Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Борисова, Татьяна Николаевна

• Борисова, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Борисова, Татьяна Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.'.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Акральная меланома кожи.

1.2 Хирургическое лечение меланом кожи.

1.3 Лучевая терапия в лечении меланом кожи.

1.4 Диссеминированная меланома.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Характеристика больныхмеланомами кожи конечностей.

2.2 Тактика комбинированного и комплексного лечения.

2.3 Послеоперационное стадирование опухолевого процесса.

2.4. Тактика лечения при прогрессировании процесса.

2.5 Критерии оценки эффективности комбинированной и комплексной терапии.

2.6 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АКРАЛЬНОЙ

МЕЛАНОМЫ КОЖИ. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕ ЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ И МЕТА СТА ТИЧЕСКОЙ ФОРМЫ МЕЛАНОМЫ КОЖИ КОНЕЧНОСТЕЙ

3.1 Клинико-диагностические особенности акралъной меланомы.

3.1 Результаты лечения.

3.2 Прогрессирование заболевания. Результаты лечения.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ И ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

4.1 Анализ результатов исследования.75 •

4.2 Изучение прогностических факторов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В структуре онкозаболеваемости меланома кожи занимает одно из последних мест. Удельный вес ее колеблется от 1% до 5 % всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М., 1999; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000), и еще во второй половине минувшего столетья меланома кожи считалась сравнительно редким заболеванием во всем мире. По в последние десятилетия ситуация заметно меняется. Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в мире составляет около 5 % (Baccard М., 1993). Некоторые исследователи при оценке эпидемиологических данных называют рост заболеваемости меланомой «стремительным» (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003). В настоящее время меланома стала представлять реальную угрозу для значительного числа людей, что ставит задачи по более глубокому изучению этиологии, эпидемиологии и патогенеза болезни.

Самыми негативными сторонами роста заболеваемости меланомой являются: поражение опухолью лиц молодого возраста, низкая выявляемость заболевания на начальных стадиях, агрессивность течения и, как следствие, высокие показатели смертности, а также отсутствие тенденции к их снижению. Показатели 5-ти летней выживаемости остаются невысокими (55%), и неудовлетворительные результаты лечения диктуют необходимость поиска их улучшения (Berrino F. et al., 1995). Мнение о фатальности меланомы формировалось до последних десятилетий прошлого столетия, что до сих пор создает опасную тенденцию неправильного отношения врача к болезни н назначения неадекватного лечения. В настоящее время общепризнано, что главная роль в повышении эффективности лечения за ранней диагностикой меланом на дометастатическом этане, когда хирургическое лечение может рассматриваться как адекватный метод (Петерсон Б.Е., 1980; Rogers G.S., Kopf A.W. et al., 1986; McCarthy W.H., Shaw H.M. et al., 1988; Balch C.M., Soong S.J. et al., 1992; Вагнер P.M., Козлов А.П., Москалик К.Г., 1996). В условиях же развитых форм опухоли, когда 50-80% больных погибают в течение двух-трех лет с момента установления диагноза (Balch С.М., 1992; Balch С.М., Soong S.J. et al., 1992; Clark W.H. Jr., Elder D.E., Guerry D.IY et al., 1989; Rivers J.K., 1996), оправдано использование резервов комбинированного подхода. Положительные стороны комбинированного лечения показаны многочисленными исследованиями (Кудрявцева Г.Т., 1991; Дарьялова СЛ., Чиссов В.И., 1993; Фрадкин 3.3., Залуцкий И.В., 2000), но такие подходы в лечении первичных меланом кожи имеют сторонников и противников.

Между тем, одним из знаменательных шагов колоссального числа клинических исследований, посвященных анализу результатов комбинированного метода, явилась концепция перспективности синергизма системною и локального подходов.

Меланомной группой ВОЗ указана необходимость выявления ранних форм меланомы (Avril M.F., Cascinelli N., Cristofolini M., 1994), а в международных кооперированных исследованиях последних лет делается акцент на адъювантное лечение потенциально курабельных стадий заболевания. По, несмотря на визуальную локализацию, повышение осведомленности медиков и населения в отношении меланом кожи, опыт проведения скрининговых мероприятий в регионах с высокой заболеваемостью, тенденция к повышению выявляемости ранних форм меланомы выражена слабо (Вагнер Р.И., Анисимов В.В., 1990; Леончук А.Д., 1990; Курдииа М.И., 1996; Романова О.А., Франк Г.А. с соавт., 1997; Подьякова Т.С., 1999; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2000; Трапезников ПЛ., Аксель Е.М., 2001; Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., 2002; Селюжицкий И.В., Анфилов С.В., с соавт., 2004). Исходя из этого, следует признать, что онкологам рано или поздно неизбежно придется иметь дело с метастатическими формами заболевания у большего числа своих пациентов с излеченной первичной меланомой.

Системная терапия при диссеминации процесса, безусловно - метод выбора. Но применяемые схемы лекарственного лечения метастатической меланомы дают общий ответ, редко превышающий 30%; иммуно- и биотсрапия не могут быть рекомендованы для рутинного использования (Kirkwood J. М., 1994; Nathan F. Е., Mastrangelo М. J., 1998; Булат Ю.В., 2000; Акимов М.А., Гершанович М.Л., 2001; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Тимофеев И.В., 2002; Моисеенко В.М., Балдуева И.А. с соавт., 2004), поэтому поиск других подходов в лечении неизбежно приводит к использованию комбинированного метода.

Для планирования лечения необходимо определение возможного прогноза с учетом всех факторов. Одним из важных факторов прогноза является гистологический тип роста опухоли: поверхностно-распространяющаяся меланома, лентиго меланома, акральная лентиго меланома, узловая меланома. Традиционно считается, что наиболее неблагоприятным течением обладает акральная меланома с ее локализацией на коже ладоней, подошв, подногтевой области (Reed R.J., 1976; Fiebleman С.Е., Stoll Н., Maize J.C., 1980; Cascinelli N., Zurrida S., Galimberi V. et al, 1994). С другой стороны имеются данные о том, что плохой прогноз этой формы опухоли ассоциирован с поздней диагностикой.

Акральная меланома имеет необычную клиническую каргину, довольно редко встречается, и даже специалисты-онкологи не всегда знают о проявлениях этой формы опухоли. При этом типе меланомы действительно имеются объективные сложности на этапе первичиой клинической диагностики, обуславливающие большой процент развитых форм (до 70%) и дальнейшее прогрессировапие после лечения. В современной зарубежной литературе недостаточно освещены вопросы клиники, диагностики, лечения акральных меланом кожи, а отечественные литературные источники по данной теме исчисляются единицами (Червонная JI.B., Франк Г.А. с соавт., 1986; Селюжицкий И.В. с соавт., 2004).

Все это требует дальнейшего изучения проявлений заболевания, поиска путей улучшения диагностики и лечения акральных меланом кожи, а также повышения эффективности лечения диссеминированных форм этой опухоли с учетом особенностей этапов ее прогрессирования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения акральных форм меланом кожи конечностей путем применения комбинированных и комплексных методов лечения с использованием основного адъювантного метода локального воздействия - лучевой терапии, как при первичных, так и при диссеминированных формах.

ОСНОВНЫЕ ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать клинико-диагностические особенности акральных меланом кожи и провести сравнительный анализ распространенности процесса при акральных и неакральных формах меланом кожи конечностей с учетом критериев AJCC (Американского объединенного комитета по стадиям рака).

2. Проанализировать непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения.

3. Изучить результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаемости больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей после лечения в зависимости от распределения по стадиям AJCC и провести сравнительный анализ результатов между группами.

4. Проанализировать этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей, оценить эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланомах.

5. Оценить влияние различных независимых прогностических факторов на отдаленные результаты лечения акралыюй меланомы кожи.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе впервые проведен сравнительный анализ эффективности комбинированного и комплексного лечения с использованием лучевого метода у больных редкой формой меланомы кожи - акралыюй меланомой и больных меланомой кожи дистальных отделов конечностей, проведено исследование но определению факторов, влияющих на прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ Проведен анализ клинической диагностики акральных форм меланом кожи на амбулаторном этапе, что позволяет рекомендовать оптимальные методики своевременного диагностирования этой редкой формы меланомы кожи.

При отсутствии стандартов в лечении диссеминированных форм меланом кожи комбинированный метод с использованием лучевой терапии может быть рекомендован как эффективный метод лечения.

Определение независимых прогностических факторов позволит использовать дифференцированные подходы в лечении оптимальные сочетания терапевтических воздействий и прогнозировать лечебный ответ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Акральная меланома кожи является редким клипико-биологическим типом меланомы кожи, демонстрирующая в своем развитии общие для всех меланом кожи биологические закономерности и требующая максимально комплексного подхода как на диагностическом этапе, так и на этапе лечения первичных опухолей и диссеминированных форм.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Борисова, Татьяна Николаевна

выводы

1. В группе больных акральной меланомой кожи отмечена значительная длительность анамнеза (у 70% больше 18 месяцев, р=0,001) и тенденция увеличения числа распространенных стадий опухоли, что обуславливает худший прогноз по сравнению с группой больных неакральными меланомами кожи (5-летияя общая выживаемость 55,8% и 79,4% соответственно, р=0,005).

2. При комбинированном лечении больных акральными меланомами кожи с последовательным использованием предоперационного концентрированного курса лучевой терапии (СОД 50Гр, ВДФ=200) и хирургического лечения не отмечено нарастания числа осложнений послеоперационного заживления, что указывает на совместимость данных методов.

3. Имеются общие тенденции для меланом кожи независимо от формы опухоли благоприятного течения при ранних стадиях (5-летняя скорректированная выживаемость: акральные меланомы кожи - 87,7% ± 6,4; неакральные меланомы кожи - 94,3% ± 3,2; р=0,36) и агрессивного течения при развитых стадиях процесса (акральные меланомы кожи - 25,0% ± 7,6; неакральные меланомы кожи конечностей - 39,5% ± 9,4 5-летняя выживаемость; р=0,21).

4. Использование интенсивной предоперационной лучевой терапии позволяет повысить эффективность лечения, обеспечивая в 100% долговременный локальный контроль. Показатели безметастатической выживаемости у больных меланомами кожи конечностей демонстрируют тенденции снижения показателей при нарастании стадии процесса (при ранних стадиях акральных меланом -78,8% ± 8,4 больных прожили 5 лет без метастазов, при развитых стадиях - 21,0% ± 7,4).

5. Комплексный подход - эффективный метод в лечении диссеминированной формы меланомы кожи с невисцеральными метастазами, позволяющий повысить частоту объективных лечебных ответов (до 66,6%) и увеличить продолжительность ремиссий (медиана ремиссии при полном ответе - 37 месяцев).

6. Самыми значимыми факторами прогноза для меланом кожи конечностей при многофакторном анализе являются: наличие синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы (р=0,000005) и толщина опухоли по Бреслоу (р=0,000016) - факторы определяющие стадию процесса. Фактор акральной формы меланомы не столь значим, и плохой прогноз ассоциирован с развитыми стадиями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биологические особенности меланомы кожи, агрессивность течения, рост заболеваемости во всем мире являются причиной постоянного внимания исследователей. В мире проводятся многочисленные рандомизированные исследования, направленные па оптимизацию лечения меланом кожи, но кардинального улучшения ситуации ие отмечается. Более того, перед онкологами стоит проблема роста абсолютного числа больных диссеминированной меланомой кожи, имеющих па сегодняшний день фатальный прогноз.

Разработка комбинированных и комплексных методов лечения приносит свои положительные результаты, но общепризнано, что улучшение показателей лечения меланомы кожи лежит на пути усовершенствования методов ранней диагностики. Несмотря на визуальную локализацию опухоли, проблема своевременной диагностики далека от разрешения, многие специалисты указывают на значительный процент больных поступающих на лечение с развитыми стадиями опухоли.

Между тем большим количеством исследований доказано, что даже ранние, тонкие меланомы кожи после оперативного лечения способны демонстрировать злокачественный потенциал в виде местного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а при развитых формах заболевания сложно ожидать долговременной выживаемости после одного хирургического вмешательства. Это способствует поиску комбинации методов локального и системного воздействия при лечении первичной меланомы кожи, а также дальнейшему изучению вопросов этиологии, патогенеза, факторов прогноза заболевания.

Одним из важных прогностических факторов признается биологическая форма меланомы. Самой прогностически неблагоприятной формой меланомы считается акральная меланома кожи с ее локализацией на коже стоп и кистей, включая подпогтевые зоны («меланома гладкой кожи» по классификации ВОЗ, 2004). Причины плохого прогноза акральной меланомы по мнению одних авторов кроются в особой биологической злокачественности опухоли, по мнению других, связаны с поздним диагностированием, но мнению третьих важную роль играет специфическая локализация акромеланом. Между тем вопросы клиники, диагностики, лечения, прогноза этого довольно редко встречающегося типа меланом кожи не нашли должного отражения в отечественной литературе.

Анализ наблюдений различных исследователей позволяет заключить, что для акральных форм меланом кожи характерен достаточно высокий потенциал местного рецидивирования после хирургического удаления, что значительно ухудшает прогноз заболевания (Kuchelmeister С., Schaumburg-Lever G., Garbe С., 2000). Лучевая терапия, являясь методом локо-регионарного воздействия, может способствовать улучшению результатов локального излечения меланомы, а значит и в определенной степени улучшению отдаленных результатов.

Данные многочисленных исследователей, а также собственные клинические наблюдения позволяют сделать ряд заключений: крупно-фракционное интенсивное предоперационное облучение первичной меланомы кожи не отодвигает по времени хирургическое вмешательство; не усложняет выполнение последующего оперативного удаление опухоли; не способствует нарастанию частоты послеоперационных осложнений; достоверно улучшает результаты лечения за счет обеспечения долговременного локального излечения первичной меланомы (Дарьялова С.Л., Чиссов В.И., 1993; Кудрявцева Г.Т., 1994).

По вопросам оперативного лечения акральных форм меланом кожи имеется значительный разброс мнений от обоснования щадящих «функциональных» хирургических вмешательств, до объемных, калечащих операций. Но при современном состоянии проблемы трудно ожидать особенной эффективности от использования одного какого-либо метода лечения, в связи с чем комплексное воздействие на опухоль и организм в целом представляются наиболее приемлемыми.

Данных по использованию комбинированного и комплексного методов лечения применительно к акральной форме меланом кожи в доступной нам литературе нет.

В связи с этим с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных акральными формами меланом кожи на основе анализа клинико-анамнестических данных, оценки результатов комбинированного и комплексного лечения, изучения факторов прогноза первичных акральных меланом кожи, а также этапов их прогрессирования после лечения необходимо обосновать целесообразность применения комплекса лечебных воздействий, где одна из главных ролей отводится лучевой терапии.

В соответствии с поставленной целью были решены следующие задачи:

• оценены анамнестические данные и уровень докуративной диагностики акральных меланом кожи

• проанализированы непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения

• проведен сравнительный анализ послеоперационного стадирования акральных и неакральных форм меланом кожи конечностей по критериям AJCC

• изучены результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаемости больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей в зависимости от распределения по стадиям AJCC и проведен сравнительный анализ результатов между группами

• проанализированы этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей, оценена эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланомах

• оценено влияние различных независимых прогностических факторов на отдаленные результаты лечения.

Настоящая работа основывается на изучении результатов лечения 59 больных акралыюй формой меланомы кожи конечностей. Для сравнительного клинического анализа была сформирована группа, состоящая из 85 больных меланомами кожи дистальных отделов конечностей (голень, нижняя треть бедра, предплечье, нижняя треть плеча).

Условие объективного сравнительного анализа результатов лечения при однородном распределении больных в изучаемых группах по основным показателям (пол, возраст, анатомическая локализация) было полностью соблюдено. В наших наблюдениях у больных в группах использовалась также единая методика лечения, что дает право считать полученные выводы объективными.

Анализ клинико-анамнестических данных больных в ipynnax выявил существенные различия в длительности докуративного периода. В группе больных акральными формами меланом кожи при оценке анамнеза заболевания отмечено:

• достоверное увеличение его длительности (в 33,9% случаев этап клинической диагностики занимал 18 месяцев, р=0,02)

• недостаточная онкологическая настороженность врачей различных специальностей наблюдавших больных акральными меланомами длительное время

• недооценка значимости морфологической верификации диагноза.

Клиническая картина акральных форм меланом кожи отличалась полиморфизмом, в 20% случаев наблюдались амеланотические формы опухолей. Подногтевые меланомы развивались de novo (за исключением одного случая), что теоретически может говорить о механизме прямой опухолевой прогрессии (но Фоулдсу) и агрессивности течения.

В соответствии с методикой обоснованной эксперементальными исследованиями, затем апробированной и усовершенствованной в клинических условиях МРНЦ РАМП всем больным изучаемых групп проведено комбинированное и комплексное лечение с использованием лучевой терапии в качестве основного адъювантного компонента. У всех больных диагноз до начала лечения подтвержден цитологически.

Целыо предоперационной лучевой терапии на первичную меланому кожи является не уничтожение опухоли или уменьшение ее размеров, а снижение биологического злокачественного потенциала, за счет гибели наиболее радиочувствительных, апаплазированных клеток и создание условий для более абластичного проведения хирургического лечения.

На первом этапе проводился предоперационный интенсивно-концентрированный курс лучевой терапии на первичную меланому кожи. У всех больных РОД составила 10 Гр, ритм облучения - пять раз в неделю, до СОД 50 Гр (ВДФ=200). В 4-х случаях подногтевых меланом использована методика эскалации дозы (СОД 60 Гр). В клинических ситуациях, когда оперативному удалению подлежали ткани за пределами зон облучения, нами использовалась методика, приближенная к напролетному облучению (подногтевые меланомы, меланома кожи межпальцевых промежутков).

Для создания оптимального распределения дозы в заданных мишенях использовалась короткодистанционная рентгенотерапия на установке РУМ- 7, или электронный пучок на медицинском ускорителе «Микротрон-М» с энергией электронов от 4 до 20 МэВ. У 3-х больных акральными формами меланом кожи при облучении первичной опухоли использовано гамма-излучение на терапевтической установке Агат-С. При наличии экзофитного компонента опухоли использовался болюс различного объема для коррекции смещения изодозных кривых.

При клинически измененных регионарных лимфатических узлах проводилась предоперационная лучевая терапии укрупненными фракциями на всю зону лимфоколлекторов до СОД 20 Гр.

Непосредственно после окончания лучевой терапии выполнялось оперативное удаление опухоли, одномоментно производилась регионарная лимфоденэктомия во всех возможных случаях. Хирургическое лечение в случаях подногтевых поражений или локализации меланомы на коже пальцев заключалось в ампутации или экзартикуляции соответствующих пальцев. При расположении меланомы на коже межпальцевых промежутков производили плоскостные резекции стопы или кисти. В случаях локализации меланомы на коже тыльпо-боковых, подошвенных, ладонных поверхностях выполняли широкое иссечение опухоли за пределами зоны облучения с пластикой дефекта расщепленным кожным лоскутом.

Больным акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей комбинированное лечение дополнялось лекарственной терапией в качестве адыовантного и неоадъювантного пособия в 76% случаев. Нами использовались схемы иолихимиотерапии с использованием 5-фторурацила, винкристина, пиклофосфана, мстотрексата. В последнее десятилетие применяется схема АР -Цисплатина, Доксорубицин. При прогностически неблагоприятных стадиях процесса лечение дополнялось введением дакарбазина.

Все больные удовлетворительно перенесли комбинированное и комплексное лечение. Непосредственные эффекты лечения оценивались по результатам послеоперационного заживления, так как основные методы лечения связаны с локальным воздействием. Ведущими осложнениями послеоперационного заживления являлись частичные некрозы кожного трансплантата (12%). Их частота не превышает число осложнений, указанных другими авторами после самостоятельного хирургического лечения. Это дает нам основание утверждать, что предоперационная интенсивная лучевая терапия не осложняет течения послеоперационного заживления в условиях выполнения оперативного лечения до развития биологических реакций на облучение. Также показана возможность эскалации дозы (СОД 60 Гр, ВДФ=240) с последующим удалением облученных тканей выше зоны облучения без нарастания риска непосредственных реакций и осложнений.

У всех наблюдаемых больных после оперативного лечения проводилось морфологическое исследование операционного материала. На основании полученных данных выполнено стадирование опухолевого процесса. В связи с тем, что изучаемый клинический материал включает в себя ретроспективный анализ, имеются объективные сложности определения стадии заболевания по системе TNM последнего пересмотра (2002); Меланомной группой ВОЗ прямо указано на неадекватность- такого ретроспективного стадирования. В связи с этим нами использована система стадирования по критериям Американского Объединенного Комитета по раку (AJCC/TNM) 1998 года.

Полученные данные морфологических исследований демонстрируют достоверное увеличение числа неблагоприятных стадий опухоли (IIB по критериям AJCC) в группе акральных меланом кожи конечностей (33,9% против 16,5%, р=0,02). в группе меланом кожи дистальных отделов конечностей достоверно больше первичных опухолей промежуточной IIA стадии (р=0,04). В группах нет достоверных отличий соотношения стадий ассоциированных с неблагоприятным прогнозом - III.

Обращает на себя внимание невысокое число опухолей с толщиной по Бреслоу меньше 0,75 мм (9,7%), в случаях которых обосновано рандомизированными исследованиями «узкое» иссечение меланомы. Исходя из этого, в наших наблюдениях тактика широкого иссечения в основном оправдана с точки зрения современных стандартов лечения меланомы.

Для адекватного объективного сравнительного анализа больные обеих групп были распределены согласно принципам клинико-прогностической классификации меланомы Меланомной кооперированной группы ВОЗ

• группа относительно благоприятного прогноза

• группа неблагоприятного прогноза.

Анализ погодовой скорректированной выживаемости показал общую тенденцию для всех групп к снижению показателей выживаемости больных меланомой кожи конечностей на всех сроках наблюдения при неблагоприятных стадиях.

При стадиях IA, IB, IIA 5-летняя скорректированная выживаемость: акральные формы меланом кожи - 87,7% ± 6,4; неакральные формы меланом кожи -94,3% ± 3,2; р=0,36. При стадиях неблагоприятного прогноза (IIB, III) 5-летняя скорректированная выживаемость: акральные формы меланомы кожи - 25,0% ± 7,6; неакральные формы меланом кожи конечностей - 39,5% ± 9,4; р=0,21. Различия в показателях выживаемости между группами акральных и неакральных форм меланом на всех сроках наблюдения статистически недостоверны.

Анализ скорректированной 5-летней выживаемости в группе акральных форм меланом кожи не выявил достоверных различий показателей выживаемости внутри группы; р=0,87 (подногтевые меланомы; другие виды акральных меланом).

После проведенного комбинированного и комплексного лечения в различные сроки у 38% из всех наблюдаемых больных появились метастазы различного характера. Но ни в одном случае прогрессирования заболевания не отмечено возникновение местного рецидива меланомы. Этот факт мы связываем с влиянием предоперационного курса лучевой терапии, способного снизить биологический потенциал первичной меланомы.

Показатели безметастатической выживаемости у больных благоприятных стадий в обеих группах соответствовали ожидаемым и указывали на достаточно благоприятное течение заболевания данных стадий при адекватном лечении (78,8% ± 8,4 и 84,8% ± 4,9 соответственно в группах). При неблагоприятных стадиях процесса отмечено значительное снижение показателей 5-летней безметастатической выживаемости (21,0% ± 7,4 -в группе акральных меланом; 30,4% ± 8,7 - в группе неакральных меланом кожи конечностей). Достоверных различий в показателях безметастатической выживаемости у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей нами не получено.

Проведен анализ первого этана метастазирования меланомы кожи конечностей акралыюй и неакральной формы после комбинированного и комплексного лечения. В соответствии с типичным механизмом лимфогенпой диссеминации меланомы кожи, к которому относят и транзитное метастазирование, в наблюдаемых группах в большинстве случаев первыми появлялись метастазы в лимфатические узлы и транзитные метастазы (до 62% случаев метастазирования при акральных меланомах). Интенсивность опухолевой прогрессии зависела от микростадии опухоли: при благоприятных стадиях среднее время до прогрессирования - 5,5 лет, при неблагоприятных - 11,5 месяцев.

При любом виде невисцерального прогрессирования проводилось комбинированное лечение с использованием на первом этапе лучевого воздействия укрупненными фракциями на метастастатические образования до субмаксимальных доз (изоэффективно 45-50 Гр). Нерадикальность дозы предполагала оперативное лечение на втором этапе, которое применяли при единичных опухолевых очагах. При нерезектабельных опухолях лучевую терапию продолжали до радикальных доз.

Оценка результатов лечения осуществлялась согласно «Руководству ВОЗ по отчету результатов терапии рака» 2001 г. - полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация, прогрессировапие. Наиболее эффективной оказалась комбинация лучевой терапии с оперативным лечением и адъювантной полихимиотеранией, позволившей добиться полных ответов па лечение в 94% случаев. Длительность ремиссий при достигнутом полном лечебном ответе составила 37 месяцев, при частичном ответе - 6 месяцев.

Таким образом, анализ результатов лечения диссеминированных форм меланом кожи конечностей выявил преимущество многокомпонентного лечения с использованием методов как локального, так и системного воздействия.

Проведен сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных двух изучаемых групп в зависимости от распределения по стадиям в соответствии с клинико-прогностической классификацией ВОЗ - относительно благоприятного и неблагоприятного прогноза. При анализе общей выживаемости отмечаются те же тенденции довольно благоприятного течения заболевания после лечения при стадиях IA, IB, НА и резкое снижение показателей выживаемости при IIB, III стадиях (5-летпяя выживаемость при благоприятных стадиях: акральные формы - 80,4%, неакральные - 92,4%, р=0,021 Log-rank Test; 5-летняя при неблагоприятных стадиях: акральные - 25,9%, неакральные - 45,2%; р=0,32 Log-rank Test). Достоверное различие показателей общей выживаемости получены только в группе акральных и неакральных меланом кожи благоприятных стадий.

В свете полученных данных для более полных выводов потребовался детальный анализ с оценкой влияния независимых факторов на отдаленные результаты лечения.

Корреляционный анализ выявил показатели достоверной отрицательной корреляционной связи между отдаленными результатами лечения и показателями толщины опухоли по Бреслоу и инвазии дермы по Кларку (г = - 0,374; р < 0,0001; г — — 0,287; р=0,001 соответственно). Самая значительная связь отдаленных результатов лечения была выявлена с показателями наличия или отсутствия синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы (г = -0,429; р=0,0001).

Для определения наиболее значимых независимых факторов влияющих на отдаленные результаты лечения использованы методы одпофакторного и многофакторного анализа. Анализ проведен при объединении больных двух групп в когорту, состоящую из 144 человек.

При проведении одпофакторного анализа получены данные о статистической значимости для отдаленных результатов лечения следующих независимых факторов: индекс инвазии дермы по Кларк (р=0,00001), пол (р=0,031), вид лечения (р=0,0062), • толщина опухоли по Бреслоу (р=0,000001), наличие синхронных метастазов в лимфоузлы (р=0,000001). С таким фактором как возраст больных, не получено достоверного уровня связи с отдаленными результатами лечения в унифакторном анализе.

Для полной оценки воздействия независимых факторов на показатели выживаемости после лечения проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Наличие синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы оказалось наиболее значимым фактором прогноза меланом кожи конечностей (р=0,000005). Вторым по значимости явился показатель толщины опухоли по Бреслоу (р=0,000016). Третьим по значимости оказался фактор возраста (р=0,0321), не показавший достоверной связи с прогнозом в однофакторном анализе, по явившийся статистически значимым фактором при многофакторном анализе. При многофакторном анализе показатель акральной формы меланомы кожи также показал достоверную значимость (р=0,04004). Остальные независимые показатели при многофакторном анализе не показали достаточного уровня значимости.

Сравнительный анализ проведен в условиях однородности распределения больных в группах (акральные и неакральные формы меланомы кожи конечностей) по всем изучаемых клинико-морфологическим признакам. В условиях одинакового патологического процесса, при принципиально идентичных методах лечения полученные данные указывают на общие принципы биологического развития заболевания меланомой кожи любой формы. Значимость фактора акральной формы необходимо учитывать, начиная с диагностического этапа, заканчивая периодом формирования плана лечения. И подход в отношении терапии этой формы опухоли должен быть комбинированным, направленным на многие звенья патологического процесса (локальный и системный).

Адъювантная лучевая терапия обеспечивает значительный вклад в результаты лечения за счет снижения части злокачественного биологического потенциала меланомы, обеспечивает долговременное локальное излечение, а значит, в определенной степени снижает риск отдаленного метастазирования.

103

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Борисова, Татьяна Николаевна, 2005 год

1. Акимов М.А., Гершанович МЛ. Клиническая оценка эффективности современных режимов химиотерапии первой, второй и третьей линии у больных диссеминированной меланомой кожи // Вопросы онкологии. 2001. -Т.47, №4. - Стр.428-435.

2. Анисимов В.В. Меланома кожи (перспективы улучшения и диагностики и лечения). Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. СПб., 2000. - 97 с.

3. Анисимов В.В. Местные рецидивы и транзитные метастазы после хирургического лечения первичных меланом кожи // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. симпозиума. JL, 1990. - Стр. 4-5.

4. Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук А.С. Меланома кожи. Часть I. СПб.: Наука, 1996,- 151с.

5. Анисимов В.В., Горделадзе А.С., Барчук А.С. и др. Меланома кожи: Атлас клинико-морфологической диагностики. СПб.: Наука, 1999. - 107 с.

6. Барчук А.С., Анисимов В.В. Методики дооперационной диагностики степени распространенности меланомы кожи: Пособие для врачей. СПб.: Наука, 1998. -14 с.

7. Барчук А.С., Анисимов В.В., Вагнер Р.И. Клиническая диагностика первичных меланом кожи // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42, № 5. - Стр. 96-100.

8. Бирбраер В.М., Бражникова Е.И. Дифференциальная цитологическа диагностика при меланоме кожи П Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. симпоз.-JI., 1990. Стр.11.

9. Блинов Н.Н. Первичная и вторичная профилактика меланом кожи // Вопросы онкологии.-1987.- Т.ЗЗ, № 10. Стр. 9-12.

10. Блинов Н.Н., Анисимов В.В., Леончук А.Д. Диагностика злокачественных меланом кожи в амбулаторных условиях // Вопросы онкологии 1989. - Т.35, №1. - Стр.65-68.

11. Блинов Н.Н., Анисимов В.В., Леончук А.Д. Дифференциальная диагностика первичных меланом кожи // Сов. Медицина. 1990. - №1. - Стр.99-102.

12. Блинов Н.Н., Анисимов В.В., Леончук А.Д. О гипо- и гипердиагностике первичных меланом кожи // Вопросы онкологии.-1990. Т. 36, №2. - Стр. 201205

13. Булат Ю.В. Современные возможности лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи. Автореф. дисс. .д-ра мед. наук- М., 2000.-42 с.

14. Вагнер Р.И., Анисимов В.В. Ранняя диагностика первичных меланом кожи // Сов. медицина.- 1990. №3. - Стр.77-81.

15. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. Меланома кожи. Часть 2. СПб.: Наука, 1996.-274 с.

16. Вагнер Р.И., Козлов А.П., Москалик К.Г. Результаты импульсной лазеротерапии меланом кожи I стадии, подвергшихся инцизиоиной биопсии // Вопросы онкологии. 1996. - Т. 42, № 1. - Стр. 101 -102.

17. Вайнберг М.Ш. Систематика, терминология, документирование лечебного процесса в лучевой терапии в лучевой терапии онкологических больных. М.: АМФ-ПРЕСС, 1995.-33 с.

18. Вельшер Л.З., Решетов Д.Н., Габуния З.Р. Исследование «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи различных локализаций // Материалы VIII Российского Онкологического Конгресса. Москва, 2004. - Стр.97-98.

19. Вторая О.М. Предоперационное облучение крупными фракциями в комбинированном и комплексном лечении больных меланомой кожи. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Обнинск., 2004. - 23 с.

20. Гершанович М.Л., Акимов М.А. Иммунохимиотерапия дакарбазином и аранзой с интерфероном-альфа диссеминированной меланомы кожи // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, №2. -Стр. 179-183.

21. Голдобенко Г.В., Канаев С.В. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопросы онокологии. 1997. - Т.43, №5. - Стр.481-487.

22. Гольберт З.В., Лавникова Г.А., Франк Г.А. Ранняя онкологическая патология. -М.: Мед., 1985.--Стр.56-74.

23. Горделадзе А.С., Зусь Б.А., Рассолько Г.Н. Латеральная меланоцитарная пролиферация и прогрессия певоклеточных невусов и злокачественных меланом // Общие и частные вопросы онкоморфологии.- Л.: Наука, 1990. -Стр.17-24.

24. Горделадзе А.С., Новицкая Т.А. Баллонноклеточные невусы и баллонноклеточные злокачественные меланомы // Архив патологии. 1996. -Т.58, №4. - Стр. 64-67.

25. Давыдов М.И., Нормантович В.А. Новые подходы в комбинированном лечении рака. М.: Медицина, 2003. - 220 с.

26. Даниель-Бек К.В., Колобяков А.А. Злокачественные опухоли кожи и мягких тканей.- М.: Мед., 1970.- 184 с.

27. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Принципиальные подходы и современные технологии лучевой терапии в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями // Вопросы онкологии. 1997. - Т.43, №5. - Стр. 496-499.

28. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Наш взгляд на комбинированное лечение злокачественных опухолей // Российский онкологический журнал -1998.-№3.- Стр .76-78.

29. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. -М., 1993.-256 с.

30. Демидов Л.В. Меланома кожи. Микростадирование и клинико-гистологическая классификация // Росс, журнал кожн.и венер. болезней. 1998. - №4. - Стр. 1217.

31. Демидов Л.В. Разработка оптимальных методов лечения локальных и локально-регионарных форм меланомы кожи. Автореф. дисс. .д-ра мед. наук М., 1997. -42 с.

32. Демидов JI.B., Барчук А.С. К вопросу о хирургическом лечении поверхностных форм меланомы кожи // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, № 2. - Стр. 149154.

33. Демидов J1.B., Мартынова Е.В. Ретроспективная оценка безопасного уменьшения границ резекции для меланомы кожи туловища и конечностей IIA стадии // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48, №1. - Стр. 68-73.

34. Демидов J1.B., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, №11. - Стр.658-665.

35. Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т. 1, №4. - Стр. 49-53.1

36. Демидов J1.B., Эггермопт А., Кашинелли Н. Меланома кожи: вчера и сегодня: Материалы Семинара на Красной площади. Москва, 2005. - 246 стр.

37. Денисов J1.E., Курдина М.И. Меланома кожи: заболеваемость и смертность у лиц, находящихся под постоянным наблюдением // Вопросы онкологии. -1992г.- Т.38, №4.-Стр. 412-417.

38. Журавлев К.В., Барчук А.С., Вагнер Р.И., Анисимов В.В. Профилактическая лимфаденэктомия при меланомах нижних конечностей // Вопросы онкологии. -1994. Т. 40, № 1-2-3. - Стр. 59-64.

39. Закурдяева И.Г. Влияние интенсивной предоперационной лучевой терапии па приживление свободного кожного трансплантата после иссечения первичной меланомы кожи. Автореф. дисс. . .канд. мед. наук. Обнинск, 2002. - 23 с.

40. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. Приоритетные направления противораковой борьбы в России // Российский онкологический журнал 2001. - № 5.- Стр .5-14.

41. Казубская Т.П., Харкевич Г.Ю., Мусатов В.К. с соавт. Диспластические невусы и их значимость для идентификации предрасположенности к развитию и ранней диагностики меланомы кожи // Вест. ОНЦ РАМИ. 1993. - № 1. - С. 20-25.

42. Коровин С.И., Толстопятое Б.А., Поливец АЛО., Довгополая О.А., Смакова М.С. Лечение больных меланомой кожи с регионарными лимфогепными метастазами // Онкология. 2004. - Т. 6, №2. - Стр. 150-152.

43. Краевский Н.А., Смольяшшков А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. М.: Мед., 1993. - Т. 1. - Стр. 62-74.

44. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. М.: Мед., 1993. - Т.2. - Стр .577-579.

45. Кудрявцева Г.Т. Комплексное лечение больных с рецидивами и метастазами меланом кожи // I Съезд онкологов стран СНГ: Сбор. науч. трудов М., 1996. -Часть II. - Стр. 406.

46. Кудрявцева Г.Т. Комплексное лечение злокачественных меланом кожи // Российский онкологический журнал. 1996. - №2. - Стр. 43-45.

47. Кудрявцева Г.Т. Лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении злокачественных меланом кожи: Дис. . д-ра мед. паук. Обнинск, 1991. -266с.

48. Кудрявцев Д.В., Мардынский Ю.С., Кудрявцева Г.Т., Неборак Ю.Т. Роль химиотерапии в комплексном лечении злокачественной меланомы кожи // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. Москва, 2004,-Стр.174.

49. Курдина М.И., Тымчишина М.В. Выявление злокачественных опухолей кожи при диспансеризации // I Съезд онкологов стран СНГ: Сбор. науч. трудов -М.,1996. Часть II -Стр. 407.

50. Левит М.Л. Комплексное лечение больных меланомой кожи с предоперационным облучением крупными фракциями. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1996. - 25 с.

51. Левит М.Л., Золотков А.Г. Жуков В.М. и др. Ультрафиолетовая радиация и меланома кожи у жителей Архангельской области.// Экология человека. 1995. - № 2. - Стр. 129-135.

52. Лемехов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг меланомы кожи // Практ. онкология, 2001. Т. 8, № 4. - Стр. 3-11.

53. Леончук А.Д. Организационные и клинические вопросы диагностики меланом кожи на амбулаторном этапе обследования: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-Л., 1990.- 32 с.

54. Лучевая терапия в лечении рака: Практическое руководство. -ВОЗ: University Press, Cambrige, 2000. 337с.

55. Мардынский Ю.С. Современные проблемы повышения эффективности лучевой терапии // Сборник докладов IV ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2000. - Стр. 198-200.

56. Мардынский Ю.С., Бердов Б.А., Конопляников А.Г., Курпешев O.K., Андреев В.Г. Радиобиологическое обоснование и клинические результаты термолучевой терапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. -1995. Т.41, №2. - Стр 61-64.

57. Мерабишвили В.М. Географическая патология заболеваемости населения злокачественной меланомой кожи // Клиника и лечение меланом кожи: Тезисы Всесоюз. симпоз. JI., 1990. - Стр. 46.

58. Мерабишвили В.М. Заболеваемость населения Санкт-Петербурга злокачественными новообразованиями // Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге. СПб., 1999. - Стр. 7-50.

59. Мерабишвили в.М., Шаронова Г.Г., Коловский Н.Л. Заболеваемость и смертность населения от злокачественной меланомы кожи // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: Сборник науч. трудов НИИО им. Петрова Н.Н.-Л., 1987. — Стр. 7- 18.

60. Михнин А.Е., Барчук А.С. Факторы, влияющие на сроки появления метастазов в регионарных лимфатических узлах у больных меланомой кожи // Вопросы онкологии. 2004. - Т.50, №4. - Стр. 426-429.

61. Михнин А.Е., Барчук А.С., Вагнер Р.И. Кинетика видимого роста меланомы кожи // Российский онкологический журнал. 2004. - №2. - Стр. 29-32.

62. Мордовцева В.В., Вавилов A.M. Невус Спитц: дифференциальная диагностика со злокачественной меланомой кожи // Архив патологии. 2000. - Т. 62, № 5. -Стр. 51-53.

63. Мукерия А.Ф. Эпидемиология злокачественной меланомы кожи в Москве. Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1991.-30с.

64. Нивинская М.М. Клиника и лечение меланом. М.: Мед., 1970. - 183 с.

65. Нийн М.Л. Пути улучшения своевременной диагностики меланом кожи. Автореф. дисс. канд. мед. наук.-М., 1986. 19с.

66. Новик В.И. Цитологическая диагностика меланом кожи // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: Сборник науч. трудов НИИО им. Петрова Н.Н. Л., 1987. - Стр. 48-56.

67. Петерсон Б.Е. Проблемы ранней онкологической патологии // Вопросы онкологии. 1980. - Т. 26, № 11. -Стр. 9-11.

68. Петрова А.С., Кирюшкина М.С., Соколова В.К. Цитологические особенности различных вариантов меланомы // Лабораторное дело. 1981. - № 1. - Стр. 1317.

69. Подьякова Т.С. Лучевое, комбинированное и комплексное лечение больных злокачественными опухолями основных локализаций (клиническая и экономическая эффективность). Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1999. -30 с.

70. Райхлин Н.Т., Петров С.В. Основные этапы иммуногистохимической диагностики опухолей человека // Архив патологии. 1997. - Т.59, № 4. - Стр. 14-18.

71. Раков А.С. Хачатурян Л.М. Принципы хирургического лечения меланобластом кожи // Труды 4-го съезда онкологов УССР. Киев, 1972. - Стр. 164-167.

72. Ранняя диагностика онкологических заболеваний / Под ред. Чиссова В.И., СтаринскогоВ.В., Сотникова Е.Н.-М.: Медицина, 1994.-Стр. 178-182.

73. Романова О.А., Франк Г.А., Демидов В.П. и др. Диагностика и лечение ранних стадий меланомы кожи // Российский онкологический журнал. 1997. - №3. -Стр. 37-40.

74. Селюжицкий И.В. Диагностика и лечение меланом кожи // I Съезд онкологов стран СНГ: Сб. науч. трудов. М., 1996.-Часть II. - Стр. 414.

75. Селюжицкий И.В. Диагностика и лечение меланом кожи // Воен.-медиц. журнал. 1993. - №9. - Стр. 42-43.

76. Селюжицкий И.В., Анфилов С.В., Мурзо А.В. Ошибки в диагностике и лечении подногтевой меланомы // Российский онкологический журнал. 2004. - №4. -Стр. 33-34.

77. Ситникова Т.С., Гарькавцева Р.Ф., Демидов JI.B. Заболеваемость злокачественной меланомой кожи в Москве // Вопросы онкологии. 1990. -Т.36,№ 5.-Стр. 551-554.

78. Справочник по онкологии / Под ред. Трапезникова Н.Н., Поддубного И.В. -Орехово-Зуево: Каппа, 1996. 624с.

79. Танаев В.Г. Эффективные комбинации цитостатиков в лечении диссеминированной меланомы кожи // Клиника и лечение меланом кожи: Тез. Всесоюз. симпозиума.-JI., 1990.- Стр. 70-71.

80. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М.: Медицина, 2001. - 295 с.

81. Филиппова Н.А., Вишневская Я.В., Токорева З.И., Коробейникова Г.М. Десмопластическая злокачественная меланома // Архив патологии. 1999. -Т.61, № 2. - Стр. 31-34.

82. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. Меланома кожи.- Минск: Беларусь, 2000. 221с.

83. Цыб А.Ф. Комбинированное действие ионизирующего и других физических факторов среды. Радиобиологические, радиологические и гигиенические аспекты // Радиация и организм. Обнинск, 1984. - Стр.3-5.

84. Червонная Л.В., Франк Г.А., Жуков В.М. Акральная меланома // Архив патологии. 1986. - Т. 48. - №7. - Стр. 35-39.

85. Чиссов В.И., Старипский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1999г. Заболеваемость и смертность. М.: Медицина, 2000. - 263 с.

86. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Попова А.А., Харламова Н.Н. Организационные аспекты раннего выявления злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал 2002. - №2. - Стр. 4345.

87. Ярмоненко С.Г., Конопляников А.Г., Вайсон А.А. Клиническая радиобиология.- М.: Медицина, 1992. 319 с.

88. Ackerman А.В. Malignant melanoma in situ. The flat, curable stage of malignant melanoma //Patholody. 1985. - Vol. 17. - P. 298-300.

89. Aitken D.R. et al. The Extent of Primary Melanoma Excision // Ann. Surg. 1983. -Vol.198.-P.634-639.

90. Anderson R.C. Skin tumor II Melanoma // Select. Read. Plast. Surg. 1992. - Vol.35, №7.-P. 1-35.

91. Antoine P. Melanomes malins cutanes // Vie med. 1982. - Vol.63, №18. - P.1219-1222. ,

92. Atkins M.B., Lotze M.T. Dutcher J.P. et al. High-dose recombinant interleukin-2 therahy for patients with metastatic melanoma: Analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993 //J. Clin. Oncology. 1999. - Vol. 17. - P.2105-2116.

93. Avril M.F. Melanome malin. 1. Epidemiologic et facteurs risques // Prat. Med. -1984.-P.7-10, 11-14.

94. Avril M.F., Cascinelli N., Cristofolini M. Clinical diagnosis of Melanoma: -W.H.O. Melanoma Programm Publications. Milano (Italy), 1994. -№3. - P.28.

95. Baccard M. Des tumeurs a depister tot //Tempo med. 1993. - № 501. - P 29-31

96. Baran R. Frictional longitudinal melanonychia a new entity // Dermatologica. 1987. -Vol. 174, №6.-P. 280-284.

97. Balch C.M. Cutaneous melanoma: Prognosis and treatment results worldwide // Semin. Surg. Oncl. 1992. - Vol.8. - P. 400-414.

98. Balch C.M. Diagnostik und Prognose des malignen Melanoms // Dtsch. Med. Wachr.- 1985.-Bd. 110, №46. P. 1783-1786.

99. Balch C.M., Seng-Jaw S., Gerchenwald J.E. et al. Prognostic factor analysis of 17600 melanoma patients validation of American Joint Committee on Cancer Staging System // J. Clical. Oncol. 2001. - Vol. 19, №8. - P.3622-3634.

100. Balch C.M., Soong S.J., Murad T.M., et al. A multifactorial analysis of melanoma III. Prognostic factors in melanoma patients with lymph node metastases (stage II) // Ann. Surg. 1981.-Vol.193.-P.377-388.

101. Banfield C.C., Redbum J.C., Dawber R.P.R. The incidence and prognosis of nail apparatus melanoma. A retrospective study of 105 patients in four English regions // Br. J. Dermatol. 1998. -Vol.139, №1.- P. 276-279.

102. Beral V., Evans S., Shaw H., Milton G. Oral contraceptive use and malignant melanoma in Australia // Brit. J. Cancer. 1984. - Vol.50. - P. 681 -685.

103. Bono A., Maurichi A., Moglia D., Camerini Т., et al. Clinical and dermatoscopic diagnosis of early amelanotic melanoma // Melanoma Research. 2001. - Vol. 11, №5. -P.491-494.

104. Bruley C. Melanoma malin et hormones. // Centracept. Fertilitesex. 1980. - Vol.8, №3.-P.215-229.

105. Blessing K., Kernohan N.M., Park K.G.M. Subungual malignant melanoma: clinicohathological features of lOOcases // Histopatology 1991 - Vol.19, .№5. -P.425-429.

106. Buzaid A.C., Legha S., Winn R. et al. Cisplatin, Vinblastin and Dacarbazine versus Dacarbazine alone in metastatic melanoma: preliminare results of a phase III Cancer Community Oncology Program (ССОР) trail // Proc.ASCO. 1993. - Abstr. 1328.

107. Cascinelli N., Belli F., Santinami M. Instituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori Milan (Italy) Cutaneos melanoma. The role of interferons. - Basle (Switzer): F. Hoffman-La Roche Ltd. - Concultant series (2nd).- 1994 - №.5 - 67 p.

108. Champan P., Einhiorn L.H., Meyers M. "et al. A Phase III Multicenter Randomized Trail of the Dartmouth regimen versus Dacarbazine in patients with metastatic .' > : . melanoma//J.'Clin. Oncology.- 1999. -Vol. 17 P. 2745-2751 ' 7 :

109. Chang A.E., Karnell L.H., Menck.H.R. The National Cancer Data Base report on; ;- .cutaneous and noncutaneous a summary of 84836; cases from the past decade// ■') •-Cancer.- 1998.-Voh83.-P.1664-1678; ■ ' ' : . ' , .

110. Clark W.H. Jr., Elder D.E., Guerry D.IY. et al:Model,predicting survival in stage I -.melanoma based on tumor progression // J. Nat. Cancer' Inst. - .1989. - Vol.81. - P., . 1 1893-1904. • •;'-V" - • 77"' x 7\77;

111. Cockerell C.J., Howell J.B., Balch'C.M: Think melanoma.// South. Med. J. 1993.-; • V- Vol. 86,№12.-РЛ325-1333. ' ' - ;7' ! 7'.' ' ■ ' ' v-;77 '-.'r'7'.'7• 119. Coleman W.P., Loria P.R., Reed RJ., Krementz E.T. Acral lentiginous melanoma //,

112. Arc. Dermatol.- 1980.- Vol!l 16;№7;-P.773-776. J 7 7 V / ''•!.Г:7 7

113. Daskalopoulou D., Maounis N.; Kokalis G. et al. The role of fine'needle aspiration :: ■ ;; cytology in the diagnosis of-primary skin tumors // Arhc. Anat. et Cytol. Pathol. T . •1993. Vol. 41, Л'»2. - P.75-81. 7 . , „ / /

114. Elder D.F., Murphy G.F. Melanocytic Tumor of Skin. Atlas of Tumor Pathology- 3rd • , Series Fasc. 2.- Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 1991-216p. ;

115. Friedman R.J., Riegel D.S., Kopf A.W. Early detection of malignant melanoma: The role of physicion and self-examination of the skin // C.A. Cancer J. Clin. 1985. -Vol. 35.-P. 130-151.

116. Fu K.K. Biological Basis for the interaction of chemotherapentic agents and radiation therapy // Cancer. 1985. - V.55. - №9.

117. Gassia V., Bazex J. Melanoma malin et traumatisme // Bull. Esthetique Dermatol, et Cosmetol. 1991. -№71.-P. 33-35; 37, 38.

118. Green A., McCredie M., MacKie R. et al. A case-control study of melanomas of soles and palms (Australia and Scotland) // Cancer Causes Control. 1999. - Vol.10, №1. - P.21-25.

119. Harmelin E.S., Holcombe R.N., Goggin J.P. et al. Acral lentiginous melanoma // J. Foot Ankle Surg. 1998. - Vol.37, №6. - P.540-545.

120. Heenan P.J., Yu L.L., English D.R. Cutaneous Malignant Melanoma. Prognostic Factor in Cancer / Ed. Gospodarowicz M.K. 2nd edition. - New York: Wiley-Liss Inc., 2001. - P.447-463.

121. Herlyn M. Emerging concepts and technologies in melanoma research // Melanoma research. 2002. - Vol. 12, №1. - p. 3-8.

122. Holly Е.Л. Melanoma and Pregnancy // Epidemiology of malignant melanoma. -Berlin etc., 1986. -P.l 18-127.

123. Hudson D.A., Krige J.E., Stubbings H. Plantar melanoma: results of treatment in three population groups // Surgery. 1998. - Vol. 124,- P.877-882.

124. Jennifer R., Stalcup B.A., Ida F. Orengo et al. Controversies in Acral Lentiginous Melanoma//Dermatologic Surgery.-2002. Vol.28, №11. - P. 1051-1059.

125. Jimbow K., Takahashi H., Miura S., Ikeda S. Biolological behavior and natural course of acral malignant melanoma // Am. J. Dermatopathol. 1984. - Vol. 6, JNTsl. - P.43-53.

126. Karakousis C. et al. Local recurrence in malignant melanoma Long-term results of the multi institutional randomised surgical trail // Ann. Surg. Oncol. 1996. - Vol.3. -P.440.

127. Kaskel P., Kind P., Sander S. et al. Trauma and melanoma formation: a true association? // Brit. J. Dermatol. 2000. - Vol. 143, № 4. - P.749-752.

128. Kirkwood J. M. Sistemic therapy of melanoma // Current Opinion Oncol. 1994. -Vol.6.-P. 204-211.

129. Kleeberg U. Clinical Trials in disseminated malignant melanoma // Anticancer Res.1987. P.423-427.

130. Knut M. Habits of sun exposure and risk of malignant melanoma: An analysis of incidence rate in Norway 1955-1977 by Cohort, sex, age and primary tumor sate // Cancer. 1981. - Vol. 48, №10. - P. 2329-2335.

131. Kopf A.W. Prevention and Early Detection of skin cancer/ melanoma // Cancer.1988. Vol. 62, №8. - P.1791-1795.

132. Krementz E.T., Reed R.J., Coleman W.P., Sutherland C.M., Carter R.D., Campbell M. Acral lentiginous melanoma. A clinicopathologic entity // Ann. Surg. 1982. -Vol.195, №5.-P.632-645.

133. Krementz E.T., Ryan R.,F., Muchmore J.H. et al. Hyperthermic regional perfusion for melanoma of the limbs / In: Balch C.M., Houghton A.N. et al., eds. Cutaneous melanomaio 2nd ed. - Philadelphia: JB Lippincott, 1992. - P. 403-426.

134. Kuchelmeister C., Schaumburg-Lever G., Garbe C. Acral cutaneous melanoma in Caucasians: clinical features, histopathology and prognosis in 112 patients // Brit. J. Dermatol. 2000. - Vol. 143, №2. - P.275-280.

135. Kwon I.H., Lee J.H., Cho K.H. Acral lentiginous melanoma in situ. A study of nine cases // Am. J. Dermatohathol. 2004. - Vol.26, №4. - P.285-289.

136. Lee J.H. The relationship between malignant melanoma of skin exposure to sunlight // Photochem. and Photobiol.- 1989. Vol. 50, №4 - P.493-496.

137. Legha S.S. Treatment of metastatic melanoma // Cancer Causes Control. 1999. -Vol. 6. - P.403-404.

138. Lewis M.G., Kiabwine J.W. Aspekts of behavior and natural history of malignant melanoma in Uganda // Cancer (Philad.) 1968. - Vol.21. - P.876.

139. Lin C.S., Wang W.J., Wong C.K. Acral melanoma. A clinicopathologic study of 28 patients // Int. J. Dermatol. 1990. - Vol.29, №2. - P. 107-112.

140. Lohmann C.M., Coit D.G., Brady M.S. et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with diagnostically controversial spitzoid melanocytic tumors // Am. J. Surg. Pathol. 2002. - Vol. 26, №1. - P. 47-55.

141. Lotze M., Kirkwood J.M. Current Cancer Therapeutics / 2nd edit. C. Livingstone, 1996.-P. 178-184.

142. Lttbbe D. et al. Melanoma und Trauma / Wiss. Beits. M. Luther-Univ., Halle-Wittenberg, 1986. - №92. - S. 72-74.

143. Maase R.M., Qsterlind A., Drzewiecki K.T. et al. Melanoma malignum cutis Danmark epidemiologi, diagnostik og behandling // Undeskr. Laeger. - 1992. - Vol. 154, №28. -P.1949-1953.

144. Mailard Ch. Traitement de la maladie residuelle du melanoma, Les hautes doses d, interferon sont-elles justifiees? // Concours med. 1999. - Vol.121, №31. - P.2389-2390.

145. McCarthy W.I I., Shaw H.M., Thompson J.F. et al. Time and frequency of recurrence of cutaneous stage I malignant melanoma with guidelines for follow-up study // Surg. Gyn. Obst. 1988. - Vol.166. - P.497-502.

146. Melanoma. Bethesda. - National Cancer Institute. - 1993. - 33 p.

147. Metzger S., Ellwanger U., Stroebel W., Schiebel.U. et al. Extent and consequences of physician delay in the diagnosis of acral melanoma // Melanoma Research. 1998. -Vol. 8,№2.-P.181-186.

148. Mishima Y., Nakanishi Т., Fujita T. Heterogeneity of palmo-plantar malignant melanomas- comparative analysis of acral lentiginous melanoma and nodular melanoma on palm or sole //Nippon Hifuka Gakkai Zasshi 1989. - Vol.99, №4. -P.477-492.

149. Miura S., Jimbow K. Clinical characteristics of subungual melanomas in Japan // J. Dermatol. 1985. - Vol.12, №4. - P.393-402.

150. Nathan F. E., Mastrangelo M. J. Sistemic therapy in melanoma // Semin. Surg. Oncol. 1998.-Vol. 14.-P.319.

151. Nigro M.A., Castellani L., Chieregato C. Etiopatogenesi del melanoma malino cutaneo. I Considerazioni biologico-cliniche e hosologiche // G. Ital. Dermatol. Venereol.- 1990.-Vol. 125, №3.-P. 105-109.

152. Overgaard J. Radiation treatment of malignant melanoma // Int. J. Radiation Oncol., Biol., Phis. 1980. - Vol.6, № 4. - P.41-44.

153. Nigro M.A., Castellani L., Chieregato C. Etiopatogenesi del melanoma malino eutaneo. II Fattori di malattia inerenti all organismo // G. Ital. Dermatol. Venereol. -1990.-Vol. 125, №3,- P. 111-116.

154. Podnos Y.D., Jimenez J.C., Zainabadi K. et al. Minimal deviation melanoma // Cancer Treat. Rev. 2002. - Vol. 28, № 5. - P. 219-221.

155. Quinn M.J., Thompson J.E., Crotty K. Subungual melanoma // J. Hand Surg. 1996. - Vol.21 A. - P.506-511.

156. Rate W.R., Solin L.J., Turrisi A. T. Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression // I. Jor. Rad. Oncol., Biol., Phys. 1988. - Vol.15. - P.859-864.

157. Reed R.J. Acral lentiginous melanoma / In: New Concepts in Surgical Pathology of the Skin. New York: J. Wiley, Sons, Inc., 1976. - P. 89-90.

158. Rhodes A.R. Melanocytic precursors of cutaneous melanoma. Estimated risks and quidelines for management // J. Med. Clin. North. Amer. 1986. - Vol. 70, №1. -P.3-37.

159. Rhodes A.R., Melski J.W., Small congenital nevocellular nevi and the risk of cutaneous melanoma // J. Pediat. 1982. - Vol.100, №2. - P.219-224.

160. Ridgeway C.A., Hieken T.J., Ronan S.G., Kim D.K., Das Gupta Т.К. Acral lentiginous melanoma // Arch. Surg. 1995. - Vol. 130, №1. - P.88-92.

161. Rivers J.K. Melanoma // Lancet. 1996. - Vol.347. - P. 803-807.

162. Rogers G.S., Kopf A.W., Rigel D.S. et al. Hazard rate analysis in stage I malignant melanoma // Arch. Dermatol. 1986. - Vol.122. - P. 999-1002.

163. Rumke H., Pessijn J.P., Korstein C.B. Oestrogen and androgen receptor in melanoma // Brit. J. Cancer. 1980. - Vol. 41. - P.52-656.

164. Saida Т., Ohshima Y. Clinical and histopathologic characteristics of early lesions of subungual malignant melanoma // Cancer. 1989. - Vol.63. - P.556-560.

165. Schmid-Wendtner M.-H., Baumert J., Schmidt M. et al. Prognostic index for cutaneous melanoma: an analusis after follow-up of 2715 patients // Melanoma Res. -2001.-Vol.11, №6.-P.619-631.

166. Shafir M. Modern management of malignant melanoma // Mount. Sinai. J. Med. -1992.-Vol. 59, №3.-P. 192-193.

167. Siddiqi F.A. et al. Malignant Melanoma // Plastic. Surg. Secrets. Weinzeig: Hanley & Belfus Ins., 1999. - P. 38-44.

168. Slingler H. F., Surgical Management of Cutaneous Melanoma // Texbook of Plastic, Maxillofacial and Reconstructive Surgery / Ed. Georiade G.S. et al. 2nd ed.-Williams & Wilkins, 1992. - Vol.1. - P.193-I98.

169. Sober A.J. Cutaneous melanoma: Opporturity for cure // Cancer. 1991. - Vol. 41, №4. -P. 197-199.

170. Sondergaard K. Biological behaviorof cutaneous malignant melanoma // Pathology. -1985.-Vol. 17, №2. P.155-257.

171. Sondergaard K. Histological type and biological behavior of primary cutaneous malignant melanoma // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Ilistopathol. 1983. - Vol. 401, №3.-P. 333-343.

172. Stolz W., Schmoeckel C., Landthaler M. et al. Association of early malignant melanoma with nevocytic nevi // Cancer. 1989. - Vol. 63, №3. - P.550-555.

173. Survival of Cancer Patients in Europe / Eds. F. Berrino et al. Lyon: I ARC Sci. Publ, 1995.-№132.

174. Truchetet F., Cuny J.F., Jeandel C., Chartier C. Melanomes malins du sujetage. Perticularites epidemiologiques, cliniques et therapeutiques // Se. Hop. Paris. 1992. - Vol. 68, №35. - P. 1240-1244.

175. Tseng J. F., Tanabe K.K., Gadd M.A. et al. Surgical management of cutaneous melanomas of hands and feet // Ann. Surg. 1997. - Vol.225. - P.544-553.

176. Vazquez M., Ramos F.A., Sanchez J.L. Melanomas of volar and subungual skin in Puerto Ricans. A clinico-patolhogic study // J. Amer. Dermatol. 1984. - Vol.10, №1.-P.39-45.

177. Volkenandt M., Gizycki-Nienhaus В., Konz B. Zytomorphologische Diagnostik maligner Hauttumore // Hautnah. Dermatol. 1994. - Bd. 10, №5. - P. 483-484.

178. Wells R.E., Reintgen D.S., Cruse C.W. The current management and prognosis of acral lentiginous melanoma//Ann. Plast. Surg. 1992. - Vol.28, №1 - P.100-103.

179. Weyers W., Euler M., Diaz-Cascajo C. et al., Classification of cutaneous malignant melanoma // Cancer. 1999. - Vol. 86. - P. 288-299.

180. Wingo P., Bolden S. Cancer statistics // J. Clin. Oncology. 1995.

181. Young P., Purdie D., Jackman L., Molloy D., Green A. A study of infertility treatment and melanoma // Melanoma research. 2002. - Vol. 12, №2. - P. 147-153.