Предоперационное облучение крупными фракциями в комбинированном и комплексном лечении больных меланомой кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Вторая, Ольга Михайловна

• Вторая, Ольга Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вторая, Ольга Михайловна

Введение

ГЛАВА 1. Комбинированное и комплексное лечение меланомы кожи: современное состояние и перспективы (обзор литературы)

1.1. Этиопатогенез меланом кожи

1.2. Клинико-гистологическая характеристика меланомы

1.3. Хирургическое лечение первичных меланом

1.4. Комбинированное лечение меланом кожи

1.5. Адъювантная химиотерапия неметастатической меланомы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2. Методы комбинированного и комплексного лечения

ГЛАВА 3. Результаты комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи

3.1. Результаты традиционного комплексного лечения (1 группа)

3.2. Результаты комбинированного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением (2 группа)

3.3. Результаты комплексного лечения с крупнофракционным предоперационным облучением (3 группа)

3.4. Сравнительный анализ результатов комбинированного и комплексного лечения меланомы в трех группах

ГЛАВА 4. Побочные эффекты лучевой и химиотерапии у больных меланомой кожи

4.1. Побочные эффекты предоперационной лучевой терапии

4.2. Побочные эффекты адъювантной химиотерапии

ГЛАВА 5. Экономические аспекты применения интенсивного предоперационного облучения в лечении меланомы кожи

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предоперационное облучение крупными фракциями в комбинированном и комплексном лечении больных меланомой кожи»

1. Актуальность проблемы.

Биологические особенности злокачественной меланомы, характеризующие ее чрезвычайную агрессивность у ряда больных и непредсказуемость течения, является причиной постоянного внимания клиницистов и морфологов. В структуре онкологической заболеваемости она занимает одно из последних мест. Удельный вес колеблется от 1 до 4% всех злокачественных опухолевых новообразований. В то же время, по сводным статистическим данным, за последние 10 лет прирост заболеваемости составил более 14% [3, 5, 7, 20, 22, 31, 53, 61]. В Архангельской области за последние 15 лет число первично выявленных больных меланомой увеличилось в 5 раз. Наибольший средний ежегодный прирост отмечается в Скандинавских странах (6%), Новой Зеландии (7%), в Швеции и Израиле (11%) [71, 84, 87].

Интенсивное нарастание показателей заболеваемости и смертности, отмеченное в различных странах, в последние годы вызывает у онкологов справедливое беспокойство. Если наметившаяся тенденция не изменится, то меланома постепенно перейдет из категории "редких" в категорию "частых" опухолей. В ряде стран количество больных удваивается за каждые 6-8 лет [8, 20, 26, 31, 37, 142]. Так, в Германии заболеваемость меланомой составляет 6-8 на 100 тысяч населения, смертность 1,6-2,4 на 100 тыс.; в Северной Ирландии в 1985 г. заболеваемость составляла 4,6 на 100 тыс.; в Шотландии в 1986 г. - 4,6 на 100 тыс. [87, 89, 142].

Данная тенденция, согласно опубликованным статистическим данным, не обошла и Россию. Грубый показатель заболеваемости в 1993 г. составлял 2,5 и 3,6 на 100 тыс. мужского и женского населения, в 2000 г. - 3,1 и 4,7 соответственно. В Архангельской области в 1989 году заболеваемость меланомой составляла 2,9, а в -1994 году достигла уровня 4,0 на 100 тысяч населения (прирост - 37,9%). Смертность от меланомы в РФ в 1989 году составила 1,1, а в 1994 году - 1,6 на 100 тысяч, 6% больных меланомой от числа впервые выявленных, погибает на 1 году жизни [1, 4, 24, 25, 38, 39, 53].

В настоящее время никем не оспаривается ведущая роль хирургического иссечения в лечении первичной локальной, либо регионарно распространенной кожной меланомы. В течение многих лет, стандартной методикой лечения меланомы любой толщины, на основе рекомендаций, изложенных в руководстве Handley, было широкое иссечение с отступлением от края опухоли до 5 сантиметров. Однако в последние 15 лет появились доказательства того, что тонкие меланомы (< 1,0 мм) можно резецировать в более узких границах без ухудшения выживаемости [54, 58, 62, 73, 84, 88, 91]. Недавние исследования ВОЗ подтвердили возможность уменьшения границ хирургического вмешательства [60, 69, 82, 90, 96, 129].

В то же время, несмотря на приверженность части онкологов к монолечению меланомы с тактикой ожидания рецидивов и/или метастазов после «радикальной» операции, все больше сторонников находит тактика использования нескольких методов специального лечения одного больного. Условно новые пути лечения злокачественной меланомы в первую очередь связаны с применением комбинированного и комплексного лечения.

Облучение, как единственный метод лечения, используют обычно с паллиативной целью [119]; предоперационное облучение первичной и регионарной опухолей может улучшить местные результаты, поскольку уменьшается жизнеспособность наиболее злокачественных клеток меланомы, которые могут остаться в операционном ложе [43]. Сведения о чувствительности меланомы к ионизирующему излучению разноречивы. Некоторые авторы [102, 132, 133, 134] относят эту опухоль к числу радиорезистентных, другие полагают, что меланома может иметь широкий гетерогенный спектр радиочувствительности (Trott К. R., 1991) при среднем значении экстраполяционного числа а/(3 около 8, что соответствует радиочувствительности нормального эпителия. Прямой зависимости между подведенной дозой и степенью регрессии, как правило, не отмечается (М.М. Нивинская и соавт., 1966). По этой причине вопрос о размере фракционной и суммарной дозы лучевой терапии в комбинированном лечении остается открытым.

Высокая частота лимфо- и гематогенного метастазирования злокачественной меланомы диктует целесообразность применения системного лекарственного лечения. Предложены и используются относительно активные химиопрепараты, в первую очередь производные циклической нитрозомочевины и имидазол-карбоксамид (ДТИК), позволяющие достичь объективного эффекта у 20% больных с генерализованной опухолью [57, 78]; однако сведения об их применении в комплексном лечении противоречивы, в ряде исследований не удалось уменьшить частоту и отсрочить время появления метастазов [35].

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время необходимы дальнейшие шаги в модификации лечения злокачественных меланом с использованием всех средств, имеющихся на вооружении современной онкологии.

2. Цель и задачи исследования:

Целью настоящего исследования является повышение эффективности комбинированного и комплексного лечения больных меланомой кожи посредством использования нетрадиционного интенсивного крупнофракционного курса короткодистанционной рентгенотерапии.

Исходя из указанной цели, были поставлены следующие задачи:

1. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения с применением облучения крупными фракциями и обычного фракционирования дозы.

2. Оценить влияние адъювантной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении.

3. Провести сравнительную оценку частоты локального прогрессирования и отдаленных метастазов меланомы при различных методах лечения

4. Изучить частоту и характер осложнений лучевого лечения и химиотерапии.

5. Проанализировать затраты на традиционное и нетрадиционное комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи.

3. Положения, выносимые на защиту.

1. Использование предоперационного облучения крупными фракциями дозы приводит к улучшению выживаемости больных меланомой кожи за счет усиления локального воздействия на опухоль.

2. Адъювантная цикловая химиотерапия с использованием препарата детисен способствует повышению общей и безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи с высоким уровнем инвазии и/или регионарными метастазами.

3. Использование интенсивного предоперационного облучения способствует значительному снижению затрат на комбинированное и комплексное лечение больных меланомой кожи

4. Научная новизна.

Впервые проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдалённых результатов лечения больных меланомой кожи при традиционном и крупнофракционном предоперационном облучении с применением адъювантной химиотерапии. Подтверждена клиническая целесообразность применения крупнофракционного облучения с позиций усиления локального контроля опухоли. Установлено положительное влияние на прогноз выживаемости больных распространенной меланомой кожи адъювантной химиотерапии с препаратом дакарбазин.

5. Практическая ценность.

Высокая клиническая и экономическая эффективность и воспроизводимость методики крупнофракционного предоперационного фракционирования позволяет рекомендовать ее использование в клинических учреждениях онкологического профиля, располагающих соответствующей аппаратурой. Анализ эффективности различных схем адъювантной химиотерапии показал наиболее высокую противоопухолевую эффективность по показателям выживаемости и частоты отдаленных метастазов препарата дакарбазин.

6. Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены:

- на XII Всесоюзном съезде рентгенологов радиологов (Ленинград, 1990).

- на VI Всероссийском съезде рентгенологов радиологов (Самара, 1992).

- на заседании Архангельского областного общества онкологов;

- на заседании Архангельского областного научного общества хирургов (март 1995 г.);

- на научно-практической конференции "50 лет онкологической, службе Архангельской области " (март 1996 г.)

- на У11 Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов ( Москва- Челябинск, 2001 г).

- на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003г).

- На 1У Российском форуме « Радиология- 2003» (Москва, ЗООЗг).

- на коллегии Министерства здравоохранения Российской Федерации «Современные информационные ресурсы в организации здравоохранения» (Москва, 2003г).

- 7. Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано пять печатных работ в центральной и местной печати , в том числе раздел в монографии.

8. Реализация результатов работы.

Результаты проведённых исследований внедрены в практику работы Архангельского областного онкологического диспансера. Полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.

9. Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, включает 28 таблиц и 9 иллюстраций. Библиографический указатель содержит 49 отечественных и 125 зарубежных работ.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Вторая, Ольга Михайловна

выводы

1. Наиболее эффективной схемой лечения меланомы кожи I стадии является сочетание предоперационного облучения крупными фракциями и широкого иссечения опухоли, позволяющее добиться максимальной 5-летней общей (94,1%, при традиционном комплексном лечении - 72,0%, Р<0,05; при использовании адъювантной химиотерапии - 84,4%) и бессобытийной выживаемости (93,8%; 68,0%, Р<0,05; 56,3%, Р<0,01 соответственно).

2. При меланоме кожи III стадии максимальная 5-летняя выживаемость (51,9%) достигнута при использовании комплексного лечения, включавшего предоперационное крупнофракционное облучение, операцию и адъювантную химиотерапию; при традиционном комплексном лечении -25,0% (Р<0,05), при комбинированном лечении - 0,0% (Р<0,05).

3. Наиболее эффективной схемой адъювантной химиотерапии при меланоме кожи III стадии является монотерапия дакарбазином: более 5 лет живы 77,8% больных 3-й группы (при использовании схем лечени винкристин/дактиномицин - 37,5%, проспидином - 25,0%, Р<0,05).

4. Локальные рецидивы меланомы возникали только в группе традиционного комплексного лечения - у 12 (20,3%) больных, при использовании комбинированного и комплексного лечения с предоперационным облучением крупными фракциями - ни у одного пациента (Р<0,05).

5. При I стадии меланомы частота отдаленных метастазов была минимальной в группе комбинированного лечения - у 8,2% больных, в группах комплексного лечения - 36,0 и 27,0%; при III стадии метастазы выявлены у 100% больных группы комбинированного лечения, 72,0% больных группы традиционного комплексного лечения и 42,9% (Pi, 2<0,05) больных, получавших комплексное лечение с предоперационным облучением крупными фракциями.

6. Предоперационная лучевая и адъювантная химиотерапия, использованные в лечении больных всех групп не ухудшают качества жизни больных меланомой кожи: побочных эффектов,превышающих II степень по шкале ВОЗ, не зарегистрировано ни в одном случае. 7. Применение интенсивного крупнофракционного предоперационного облучения в 2-й и 3-й группах больных приводит к сокращению длительности их пребывания в стационаре в среднем на 23,4 дня, что привело к снижению затрат на лечение в сумме 793125 руб.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предоперационное облучение больных меланомой кожи целесообразно проводить в форме крупнофракционного интенсивного курса. Его применение приводит к повышению выживаемости больных за счет снижения частоты локальных рецидивов и, как следствие, отдаленных метастазов.

2. Использование адъювантной химиотерапии при лечении меланомы I стадии нецелесообразно, поскольку не приводит к улучшению показателей отдаленной выживаемости.

3. При III стадии меланомы методом выбора служит комплексное лечение с предоперационным крупнофракционным облучением широким иссечением опухоли и адъювантной химиотерапией. Препаратом выбора для адъювантной химиотерапии является дакарбазин.

4. При меланоме кожи без регионарных метастазов целесообразно использование профилактической лимфаденэктомии. Более 5 лет живы 26/27 (96,3%) пациентов, которым эта манипуляция проведена, и только 50/63 (79,4%, Р<0,05) с оставшимся неудаленным интактным лимфатическим аппаратом.

5. Независимыми факторами прогноза выживаемости больных меланомой кожи, помимо стадии, являются пол и локализация опухоли.

6. Использование неспецифической иммунотерапии с профилактической препаратами типа таюгивина и тималина нецелесообразно, поскольку приводит к снижению показателей отдаленной выживаемости больных локализованной меланомой кожи с 71,7% до 58,1% (Р=0,08).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вторая, Ольга Михайловна, 2004 год

1. Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи /Сборник научных трудов. НИИО им. Н.Н. Петрова, Л. -1987.

2. Анисимов В.В. Факторы, способствующие возникновению местных рецидивов меланом кожи после хирургического лечения. II Вопросы онкологии-1989,-29,-№9,-с. 16-20.

3. Анищенко И.С. Об особенностях распространенности меланомы кожи // Вопросы онкологии -1980.-26.№6.-с.64-66.

4. Березкин Д.П. Методы изучения выживаемости онкологических больных: Методические рекомендации //Л. Медицина -1982.-c.24.

5. Блинов Н.Н., Анисимов В.В., Леончук А.Д. Диагностика злокачественных меланом кожи в амбулаторных условиях // Вопросы онкологии -1989.-35. №1 -с.65-68.

6. Блинов Н.Н., Анисимов В.В., Леончук А.Д. Дифференциальная диагностика первичных меланом кожи.//Советская медицина -1990, №1.-с.99-102.

7. Блинов Н.Н. Первичная и вторичная профилактика меланомы кожи II Вопросы онкологии -1987.-33.№10.-С.9-12.

8. Блинов Н.Н., Анисимов В.В. Леончук А.Д. Прогностическое значение локализации меланомы кожи в зоне BANS // Вопросы онкологии -1989,-34,-№5,-с.538-541.

9. Бреслоу А, Кашинелли Н, Ер ван Дер Эш, Морабито А. Прогноз при I стадии меланом кожи // Вопросы онкологии -1980,-№11,-с, 15-21.

10. Ю.Вагнер Р.И., Анисимов В.В. Ранняя диагностика первичной меланомы кожи //Советская медицина -1990.-№3.-с.77-81.

11. Вагнер Р.И., Анисимов В.В. Показания к профилактическойлимфаденэктомии при меланоме кожи нижних конечностей.// Вопросы онкологии -1986.-32.№2.-с.13-18.

12. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Пахомов А.Г. Метастазы меланомы кожи в лимфатические узлы и внутренние органы без клинически определяемой первичной опухоли. // Вопросы онкологии -1982,-№ 9,-с.111-113.

13. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Пахомов А.Г. Меланома кожи ушной раковины // Вопросы онкологии -1984,-30,-№7,-с.40-44.

14. Голдобенко Г.В. Предоперационная лучевая терапия операбельных форм злокачественных новообразований : Дис. докт. мед.наук. М., 1981. - 172с.

15. Голдобенко Г.В. Клинический опыт использования предоперационного облучения при злокачественных новообразованиях основных локализаций // Тез. докл. 4-го Всесоюзного съезда онкологов // Л., 1986. С: 177-178.

16. Григорьев С.Г., Перфилов A.M., Левандовский В.В. Пакет прикладных программ STATGRAPHICS на персональном компьютере // С-П . 1992.-с.104.

17. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний // М.Медицина -1985.

18. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России в 1990 году // Вопросы онкологии -1992.№ 12. -с.1413-1482.

19. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Смертность от злокачественных заболеваний населения России в 1990 году // Вопросы онкологии -1992. № 12. -с. 14821525.

20. Денисов Л.Е., Кудрина М.И. Меланома кожи: Заболеваемость и смертность у лиц находящихся под постоянным наблюдением.// Вопросы онкологии -1992 ,№ 5 -с.412-417.

21. Жаврид Э.А., Фрадкин С.З., Безручко В.И., Фурманчук А.В., Пролесковский А.К. Комбинированное и комплексное лечение больных злокачественной меланомы кожи II стадии с применением гипертермии. // Вопросы онкологии -1986,-32,-№3,-с.52-57.

22. Иконописов Р.Л., Киров С.М., Райчев Р.Д., Черноземский И.Н. Пигментные опухоли// Медицина и физкультура София-1977.

23. Клиника и лечение меланом кожи // Тезисы всесоюзного симпозиума. -Саратов, -1990.

24. Конопацкова О.М. Причины запущенности меланом кожи // Вестник дерматологии и венерологии -1989,-№ 6.-С.47-49.

25. Кныш В.И. Тимофеев Ю.Ш., Серебреникова Е.С. Лечение меланом аноректальной области // Вопросы онкологии -1987,-33,-№ 3.-С.74-78.

26. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями // Под ред. Чиссова В.И. М.Медицина -1989.

27. Коровин С.И., Толстопятое В.А. Профилактика и лечение регионарных метастазов меланомы кожи // Клиническая хирургия Киев -1990,-617,-№ 5,-с.34-36.

28. Кудрявцева Г.Т., Илюхин С.А. Интенсивная предоперационная электронная терапия в комбинированном лечении злокачественных меланом кожи // Медицинская радиология -1985.№5.-с.37-43.

29. Кустов В.И., Сагайдак С.Б., Пономаренко С.П. К эпидемиологии злокачественной меланомы.// Вопросы онкологии -1987.-33. №6.-с.35-39.

30. Никитин А.Д. Морфометрический анализ свободных клеток стромы невусов и злокачественных меланом // Вопросы онкологии -1986,-32,-№ 2,-с.15-19.

31. Паныиин Г.А., Хмелевский Е.В. Радиобиологические предпосылки и клинический опыт применения однократного предоперационного облучения у онкологических больных // в книге Актуальные вопросы клинической онкологии Томск, 1989. - с. 97-98.

32. Паршикова С.М., Хасанов Ш.Р. Морфологические критерии прогноза при меланоме кожи // Вопросы онкологии -1991.-37.№3. -с.283-288.

33. Пейчева Е., Цанов Ц. Химиотерапия и диссеминированная злокачественная меланома. // Онкология,-1986,23,№ 2,26-29.

34. Плетнев С.Д., Карпенко О.М. Пигментные образования и меланомы кожи, возможности их лазерного лечения // Советская медицина -1989.-№3.-с.35-40.

35. Раху М.А., Аарелейд Г.П., Нийн M.J1. Злокачественная меланома кожи в Эстонии: Заболеваемость и выживаемость. // Вопросы онкологии -1987,-33.№9.-с.10-14.

36. Ситникова Т.С., Горькавцева Р.Ф., Демидов Л.В. Заболеваемость злокачественными меланомами в Москве // Вопросы онкологии -1990.-36.№6.-с.671-675.

37. Тихонова Н.А., Степяева Т.И. Методологические подходы к оценке выживаемости онкологических больных // В книге Выживаемость онкологических больных М.-1989. -с.54-58.

38. Трапезников Н.Н., Рабен А.С., Яворский В.В., Титинер Г.Б. Пигментные невусы и новообразования кожи. //М.Медицина -1976.

39. Трапезников Н.Н., Хасанов Ш.Р., Яворский В.В. Меланома кожи и беременность // Вопросы онкологии -1987,-33,№6,-с.40-45

40. Хасанов Ш.Р., Яворский В.В., Демидов Л.В. Метастазы меланомы без первично выявленного очага. // Вопросы онкологии -1987. -33.№3.-с.36-39.

41. Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. //Л. -Медицина. -1976. -257 с.

42. Хонелидзе Г.Б., Вознюк Е.И., Мазурин В.Я. Комплексная диагностика пигментных новообразований кожи // Вопросы онкологии -1981,-27,-№4,-с.12-16.

43. Шанин А.П. Пигментные опухоли // Медгиз 1959.-cc.78-160

44. Франк Г.А., Ягубова З.А. Морфология регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи // Вопросы онкологии -1991,-37,-№11-12,-с.1072-1077.

45. Яворский В В., Карасева В.В., Токарева З.И. Комплексное лечение больных с метастазами меланомы кожи с использованием криотерапии.// Вопросы онкологии -1988,-34,-№ 7,-с.799-802

46. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Календо Г.С., Рампан Ю.И. Биологические основы лучевой терапии опухолей.

47. Яценко К.Д., Яценко С.К- О злокачественной меланоме кожи // Здравоохранение Таджикистана -1989,-№ 6,-с.38-42.

48. Abele R, Bernheim J, Cumps Е, Buyse М, Kenis Y. Re-evaluation of the combination of CCNU, vincristine, and bleomycin in the treatment of malignant disseminated melanoma. //Cancer Treat. Rep. 1981 May-Jun;65(5-6):505-6.

49. Akslen L.A., Hove L.M., Hartveit F. Metastatic distribution in malignant melanoma.A 30-year autopsy study. // Invas. Metastas., -1987, -7, -№ 5, -pp. 253-263.

50. Andersson A.P., Gottlieb J., Sondergaard K, Hou-Jensen K., Dezewiecki K.T. Prognostiske faktorer at betydning for den recidivfrie overlevelse efter kirurgisk behandling at hoved-hals-melanom // Ugeskr.Laeger. -1993,-155,№31 .-C.2397-2399.

51. Ardizzoni A., Grimaldi A., Repetto L., Bruzzone M., Sertoli M.R., Rosso R. Stage l-ll melanoma: The value of metastatic work-up. // Oncology -1987,-44,№2,-pp.87-98.

52. Arrington JH 3rd, Reed RJ, Ichinose H, Krementz ET. Plantar lentiginous melanoma: a distinctive variant of human cutaneous malignant melanoma. //Am. J. Surg. Pathol. 1977 Jun;1(2):131-43.

53. Bagley FH. Margins of surgically excised malignant melanomas are related to the diameters of their lesions. //Am J Dermatopathol. 1984 Summer;6 Suppl: 127-8.

54. Balch C.M., Casinelli N., Sober A. at al A Comparison of prognostic factors worldwide // J. European School of Oncology -1995, pp.56-67.

55. Barnhill R.L., Mihm M.C., Fitzpatrick T.B., Sober A.J. Neoplasms: Malignant Melanoma // Dermatology in General Medicinal -1995,-V 1,№ 2,-pp.232-270.

56. Bear H.D., Neifeld J.P., Kay S. Prognosis of level V malignant melanoma. // Cancer (Philad.)-1985,-55,№6,-pp.1167.

57. Becker FF. Lentigo maligna and lentigo maligna melanoma. Recognition and treatment. //Arch. Otolaryngol. -1978 Jun;104(6):352-6.

58. Belli F., Santinami M., Baldini M.T., Testori A., Maio A., Cascinelli N. Clinical status of diagnosis and therapy of malignant melanoma // Nucl. Med. and Biol. -1989,-16,-№6,-pp.621-624.

59. Block J.В., Tabbarah H., Isacoff W., Drakes T.P. Chemotherapy of Unresectable or Recurrent Metastatic Malignant Melanomas : An Update. // J. Dermatol. Surg. Oncol. -1979.-5.№2,-pp.118-123.

60. Breslow A. Tumor thickness level of invasion and node dissection in I stage cutaneous melanoma //Ann.Surg. -1971,Vol182,-№3,-pp.572-575.

61. Buzaid A.C., Ross M.I., Balch C.M. et al. Critical analysis of the current American Joint Committee on Cancer staging system of cutaneous melanoma and proposal of new staging system // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 1039-51.

62. Cascinelli N. Update on the adjuvant and palliative locoregional treatment of melanoma // European School of Oncology,- 1995 237-239/

63. Cascinelli N. Metastatic spread of stage I melanoma of skin 11 Tumori.-1983,-69.-№5,-pp.449-454.

64. Cascinelli N. Latest Approaches to Melanoma Removal // J. the Skin Cancer Foundation 1994.-V.12, -pp.156-159.

65. Cascinelli N. Clemente C., Belli F. Cutaneous melanoma // Oxford textbook of oncology -1995,-V. 1 ,-№2,-pp.200-229.

66. Cascinelli N., Bufalino R. Marolda R., Belli F., Nava M., Galluzzo D., Levene A. Regional non-nodal metastases of cutaneous melanoma. // Europ. J. Surg. Oncol. ,-1986,-12,-№2,-pp. 175-180.

67. Castel Т., Baradad M., Castro J., Mascara J.M., Visa J., Estape J. Melanoma maligno cutaneo primitivo Estudio retospectivo de 375 casos. Clinica e histologia. // Med. Clin. -1990,-94,-№ 7,-pp.246-249.

68. Clark W.H., Elder D.E., Guerry D. et al. A study of tumor progression the precursor excisions of superficial spreading and nodular melanoma // Hum. Pathology -1984, Vol. 15,-pp. 1147-1165.

69. Clark W.H., From I, Bernadino E.A. et al. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanoma of the skin // Cancer Res. -1969,-v.29,-pp.705-726.

70. Condrea I., Gruia M., Petrescu D., Dutu R. Valoarea prognostica a diametrelor anatomopatologice macroscopice in melanomul malign cutanat. // Oncologia -1989,-28, №1 ,-pp.7-10.

71. Cooper J.S., Kopf A.F., Bart R.S. Present Role and Failure Prospects for Radiotherapy in the Management of Malignant Melanomas // J. Dermatol. Surg. Oncol. -1979.-5.№ 2.-pp.139

72. Cosim A.B., Sober A. J., Mihm M.C., Fitzpatrick T.B. Conservative surgical management of superficially invasive cutaneous melanoma // Cancer (Philad.) -1984.-53.№6.-pp.1256.

73. Costa A, Silvestrini R, Mezzanotte G, Vaglini M, Grignolio F. Casinelli N. Cell kinetics : an independent prognostic variable in stage II melanoma of the skin // Br. J. Cancer -1990.-Vol-62,№5.-pp.826-829.

74. Crombie I.К. Variation of Melanoma Incidence with Latitude in North America and Europe.// Brit. J. Cancer ,-1979,-40, №5 -pp.774-781.

75. Davis NC. Melanoma: issues of importance to the clinician. II Br J Hosp Med. 1985 Mar;33(3): 166-70.

76. Day C.L., Lew R.A. Malignant melanoma prognostic factors 3:Surgical margins. //J. Dermatol. Surg. Oncol. ,-1983, -9,№10,-pp.797-801/

77. Dickson R. Malignant melanoma: A combined surgical and radiotherapeutical approaches. //Amer. J. Roentgenol. -1958. -79. -1063.

78. Douglas P.J., Franklin S.H. Surgical management of malignant melanoma of the trunk and extremities // Mayo Clin. Proc. -1989,-64,-№ 7,-pp.846-851.

79. Drzewiecki K.T., Frydman H., Andersen P. Kragh, Poulsen H., Ladefoged C., Vibe P. Malignant melanoma: .Changing trends influencing metastasis-free survival from 1964 to 1982. II Cancer ,-1990,-65 №2,-pp.362-366.

80. Eggermont A., Punt C. Does Adjuvant Systemic Therapy with Interferon-alpha for Stage ll-lll Melanoma Prolong Survival? //Am. J. Clin. Dermatol. 2003; 4 (8): P. 531-6.

81. English D.R., Rouse I.L., Zhong Xu, Watt J.D., Holman C.D. Arcy J., Heenan P.J., Armstrong B.K. Cutaneous malignant melanoma and fluorescent lighting // J. Nat. Cancer Inst. ,-1985,-74,№ 6,-pp.1191-1197.

82. Elowood J.M., Williamson C., Stapleton P.J. Malignant melanoma in relation to moles, pigmentation, and exposure to fluorescent and other lighting sources.// Brit.J.Cancer ,-1986,-53,-№1 ,-pp.65-74.

83. Epstein W.L. Management of malignant melanomas: an overview. // J. Dermatol. Surg. Oncol., -1979, -5, № 2, -pp. 147-149.

84. Epstein E. Electro-excision of Melanomas // J. Dermatol. Surg. Oncol. -1979.-5, № 2. -pp.113.

85. Epstein E. Prognosis of Primary Malignant Melanomas // J. Dermatol. Surg. Oncol. ,-1979.-5.№ 2.-pp. 145-146.

86. Epstein E., Bragg K. Curability of melanoma : A 25-year retrospective study. // Cancer (Philad.),-1980,-46,№ 4, -pp.818-821.

87. Evans J., McCann B.G. A new protocol for the treatment of stage I cutaneous malignant melanoma; interim results of the 806 patients treated // Br. J. of Plastic Surgery -1990.Vol-43.№4.-pp.426-430.

88. Everdingen J.J., Rampen F.H., Ruter D.J., Casparie A.F. Evaluatie consensus melanoom van de huid op grand van pathologisch-anatomische verslagen // Ntd Tijdschr. Geneesk. -1989,-133,-№46,-C.2285-2288.

89. Ferrandiz C. Melanoma 1990 // Med. Clin. ,-1990,-94,№7, -pp. 255-258.

90. Fiedler H, Wohlrab W, Wozniak KD. Use of cell kinetic studies in managing the treatment of malignant melanoma of the skin // Dermatol. Monatsschr. 1988; 174(9): 546-50.

91. Gastrow F.F., Chernosky M.E. Scalpel Excision of Primary Cutaneous Malignant Melanomas Without Metastasis.// J. Dermatol. Surg. Oncol. -1979,-5,№2 -pp.109-111.

92. Garbe C. Das maligne melanom in der Bundesrepublik Deutschland: Inzidenz, Prognose und Risikofaktoren // Wiss. Beitr. M.- Malle-Wittenbergr. R. Luther Univ. -1989,-№15,-c. 17-24.

93. Garbe C., Orfanos C.E. Epidemiologie des malignen Melanomas in der Bundesrepublik Deutschland im internationalen Vergleich // Oncologie -1989.12, №6,-pp.253-262.

94. Goldman L. Surgery by Laser for Malignant Melanoma // J. Dermmatol. Surg. Oncol. ,-1979.-5.№2,-pp. 141 -144.

95. Gordon L.G., Lowry W.S. The incidence and pathogenesis of invasive cutaneous malignant melanoma in Northern Ireland.// Brit. J. Cancer, -1986, -53, №1, -pp. 75-80.

96. Grin-Jorgensen CM. Rigel DS. Fridman RJ. The Worldwide Incidence of Malignant Melanoma //Cutaneous Melanoma, 2nd Edition, J.B. Lippincott, Philadelphia -1992; -pp.27-39.

97. Gupta T.K.D. Current status of surgical treatment of melanoma // Seminars Oncol. -1988,-15, № 6,-pp.566-568.

98. Hacene K., Le Doussal V., Brunet M. Lemoine F., Guerin P., Hebert H. Prognostic index for clinical stage I cutaneous malignant melanoma.// Cancer Res. ,-1983.-43.№6. -pp.2991-2996.

99. HarwoodA.R. Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients with lentigo melanoma and lentigo maligna melanoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983,-9,№7.-pp.1019-1021.

100. Haustein U.F. Verhutung maligner melanome // Medizin aktuell -1986,-12,-№12,- 540-542 . Ho R.C.S. Medical Malignant of Stage IV Malignant Melanoma// Cancer Supplement -1995,-V.75,№2-pp.317-323.

101. Hill GJ 2nd, Moss SE, Golomb FM, Grage ТВ, Fletcher WS, Minton JP, Krementz ET. DTIC and combination therapy for melanoma: III. DTIC (NSC 45388) Surgical Adjuvant Study COG PROTOCOL 7040. // Cancer. 1981 Jun. 1; 47 (11): P. 2556-62.

102. Jackson R. Pigmented tumors of the skin. // J. Surg. Oncol. ,-1983,-22,-№ 2,-pp. 136-143.

103. Jonson T.M., Smith J.W., Nelson B.R., Chang A.C. Current therapy for cutaneous melanoma // J. of the American Academy Dermatology -1995,-V.32,№5,-P.1-pp.298-317.

104. Johnson O.K., Emrich L.J., Karakousis C.P., Rao U. Greco W.R. Comparison of prognostic factors for survival and recurrence in malignantmelanoma of the skin, clinical stage I. // Cancer (Philad.) -1985,-55,№ 5,-pp.1107-1117.

105. Kachrimanidis S., Rao U., Emrich L.J. Changes in survival with clinical stage I malignant melanoma. // J. Surg. Oncol. -1987, -34,№ 3,-pp, 155-159.

106. Karakousis C.P., Emrich L.J., Rao U. Tumor thickness and prognosis in clinical stage I malinant melanoma // Cancer .-1989,-64,-№7,-pp. 1432-1436.

107. Karakousis C.P., Emrich L.J. Adjuvant treatment of malignant melanoma with DTIC + Estracyt or BCG// J. Surg. Oncol. 1987, -36, № 5, -pp, 235-9.

108. Katz HR. The results of different fractionation schemes in the palliative irradiation of metastatic melanoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981 Jul; 7(7): 907-11.

109. Kelly J.W., Sagebiel R.W., Blois M.S. Regression in malignant melanoma A histologic feature without independent prognostic significance. // Cancer (Philad.),-1985,-56, -№9,-pp.2287-2291.

110. Kerin M.J., Gillen P., Monson J.R. et al. Results of a prospective randomized trial using DTIC and interferon as adjuvant therapy for stage I malignant melanoma/ // Europ. J. Surg. Oncol. 1995. - Vol. 21. - P. 548-52

111. Kirkwood J.M., Strawderman M.H., Ernstoff M.S., et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. //J. Clin. Oncol. 1996 Jan; 14 (1): P. 7-17.

112. Konefal J.В., Emami В., Pilepich M.V. Analysis of dose fractionation in the palliation of metastases from malignant melanoma. // Cancer. 1988 Jan 15; 61(2): 243-6.

113. Kopf A.W. Prevention and early detection of skin cancer/melanoma. // Cancer -1988.-62,-№8,-pp. 1791 -1795.

114. Klausner J.M., Gutman M., Rozin R.R., Lelcuk Sh., Inbar M. Conventional fractionation radiotherapy combined with 5-fluoracil for metastatic malignant melanoma. //Amer. J. Clin. Oncol. -1987,-10,-№ 5,-pp.448-450.

115. Lee John A.H. The relationship between malignant melanoma of skin and exposure to sunlight. // Photochem. and Photobiol. -1989,-50,-№ 4,-pp.493-496.

116. Lejeune FJ. Phase III adjuvant studies in operable malignant melanoma (review). //Anticancer Res. 1987 Jul-Aug; 7(4B): 701-5.

117. Maciejewsky В., Majewsky S. Radiotherapy of bladder cancer, part II. Dose fractionation and tumor regerneration // Radiother. Oncol. 1990, 18, 231-9.

118. Maciejewsky В., Preuss-Bayer G.t Trott K.R. The influence of the number of fractions and overall treatment time on local control and late complication rate in squamous cell carcinoma of the larynx // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983, 9, 321-8.

119. McCarthy W.H., Shaw H.M., Thompson J.F. et al. Time and frequency of recurrence of cutaneous stage I malignant melanoma with guidelines for follow-up study // Surg. Gyn. Obst. -1988. -Vol. 166. -pp. 497-502.

120. McKinnon J.G., Kokai W.A., Neifeld J.P., Kay S. Natural history and tretment of mucosal melanoma // J. Surg. Oncol. ,-1989,-41,-№ 4,-pp.222-225.

121. Mihm M.C. Malignant Melanoma and its Precursors II J. Dermatology in General Medicine -1995,-V.1,-P.1,-pp.273-294.

122. Muchmore J.t Krementz ET, Sutherland CM. Isolating hyperthermic perfusion for limb melanoma. // Melanoma res.-2000.-11.-1 .-210.

123. Monte S.M., Moore G.W., Hutchins G.M. Patterned distribution of metastases from malignant melanoma in humans. // Cancer Res., -1983,-43,-№7 ,-pp.3427-3433.

124. Morton DL. Sentinel lymphadenectomy for patients with clinical stage I melanoma. II J. Surg. Oncol. 1997 Dec; 66(4):267-9.

125. Naruns P.L., Nizze J.A., Cochran A.J., Lee M.B., Morton D.L. Recurrence potential of thin primary melanomas. // Cancer (Philad.). -1986,-57,-№ 3,-pp.545-548.

126. Nathanson SD, Westrick P, Anaya P, Hetzel FW, Lee M. Lung metastases after curative or noncurative irradiation of microscopic primary melanomas. // J Surg Oncol. 1989 May;41(1):33-8.

127. Ordonez Gallego A., Feliu Batlle J., Gonzalez Baron M. Aspectos controvertidos en el melanoma cutaneo.//Med. Clin . -1993.-101.№3.-pp. 110114.

128. Overgaard J. The role of radiotherapy in recurrent and metastatic malignant melanoma: a clinical radiobiological study. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1986 Jun; 12(6):867-72.

129. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, von der Maase H. Some factors of importance in the radiation treatment of malignant melanoma. II Radiother. Oncol. 1986 Mar; 5(3):183-92.

130. Perez C.A. Management of incompletely excised carcinoma of the skin // J. Radiation Oncology Biol. Phys. -1991.Vol-20. №4.-pp.903-904.

131. Phipps AR, Godfrey AM, Durrant KR, Millard PR. The effect of immediately preoperative adjuvant radiotherapy in the surgical treatment of primary cutaneous malignant melanoma. // Br. J. Plast. Surg. 1992 Jan; 45(1): 30-3.

132. Polk H.C. Individual treatment for malignant melanoma.// J. Surg. Oncol. -1989,-40, №1,-pp.46-48.

133. Pondes S., Hunter J.A.A., White H., Mclntyre M.A., Prescott R. Cutaneous malignant melanoma in South-east Scotland. // Quart. J. Med. -1981.-50, №197.-pp.103-121.

134. Rampen F. Malignant melanoma : Six differences in survival after evidence of distant metastasis. II Brit. J. Cancer .-1980,-42,-№1,-pp.52-57.

135. Rivers J.K. Melanoma // Lancet. 1996. Vol. 347. - H. 803-7.

136. Rogers G.S., Kopf A.W., Rigel D.S. et al. Hazard rate analysis in stage I malignant melanoma. //Arch. Dermatol. -1986. -Vol. 122. -P. 999-1002.

137. Ronan S.G., Han M.C., Gupta Т.К. Histologic prognostic indicators in cutaneous malignant melanoma. II Seminars Oncol. ,-1988,-15,№ 6, -pp.558565.

138. Rowley M.J., Cockerell C.J. Reliability of Prognostic Models in Malignant Melanoma A 10-Year Follow-Up Study // The Amer. J. Dermatopathology1991 .-13.№5.-pp.431 -437.

139. Salmi R., Holsti P. Effects of Roentgen irradiation on human melanoma metastases in the skin //Acta Radiol. 2 Sec. Therapy Physics,-1987,-26.№1,-pp.37-40.

140. Schour L. Surgical Management of Advanced Cutaneous Malignant Melanoma. //J. Dermatol. Surg. Oncol. -1979,-5, №2,-pp.114-117.

141. Schmoeckel C., Bockelbrink A., Bochelbrink H., Kistler H. Low and high-risk malignant melanoma -III. Prognostic significance of the resection margin. // Europ. J. Cancer, -1983,-№2,-pp.245-249.

142. Schmoeckel C., Bockelbrink A., Bockelbrink H., Braun F.O. Low and high-risk malignant melanoma II. Multivariate analysis for a prognostic classification // Europ. J. Cancer, -1983, -2,-pp.237-243.

143. Schmoeckel C., Bockelbrink A., Bockelbrink H., Koutsis J., Braun-Falco O. Low and high risk malignant melanoma-l. Evaluation of clinical and histological prognosticators in 585 cases. // Europ. J. Cancer -1993,-№ 2.-pp.227-235.

144. Seebacher C., Steinert W., Kuster P., Koch R. Behandlungsergbnisse des malignent Melanoms eine Coputeranalyse von 772 Patienten. // Dermatol. Monatsschr., -1990, -176, № 5-6, pp. 337-344.

145. Serrou B, Pujol H, Domas J, Gauci L. Results of a nonrandomized trial in malignant melanoma patients (Clark's stages III—V) treated by post-surgical chemoimmunotherapy. // Recent Results Cancer Res. 1978; 68: P. 363-6.

146. Simonetti О., Offidani A.M., Salvi A., Giornetta I., Cellini A., Ricotti G. Melanoma cutaneo primo stadio: Dati preliminari su una casistica non selezionata. //Chron. Dermatol. -1989,-20,-№ 2,-pp. 193-200.

147. Sober A.J. Solar exposure in the etiology of cutaneous melanoma. // Photodermatology 1987;№4,-pp.25-31.

148. Sondergaard K. Biological behaviour of cutaneous malignant melanomas. Pathology. 1985 Apr; 17(2):255-7.

149. Sondergaard K, Schou G. Prognostic factors in primary cutaneous malignant melanoma. //Am. J. Dermatopathol. 1985; 7 Suppl:1-4.

150. Soong Seng-jaw A Computerized Mathematical Model and Scoring System for Predicting Outcome in Patients with Localized Melanoma // J. European School of Oncology-1995,-pp.68-79.

151. Stevens G., M. Carthy et al. Locally advanced melanoma: results of postoperative hypofractionated radiation therapy. // Cancer.-2000.-1.-88.-94.

152. Swerdlow A.J. Seasonality of presentation of cutaneous melanoma, squamosus cell cancer and basal cell cancer in the Oxford region. // Brit. J. Cancer -1985, -V.52,-№6,-pp.893-900.

153. Thompson L.W. Skin cancer Early detection // Seminars Surg. Oncol. -1989.-5. -№3.-pp.153-162.

154. Thorn M., Adami H.O., Ringoborg U. Bergstrom R., Krusemo U. The association between anatomic site and survival in malignant melanoma. An analysis of 12,353 cases from The Swedish Cancer Registry. //Europ. J. Cancer ,-1989, -25, №3. -pp. 483-491.

155. Trau H., Rigel D.S., Kopf A.W., Friedman R.J., Grier W.R.N. Metastases of thin melanomas.//Cancer,-1983,-51,-№ 3,-pp.553-556.

156. Trott K.R. The optimal radiation dose per fraction for the treatment of malignant melanomas //J. Radiation Oncology Biol. Phys. -1991. Vol.20. -№4. -pp. 905-907.

157. Trott K.R., Maciejewsky В. The influence of the number of fractions and of overall treatment time on local tumor control and late complication rates in squamous cell carcinoma of the larynx// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981, 7, 1260

158. Trott K.R., Kummermehr J. What is known about tumor proliferation rates to choose between accelerated fractionation and hyperfractionation? // Radiother. Oncol. 1985, 3, 1-9

159. Trott K.R. Cell repopulation and overall treatment time // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990'(4), 1071-5.

160. Urist M.M., Balch C.M„ Seng-Jaw Soong, Shaw H.M. The influence of surgical margins and prognostic factors predicting the risk of local recurrence in 3445 patients with primary cutaneous melanoma. // Cancer (Philad.)-1985,-55.-№ 6.-pp. 1398-1402.

161. Vaglini M., Belli F., Santinami M., Casinelli N. The role of parotidectomy in the treatment of nodal metastases from cutaneous melanoma of the head and neck // European J. of Surgical Oncology .-1990. Vol.16.№ 1 .-pp.28-32.

162. Vaglini M., Belli F., Santinami M. Isolation perfusion in extracorporeal circulation with lnterleukin-2 in the treatment of in-transit metastases from limb cutaneous melanoma.// J. the Skin Cancer Foudation -1994.-V.12 -pp.160-169.

163. Veronesi U., Adamus J., Bandiera D.C., Brennhovd I.O., Cascinelli N. Stage I melanoma of the limbs. Immediate versus delayed node dissection. // Tumori, -1980,-66,№3,-pp.373-396.

164. Veronesi U., Adamus J., Aubert C. et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. // New Engl. J Med. 1982. - Vol. 307. - P. 913-6.

165. Weaver R.M., Grimley R.P. Long-term survival in stage I and stage II malignant melanoma of the limbs A regional review. // Clin. Oncology -1983, -9, №2, -pp.131-134.

166. Weib J., Voigtlander V. Das maligne Melanoma der Haut Fruhformen und Risikofaktoren // Z. Allgemein- med -1990,- 66,-№5,-c.77-80.

167. Wood W.C., Cosimi A.B., Carey R.W. et al. Randomized trial of adjuvant therapy for high risk primary malignant melanoma. // Surgery. 1978. - Vol. 83. -P. 677-81.

168. Zouboulis Ch. C., Garbe C., Ortanos C.E. Das maligne Melanom der Haut. Ubersicht zu Epidemiologie, Aetiologie, prognose, Therapie Kosmetische Aspekte// Arztl. Kosmetol., -1990, -20, №4, -pp. 320-332.