: YAG лазеры.

Также в США, организацией по контролю продуктов питания и медикаментозных препаратов (FDA - US Food and Drug Administration), было одобрено применение двух устройств, для выполнения ТМЛР: СО2 лазерная установка (PLC Medical Systems, Inc, Milford, MA), и гольмиевый лазер (Solar Gen TMR holmium yttrium-aluminum garnet (YAG) Laser System). По данным ряда авторов [14, 53, 63, 116] предпочтение отдается СО2 лазеру. Использование других видов лазера сопровождается большей площадью термического повреждения вокруг каналов, с последующим фиброзом. Трансмиокардшлъная лазерная реваскуляризация

Для оценки эффективности и безопасности ТМЛР проводились рандомизированные клинические исследования (РКИ), в том числе и сравнение результатов с таковыми при оптимальной медикаментозной терапии.

Первые из них опубликованы в 1999 году Frazier O.H., с соавторами провели проспективное, мультицентровое, рандомизированное исследование эффективности и безопасности ТМЛР с применением СО2 лазера у пациентов с диффузным поражением коронарных артерий, не являющихся кандидатами для имеющихся методов прямой реваскуляризации миокарда [116]. Так из 12 центров США в группу ТМЛР и в группу медикаментозной терапии были рандомизированы 91 и 101 пациент соответственно. У 69% пациентов в 1 группе и 63% 2 группы имели 4 ФК стенокардии напряжения по Канадской классификации. В ходе лечения 60 пациентов из группы медикаментозной терапии перешли в группу ТМЛР в связи с развитием нестабильной стенокардии. В группе 1 у 72% пациентов функциональный класс стенокардии уменьшился на 2 и более классов, в группе 2 - у 13% пациентов. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием изотопа Талия-201, в группе 1, площадь миокарда со сниженной перфузией исходно, в среднем уменьшилась на 20% за период наблюдения в 12 месяцев. В группе 2 этот показатель увеличился на 27% за тот же период. Также уменьшилась частота повторных обращений в больницу и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии в группе 1 по сравнению с группой 2. Важно

отметить, что авторы указывают на высокую статистическую значимость отличий в результатах. Это единственное исследование, в котором продемонстрировано улучшение перфузии миокарда.

Schofield РМ с соавторами, в 1999 опубликовали результаты одноцентрового, рандомизированного исследования, в котором 188 пациентов рандомизировали в группы: СО2 ТМЛР или медикаментозной терапии [124]. В отличие от предыдущего исследования, доля больных со стенокардией напряжения 4 ФК составила 27%. Авторы также выявили значительный регресс функционального класса стенокардии в группе ТМЛР. Так в группе 1 функциональный класс стенокардии снизился на 2 и более у 25% и на 12% в группе 2 (р<0,001). Менее выраженный эффект в отличие от предыдущего исследования авторы объяснили тем, что исходно пациенты представлены менее выраженной стенокардией напряжения. Летальность в течение 12 месяцев наблюдения составила 11 % в группе ТМЛР и 4% в группе медикаментозного лечения, однако эти данные не были статистически значимыми. Также не было выявлено статистически значимого улучшения перфузии миокарда в группах.

В другом одноцентровом РКИ, АаЬе^е L с соавторами, сравнили результаты ТМЛР, с применением СО2 лазера, с результатами оптимальной медикаментозной терапии [131]. В этом исследовании 100 пациентов были рандомизированы в 2 группы. В качестве оценки степени тяжести состояния, использовали функциональный класс по КУНА. Таким образом, исходно в группе ТМЛР 4 ФК по NYHA был представлен в 24% и 3 ФК в 76%. В группе медикаментозной терапии 34% и 66% соответственно. Через год в группе ТМЛР у 39% пациентов ФК уменьшился более чем на 2, в группе с медикаментозной терапией этот показатель составил 0%.

В последующем, АаЬе^е L с соавторами, сообщили об отдаленных результатах наблюдений в этих же группах. Длительность наблюдения составила от 32 до 60 месяцев, со средней продолжительностью 43 месяца [52]. У 60% пациентов в группе ТМЛР стенокардия напряжения была представлена 1

и 2 ФК, тогда как в группе медикаментозной терапии 1 ФК не было, а 2 класс представлен в 16%.

Важно отметить что, несмотря на статистически значимое уменьшение обращений в больницу по поводу нестабильной стенокардии, в группе ТМЛР статистически значимо увеличилось частота назначений диуретиков и иАПФ, по сравнению с контрольной группой. Эти данные авторы интерпретируют, как прогрессирование сердечной недостаточности, несмотря на отсутствие значимого снижения фракции выброса левого желудочка в группах сравнения.

В литературе представлены результаты РКИ об эффективности ТМЛР с применением гольмиевого лазера (holmium: YAG) по сравнению с медикаментозной терапией. Так в мультицентровом, проспективном, РКИ сравнения двух методов лечения, Allen KB с соавторами, рандомизировали 275 пациентов, с 4 ФК стенокардии напряжения, в 2 группы соответственно [51]. Через 12 месяцев наблюдения у 76% пациентов в группе ТМЛР, против 32% в группе медикаментозной терапии, стенокардия напряжения снизилась на 2 и более класса. Кроме того значимо отличалась частота развития кардиологический событий, требующих обращений в больницу и повторных госпитализаций. Тем не менее, по данным стресс теста с дипиридамолом и таллием, данных за улучшение регионарной перфузии миокарда не выявлено.

В 1999 году Burkhoff D с соавторами опубликовали результаты проспективного, мультицентрового РКИ сравнения ТМЛР с применением гольмиевого лазера (holmium: YAG) с медикаментозной терапией [121]. Из 16 центров США в две группы рандомизировали 182 пациента. Стенокардия напряжения 3 ФК была представлена у 38% больных, 4 ФК у 62% соответственно. Через 12 месяцев наблюдения у 48% пациентов в группе ТМЛР и только у 14% в группе медикаментозной терапии стенокардия напряжения была представлена 1 или 2 ФК (p<0,01).

Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация значительно повышает толерантность к физическим нагрузкам, а также способствует улучшению качества жизни по сравнению с медикаментозной терапией - такой вывод был

сделан авторами по результатам исследования. Однако, по данным стресс теста с дипиридамолом и таллием, данных за улучшение регионарной перфузии миокарда не было выявлено ни в одной из групп.

Несмотря на споры и множество вопросов вокруг ТМЛР, эффект от этой процедуры (снижение функционального класса стенокардии, улучшение качества жизни) по-прежнему пробуждают интерес клиницистов и ученых. Как видно из представленного рисунка 1, ряд монографий были написаны по данной тематике [74, 76, 97, 134,] и в течение нескольких лет число публикаций по ТМЛР неуклонно возрастало, достигнув максимума к 1999 году, в котором были опубликованы первые рандомизированные клинические исследования [51, 52, 60, 121, 124, 131]. Рисунок 1.

150

1494 1995 199Б 1«97 1№ 1939 ИЖО 2001

Год

Примечение: представлено количество публикаций по ТМЛР и чрескожной миокардиалъной реваскуляризации между 1981 и 2001 годами. Включены все виды изданий, в том числе клинические и экспериментальные работы. В этот список вошли статьи в журналах, собрание рефератов, конференций, дискуссии, обзоры и редакционные статьи.

На основании полученных результатов множества исследований, в 2004 году обществом торакальных хирургов были разработаны первые

рекомендации по тактике лечения данной категории пациентов, где ТМЛР был показан при диффузном поражении коронарных артерий (класс рекомендаций 1, уровень доказательности А) [85].

Тем не менее, несмотря на многообещающие результаты, по прошествии времени, тенденции к увеличению числа ТМЛР в виде изолированной процедуры не наблюдается. Однако набирает популярность методика дополнения неполной реваскуляризации миокарда операцией ТМЛР в зоне не шунтированного бассейна коронарных артерий. Описанная динамика наглядно продемонстрирована на рисунке 2 [47].

Рисунок 2.

Й500 2000 1500 1100 900

о

Примечание: представлено количество случаев ТМЛР в виде изолированной процедуры и ТМЛР в сочетании с АКШ с 2000 по 2006. Данные Society of Thoracic Surgeons (STS) Adult Cardiac Surgery Database (А - общее количество, Б - ТМЛР в сочетании с АКШ, В - количество ТМЛР изолированно). Сочетанные операции АКШ с ТМЛР актуальны и по сей день. В НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева накоплен большой опыт выполнения операций в сочетании с ТМЛР.

В проспективном контролируемом нерандомизированном исследовании

Бокерия Л.А. и Беришвили И.И., сравнили результаты выполнения операции АКШ (группа 1) у пациентов с диффузным поражением коронарных артерий и результаты комбинации АКШ с ТМЛР с помощью СО2 лазерной установки (группа 2) [18]. В исследование вошло 172 пациента с диффузным поражением коронарных артерий. Основными критериями оценки результатов явились летальность на госпитальном этапе и в отдаленном периоде, также оценивалась динамика таких показателей как: толерантность к физической нагрузке, сократимость миокарда ЛЖ, потребность в приеме нитроглицерина, перфузия миокарда. В результате в группе 1 летальность превышала таковую в группе 2, как в госпитальном, так и в отдаленном периоде р = 0,002 и р = 0,008 соответственно. Также статистически значимо снизилась потребность в приеме нитратов с преимуществом во второй группе, улучшилась сократительная способность и перфузия миокарда ЛЖ. Авторы заключили, что комбинация АКШ с ТМЛР у пациентов с диффузным поражением коронарных артерий сопровождается с достоверно значимыми положительными непосредственными и отдаленными результатами, превосходящие результаты в группе 1.

Стволовые клетки

Терапия стволовыми клетками относится к категории «регенеративная медицина». Перспективы этого направления многообещающи и включают инновационные методы лечения органной недостаточности и дегенеративных заболеваний. На сегодняшний день все стволовые клетки можно условно разделить на 4 группы, в зависимости от источника их получения: эмбриональные стволовые клетки, клетки из крови пуповины и амниотической жидкости, не эмбриональные (взрослые) стволовые клетки, а также индуцированные плюрипотентные клетки.

Хотя наиболее эффективный тип стволовых клеток для использования еще окончательно не определен, основным источником для клинических исследований этого метода лечения являются - АСККМ. Это объясняется их легкой доступностью. Кроме того, использование АСККМ не поднимают этических вопросов, возникающие при использовании эмбриональных.

В НЦССХ им. А.Н. Бакулева широкое применение получило интрамиокардиальное введение АСККМ в атриализованную часть правого желудочка (АЧПЖ) при хирургическом лечении аномалии Эбштейна [16]. В качестве дополнения при хирургическом лечении пациентов с ИБС, в виде комбинации АКШ с ТМЛР и интрамиокардиальным введением АСККМ [5]. Также, в рамках международного рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования, под названием безопасность применения эндометриальных регенераторных клеток (ЭРК) в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, введение стволовых клеток осуществлялось в виде изолированной процедуры - введения ЭРК в коронарный синус [56].

По данным ряда авторов клеточная терапия также сопровождается положительными результатами у пациентов с кардиомиопатиями не ишемического генеза [54, 55].

Существуют различные варианты введения стволовых клеток. Среди них эндоваскулярное введение: 1) антеградно в коронарные артерии, либо через шунты, у пациентов, перенесших АКШ в прошлом; 2) ретроградно через коронарный синус; 3) инъекции в эндокард пораженного сегмента. Возможно введение через систему периферических вен, а также хирургическим путем -интрамиокардиально. Ни один из методов не имеет абсолютного превосходства над остальными и имеет ряд преимуществ и недостатков, представленных в таблице 1 .

Таблица 1. Преимущества и недостатки методов доставки стволовых клеток

Метод доставки Преимущества Недостатки

Через периферическую систему вен Неннвазнвность Простота выполнения Мнкр оам б о л ни Доставка, н в другие органы

Антеградно через коронарные артерии или штаты (после АКШ) Введение в инфаркт зависимые артерии Мнкр оам б о л ни Ишемия в процессе введения

Инъекции через эндокард (анд оваскулярно) Применю:о к окклюзнр о Банным артерию: Высокая призкиваемость Риск индукции аритмий Риск перфорации миокарда

Ретроградно чрез коронарный сннус Применимо к окклюзнр о ванным артериям Риск перфорации КС Катетер ассоциированные повреждения сосудов

Интр амнокарднально хирургическим путем Применю:о к окклюзнр о Банным артериям Прямой контроль Высокая призкиваемость Риск индукции аритмий Тр авм атнчно с ть

Весьма актуальным является использование аутологичных и аллогенных стволовых клеток. В рандомизированном клиническом исследовании POSEIDON Joshua M. H., Joel E. F., провели сравнительную оценку безопасности и эффективности применения аутологичных и аллогенных стволовых клеток [71]. Основанием для проведения такого исследования послужили предположения о том, что аутологичные стволовые клетки могут

терять свои «полезные» свойства с возрастом и с развитием сопутствующей патологии. Кроме того, преимуществами аллогенных мезенхимальных стволовых клеток являются возможность избежать трепанобиопсии и аспирации костного мозга у пациента, а также отсутствие необходимости подготовки этих клеток и задержки начала лечения [29].

В исследование были включены 30 пациентов со средним возрастом 63 года и средним значением ФВ ЛЖ 27%. Критериями не включения в исследование были: клинические показания к реваскуляризации миокарда, жизнеугрожающие аритмии, требующие имплантации КВДФ, сопутствующая патология, значимо ограничивающая продолжительность жизни, онкологические заболевания в течение последних 5 лет, а также аллергия на контрастное вещество для радиографических исследований. Пациенты были рандомизированы в 3 группы, по 10 человек. Группы отличались количеством вводимых стволовых клеток. Так в первой группе количество клеток составило 10 млн., во второй группе 100 млн., и 200 млн., в третей группе. В каждой группе формировались еще 2 подгруппы по 5 человек, которым трансэндокардиально вводились в зависимости от подгруппы либо аутологичные, либо аллогенные стволовые клетки. Продолжительность наблюдения составила 13 месяцев. За время наблюдения смертей не было. Одному пациенту, которому было введено 100 млн. аллогенных МСК была выполнена ортотопическая пересадка сердца и одному пациенту, получившему 20 млн. аутологичных МСК была выполнена имплантация устройства для левожелудочкового обхода. Авторы заключили, что трансэндокардиальные инъекции аутологичных и аллогенных МСК повышают толерантность к физическим нагрузкам, улучшают качество жизни и обратное ремоделирование миокарда ЛЖ, также трансэндокардиальные инъекции МСК как в случае с аутологичными, так и аллогенными сопровождались малой частотой развития значимых инцидентов, включая иммунные реакции, связанных с методом лечения.

Многочисленные работы посвящены изучению эффективности и безопасности различных способов доставки стволовых клеток к миокарду ЛЖ.

Так группой авторов из разных стран (США, Италия, Бельгия, Корея, Германия) проведен совместный систематический обзор и мета-анализ контролируемых клинических испытаний, в котором оценивался вклад интракоронарного введения стволовых клеток при лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) [133]. Из всего количества публикаций были извлечены десять исследований (3 когортных и 7 РКИ), общее количество пациентов составило 698, медиана наблюдения составила 6 месяцев. Во всех работах исследуемым группам пациентов вводились стволовые клетки после ОИМ и стентирования «инфаркт-зависимой» артерии. Факторами исключения были: давность ОИМ и ЧКВ более 14 дней. В большинстве исследований первичной конечной точкой являлась ФВ ЛЖ, а также размеры площади рубца, конечный диастолический объем ЛЖ. Авторы заключили, что интракоронарное введение стволовых клеток после стентирования при остром инфаркте миокарда сопровождается статистически значимыми положительными эффектами на функцию миокарда и его ремоделирование. Эти данные подтверждают положительные эффекты клеточной терапии на миокард и являются основанием для проведения более крупных многоцентровых РКИ для изучения влияния интракоронарного введения стволовых клеток на общую выживаемость, на продолжительность жизни без серьезных кардиальных событий в долгосрочной перспективе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петросян Андрей Давидович, 2021 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. "RENAISSANCE" - рандомизированное клиническое исследование результатов различных стратегий хирургического лечения ИБС при неполной реваскуляризации миокарда. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Петросян А.Д. [и др.]. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2016. Прил. 6. C. 235

2. Бокерия Л.А. Трансмиокардиальная и эндомиокардиальная лазерная реваскуляризация - новый метод хирургического лечения ишемической болезни сердца. Анналы хирургии. 1997; 6: 17-22.

3. Бокерия Л.А., Беришвили И.И. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (ТМЛР) в сочетании с рекомбинантным BFGF у больных ИБС. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2004; 5(11): 80.

4. Бокерия Л.А., Донаканян С.А. Возможности применения стволовых клеток в лечении ишемической болезни сердца. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2014; 15(6): 29-39.

5. Бокерия Л.А., Донаканян С.А. Перспективы применения стволовых клеток в лечении многососудистого поражения коронарных артерий. Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН 2013; 14(6).

6. Бокерия Л.А., Донаканян С.А. Современные подходы к хирургическому лечению многососудистого поражения коронарного русла. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2013; 14(6): 20-29

7. Головнева Е.С., Попов ГК. Экспрессия фактора роста сосудистого эндотелия при формировании новой сосудистой сети под воздействием высокоинтенсивного лазерного излучения. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2003. - ТЛЗ6. -с. 624 - 626

8. Бокерия Л.А., Петросян А.Д., Трансмиокардиальная СО2 лазерная реваскуляризация в сочетании с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2017; 18 (3): 368-379

9. Бокерия Л.А., Петросян А.Д., Применение методов непрямой реваскуляризации миокарда. Бюллетень НЦ ССХ им. А Н. Бакулева РАМН «Сердечно - сосудистые заболевания». 2017; 18 (5): 433-445

10. Козель А.И., Джиниатуллин Р.У., Евдокимов С.В. Экспериментальные, морфологический и клинические аспекты трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации / / Хирургия. — 2000. - МП. - с. 8- 10.

11. Непосредственные результаты операций изолированной трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации в сочетании с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Петросян А.Д. [и др.]. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2016.; 17(6): 4252.

12. Отдаленные результаты применения метода трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации в сочетании с введением мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга при лечении хронической ишемической болезни сердца. Чернявский А.М., Фомичев А.В., Чернявский М.А. [и др.]. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2016; 18 (2): 82-90. DOI: 10.15825/1995-1191-2016-2-82-90

13. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л, Петросян А.Д., Шварц В.А., Донаканян С.А., Биниашвили М.Б., Глушко Л.А., Зубко С.А. Отдаленные результаты операции трансмиокардиальнои СО2 лазернои реваскуляризации в сочетании с интрамиокардиальным введением аутологичных стволовых клеток костного мозга. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно - сосудистые заболевания».2017; 18 (6): 64.

14. Панченко В., Васильцов В., Ульянов В. Лазерный метод ТМЛР лечения ишемической болезни сердца. Фотоника 2012; 1(31): 14-19

15. Реваскуляризация миокарда лазерным излучением. Скобелкин О.К. [и др.]. Хирургия. - 1984. - №10. - с. 99 - 102

16. Случай хирургической коррекции аномалии Эбштейна с созданием неосептальной створки из ткани правого предсердия. Бокерия Л.А., Бокерия

О.Л., Рубцов П.П. [и др.]. Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН 2013; 14(4).

17. Современные тенденции развития коронарной хирургии в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Сигаев И.Ю. [и др.]. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2016; 17(3): 67-75.

18. Сравнительная оценка результатов хирургического лечения больных ишемической болезнью сердца с помощью АКШ в сочетании с ТМЛР и без нее. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Вахромеева М.Н. [и др.]. Анналы хирургии 2012; (4): 34-40.

19. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация в сочетании с аорто -коронарным шунтированием в лечении больных ИБС с диффузным поражением коронарных артерий. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Игнатьева Ю.В. [и др.]. Новости науки и техники. Серия: Медицина. Сердечно-сосудистая хирургия. 2015. 3: 3-9.

20. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация миокарда в лечении ИБС. В книге: основные проблемы хирургического лечения ишемической болезни сердца. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю. [и др.]. Совместная научная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН и Воронежской областной клинической больницы. Российская академия медицинских наук; Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов; Научный центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. 1999; 14.

21. Трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация: интеллектуальные лазерные СО2 системы, предоперационная диагностика и клинические результаты. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Васильцов В.В. [и др.]. В сборнике: XV Международная юбилейная научно-техническая конференция "Лазеры в науке, технике, медицине" под редакцией В. А. Петрова. Москва, 2004; : 28.

22. Н.Ю. Соколова., Е.З. Голухова. Реваскуляризация миокарда у больных стабильной ишемической болезнью сердца: стратификация периоперационных

и отдаленных рисков // Креативная кардиология. 2016; 10 (1). C. 25-36. DOI: 10.15275/kreatkard.2016.01.03

23. 35 Years of Experimental Research in Transmyocardial Revascularization: What Have We Learned? / Huikeshoven M, Johan F. Beek, Jos A. P. van der Sloot, [et al.] // Ann Thorac Surg 2002; 74: 956-70.

24. Mid-term results after bone marrow laser revascularization for treating refractory angina / Reyes G, Allen KB, Alvarez P, Alegre A. [et al.] // BMC Cardiovascular Disorders 2010, 10:42 http://www.biomedcentral.com/1471-2261/10/42. DOI: 10.1186/1471-2261-10-42.

25. The combined use of trans myocardial laser revascularization and intramyocardial injection of bone-marrow derived stem cells in patients with endstage coronary artery disease: one year follow-up / Janusz KK, Piatek J, Miszalski-Jamka T. [et al.] // Kardiologia Polska 2013; 71, 5: 485-492; DOI: 10.5603/KP.2013.0095

26. Acute effects of transmyocardial laser revascularization on left ventricular function: an hemodynamics and echocardiography study / Mueller X.M., Bettex D., Tevaearai H. T. [et al.] // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 46, No.3. - P. 1269

27. Adult Bone Marrow-Derived Cells for Cardiac Repair A Systematic Review and Meta-analysis / Abdel-Latif A, Bolli R, Tleyjeh IM. [et al.] // Arch Intern Med. 2007; 167: 989-997. DOI: 10.1001/archinte.167.10.989

28. Agarwal S, Kamath V, Castresana M. Transesophageal echocardiography for transmyocardial laser revascularization // Anesth Analg. 2014 Mar;118(3):512-5. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000098

29. Aging impairs the angiogenic response to ischemic injury and the activity of implanted cells: combined consequences for cell therapy in older recipients / Zhuo Y, Li SH, Chen MS [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010; 139 (5): 1286-1294, 1294, e1-e2.

30. Alternatives method of myocardial revascularization by laser: experimental and clinical study / Okada M., Ikuta H., Shimizu K. [et al.] // Kobe. J. Med. SCI. - 1986. -Vol. 32, No.5. - P. 151 161

31. Anderson J.J. // Transmyocardial laser revascularization. Prog. Cardiovasc. Nurs. - 2000. — Vol. 15, No.3. - P. 76- 81

32. Angiogenesis in transmyocardial laser revascularization — a nonspecific response to injury / Malekan R, Reynolds C, Narula N. [et al.] // Circulation 1998; 98(2): 62-5

33. Angiogenesis in transmyocardial revascularization: comparison of laser versus mechanical punctures / Chu V., Giaid A. [et al.] // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - P. 301 -308

34. Angiogenesis is enhanced in ischemic canine myocardium by transmyocardial laser revascularization / Yamamoto N., Kohomoto T., Gu A. [et al.] // JACC. — 1998. — Vol. 31, No.6. P. 1426- 1433

35. Angiogenic response induced by mechanical transmyocardial revascularization. / Chu V., Kuang J., McGinn A. [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1999. -IVOI.1 1 18. - P. 849-56

36. Autologous bone marrow-derived stem cell therapy in combination with TMLR. A novel therapeutic option for endstage coronary heart disease: report on 2 cases / Klein HM, Ghodsizad A, Borowski A. [et al.] // Heart Surg Forum. 2004; 7(5): E416-9. DOI: 10.1532/HSF98.20041095.

37. Bodo-Eckehard Strauer, Muhammad Yousef and Christiana M. Schannwell. The acute and long-term effects of intracoronary Stem cell Transplantation in 191 patients with chronic heARt failure: the STAR-heart study // European Journal of Heart Failure 2010; 12: 721-729 doi:10.1093/eurjhf/hfq095

38. Bokeria LA, Berishvili II, Sigaev IIu. Alternative methods of myocardial revascularization // Vestn Ross Akad Med Nauk. 2009; (12): 46-51.

39. Bokeria LA, Berishvili II, Sigaev IIu. Transmyocardial laser revascularization of the myocardium // Vestn Ross Akad Med Nauk. 2005; (4): 58-65

40. Bone marrow laser revascularisation for treating refractory angina due to diffuse coronary heart disease / Reyes G., Allen K.B., Aguado B. [et al.] // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 36 (2009) 192-194. D01:10.1016/j.ejcts.2009.03.022

41. Bridges C.R. Angiogenesis in myocardial laser "revascularization" // Herz. -2000. - Vol. 25t No.6. - P. 579-588

42. Burkhoff D. t Fulton R., Wharton K. Myocardial perfusion through naturally occurring subendocardial channels // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. Vol. 1 14t N03. P. 497-499

43. Burkhoff D., Kornowski R. An examination of potential mechanisms underlying transmyocardial laser revascularization: channeis, angiogenesis and neuronal effects // Semin. Interv. Cardi01. 2000. Vol. 5, No.2. P. 71 -74

44. Cardiac surgery in the elderly / Dalrymple-Hay M.J., Alzetani A. Aboel-nazar S. [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. Vol. 15, No.l. P. 61 - 66

45. Cell therapy plus transmyocardial laser revascularization for refractory angina / Gowdak LH, Schettert IT, Rochitte CE. [et al.] // Ann Thorac Surg 2005; 80: 712-4.

46. Cell therapy plus transmyocardial laser revascularization: a proposed alternative procedure for refractory angina / Dallan LAO, Gowdak LH, Lisboa LAF. [et al.] // Rev Bras Cir Cardiovasc 2008, 23(1): 46-52

47. Charles R. Bridges, Keith A. Horvath and William C. Nugent. The Society of Thoracic Surgeons Practice Guideline Series: Transmyocardial Laser Revascularization // Ann Thorac Surg 2004; 77: 1494-1502. DOI: http: //dx.doi. org/10.1016/j.athoracsur.2004.01.007

48. Clinical outcomes meta-analysis: measuring subendocardial perfusion and efficacy of transmyocardial laser revascularization with nuclear imaging / Iwanski J, Knapp SM, Avery R [et al.] // J Cardiothorac Surg. 2017 May 19; 12(1):37. DOI: 10.1186/s13019-017-0602-8

49. Combined transmyocardial revascularization and cell-based angiogenic gene therapy increases transplanted cell survival / Spiegelstein D, Kim C, Zhang Y. [et al.]

// Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007 293(6): H3311-H3316. DOI: 10.1152/ajpheart.00178.2007

50. Combined use of transmyocardial laser revascularization and endothelial progenitor cells enhances neovascularization and regional contractility in a canine model of ischemic hearts / Liu C, Guo PJ, Li SB. [et al.] // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2014 Apr;34(2):220-4. DOI: 10.1007/s11596-014-1262-8

51. Comparison of transmyocardial revascularization with medical therapy in patients with refractory angina / Allen KB, Dowling RD, Fudge TL. [et al.] // N Engl J Med 1999; 341: 1029 - 36. DOI: 10.1056/NEJM199909303411403

52. Continued symptomatic improvement three to five years after transmyocardial revascularization with CO2 laser: a late clinical follow-up of the Norwegian randomized trial with transmyocardial revascularization / Aaberge L, Rootwelt K, Blomhoff S. [et al.] // J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1588 -93.

53. Does Laser Type Impact Myocardial Function Following Transmyocardial Laser Revascularization? / Estvold SK, Mordini F, Zhou Yi. Spaulding CM., Souza LCG., Richard P. [et al.] // Lasers Surg Med. 2010; 42(10): 746-751. doi:10.1002/lsm.21012.

54. Effects of intracoronary CD34+ stem cell transplantation in nonischemic dilated cardiomyopathy patients: 5-year follow-up / Vrtovec B, Poglajen G, Lezaic L. [et al.] // Circ Res. 2013; 112(1): 165-73.

55. Effects of intracoronary stem cell transplantation in patients with dilated cardiomyopathy / Vrtovec B, Poglajen G, Sever M. [et al.] // J Card Fail. 2011; 17(4): 272-81.

56. Endometrial regenerative cells for treatment of heart failure: a new stem cell enters the clinic / Leo Bockeria, Vladimir Bogin, Olga Bockeria [et al.] // Journal of Translational Medicine 2013; 11:56. DOI: 10.1186/1479-5876-11-56

57. Eximer laser angioplasty: tissue ablation, arterial response and fiber optic delivery / Singleton D.L., Paraskevopoulos G., Taylor R.S. [et al.] // IEEE J. Quantum Electronics. 1987. Vol. QE 23. No. 10. P. 1772- 1779

58. Factors correlating with risk of mortality after transmyocardial revascularization / Burkhoff D, Wesley MN, Resar JR, Lansing AM // J Am Coll Cardiol 1999; 34(1): 55-61. DOI: 10.1016/S0735-1097(99)00162-X.

59. Fisher J.C. The history of transmiocardial revascularization. TMR-management of coronary artery disease / M. Klein, H.D. Shulte, E. Gams (eds). // Berlin: Springer, 1998. P. 111 121

60. Frazier OH, March RJ, Horvath KA. Transmyocardial revascularization with a carbon dioxide laser in patients with end-stage coronary artery disease // N Engl J Med 1999; 341: 1021-8.

61. Gassier N., Stubbe I.M. Clinical data and histological features of transmyocardial revascularization with CO2-laser // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997. Vol. 12, No.l. P. 25-30

62. Granulocyte-colony stimulating factor or granulocyte- colony stimulating factor associated to stem cell intracoronary infusion effects in non ischemic refractory heart failure / Bocchi EA, Bacal F, Guimaräes G. [et al.] // Int J Cardiol. 2010; 138(1): 947. DOI: 10.1016/j.ijcard.2008.06.002.

63. Histologic Analysis of Transmyocardial Channels: Comparison of CO2 and Holmium: YAG Lasers / Fisher EP., Khomoto T, De Rosa MC. Spaulding CM. [et al.] // Ann Thorac Surg 1997; 64: 466-72.

64. Impact of preoperative left ventricular function and time from infarction on the long-term benefits after intramyocardial CD133(+) bone marrow stem cell transplant / Yerebakan C, Kaminski A, Westphal B. [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 142: 1530-1539.

65. Improved cell survival in infarcted myocardium using a novel combination transmyocardial laser and cell delivery system / Patel AN, Spadaccio C, Kuzman M. [et al.] // Cell Transplant 2007 16(9): 899-905

66. Improved myocardial perfusion after transmyocardial laser revascularization in a patient with microvascular coronary artery disease / Oskui PM, Mayeda GS, Burstein S. [et al.] // SAGE Open Med Case Rep. 2014; 2: 2050313X14526873. DOI: 10.1177/2050313X14526873

67. Improved neoangiogenesis in TMLR combined with angiogenetic adjunct in a pig model / Mueller X.N., Tevacarai H.T., Genton C.Y. [et al.] // 13th Annual Meeting of the SAC TS: abstracts. Glasgow, 1999. No. 673. P. 246

68. Intracoronary transplantation of CD34 (+) cells is associated with improved myocardial perfusion in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy / Lezaic L, Socan A, Poglajen G. [et al.] // J Card Fail. 2015; 21(2): 145-52. DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.11.005. Epub 2014 Nov 18.

69. Intramyocardial Bone Marrow Cell Injection for Chronic Myocardial Ischemia A Randomized Controlled Trial / Jan van Ramshorst, Jeroen J. Bax, Saskia L. M. [et al.] // JAMA 2009; 19.

70. Jessika Iwanski, Shannon M. Knapp, Ryan Avery [et al.]. Clinical outcomes meta-analysis: measuring subendocardial perfusion and efficacy of transmyocardial laser revascularization with nuclear imaging // Journal of Cardiothoracic Surgery (2017) 12:37 DOI 10.1186/s13019-017-0602-8

71. Joshua M. H., Joel E. F., Gary G. Comparison of Allogeneic vs Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Delivered by Transendocardial Injection in Patients With Ischemic Cardiomyopathy. The POSEIDON Randomized Trial // JAMA, 2012; 12(22): 2369.

72. Khairy P, Dubuc M, Gallo R. Cryoapplication induces neovascularization: a novel approach to percutaneous myocardial revascularization // J Am Coll Cardiol 2000; 35: 5A-6A.

73. Kitade T., Okada M., Tsuji Y. Experimental investigations on relationships between myocardial damage and laser type used in transmyocardial laser revascularization (TMLR) // J. Med. Sci. 1999. Vol. 45, No.3-4. P. 127 - 136

74. Klein M, Schulte HD, Gams E. Transmyocardial laser revascularisation: management of coronary artery diseases // Berlin: Springer, 1998. DOI 10.1007/9783-642-72134-2

75. Kohmoto T., Fisher P.E., Gu A. Physiology, histology, and 2-week morphology of acute transmyocardial channels madc with a CO2 laser // Ann. Thorac. Surg. 1997. Vol. 63, No.5. P. 1275 - 1283

76. Kornowski R, Epstein SE, Leon MB. Handbook of myocardial revascularization and angiogenesis // London: Martin Dunitz, 2000

77. Krabatsch T., Modersohn N, Konertz W. Acute changes in functional and metabolic parameters following transmyocardial laser revascularization: an experimental study // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. Vol. 6, No. 6. P. 383-388

78. Krabatsch T., Schaper F., Tambeur L. Histomorphology after transmyocardial laser revascularization // Herz. 1 997. Bd. 22, No.4. P.205 - 210

79. Laser myocardial revascularization. Mirhoseini M. Fisher J.C., Shelgikar S. [et al.] // Lasers. Surg, Med. 1986. Vol. 6, Noso. P. 459-461

80. Laser-Supported CD133+ Cell Therapy in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: Initial Results from a Prospective Phase I Multicenter Trial / Alexander Assmann, Michael Heke, Patric Kropil [et al.] // http://journals.plos.org.scihub.cc/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0101449#. DOI: 10.1371/journal.pone.0101449

81. Le T, Chong J. Cardiac progenitor cells for heart repair // Cell Death Discov. 2016 Jul 18;2:16052. DOI: 10.1038/cddiscovery.2016.52.

82. Left ventricular functional improvement after transmyokardial laser revascularization / Horvath K.A., Green R., Belkind N. [et al.] // Ann. Thorac. Surg. 1998. Vol. 66, No.3. - P. 721 -725

83. LMC. 2001: Percutaneous Myocardial Revascularization with a newly developed high pressure saline-jet system Evaluation of acute and chronic effects in porcine hearts / Spaulding CM., Souza LCG., Richard P. [et al.] // Journal Of The American College Of Cardiology. 37(2 Supplement A): 48a, Ruary

84. Long- and short-term effects of transmyocardial laser revascularization in acute myocardial ischemia / Kadipasaoglu K.A., Pehlivanoglu S., Conger JL. [et al.] // Lasers Surg. Med. 1997. Vol. 20, No.l. - P. 6- 14

85. Long-term outcomes after transmyocardial revascularization / Tavris DR, Brennan JM, Sedrakyan A. [et al.] // Ann Thorac Surg 94(5): 1500-1508. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2012.05.068.

86. Lutter G., Martin J., Riede U.N. Pathomorphological and histo logical analysis of the indirect revascularization method // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. Vol. 48, NQ 5. P. 255-262

87. Mack C.A., Patel S.R., Rosengart T.K. Myocardial angiogenesis as a possible mechanism for TMLR efficacy // J. Clin. Laser. Med. surg. 1997. Vol. 15, No.6. P. 275-279

88. Marcelo C. A proposed alternative mechanism of action for transmyocardial revascularization prefaced by a review of the accepted explanations // Tex. Heart Inst J 2006. Vol. 33 P. 424-426

89. Mirhoseini M, Cayton MM. Revascularization of the heart by laser // J Microsurg 1981; 2: 253-60

90. Mirhoseini M. Laser applications in thoracic and cardiovascular surgery // Med. Instrum. 1983; 17(6): 401-403.

91. Mirhoseini M., Cayton M.M., Shelgikar S. New concepts in revascularization of the myocardium // Ann. Thorac. Surg. 1988. Vol. 45, No.4. P. 415- 420

92. Mirhoseini M., Shelgikar S., Cayton M. New concepts in revascularization of the myocardium // Ann. Thorac. Surg. 1988. (Vol.] 45 P. 415-420.

93. Myocardial revascularization by laser induced channels / Jeevanandam V., Auteri J.S., Oz M.C. [et al.] // Surg. Forum. 1991. Vol. 41. P. 225-227

94. Myocardial revascularization by transmyocardial acupuncture: a physiologic impossibility / Pifarre R, Jasuja M, Lynch R, Neville W // J Thorac Cardiovasc Surg 1969; 58: 424-31.

95. Myocardial revascularization with laser / Preliminary findings. Frazier OH, Cooley DA, Kadipasaoglu KA. [et al.] // Circulation 1995; 92 (9 Suppl): II58-65.

96. Nontransmural laser treatment incompletely denervates canine myocardium / Kwong K.F., Schuessler R.B., Kanellopoulos G.K. [et al.] // Circulation. 1998. Vol. 98, No. 19 (Suppl 2). P. 67-71

97. Okada M. Current topics in transmyocardial laser revascularization // Tokyo, Japan: Medical Tribune Inc, 2001.

98. Okada M. Current status and 21 century in the laser transmyocardial revascularization // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1996. Vol. 97, No.3. P. 234-239

99. Okada Shimizu K. Ikuta H. A new method of myocardial revascularization by laser // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1991. Vol. 39, No.l. P. 1-4

100. Owen A.R., Stables R.H. Myocardial revascularization by laser // Int. J. Cardiol. - 2000. Vol. 72. P. 215-220

101. Perioperative cardiac function and predictors for adverse events after transmyocardial laser treatment // Tjomsland O, Aaberge L, Almdahl SM. [et al.] // Ann Thorac Surg 2000; 69(4): 1098-103. DOI: 10.1016/S0003-4975(99)01573-8.

102. Perioperative morbidity and mortality after transmyocardial laser revascularization: incidence and risk factors for adverse events / Hughes GC, Landolfo KP, Lowe JE. [et al.] // J Am Coll Cardiol 1999; 33(4): 1021-6. DOI: 10.1016/S0735-1097 (98)00676-7.

103. Radio frequency transmyocardial revascularization enhances angiogenesis and causes myocardial denervation in a canine model / Yamamoto N, Gu AG, Derosa CM, [et al.] // Lasers Surg Med 2000; 27: 18-28.

104. Recovery and viability of an acute myocardial infarct after transmyocardial laser revascularization / lorvath K.A., Cohn L. Appleyard R.F. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25, No.l. P. 258-263

105. Remodeling an infarcted heart: novel hybrid treatment with transmyocardial revascularization and stem cell therapy Open Access / ^Jessika Iwanski, Raymond K. Wong, Douglas F. Larson [et al.] // SpringerPlus 2016; 5:738. DOI 10.1186/s40064-016-2355-6

106. REPAIR-AMI Investigators. Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction / Schachinger V, Erbs S, Elsasser A. [et al.] // N Engl J Med. 2006; 355(12): 1210-21. DOI: 10.1056/NEJMoa060186.

107. Robotically assisted, completely endoscopic transmyocardial revascularization is feasible / Brunsting LA, Snyder AB, Espinal EA. [et al.] // Innovations (Phila). 2014; 9(5): 379-82; discussion 382. DOI: 10.1097/IMI.0000000000000094.

108. Ruel M. Kelly R.A., Sellke F.W. Therapeutic angiogenesis, transmyocardial laser revascularization, and cell therapy // Cardiac Surgery in the Adult. New York: McGraw-Hill, 2003

109. Shahzad U, Li G, Zhang Y, Yau TM. Transmyocardial revascularization induces mesenchymal stem cell engraftment in infarcted hearts // Ann Thorac Surg 2012 94(2): 556-562. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2012.03.048

110. Shawl FA, Kaul U, Saadat V. Percutaneous myocardial revascularization using a myocardial channeling device: first human experience using the AngioTrax system // J Am Coll Cardiol 2000; 35:61A.

111. Smith NB, Hynynen K. The feasibility of using focused ultrasound for transmyocardial revascularization // Ultrasound Med Biol 1998; 24: 1045-54.

112. Soran O. Alternative Therapy for Medically Refractory Angina: Enhanced External Counterpulsation and Transmyocardial Laser Revascularization // Heart Fail Clin. 2016 Jan; 12(1): 107-16. DOI: 10.1016/j.hfc.2015.08.009

113. Spanier T. Smith C.R., Burkhoff D. Angiogenesis: a possible mechanism underlying the clinical benefits of transmyocardial laser revascularization // J. Clin. Laser. Med. Surg. 1997. Vol. 15. No.6. P. 269-273

114. The combined use of transmyocardial laser revascularization and intramyocardial injection of bone-marrow derived stem cells in patients with endstage coronary artery disease: one year follow-up / Konstanty-Kalandyk J, Pi^tek J, Miszalski-Jamka T. [et al.] // Kardiol Pol 2013; 71(5): 485-492. DOI: 10.5603/KP.2013.0095

115. The REPAIR-AMI Study Group. Long-term clinical outcome after intracoronary application of bone marrow-derived mononuclear cells for acute myocardial infarction: migratory capacity of administered cells determines event-free survival / Assmus B, Leistner DM, Schachinger V. [et al.] // European Heart Journal 2014; 35: 1275-1283. DOI:10.1093/eurheartj/ehu062

116. The vascular response induced by transmyocardial laser revascularization is determined by the size of the channel scar: Results of CO2, holmium and excimer

lasers / Huikeshoven M, Belien JA, Tukkie R, Beek JF // Lasers Surg Med. 2004; 35(1): 35-40. DOI: 10.1002/lsm.20070

117. Transmyocardiai laser revascularization - an innovative pathophysiologic concept / Brilla C.C., Rupp ll., Gehrke D, Rybinski L. // Herz. 1997. Vol. 22, N04. P. 183- 189

118. Transmyocardial laser revascularization (TMLR) in patients with unstable angina and low ejection fraction / Lutter G, Saurbier B, Nitzsche E. [et al.] // Eur J Cardiothorac Surg 1998; 13(1): 21-6. DOI: 10.1016/S1010-7940 (97)00298-4.

119. Transmyocardial laser revascularization combined with coronary artery bypass grafting: a multicentre, blinded, prospective, randomized controlled trial / Allen K., Dowling R., DelRossi A.J. [et al.]. // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. Vol. 119 P. 540-549

120. Transmyocardial laser revascularization combined with intramyocardial endothelial progenitor cell transplantation in patients with intractable ischemic heart disease ineligible for conventional revascularization: preliminary results in a highly selected small patient cohort / Babin-Ebell J, Sievers HH, Charitos EI. [et al.] //(2010) Thorac Cardiovasc Surg 58: 11-16.

121. Transmyocardial laser revascularization compared with continued medical therapy for treatment of refractory angina pectoris: a prospective randomized trial / Burkhoff D, Schmidt S, Schulman SP. [et al.] // Lancet 1999; 354: 885-90.

122. Transmyocardial laser revascularization does not denervate the canine heart / Hirsch GM. Thompson C.W., Arora R.C. [et al.] // Ann. Thorac. Surg. 1999. Vol. 68. P. 460-469

123. Transmyocardial laser revascularization improves myocardial blood flow in chronic ischemia / Mirhoseini M.t Cayton M.M., Wann L.S. [et al.] // 13th Annual Meeting of the SACTS: abstracts. Glasgow, 1999. No.166. P. 712

124. Transmyocardial laser revascularization in patients with refractory angina: a randomized controlled trial / Schofield PM, Sharples LD, Caine N. [et al.] // Lancet 1999; 353: 519-24.

125. Transmyocardial laser revascularization plus cell therapy for refractory angina / Luis Henrique W. Gowdak, Isolmar T. Schettert, Carlos Eduardo Rochitte. [et al.] // International Journal of Cardiology 127 (2008) 295-297. DOI: 10.1016/j.ijcard.2007.05.048

126. Transmyocardial laser revascularization: operative techniques and clinical results at two years / Horvath KA, Mannting F, Cummings N. [et al.] // J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111: 1047-53. DOI: 10.1016/S0022-5223(96)70381-1.

127. Transmyocardial laser revascularization. Anatomic evidence of long-term channel patency / Cooley D.A., Angelini Shannon RL [et al.] // Tex. Heart. Inst. J -1994. Vol. 21, No.3. P. 220224

128. Transmyocardial laser revascularization / Sansone F, Actis Dato GM, Zingarelli E. [et al.] // Personal experience. G Chir. 2011; 32(11-12): 464-6.

129. Transmyocardial laser treatment damages intramyocardial nerve axons but spares epicardial pericoronary nerves / Kanellopouls G.K., Svindland A, Tjonsland O. [et al.] // 13th Annual Meeting of the SAC TS: abstracts. Glasgow, 1999. No. 180. P. 458

130. Transmyocardial revascularisation using temperature controlled HF energy creates reproducible intramyocardial channels / Dietz U, Darius H, Eick O. [et al.] // Circulation 1998; 98: 3770.

131. Transmyocardial revascularization with CO2 laser in patients with refractory angina pectoris. Clinical results from the Norwegian randomized trial / Aaberge L, Nordstrand K, Dragsund M. [et al.] // J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1170-7.

132. Transmyocardial revascularization: a new approach to myocardial revascularization / Sen P, Udwadia T, Kinare S, Parulkar G. // J Thorac Cardiovasc Surg 1965; 50: 181-9.

133. What's new in cardiac cell therapy? allogeneic bone marrow stromal cells as "universal donor cells." / Kinkaid HY, Huang XP, Li RK. [et al.] // J Card Surg. 2010; 25 (3): 359-366.

134. Whittaker P, Abela GS. Direct myocardial revascularization: history, methodology, technology // Boston: Kluwer Academic, 1999.

135. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial / Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP. [et al.] // Lancet. 2013 Feb 23;381(9867):629-38. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60141-5.

136. Comparison of modern risk scores in predicting operative mortality for patients undergoing aortic valve replacement for aortic stenosis / Yamaoka H., Kuwaki K., Inaba H. [et al.] // J. Cardiol. 2015. PII: S0914-5087(15) 00282-8. DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.08.017.

137. The revised EuroSCORE II for the prediction of mortality in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation / Sedaghat A., Sinning J.M., Vasa-Nicotera M. [et al.] // Clin. Res. Cardiol. 2013; 102 (11): 821-9