Послеоперационная когнитивная дисфункция у детей школьного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор наук Пантелеева Маргарита Владимировна

• Пантелеева Маргарита Владимировна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Пантелеева Маргарита Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Высшая нервная деятельность. Основы развития и 19 изучения

1.2. Когнитивные расстройства у детей

1.3. Послеоперационная когнитивная дисфункция

1.4. Экспериментальные исследования влияния анестетиков на 30 развивающийся мозг

1.5. Этиопатогенез послеоперационной когнитивной 34 дисфункции

1.6. Влияние общих анестетиков на нейропсихологическое 36 развитие детей различного возраста

1.7. Основные аспекты влияния современного 43 анестезиологического обеспечения на центральную нервную систему и возможные методы нейропротекции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Экспериментальная часть

2.2.1. Общая характеристика экспериментальных животных

2.2.2. Гистологические методы исследования

2.3. Клиническая часть

2.3.1. Общая характеристика пациентов, включенных в 52 исследование

2.3.2. Этапы клинического исследования

2.3.3. Клиническая характеристика пациентов для определения

распространённости и структуры периоперационных осложнений со стороны центральной нервной системы в некардиальной хирургии

2.3.4. Клиническая характеристика пациентов для исследования 55 частоты и структуры ПОКД при различных вариантах анестезиологического пособия

2.3.5. Клиническая характеристика пациентов для исследования 57 церебрального кровотока и функциональной активности головного мозга

2.3.6. Клиническая характеристика пациентов при исследовании 58 эффективности применения нейропротекции в послеоперационном периоде для лечения ПОКД

2.3.7. Клиническая характеристика пациентов при исследовании 60 эффективности применения нейропротекции в интраоперационном периоде для профилактики ПОКД

2.4. Методы исследования

2.4.1. Клинические методы

2.4.2. Инструментальные методы

2.4.3. Нейропсихологические методы

2.4.3.1. Тест «10 слов»

2.4.3.2. Корректурная проба Бурдона (бланковый тест скорости)

2.4.3.3. Шкала тревоги Спилбергера - Ханина

2.4.3.4. Диагностический опросник Коннерса СЯБ -Я

2.4.4. Анестезиологическое пособие и интраоперационный 67 мониторинг

2.4.4.1. Гарвардский стандарт мониторинга

2.4.4.2. Интраоперационный мониторинг глубины угнетения 68 сознания

2.4.4.3. Оценка периода ранней посленаркозной реабилитации

2.4.4.4. Виды и схема используемого анестезиологического

обеспечения

2.4.5. Характеристика используемых медикаментозных средств

2.4.5.1. Медикаментозные средства анестезиологического 69 обеспечения

2.4.5.2. Медикаментозные средства для проведения специфической 70 профилактики и коррекции ПОКД

2.4.6. Статистические методы

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ КОГНИТИВНЫХ 74 НАРУШЕНИЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

3.1. Распространённость и структура периоперационных 74 осложнений со стороны центральной нервной системы в некардиальной хирургии у пациентов детского возраста

3.2. Частота послеоперационной когнитивной дисфункции 77 у детей школьного возраста при различных вариантах анестезиологического обеспечения

3.2.1. Состояние когнитивного статуса детей, оперированных в 80 условиях комбинированной общей анестезии на основе ингаляции фторотана

3.2.2. Состояние когнитивного статуса детей, оперированных в 83 условиях ингаляционного наркоза на основе севофлурана

3.2.3. Состояние когнитивного статуса детей, оперированных в 87 условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола

ГЛАВА 4. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ

93

4.1. Патогенетическое значение изменений церебрального

кровотока и биоэлектрической активности головного мозга 4.2. Результаты гистологического исследования

(экспериментальная часть) 4.2.1.. Результаты гистологического исследования

срезов гиппокампа контрольной группы животных 4.2.2. Результаты гистологического исследования

срезов гиппокампа у опытных групп животных

ГЛАВА 5. ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

5.1. Возможность и эффективность применения 105 нейропротекции

в послеоперационном периоде для лечения ПОКД у детей школьного возраста

5.2. Возможность и эффективность применения 123 интраоперационной нейропротекции для профилактики ПОКД у детей школьного возраста

5.3. Алгоритм профилактики и лечения ПОКД у детей 130 школьного возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

137

156

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

159

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Таблицы

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Общие анестетики представляют собой одно из величайших медицинских открытий настоящего времени. Они позволяют проводить хирургические вмешательства и диагностические процедуры у пациентов любого возраста, спасая их жизни, нивелируя неблагоприятные последствия гемодинамических реакций на боль и стрессовую стимуляцию, сопровождающие данные манипуляции [142].

Помимо основного анальгезирующего и гипногенного эффектов, общая анестезия, в ряде случаев, может вызывать ряд побочных изменений, которые выражаются в нарушении системной и регионарной гемодинамики, срыве системы ауторегуляции мозгового кровотока, прямом токсическом воздействии, нарушении синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров, что, в свою очередь, обуславливает возникновение интра - и постоперационных церебральных осложнений [51,52,117,189].

Периоперационные повреждения головного мозга являются одним из самых серьезных осложнений оперативных вмешательств под общей анестезией, приводящие к развитию постоперационных неврологических осложнений, включая транзиторные ишемические атаки (ТИА), инсульт, послеоперационный делирий и послеоперационную когнитивную дисфункцию (ПОКД). Частота серьезных послеоперационных неврологических нарушений колеблется от 0,08% при общих хирургических вмешательствах до 5,2% при кардиохирургических операциях.

Наиболее распространенной формой церебральных осложнений общего обезболивания является послеоперационная когнитивная дисфункция. Когнитивные нарушения являются тонким нарушением мыслительных процессов, которые могут повлиять на последующие познавательные функции и оказать существенное влияние на здоровье пациента. Частота ПОКД

чрезвычайно варьирует из-за отсутствия формальных критериев оценки и диагностики и находится в диапазоне от 28% до 100% после операций на сердце, и от 7% до 26% при проведении общих хирургических вмешательств [116,150,167].

По классическому определению, данному L.S. Rasmussen (2001 г.), послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) - когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный периоды, клинически проявляющееся в виде нарушений памяти и других высших корковых функций (мышления, речи и т.п.), и подтвержденное данными нейропсихологического тестирования в виде снижения показателей тестирования в послеоперационный период не менее чем на 20% от дооперационного уровня [171].

Как свидетельствуют данные литературы, ПОКД развивается при любом виде анестезиологического пособия, даже при применении анестетиков с доказанным нейропротективным действием (например, севофлуран) наблюдается когнитивный дефицит в первые несколько суток после оперативного вмешательства [107,161].

Единой точки зрения на этиологию и патогенез ПОКД до настоящего времени не существует. В литературе обсуждается роль генетической предрасположенности, периоперационного стресса, нарушения в системе холинэргических и ГАМК-ергических систем, электролитные нарушения, эффекты микроэмболий и гипоперфузии вещества головного мозга во время искусственного кровообращения, системная воспалительная реакция, а также быстрое и неравномерное согревание в восстановительный период после искусственного кровообращения, инциденты интранаркозного пробуждения и другие факторы [37,165,173].

В экспериментальных исследованиях на животных, доказано, что многие анестетики оказывают влияние на развивающийся мозг, вызывая апоптоз клеток и нарушение синаптогенеза. Некоторые из этих изменений могут быть причиной возможных отдаленных поведенческих нарушений и неврологического дефицита. Доказано, что наибольшие изменения происходят

у молодых животных, а выраженность изменений и области поражения зависят от вида анестетика, дозы и времени воздействия [73,105,131,183,218]. Несмотря на полученные в ходе экспериментов данные, в том числе и у приматов, остается открытым вопрос о возможности транслировать эти результаты на человеческую популяцию [163].

Клинические мультицентровые исследования, проведенные в детской популяции, в большинстве случаев являлись ретроспективными и имели отчасти противоречивые результаты. Однако многие исследователи выявляли тенденцию к нарушению успеваемости у детей, перенесших операцию в раннем детстве, причем, когнитивные и поведенческие нарушения у них более отчетливо прослеживали после неоднократно перенесенных оперативных вмешательств в условиях анестезиологического обеспечения [87, 118].

Совокупность экспериментов на животных, включая приматов, и наблюдательных исследований, выполненных у детей, за последние два десятилетия показали, что общие анестетики могут вызвать нейротоксические изменения в развивающемся мозге, которые приводят к неблагоприятным изменениям в нервной системе в последующем [168].

Однако, подводя итоги имеющимся на данном этапе знаний по влиянию общих анестетиков на развивающийся мозг, остаются открытыми вопросы о выявлении групп риска детей, подверженных наибольшему влиянию общего обезболивания; какие неврологические структуры в наибольшей степени подвергаются неблагоприятному воздействию общего обезболивания в зависимости от вида анестетика и длительности воздействия; каковы механизмы повреждающего воздействия общих анестетиков; определение мер для снижения риска возникновения неврологического дефицита впоследствии у человека [87].

Тем не менее, периоперационные неврологические осложнения представляют важную проблему современной хирургии и анезиологии, поскольку приводят к увеличению смертности, удлиняют сроки госпитализации, снижают качество жизни пациентов в отдаленном послеоперационном периоде и, следовательно, увеличивают затраты на

лечение, поднимая один из ключевых вопросов современной анестезиологии -разработку фармакологической защиты, которая сможет эффективно уменьшить клинические последствия периоперационного повреждения головного мозга [67,68].

Таким образом, анализ современной литературы показывает, что, несмотря на большое количество зарубежных исследований, и публикаций, касающихся различных аспектов послеоперационной когнитивной дисфункции, многие вопросы остаются спорными и нерешенными, в частности, не существует единой патогенетической концепции ПОКД и стандартов её профилактики. В Российской Федерации нет уточненных данных о распространенности ПОКД во взрослой и детской популяции, не определена частота развития и структура данной патологии при применении различных видов анестезиологического пособия, практически отсутствуют исследования по немедикаментозной и фармакологической профилактике послеоперационных когнитивных нарушений, оценка результатов их лечения. Учитывая значительный объем оперативных вмешательств, выполняемых в условиях общей анестезии у детей Московской области (до 10000 операций в год), актуальность изучения структуры и распространенности ПОКД в данной популяции, наряду с разработкой алгоритма её профилактики и лечения не вызывает сомнений.

Цель исследования

Разработка и внедрение патогенетически обоснованного алгоритма профилактики и лечения послеоперационной когнитивной дисфункции для снижения частоты периоперационных неврологических осложнений у детей школьного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить структуру и распространенность периоперационных неврологических осложнений у детей различных возрастных групп при хирургических вмешательствах средней продолжительности.

2. Определить частоту послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста при различных вариантах анестезиологического обеспечения.

3. Оценить состояние церебрального кровотока и функциональной активности головного мозга при хирургических вмешательствах средней продолжительности у детей с неотягощенным соматическим и неврологическим анамнезом, оперированных в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола.

4. Оценить влияние тотальной внутрибрюшинной анестезии на основе пропофола на нейронную популяцию гиппокампа неполовозрелых крыс и нейропротективные свойства этилметилгидроксипиридина сукцината в рамках экспериментального исследования.

5. Оценить возможность и эффективность применения нейропротекции в послеоперационном периоде для лечения послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста.

6. Изучить возможность и эффективность применения интраоперационной нейропротекции для профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста.

7. Разработать алгоритм профилактики и лечения послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведено исследование структуры периоперационных неврологических осложнений при хирургических вмешательствах средней продолжительности у детей различных возрастных групп.

Изучена структура и распространенность ПОКД у детей школьного возраста при применении различных вариантов анестезиологического пособия на примере крупного региона.

Определен наиболее безопасный вид анестезиологического пособия на основе севофлурана, вызывающий снижение когнитивного потенциала только в раннем послеоперационном периоде без формирования стойкой ПОКД.

Доказано, что наиболее выраженные изменения когнитивных функций выявляются в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола, проявляющиеся в виде стойких нарушений как памяти, так и внимания, сохраняющиеся в 90% случаев в отдаленном послеоперационном периоде.

Выполнен анализ, направленный на выявление взаимосвязи нарушений эмоционального состояния и когнитивного дефицита в послеоперационном периоде при применении различных видов анестезиологического обеспечения.

Показан дозозависимый эффект пропофола, подтвержденный отсутствием грубых, необратимых интраоперационных изменений функционального состояния биоэлектрической активности головного мозга и церебрального кровотока.

Доказано негативное влияние пропофола на клеточную структуру нейронов, выраженное в резком увеличении количества измененных нейронов

гиппокампа неполовозрелых крыс, при отсутствии необратимых изменений, в том числе и апоптогенной гибели.

Сформулирован алгоритм первичной профилактики и коррекции послеоперационной когнитивной дисфункции, основанный не только на применении неспецифической профилактики путем обеспечения адекватного анестезиологического обеспечения, но и на использовании средств фармакологической профилактики интраоперационно.

Впервые показана эффективность и безопасность интраоперационного применения комбинированного нейропротектора у детей школьного возраста, позволившего достоверно снизить частоту ПОКД в 8 раз.

Доказано, что при неэффективности либо невозможности проведения профилактических мер и развитии клиники ПОКД, проведение медикаментозной коррекции в наиболее ранние сроки предотвращает формирование стойкой ПОКД, являющейся причиной снижения качества жизни пациентов.

Практическая значимость

Обоснована практическая значимость проведения

нейропсихологического тестирования в предоперационном периоде, позволяющего определять пациентов с потенциальным риском развития когнитивных расстройств и своевременно выявлять наличие послеоперационных когнитивных нарушений.

Определено, что наиболее безопасным методом анестезиологического пособия у детей школьного возраста является ингаляционная анестезия на основе севофлурана, вызывающая снижение когнитивного потенциала только в раннем послеоперационном периоде без формирования стойкой ПОКД, и не требующая применения послеоперационной церебропротекции.

Доказана необходимость применения интраоперационной церебропротекции для профилактики развития ПОКД при проведении

оперативных вмешательств у детей школьного возраста в условиях ингаляционной анестезии на основе фторотана и тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола, вызывающих стойкие нарушения когнитивных функций в позднем послеоперационном периоде.

Патогенетически обоснован и внедрен в практику разработанный алгоритм профилактики и лечения ПОКД у детей школьного возраста. Показана эффективность интраоперационной профилактики ПОКД применением комбинированного сукцинатсодержащего нейропротектора при тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола. При наличии клиники ПОКД, у детей школьного возраста обоснован пероральный прием препарата гопантеновой кислоты с первых суток после оперативного вмешательства в дозе 40 мг/кг/сутки.

Применение разработанного алгоритма позволяет оптимизировать тактику ведения пациента в периоперационном периоде. Внедрение алгоритма достоверно уменьшило количество послеоперационных осложнений со стороны центральной нервной системы на 35-60%, сократило сроки пребывания в стационаре на 3-5 койко-дней.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушение когнитивных функций является наиболее частым проявлением периоперационных неврологических осложнений в группе детей школьного возраста при оперативных вмешательствах средней продолжительности.

2. Минимально выраженные нарушения когнитивных функций у детей школьного возраста, проявляющиеся только в раннем послеоперационном периоде без формирования стойкой послеоперационной когнитивной дисфункции возникают при ингаляционной анестезии на основе севофлурана, которую можно оценить как наиболее безопасный вид анестезиологического пособия у детей школьного возраста.

3. Выраженные нарушения когнитивных функций (памяти и внимания) на всех этапах послеоперационного периода, с формированием в отдаленном периоде послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста в большем проценте случаев проявляются при выполнении операций в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола.

4. Тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола, использованная однократно, при операциях малой травматичности, приводя к стойким когнитивным нарушениям послеоперационного периода, не вызывает необратимых изменений на клеточном уровне и в работе функциональных систем головного мозга.

5. Применение препарата гопантеновой кислоты в качестве коррекции послеоперационных когнитивных нарушений у детей школьного возраста с первых суток послеоперационного периода эффективно нивелирует проявления послеоперационной когнитивной дисфункции уже к 7 суткам послеоперационного периода, а через 1 месяц после оперативного вмешательства у 15% пациентов наблюдается достоверное повышение когнитивного потенциала по сравнению с исходным.

6. Интраоперационное применение комбинированного нейротропного препарата у детей школьного возраста при тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола достоверно снижает проявления послеоперационной когнитивной дисфункции в 8 раз, что свидетельствует об эффективности предложенного варианта интраоперационной профилактики послеоперационных церебральных осложнений.

7. Внедрение разработанного алгоритма профилактики и лечения послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста, позволяет оптимизировать тактику ведения пациентов, снижая количество послеоперационных осложнений со стороны центральной нервной системы на 35-60%, и полностью нивелирует развившуюся послеоперационную когнитивную дисфункцию при проведении ранней коррекции выявленных нарушений.

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации используются в практической деятельности детского хирургического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Полученные в результате работы данные внедрены и используются в повседневной лечебно-диагностической работе в различных районах Московской области: МОЦОМД, детское неврологическое отделение (Люберецкий район), ГБУЗ МО «Мытищинская ГКБ», НИИ урологи и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России».

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Различные аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем, продолжающих данное научное направление.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Послеоперационная когнитивная дисфункция у детей школьного возраста»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании секции «Терапия» Учёного совета, детского неврологического отделения и кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 14 ноября 2018г. (протокол №14)..

Исследование одобрено Независимым Комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, протокол № 5 от 14 мая 2015 года.

Основные положения работы

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на конференциях, съездах, конгрессах: Восьмой научно-практической

конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 25 июня 2010 г.), на VIII Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 19 мая 2011 г.), на 23rd Annual Congress of European Society of Intensive Care Medicine (Барселона, Испания. 16 октября 2012 г.), на IX Всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 20 мая 2012 г.), на Х Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 18 июня 2012 г.), на X Научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 27 июня 2012 г.), на XIII съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 23 сентября 2012 г.), на XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 19 апреля 2013 г.), на VII Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада с участием медицинских сестер анестезисток, посвященный памяти академика Н.П. Бехтеровой (Санкт-Петербург, 22 сентября 2013 г.), на 25th Annual Congress of European Society of Intensive Care Medicine (Лиссабон, Португалия, 16 октября 2012 г.), на Научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.И.Колесова «Ишемическая болезнь сердца и головного мозга», (Санкт-Петербург, 22-23сентября 2014 г.), на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии", посвященной памяти профессора Лобова М.А. (Москва, ГБУЗ МО МОДПНБ, 16 марта 2017 г.), на Областной конференции ассоциации неврологов Московской области «Функциональная неврология" (Москва, ГБУЗ МО МОНИКИ, 17 октября 2017 г.), на XVII Российском конгрессе с международным участием «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» с международным участием (Москва, 23 октября 2018 г.).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 78 печатных работ в центральных медицинских изданиях, из них - 17 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК, издано 3 учебно-методических пособия для врачей.

Работа выполнена в детском неврологическом отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Анестезиологическое пособие и интраоперационный мониторинг проводился сотрудниками отделения анестезиологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Гистологические исследования выполнены на кафедре гистологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Высшая нервная деятельность. Основы развития и изучения

Высшая нервная деятельность - это совокупность безусловных и условных рефлексов, а также высших психических функций, которые обеспечивают адекватное поведение в изменяющихся природных и социальных условиях. Изучение и сопоставление строения головного мозга и сложных психических функций проводились с самых ранних этапов развития медицины и философии. Гиппократ и Кротон (V-й век до н.э.) отмечали, что мозг является органом «разума» или «управляющего духа». Гален (II-й век до н.э.) одним из первых предположил прямую, непосредственную «локализацию» психических явлений в образованиях головного мозга. В дальнейшем, учение о мозговом субстрате психических процессов было связано с развитием психологии, которая долгое время являлась ветвью философии. Развитие анатомической науки в последствие основывалось на поиске «мозгового органа», который расценивался бы как материальный субстрат психических процессов. Разные исследователи по-разному подходили к решению данного вопроса. Декарт (1686 г.) видел такой орган в шишковидной железе, Виллис (1664 г.) - в полосатом теле, Вьейсен (1685 г.) — в основной массе больших полушарий (centrum semiovale). Немецкий анатом И. X. Майер (1779 г.) впервые дифференцированно подошел к локализации «способностей» в веществе головного мозга, предположив, что в коре головного мозга локализована память, в белом веществе — воображение и суждение, а в базальных областях мозга — апперцепция и воля, и что интеграция всех этих психических функций

осуществляется мозолистым телом и мозжечком. Более детально изучил локализацию психических функций в головном мозге один из крупнейших анатомов своего времени Ф. А. Галль. Он впервые указал на роль серого вещества больших полушарий и его отношение к волокнам белого вещества. Предпосылки локализации функций в головном мозге были подтверждены находкой Брока, который в 1861 г. продемонстрировал в Парижском антропологическом обществе мозг больного, у которого при жизни наблюдались нарушения артикулированной речи. На вскрытии было найдено поражение задней трети нижней лобной извилины левого полушария. Открытие Брока стало отправной точкой для целого ряда клинических исследований, которые подтверждали локализацию психических процессов в различных областях головного мозга. Развитие анатомии и физиологии второй половины 19-го века позволило рассматривать локализацию процессов на более тонком уровне. Так, Вирхов в 1858 году предположил, что организм является «клеточным государством», состоящим из единиц, которые являются первичными носителями всех его свойств. Мейнерт в 1867—1868гг. впервые описал тонкое клеточное строение мозговой коры, рассматривая клетки коры как носителей психических процессов. В 1874 году В. А. Бец в коре передней центральной извилины обнаружил гигантские пирамидные клетки, которые связал с моторной функцией. И, наконец, И. М. Сеченов, а затем и И. П. Павлов открыли новую главу физиологии — учение о рефлекторных основах психических процессов и рефлекторных законах работы коры больших полушарий. Дальнейшее развитие неврологии, анатомии, психологии позволило более подробно изучить высшую нервную деятельность, макро и микроструктуру головного мозга. Л. С. Выготскиий в 1960 году утверждал, что высшие психические функции могут существовать только благодаря взаимодействию высокодифференцированных мозговых структур, каждая из которых вносит свой специфический вклад в динамическое целое и участвует в функциональной системе на своих собственных ролях [39,40].

Как было сказано выше, многие мозговые структуры задействованы в формировании и реализации высших корковых функций. Однако, в настоящее

время, общепризнано ключевое участие гиппокампа в обеспечении высших функций, прежде всего памяти и внимания. Именно этим, возможно и объясняется постоянный интерес нейробиологов к исследованию этой структуры. Гиппокамп принадлежит к одной из наиболее старых систем мозга — лимбической, что обусловливает его многофункциональность. Основные клеточные элементы гиппокампа - типичные пирамидные и полиморфные клетки. В гиппокампе также имеются ГАМК-эргические вставочные нейроны, которые содержат различные нейропептиды, кальцийсвязывающий белок и нейромедиатор ГАМК. В связи с неоднородностью пирамидных клеток и их связей, гиппокамп делится на четыре основные зоны: CA1, CA2, CA3, CA4 и имеет обширные связи со многими областями головного мозга [9,28]. В энторинальную область, которая является воротами к гиппокампу, сходятся афферентные волокна из обширных неокортикальных областей, благодаря чему происходит анализ входящей из неокортекса информации по мере ее поступления. Холинергические и ГАМК-эргические нейроны в медиальной перегородке и диагональной полоске Брока (область прозрачной перегородки) направляют свои волокна в гиппокамп. Аксоны пирамидных клеток в области САЗ оканчиваются на проксимальных частях дендритов пирамидных и зернистых клеток противоположного гиппокампа. Свои катехоламинергические волокна в гиппокамп посылают различные ядра ствола [14,28].

Сегментарность строения гиппокампа говорит о возможности дискретного срабатывания функциональных единиц во времени и пространстве. Анализ его биохимических свойств подтверждает принцип дифференциации, а различиями основных полей объясняется избирательность поражений при различных патологических процессах. Гиппокамп имеет стройную и относительно простую конструкцию, одним из первых реагирует на воздействия, что делает эту область головного мозга удобной экспериментальной моделью для решения различных задач нейробиологии [6,13,15]. В том числе, значительная часть научных публикаций, связанных с изучением нейротоксичности анестетиков, основывается на доклинических

исследованиях. В литературных источниках в настоящее время приводится ряд работ, посвященных исследованию влияния анестетиков, прежде всего на развивающийся мозг, которые оценивают взаимосвязь между изменениями нейронной структуры гиппокампа и когнитивными нарушениями [91].

Экспериментальные исследования на животных, таким образом, имеют решающее значение для улучшения нашего понимания биологических механизмов, объясняющих негативное влияние анестетиков на развивающийся мозг и приводящих к отсроченному нарушению когнитивных функций. При правильном проведении и соблюдении единых принципов дизайна, доклинические исследования могут быть эффективным инструментом для создания единого принципа проведения клинических исследований [147].

1.2. Когнитивные расстройства у детей

Расстройства когнитивных функций с давних времен занимали одно из лидирующих положений среди проблем неврологии. В литературе большая роль отводится изучению когнитивных нарушений у взрослого населения как синдромального проявления заболеваний, либо как естественного возрастного процесса [25,32].

В настоящее время в педиатрии и детской неврологии изучение когнитивных функций, их нарушений и принципов коррекции последних является одним из ведущих направлений. Когнитивные расстройства диагностируются примерно у 20% детей и подростков с различными неврологическими расстройствами или нарушениями поведения [2]. К наиболее сложным (когнитивным) функциям головного мозга относят память, внимание, психомоторную координацию, речь, гнозис, праксис, счет, мышление, ориентацию, планирование и контроль высшей психической деятельности, благодаря которым осуществляется процесс рационального познания мира [39,40,137].

Память - это способность головного мозга усваивать, сохранять и воспроизводить необходимую для текущей деятельности информацию.

Внимание - способность фокусироваться на определённых сенсорных стимулах, выделяя их из числа прочих.

Речь - способность к словесному общению включающая понимание обращенной речи, построение собственного речевого высказывания, чтение и письмо.

Гнозис - способность к распознаванию информации, поступающей от органов чувств.

Праксис - способность приобретать, сохранять и использовать различные двигательные навыки.

Мышление - высший познавательный процесс обобщенного и опосредованного отражения предметов и явлений объективного мира в их существенных связях и проявлениях [11,33].

Основными факторами риска когнитивных нарушений у детей являются: Перинатальная патология центральной нервной системы, возникающая вследствие таких причин как соматическая патология, алкоголизм и наркомания матери, прием лекарственных препаратов (гормональных и антиэпилептических) во время беременности, анемия, гестоз второй половины беременности, внутриутробная инфекция, плацентарная недостаточность, гипотрофия плода, недоношенность, гипоксически -травматическое поражение мозга.

• Врожденные пороки развития мозга головного мозга.

• Врожденный гипотиреоз.

• Тяжелые заболевания сердца, легких, эндокринная патология.

• Неврологические заболевания с ранним дебютом (ДЦП, эпилепсия, нейроинфекции).

• Генетические заболевания, среди которых выделяют хромосомные аномалии (синдром Дауна, синдром «кошачьего крика» (моносомия 5р), синдром Эдвардса (трисомия 18), трисомия 10р, частичная моносомия 12р и

другие), хромосомные микроделеционные синдромы (Вильямса, Смита-Магениса, Миллера-Дикера, Ангельмана, Прадера Вилли и др.), наследственные заболевания обмена веществ, факоматозы и дегенеративные заболевания [2,24].

Современная классификация когнитивных нарушений основана на степени их выраженности. Выделяют тяжелые, средней тяжести и легкие когнитивные расстройства.

Среди заболеваний с тяжелыми когнитивными нарушениями, приводящими к умственной отсталости, преобладают генетические заболевания и пороки развития мозга. Легкие или умеренные когнитивные нарушения сопровождают перинатальное поражение ЦНС и соматическую патологию. Степень выраженности когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях, зависит от формы основного заболевания, степени поражения мозга, возраста дебюта и эффективности этиотропного лечения [2].

Нейропсихологическое обследование детей, проводимое для выявления когнитивных нарушений, отличается разнообразием и большим количеством применяемых методик в зависимости от возраста ребенка. К основным критериям, предъявляемым для проведения нейропсихологического тестирования, прежде всего, относится тщательный отбор диагностического материала по критериям доступности. Учитывая особенности удержания внимания в разные возрастные периоды, необходимо выбирать наиболее информативные и времясберегающие методы, обеспечивая компактность методики [11,35]. Для обеспечения возможности переключения необходимо чередовать разнородные задания, избегая последовательного предъявления двух однотипных тестов. То есть, нейропсихологическое обследование, прежде всего, должно соответствовать принципу возрастной дифференциации. Оценка показателей нейропсихологического тестирования неоднозначна, так как ряд авторов предлагает только качественную оценку, в то время как другими авторами подчеркивается значимость количественной оценки полученных результатов. Следовательно, нейропсихологическое тестирование носит строго возраст-дифференцированный характер и имеет относительные нормативы,

которые характеризуют выполнение тестов большинством (не менее 70%) здоровых детей данной возрастной группы [1,8].

Когнитивные нарушения детского возраста в настоящее время приобрели медико-социальную значимость, так как для таких пациентов часто характерны нарушения социального функционирования, проявляющиеся проблемами в семье и организованном детском коллективе, приводящим к конфликтам. Трудности обучения, конфликты со сверстниками и учителями на фоне оппозиционно-вызывающего поведения, приводят в более старшем возрасте к личностной и эмоционально - волевой патологии [11, 23,24].

Коррекция когнитивных нарушений имеет комплексный и индивидуальный подход, включающий немедикаментозные и медикаментозные методы. К медикаментозным методам коррекции традиционно относят применение ноотропных препаратов. На фоне применения ноотропов происходит улучшение метаболизма и межнейронной передачи в центральной нервной системе, что ведет к улучшению умственной деятельности, внимания, речи, активизации процессов обучения; снижается потребность нейронов в кислороде при гипоксии (антигипоксическое действие) и повышается устойчивость ЦНС к неблагоприятным факторам, в том числе гипоксии, интоксикациям и другим экстремальным воздействиям (церебропротективное и адаптогенное действие) [23,34,36].

1.3. Послеоперационная когнитивная дисфункция

В последние десятилетия проблема когнитивных расстройств является актуальной не только в педиатрии, неврологии, но и активно обсуждается в анестезиологии. Когнитивные нарушения рассматриваются в контексте послеоперационных осложнений общего обезболивания [7,20,22,34,35,49,50].

Еще в середине 50-х годов XX века, доктор Бедфорд сообщил о пожилых пациентах, у которых отмечались когнитивные нарушения, выявленные после оперативного вмешательства с использованием общей анестезии. В настоящее

время эти изменения входят в понятие послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД). Согласно классическому определению, данному Rasmussen L.S. в 2001 году, ПОКД — это когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный периоды, клинически проявляющееся в виде нарушений внимания, памяти и других высших корковых функций, и подтвержденное данными нейропсихологического тестирования (НПТ) в виде снижения показателей тестирования в послеоперационный период не менее чем на ± 1 SD от дооперационного уровня [172]. Изначально исследования по определению ПОКД были достаточно редкими и затрагивали только кардиохирургические операции, однако в последующем отмечено увеличение количества данных исследований, в том числе и при некардинальных операциях. [110,159,167]. А в настоящее время проблема изучения нейротоксичности анестетиков и их долговременного влияния на когнитивные функции стала настолько актуальна, что, по словам Joss Thomas (2011 г.), «открывая любой анестезиологический журнал, трудно не обнаружить статьи о нейротоксичности анестетиков» [192].

Послеоперационные когнитивные нарушения по тяжести проявлений можно разделить на:

• Легкие: невыраженные затруднения в повседневной деятельности, связанные в основном с нарушением запоминания нового материала.

• Умеренные: значительные затруднения в повседневной деятельности с сохранением памяти лишь на хорошо заученную или личную информацию.

Тяжелые: неспособность запоминать новую информацию, а также воспроизводить уже имеющуюся в памяти.

По продолжительности клинических проявлений, до недавнего времени выделяли следующие формы ПОКД:

• острая или краткосрочная: до 1 недели после операции.

• промежуточная: до 3 месяцев после оперативного

вмешательства.

долгосрочная: когнитивные нарушения сохраняются в течение 1-2 и более лет [170].

ПОКД значительно снижает качество послеоперационного восстановления пациентов, и, приобретая медико-социальный характер, и приводит к повышению количества осложнений, отсроченной летальности, удлинению срока госпитализации и увеличению стоимости лечения, ухудшает качество жизни оперированных пациентов, вплоть до инвалидизации. [188].

ПОКД выявляется только при наличии результатов нейропсихологического тестирования и их сравнения с исходным уровнем. Несмотря на то, что проблема когнитивных нарушений после операций обсуждается специалистами уже несколько десятилетий, до сих пор отсутствует общепринятый подход к оценке когнитивных функций оперированных пациентов. Основные принципы применения нейропсихологических тестов основаны на высокой чувствительности и возможности применения у хирургических пациентов. Нейропсихологическое тестирование должно оценивать различные аспекты интеллектуальных и личностных функций [36,166,169].

Помимо отсутствия специфической батареи тестов дискутабельным остается и вопрос о том, какую величину изменений показателей считать пороговой для заключения о наличии когнитивной дисфункции. С течением времени параметры оценки нейропсихологических тестов претерпевали различные изменения.

Приведем наиболее распространенные из них:

• Критерий «20/20»:у пациента имеется ПОКД, если наблюдается ухудшение показателей не менее чем на 20 % в не менее чем 20 % тестов [150].

• Величина стандартного отклонения (SD) от группового среднего по каждому показателю, измеренному до операции. Результат теста считается достоверным, если величина превышает одно стандартное отклонение. При наличии двух и более тестов с такими параметрами имеет место когнитивная дисфункция [167].

• Сравнение показателей нейропсихологических тестов у хирургических больных с нормативными либо с пороговыми значениями скринингового исследования [66,79,88,110,194].

Однако каждый из этих методов имеет свои недостатки и также подвергается критике.

Наиболее объективная оценка с отклонением ложноположительных результатов достигается при использовании метода стандартизации (Z- оценка), подробно описанной в рекомендациях по психометрическим методам исследования. Z- оценка является мерой отклонения от среднего, выраженного в единицах стандартного отклонения [12,156,170]. В статистике хорошо известно, что 95% случаев находятся в интервале Z от -1,96 до +1,96, а 99% - ± 2,57. Использование контрольной группы для проведения Z-анализа позволяет в значительной степени повысить достоверность полученных результатов и устранить эффект запоминания [29,66,108,156,169].

Согласно определению Международной рабочей группы по номенклатуре периоперационных когнитивных расстройств (International Working Party for Nomenclature of Perioperative Cognitive Disorders), данному на 16-м Всемирном конгрессе анестезиологов (Гонконг, 2016 г.), ПОКД может быть диагностирована, если разница в показателях нейропсихологического тестирования составляет не менее ±1,96 SD по результатам не менее 2 тестов из батареи (5-10) [100].

В настоящее время изменения затрагивают не только критерии диагностики ПОКД, но и разделение когнитивных расстройств по тяжести и длительности проявлений. Принято считать, что краткосрочные когнитивные нарушения встречаются довольно часто, однако требуют четкого разграничения с другим ранним послеоперационным осложнением - острым послеоперационным делирием, который характеризуется, прежде всего, нарушением сознания, внимания, восприятия, мышления, памяти, психомоторного поведения, эмоций и чередования циклов сон - бодрствование [38,182,186,187].

Делирий легко диагностируется с помощью оценочных шкал: метод

оценки спутанности сознания в интенсивной терапии (CAM-ICU - The Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit) и Ричмондская шкала ажиатации (RASS - Richmond Agitation-Sedation Scale) [37,56,123, 186,187].

Современные представления о временных параметрах возникновения когнитивных расстройств и тяжести их проявлений отражены на рисунке 1.

исходные

когнитивные

нарушения

послеоперационная когнитивная дисфункция

-1 нед.

1 нед.

1 мес.

3 мес.

1 год 2года

7,5 лет

умеренные НКО ± слабое КР

умеренные НКО ± деменция

ы н н о

и ц

а CP

еи

р

и л

е

д

>5

отсроченное

нейрокогнитивное

восстановление

умеренные НКО ± слабое КР умеренные НКО ± деменция (если не установлен новый диагноз)

5

0

умеренные НКО ± слабое КР (послеоперационные) умеренные НКО ± деменция (послеоперационные)

Рисунок 1. Номенклатура послеоперационных когнитивных нарушений согласно International Working Party for Nomenclature of Perioperative Cognitive Disorders (2016)

Примечание: НКО - нейрокогнитивные отклонения, КР - когнитивное расстройство.

Представленные критерии диагностики основаны на изучение послеоперационных когнитивных нарушений у пациентов пожилого возраста. Однако, сопоставимы ли данные временные рамки возникновения когнитивных нарушений и критерии степени их тяжести с послеоперационными нарушениями когнитивного потенциала в детском возрасте - этот вопрос в настоящее время остается открытым и. дискутабельным [99].

1.4. Экспериментальные исследования влияния анестетиков на развивающийся мозг

Несмотря на то, что общие анестетики представляют собой одно из величайших медицинских открытий настоящего времени, позволяя проводить диагностические процедуры и хирургические вмешательства у самых маленьких пациентов, снижая неблагоприятные воздействия гемодинамических реакций на боль и стрессовые стимуляции, сопровождающие данные манипуляции, в последние десятилетия накоплен опыт о способности анестетиков оказывать нейротоксический эффект на головной мозг [143].

Развитие нервной системы - многоэтапный, сложный процесс, который начинается с образования большого количества нейробластов в нервной трубке. Избыток нейробластов (30-50%) подвергается запрограммированной клеточной гибели (апоптоз). Апоптоз происходит в течение всей жизни, но наиболее активно - в период новорожденности. Любое вмешательство в нормальный апоптотический процесс может приводить к негативным воздействиям на центральную нервную систему. Оставшиеся в живых нейробласты мигрируют и образуют аксоны и дендриты. После появления электрической полярности с помощью кальциевых каналов начинается процесс синаптогенеза. Синаптогенез включает массивное дендритное ветвление и образование триллионов синаптических контактов между нейронами. Все ключевые элементы развития нейронов зависят от тонкого баланса между различными нейромедиаторами. Два основных нейротрансмиттера - глютамат и гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) - контролируют все аспекты миграции нейронов, дифференцировку, миграцию и синаптогенез. Синаптические контакты и образование стабильных рецепторных структур лежат в основе когнитивного и поведенческого развития. Стадии развития нервной системы сходны у всех млекопитающих, однако временные параметры у определенных видов различны. Центральная нервная система человека при рождении

сформирована неполностью и неравномерно. Спинной мозг и ствол мозга развиты относительно хорошо, в то время как лимбическая система и кора головного мозга остаются незрелыми. Масса мозга новорожденного приблизительно 335 г., которая удваивается к 6 месяцам и утраивается к 12 месяцам. Именно этот период и считается у человека периодом синаптогенеза [13,14,114,129,173].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Пантелеева Маргарита Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Батаршев А.В. Базовые психологические свойства и самоопределение личности: практическое руководство по психологической диагностике./ Батаршев А.В. — СПб.: Речь, 2005. стр. 44-49.

2. Батышева Т.Т. Коррекция когнитивных нарушений у детей и подростков: методические рекомендации №31./ Батышева Т.Т., Квасова О.В., Климов Ю.А., Платонова А.Н., Быкова О.В., Саржина М.Н., Глазкова С.В., Шатилова Н. Н.- Москва: 2016- 45с.

3. Белецкий В. К. Методика микроскопических исследований нервной системы./ Белецкий В. К. — М., 1939 -214с.

4. Белобородова Н.В. Диагностическая значимость белка S1OOb при критических состояниях./Белобородова Н.В., Дмитриев И.Б., Чернявская Е.А.//Общая реаниматология. - 2001 г. - № 6: Т. 7. - стр. 72-76.

5. Белозерцева И. В. Экспериментальное моделирование послеоперационных когнитивных расстройств у крыс./ Белозерцева И.В., Драволина О. А., Кривов В. О., Тур М. А., Полушин Ю. С.// Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2016г. -№5: Т13. -стр. 37-49.

6. Березнева Е.Ю. Морфологические особенности нейронных популяций медиодорсального ядра талямуса и гиппокампа головного мозга крысы белой./ Березнева Е.Ю., Александрова В.В.///Успехи современного естествознания. -2015г.- №9. -стр.287289.

7. Большедворов Р.В. Эпидемиология послеоперационных когнитивных расстройств./ Большедворов Р.В., Кичин В.В., Федоров С.А., Лихванцев В.В.// Анестезиология и реаниматология. - 2009г. -№ 3. стр. 20-24.

8. Бурлачук Л.Ф. Словарь-справочник по психологической диагностике./ Бурлачук Л.Ф., Морозов С.М.- Киев 1989. -200с.

9. Виноградова О.С. Гиппокамп и память/ Виноградова О.С.- Москва: Наука, 1975. -239с.

10. Ганнушкина И.В. Мозговое кровообращение при различных видах циркуляторной гипоксии мозга./ Ганнушкина И.В. // Вестник РАМН. -2000г. -№ 9.- стр. 22-27.

11. Глозман Ж.М. Нейропсихология детского возраста/ Глозман Ж.М..-Москва: Издательский центр "Академия", 2009. -272с.

12. Глушко А.Н. Основы психометрии./ Глушко А.Н. - Москва: Министерство обороны, 1994г. - 9 с.

13. Гомазков О. А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга./ Гомазков О. А. - Москва: Икар.- 2013г. -135с.

14. Гомазков О.А. Трансформация нейральных стволовых клеток и репаративные процессы в мозге/Гомазков О.А.//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2014г; №8: Том 114. -стр. 4-12.

15. Гордон Р.Я. Особенности дегенерации полей гиппокампа после действия каиновой кислоты у крыс./Гордон Р.Я., Шубина Л.В., Капралова М.В., Першина Е.В., Хуцян С.С., Архипов В.И. // Цитология. - 2014г. -.№12: Т.56. -стр. 919-925.

16. Государственный реестр лекарственных средств [электорнный ресурс]: grls.rosminzdrav.ru

17. Государственный реестр медицинских изделий [электорнный ресурс]: reestrinform.ru

18. Гусев Е.И. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии: руководство для врачей/ Гусев Е.И. -М. «Нолидж» -2000г. - 336с.

19. Давыдов В.В. Профилактика послеоперационного когнитивного дефицита путем определения метода анестезии./Давыдов В.В., Неймарк М.И., Завьялов А.Е. //Журнал «Медицина и образование в Сибири». -2012г.- №1. -стр. 25.

20. Елькин И.О. Операционный стресс, общая анестезия и высшие психические функции./ Елькин И.О., Егоров В.М., Блохина С.И. -Екатеринбург: Клен. - 2007г. - 247 с.

21. Жаботинский Ю.М. Нормальная и патологическая морфология нейрона./ Жаботинский Ю.М. -М.: Медицина. - 1965г. - 263с.

22. Заболотский Д.В. Послеоперационная аналгезия у детей. Есть ли доступные методы сегодня? (Современное состояние проблемы)/ Заболотский Д.В., Корячкин В.А., Ульрих Г.Э.// Регионарная анестезия и лечение острой боли.-2017г.-№2: Т11.-стр. 64-72.

23. Заваденко Н.Н. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Диагностика, патогенез, принципы лечения./Заваденко Н.Н.//Вопросы практической педиатрии. - 2012г. - №1: стр. 54-62.

24. Заваденко Н. Н. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: этиология, патогенез, клиника, течение, прогноз, терапия, организация помощи: экспертный доклад./ Заваденко Н. Н., Григоренко Е.Л., Баранов А.А., Белоусов Ю.Б., Бочков Н.П., Ваганов Н.Н., Дмитриева Т.Б., Краснов В.Н., Петрухин А.С., Покровский В.И., Тигранов А.С.- Москва: -2007г. - 64с.

25. Захаров В.В. Нарушение когнитивных функций как медико-социальная проблема./ Захаров В.В. //Доктор.РУ.- 2006г. -№ 5.- стр. 19-23.

26. Захаров В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения./ Захаров В.В. //ConsiliumMedicum. -2011г. -№2. -стр.98-106.

27. Зенков Л.Р. Функциональная диагностика нервных болезней/ Зенков Л.Р., Ронкин М.А. - М.:Медицина 1982г. -432с.

28. Зимушкина Н. А. Гистологическая и морфометрическая характеристика гиппокампа в различные возрастные периоды./ Зимушкина Н. А. , Косарева П. В.,Черкасова В.Г., Хоринко В.П.//Пермский Медицинский журнал. -2013г. - №1: Том. 30. -стр. 98-103.

29. Ильин Ю.В. Влияние ингаляционной анестезии на основе севофлурана на частоту возникновения и течения послеоперационной когнитивной дисфункции у больных с

цереброваскулярной недостаточностью: дисс. канд. мед. наук:14.01.20. -М.. 2016 - 148с.

30. Карелин А. Большая энциклопедия психологических тестов./ Карелин А. - М.: Эксмо. 2007г. - 416 с.

31. Классификация АСА httр://www.asahq.org

32. Коттрелл Д. Е. Этот хрупкий мозг - очень юный и старый./ Коттрелл Д. Е.// Анестезиология и реаниматология. -2012г. -№4. -стр. 5-12.

33. Кузин А.П. Послеоперационные когнитивные дисфункции у детей./Кузин А.П., Федерякин Д.В., Карташев В.Н.//Верхневолжский медицинский журнал. - 2014г. - вып.3: Т. 12. -стр.11-14.

34. Лазарев В.В. Анестезия в детской практике./Лазарев В.В. - Москва: МЕДпресс-информ.- 2016г. - 552 с.

35. Лазарев В.В. Послеоперационная когнитивная дисфункция у детей: учебное пособие./Лазарев В.В., Москвитина Л.Н.//Вестник интенсивной терапии. - 2013г.-Ы 4.-стр.36-39.

36. Левин Е.А. Послеоперационные когнитивные дисфункции в кардиохирургии: патогенез, морфофункциональные корреляты, диагностика./Левин Е.А., Постнова В.Г., Васяткина А.Г., Жукова О.В//Бюллетень СО РАМН. -2013г. - № 4: Т. 33. стр. 90-106.

37. Лихванцев В.В. Послеоперационный делирий: что нового предлагает нам новое руководство ЕБА-2017?/ Лихванцев В.В., Улиткина О.Н., Резепов Н.А.//Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2017г. -№2: Т 14. -стр. 41-47.

38. Лихванцев В.В. Практическое руководство по анестезиологии/Лихванцев В.В.. - Москва: Медицинское информационное агентство. - 2011г. - 552 с.

39. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека./Лурия А.Р. -Москва: МГУ. -1969г.

40. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии./ Лурия А.Р.- Москва: МГУ. -1973г.

41. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10).-Женева: -1995г.-317с.

42. Мощев Д.А. Применение десфлюрана в анестезиологии./Мощев Д.А., Лубнин А.Ю. //Анстезиология и реаниматология -2014г. -№1. -стр. 71 -78.

43. Овезов А.М. Применение севофлурана для ингаляционной индукции и поддержания анестезии у детей разного возраста./Овезов А.М., Лобов М.А., Машков А.Е., Луговой А.В., Лодатко И.М., Гуськов И.Е.// Поликлиника -2013г. №2: -стр. 47-50.

44. Одинак М.М. Практическое пособие по церебральной допплерографии./ Одинак М.М. - С.Петербург: Спектомед. - 1997г. -97с.

45. Отмахов НА./Успехи физиол. наук. -1993г.Т.24. стр. 79-97.

46. Свищев А.В. /Бюл. экспер. биол. -1975г. Т.80, №12. стр. 100-101.

47. Снисарь В.И. Влияние предоперационной подготовки, премедикации и анестезии на послеоперационное психофизиологическое состояние детей и их познавательные функции./Снисарь В.И., Варун О.Е.// Украшський журнал екстремально!' медицини iменi Г.О.Можаева -2009г. - №3: Том 10. -стр. 160-165.

48. Трошин В.М. Ангиология детского возраста/ Трошин В.М., Бурцев Е.М., Трошин В.Д.- Н. Новгород:Медицина.- 1995. - 477с.

49. Шнайдер Н.А. Постоперационная когнитивная дисфункция/Шнайдер Н.А.//Неврологический журнал. - 2005 г. - № 4. - стр. 37-44.

50. Шнайдер Н.А. Новый взгляд на проблему послеоперационной когнитивной дисфункции./Шнайдер Н.А.//Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2008г. -№5: Т.6. -стр. 64-67.

51. Эйткенхед А.Р. Руководство по анестезиологии /пер. с англ.// Эйткенхед А.Р., Смит Г. - М: Медицина.- 1999г. Т.1. -488с.

52. Эйткенхед А.Р. Руководство по анестезиологии /пер. с англ.// Эйткенхед А.Р., Смит Г. - М: Медицина.- 1999г. Т.2. -552с.

53. Электронная энциклопедия лекарств -2018 rlsnet.rmnews_101979.htm.

54. Abraham M. Protecting the anaesthetised brain./Abraham M.//Journal of Neuroanaesthesiology and Critical Care. -2014. -1: Vol. 1. -р. 20.

55. Adombri C. Neuroprotective effects of propofol in models of cerebral ischemia: inhibition of mitochondrial swelling as a possible mechanism./Adombri C., Venturi L., Tani A., Chiarugi A., Gramigni E., Cozzi A., Pancani T., De Gaudio R. A., Pellegrini-Giampietrol D. E.// Anesthesiology. -2006. -1: Vol. 104. -рр. 80.

56. Alan W. Postoperative Delirium, Learning, and Anesthetic Neurotoxicity: Some Perspectives and Directions./ Alan W., Mutch C., El-Gabalawy R. M., Graham M. R. \\Frontiers in Neurology. - 2018: Vol. 9.

57. Altun C. Effects of anesthesia type on short-term postoperative cognitive function in obstetric patients following cesarean section./Altun C., Borazan H., §ahin O., Gezginf K.//J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2015. -4: Vol. 16. -рр. 219-225.

58. Amrock LG. Long-term effects of single or multiple neonatal sevoflurane exposures on rat hippocampal ultrastructure./Amrock LG., Starner ML., Murphy KL., Baxter MG.// Anesthesiology - 2015. -1: Vol. 122. -рр. 87 -95.

59. Andropoulos D.B. Anesthesia and Developing Brains —Implications of the FDA Warning./Andropoulos D.B., Greene M.F.// The New England Journal of Medicine. -2017. -10: Vol.376. -рр. 905-907.

60. Backman M.E. Iatrogenic effects of general anesthesia in children: considerations in treating large congenital nevocytic nevi./Backman

M.E., Kopf A.W.//J. Dermatol. Surg. Oncol. - 1986. - 4: Vol.12. -pp.363-367.

61. Bademosi A T. Trapping of Syntaxinla in Presynaptic Nanoclusters by a Clinically Relevant General Anesthetic./Bademosi A.T., Steeves J., Karunanithi S., Zalucki O.H., Gormal R.S., Liu S., Lauwers E., VerstrekenP., Anggono V., Meunier F.A., van Swinderen B.// Cell Reports -2018. -2: Vol22. -pp. 427-440.

62. Bartels M. Anesthesia and cognitive performance in children: no evidence for a causal relationship./Bartels M., Althoff R.R., Boomsma D.I.//Twin Res. Hum. Genet. - 2009. -03: Vol.12. -pp. 246-253.

63. Bercker S. Neurodegeneration in newborn rats following propofol and sevoflurane anesthesia./Bercker S., Bert B., Bittigau P., Felderhoff-Müser U., Bührer C., Ikonomidou C., Weise M., Kaisers UX., Kerner T.// Neurotox Res -2009. -2: Vol. 16. -pp.140-147.

64. Bergamini C. Role of mitochondrial complex I and protective effect of CoQ10 supplementation in propofol induced cytotoxicity./Bergamini C., Moruzzi N., Volta F., Faccioli L., Gerdes J., Mondardini M.-C., Fato R.//J. Bioenerg. Biomembr.-2016. -4: Vol.48. -pp. 413-423.

65. Berger M. Postoperative cognitive dysfunction: minding the gaps in our knowledge of a common postoperative complication in the elderly./Berger M., Nadler JW, Browndyke J., Terrando N., Ponnusamy V., Cohen H. J., Whitson H. E., Mathew J.P.//Anesthesiol. Clin. -2015. -3: Vol.33.-pp. 517-550.

66. Billig N. Cognitive and affective changes after cataract surgery in an elderly population/Billig N., Stockton P., Cohen-Mansfield J.//Am. J. Geriatr Psychiatry. -1996.-1: Vol. 4.-pp. 29-38.

67. Bilotta F. Anesthesia and cognitive disorders: a systematic review of the clinical evidence./Bilotta F., Qev E., Matot I.// Expert Review of Neurotherapeutics -2016. -11: Vol. 16. -pp. 1311 - 1320.

68. Bilottaa F. Neuroprotective Effects of Intravenous Anesthetics: A New Critical Perspective./ Bilottaa F., Stazia E., Zlotnikb A., Gruenbaumc S. E., Rosa G. //Curr. Pharm. Des. -2014. -34: Vol. 20. -pp. 5469-5475.

69. Blaylock M. Fundamentals of neuronal apoptosis relevant to pediatric anesthesia./ Blaylock M., Engelhardt T., Bissonnette B.// Pediatric. Anesthesia. - 2010. Vol.20. -pp. 383-395.

70. Block R.I. A Users' Guide to Interpreting Observational Studies of Pediatric Anesthetic Neurotoxicity. The Lessons of Sir Bradford Hill./Block R.I., Thomas J.J., Bayman E.O., Choi J.Y., Kimble K.K., Todd M.M.//Anesthesiology -2012. -3: Vol. 117. - pp. 494-503.

71. Borozdina A. Perioperative cognitive evaluation./ Borozdina A., Qeva E, Cinicola M., Bilotta F.// Current Opinion in Anaesthesiology. - 2018: -p. 1.

72. Bouwman R.A. Reactive oxygen species precede protein kinase C-delta activation independent of adenosine triphosphate-sensitive mitochondrial channel opening in sevoflurane-induced cardio protection./Bouwman R.A., Musters R.J., Van Beek-Harmsen B.J., De Lange J.J., Boer C.//Anesthesiology. - 2004. - 3: Vol. 100. - pp. 506-514.

73. Brambrink A.M. Isoflurane-induced Neuroapoptosis in the Neonatal Rhesus Macaque Brain/Brambrink A.M., Evers A. S., Avidan M.S., Farber N.B., Creeley C. E., Olney J. W. //Anesthesiology. - 2010. - 4: Vol. 112.-pp. 834-841.

74. Bree B. Anestesia and cerebral apoptosis./Bree B., Courdin M., De Kock M.//Acta Anesthesiol. Belg. - 2008. -3: Vol.59.-pp. 127-37.

75. Burkhart C.S. Postoperative Cognitive Dysfunction be Avoided?/Burkhart C.S., Steiner L.A.//Can Hosp.Pract (Minneap). -2012. -1: Vol. 40. -pp. 214-223.

76. Cai Y. Association between the ApolipoproteinE4 and Postoperative Cognitive Dysfunction in Eldery Patient undergoing Intravenous Anestesia and Inhalation anesthesia./ Cai Y., Hu H., Liu P., Feng G.,

Dong W., Yu B., Zhu Y., Song J., Zhao M. //Anestesiology. - 2012. -1: Vol.116. -pp. 84-93.

77. Cattano D. Potential of xenon to induce or to protect against neuroapoptosis in the developing mouse brain./Cattano D., Williamson P, Fukui K., Avidan M., Evers AS., Olney JW., Young C.// Can J. Anaesth. - 2008. -7: Vol. 55. -pp. 429- 436.

78. Chinn G.A. Is a short anesthetic exposure in children safe? Time will tell: a focused commentary of the GAS and PANDA trials./Chinn G.A., Sasaki J. M., Sall J. W.//Ann. Transl. Med. -2016. -4: Vol. 20. -pp. 408.

79. Chung F.F. Comparison of perioperative mental function after general anaesthesia and spinal anaesthesia with intravenous sedation./Chung F.F., Chung A., Meier R.H., Lautenschlaeger E., Seyoneet C.//Can. J. Anaesth. - 1989. - 4: Vol. 36. - pp. 382-387.

80. Cibelli M. Role of interleukin-lbeta in postoperative cognitive dysfunction./Cibelli M.,Fidalgo A.R., Terrando N., Ma D., Monaco C., Feldmann M., Takata M., Lever I.J., Nanchahal J., Fanselow M.S.//Ann. Neurol.-2010. - 3: Vol. 68. - pp. 360-368.

81. Clausen N.G. Systematic review of the neurocognitive outcomes used in studies of pediatric anaesthesia neurotoxicity./ Clausen N.G., Kahler S., Hansen T.G.// British Journal of Anaesthesia -2018. -6: Vol. 120. -pp. 1255-1273.

82. Coghlan M. Inhalational Anesthetics Induce Neuronal Protein Aggregation and Affect ER Trafficking./ Coghlan M., Richards E., Shaik S., Rossi P., Vanama R. B., Ahmadi S., Petroz C., Crawford M., Maynes J. T.// Scientific Reports.- 2018.-1: Vol. 8.

83. Coleman K. Isoflurane Anesthesia Has Long-term Consequences on Motor and Behavioral Development in Infant Rhesus Macaques./Coleman K., Robertson N.D., Dissen G.A., Neuringer M.D., Martin L.D., Carlson V.C.C., Kroenke C., Fair D., Brambrink A. M.//Anesthesiology. - 2017. -1: Vol.126. -pp.74-84.

84. Conners C. K. Encyclopedia of Clinical Neuropsychology ./Conners C. K., Rzepa S.R., Pitkanen J., Mears S.- 2018. pp. 1 - 5.

85. Creeley CE. The young: neuroapoptosis induced by anesthetics and what to do about it./ Creeley CE., Olney JW.// Anesth Analg -2010.-2: Vol. 110. -pp. 442-448. Culley D. J. Young Brain and Anesthesia: Refusal of Anesthesia Is Not an Option!/Culley D.J., Avram M.J//Anesthesiology -2018.-4: Vol. 128. -pp. 697- 699.

86. Davidson A. J. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial./Davidson A. J., Disma N., de Graaff J. C., Withington D.E., Dorris L., Bell G., Stargatt R., Bellinger D.C., Schuster T., Arnup S.J., Hardy P., Hunt R.W., Takagi M.J., Giribaldi G., Hartmann P.L., Salvo I., Morton N.S., von Ungern Sternberg B.S., Locatelli B.G., Wilton N., Lynn A., Thomas J. J., Polaner D., Bagshaw O., Szmuk P., Absalom A. R., Frawley G., Berde C., Ormond G.D., Marmor J., McCann M.E. //Lancet. -2016. -10015: Vol.387. pp. 239 - 250.

87. Davidson A. J. Clinical Evidence for Any Effect of Anesthesia on the Developing Brain./ Davidson A.J., Sun L. S.//Anesthesiology -2018.4: Vol. 128.-pp. 840 -853.

88. Day J.J. Thiamine status, vitamin supplements and postoperative confusion./Day J.J., Bayer A.J., McMahon M., Pathy M.S.J., Spragg B. P., Rowlands D. C. //Age Aging. - 1988. - 1: Vol. 17. - pp. 29-34.

89. de Heer I.J. Intelligence quotient scores at the age of 6 years in children anaesthetised before the age of 5 years./de Heer I. J., Tiemeier H., Hoeks S.E., Weber F.//Anaesthesia. -2016. -1: Vol. 72. -pp. 57 - 62.

90. DiMaggio C. Early childhood exposure to anesthesia and risk of developmental and behavioral disorders in a sibling birth cohort./DiMaggio C., Sun L.S., Li G.//Anesth. Analg. - 2011. - 5: Vol. 113. -pp. 1143- 1151.

91. Disma N. A systematic review of methodology applied during preclinical anesthetic neurotoxicity studies: important issues and lessons relevant to the design of future clinical research./Disma N., Mondardini M. C., Terrando N., Absalom A.R., Bilotta F.// Pediatric Anesthesia-2016. -1: Vol. 26. -pp. 6-36.

92. Disma N. Is spinal anaesthesia in young infants really safer and better than general anaesthesia?/ Disma N., Clunies-Ross N., Chalkiadis G. A.// Current Opinion in Anaesthesiology. -2018.-4: Vol. 31.- pp. 302307.

93. Disma N. Pediatric anesthesia and neurotoxicity: can findings be translated from animals to humans?/Disma N., Hansen TG.//Minerva Anestesiologica -2016. -7: Vol. 82. -pp. 791-796.

94. Disma N.: Anesthesia and the developing brain: A way forward for laboratory and clinical research./ Disma N., O'Leary J.D., Loepke A.W., Brambrink A.M., Becke K., Clausen N.G., De Graaff J.C., Liu F., Hansen T.G., McCann M.E., Salorio C. F., Soriano S., Sun L.S., Szmuk P., Warner D.O., Vutskits L., Davidson A. J. // Pediatric Anesthesia.-2018. - 9: Vol.28.- pp. 758 - 763.

95. Dokkedal U. Cognitive Functioning after Surgery in Middle-aged and Elderly Danish Twins./Dokkedal U., Hansen T.G., Rasmussen L.S., Mengel-From J., Christensen K. //Anesthesiology. -2016. -2: Vol.124. -pp. 312-332.

96. Efron D. Can We Really Suggest that Anesthesia Might Cause Attention-deficit/HyperactivityDisorder?/Efron D., Vutskits L., Davidson A.J.//Anesthesiology -2017. -2: Vol. 127. -pp. 209-211.

97. Euliano T. Effects of General Anesthesia During Pregnancy on the Child's Ability to Learn./ Euliano T.//Anesthesiology Clin. -2013. -3: Vol. 31. - pp. 595-607.

98. Evered L. Association of Changes in Plasma Neurofilament Light and Tau Levels With Anesthesia and Surgery. //Evered L., Silbert B., Scott D. A., Zetterberg H.// JAMA Neurology. - 2018. -5: Vol. 75. -p. 542.

99. Evered L. Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery—2018.// Evered L., Silbert B., Knopman D.S., Scott D.A., DeKosky S.T., Rasmussen L.S., Oh E.S., Crosby G., Berger M., Eckenhoff R.G.//British Journal of Anaesthesia. -2018. -5: Vol. 121. -pp. 1005- 1012.

100. Evered LA. Prevalence of dementia 7.5 years after coronary artery bypass graft surgery./Evered LA., Silbert BS, Scott DA, Maruff P, Ames D.//Anesthesiology. -2016.-1: Vol.125.-pp. 62-71.

101. Fang Y. Effect of piracetam on the cognitive performance of patients undergoing coronary bypass surgery: A meta-analysis./Fang Y., Qiu Z., Hu W., Yang J., Yi X., Huang L., Zhang S.//Experimental and Therapeutic Medicine. -2014. Vol.27. -pp. 429-434.

102. Favetta P. Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance./ Favetta P., Degoute C-S., Perdrix J-P., Dufresne C., Boulieu R., Guitton J.//British Journal of Anaesthesia -2002. 5: Vol.88. -pp. 653-658.

103. FDA Drug Safety Communication: FDA review results in new warnings about using general anesthetics and sedation drugs in young children and pregnant women. Available at: https:// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm532356.htm. Accessed December 9, 2017.

104. Feinkohl I. Reserve and the Risk of Postoperative Cognitive Dysfunction./Feinkohl I., Winterer G., Spies C. D., Pischon T.C.//Dtsch. Arztebl. Int. - 2017. Vol. 114. -pp. 110-117.

105. Fredriksson A. Neonatal exposure to a combination of N-methyl-D-aspartate and gamma-aminobutyric acid type A receptor anesthetic agents potentiates apoptotic neurodegeneration and persistent behavioral

deficits./Fredriksson A., Ponten E., Gordh T., Eriksson P.// Anesthesiology. - 2007. -3: Vol. 107. -pp. 427-436.

106. Fritz BA. Intraoperative electroencephalogram suppression predicts postoperative delirium./Fritz BA., Kalarickal PL., Maybrier HR.//Anesth Analg. -2016. -1: Vol. 122. -pp. 234-242.

107. Geng Y-j. Effect of propofol, sevoflurane, and isoflurane on postoperative cognitive dysfunction following laparoscopic cholecystectomy in elderly patients: A randomized controlled trial./Geng Y-j., Wu Q-h., Zhang R-q. //J. Clin. Anesthesia. -2017. Vol. 38. -pp. 165-171.

108. Gilberstadt H. Effect of surgery on psychological and social functioning in elderly patients./Gilberstadt H., Aberwald R., Crosbie S., Schuell H., Jimenez E., JohnsenetH.//Arch. Intern. Med. - 1968. - 2: Vol. 122.-pp. 109-115.

109. Glatz P. Association of anesthesia and surgery during childhood with long-term academic performance./Glatz P., Sandin R.H., Pedersen N.L., Bonamy A.-K., Eriksson L.I., Granath F. //JAMA Pediatr. -2017. -1: Vol.171. -pp. 163470.

110. Goldstein M.Z. Cognitive change after elective surgery in nondemented older adults./Goldstein M.Z., Fogel B.S.//Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 1993. - Vol. 1. - pp. 118-125.

111. Graham MR. Neurodevelopmental assessment in kindergarten in children exposed to general anesthesia before the age of 4 years: A retrospective matched cohort study./Graham MR., Brownell M., Chateau DG., Dragan RD., Burchill C., Fransoo RR.// Anaesthesiology - 2016. -4: Vol.125. -pp. 667-677.

112. Grasshoff C. Effects of propofol on N-methyl- D-aspartate receptor-mediated calcium increase in cultured rat cerebrocortical neurons./Grasshoff C., Gillessen T.// Eur. J. Anaesthesiol. - 2005. -6: Vol. 22. -pp. 467-470.

113. Han C. Beneficial effects of dexmedetomidine on early postoperative cognitive dysfunction in pediatric patients with tonsillectomy./ Han C., Fu R., Lei W.// Experimental and Therapeutic Medicine.- 2018: Vol.16. -pp. 420-426.

114. Hansen T. G. Anesthesia-related neurotoxicity and the developing animal brain is not a significant problem in children./Hansen T. G.// Pediatric Anesthesia. -2015. -1: Vol. 25.-pp. 65-72.

115. Hansen T. G. The rise and fall of anaesthesia-related neurotoxicity and the immature developing human brain./Hansen T. G., Lonnqvist P.-A.//Acta Anaesth. Scand. -2016. -3: Vol. 60. -pp. 280-283.

116. Hansen T.G. Use of anaesthetics in young children Consensus statement of the European Society of Anaesthesiology, the European Society of Paediatric Anaesthesiology, the European Association of Cardiothoracic Anaesthesiology and the European Safe Tots./Hansen T.G.//Pediatric Anesthesia. -2017. -6: Vol.27. -pp. 558 - 559.

117. Hansen T.G. Anesthetic Drug-Induced Neurotoxicity./ Hansen T.G. Engelhardt T., Weiss M., // JAMA Pediatrics. -2017. -1: Vol. 171. -pp. 163481.

118. Hu D. Association between exposure of young children to procedures requiring general anesthesia and learning and behavioral outcomes in a population-based birth cohort./Hu D., Flick RP., Zaccariello MJ., Colligan RC., Katusic SK., Schroeder DR., Hanson AC., Buenvenida SL., Gleich SJ., Wilder RT., Sprung J., Warner DO.// Anesthesiology -2017. - 2: Vol. 127. -pp. 227-240.

119. Huang W. Influence of isoflurane exposure in pregnant rats on the learning and memory of offsprings./ Huang W., Dong Y., Zhao G., Wang Y., Jiang J., Zhao P.//\ BMC Anesthesiology.- 2018. -1: Vol. 18.

120. Iacobucci G. J. Ketamine: An Update on Cellular and Subcellular Mechanisms with Implications for Clinical Practice./Iacobucci G. J.,

Visnjevac O., Pourafkari L., Nader N. D.//Pain Physician. - 2017. Vol. 20. -pp. 285-301.

121. Ikonomidou C. Blockade of NMDA receptors and apoptotic neurodegeneration in the developing brain./Ikonomidou C.//Science. -1999. -5398: Vol.283. -pp. 70-74.

122. Ing C. Long-term differences in language and cognitive function after childhood exposure to anesthesia./Ing C., DiMaggio C., Whitehouse A., Hegarty M. K., Brady J., von Ungern-Sternberg B. S., Davidson A., Wood A.J.J., Li G., Sun L.S.// Pediatrics. - 2012 -3: Vol.130. -pp. 476485.

123. Inouye S. Clarifying confusion: the confusion assessment method./Inouye S., van Dyck C., Alessi C., Balkin S., Siegal A.P., Horwitz R.//Annals of Internal Medicine. - 1990. -12: Vol. 113.-pp. 941948.

124. Istaphanous GK. Comparison of the neuroapoptotic properties of equipotent anesthetic concentrations of desflurane, isoflurane, or sevoflurane in neonatal mice./ Istaphanous GK., Howard J., Nan X., Hughes EA., McCann J C., McAuliffe JJ., Danzer SC., LoepkeAW./Anesthesiology - 2011. -3: Vol. 114. -pp. 578-587.

125. Ito H. Neuroprotective properties of propofol and midazolam, but not pentobarbital, on neuronal damage induced by forebrain ischemia, based on the GABAA receptors. /Ito H., Watanabe Y., Isshiki A., Uchino H.//Acta Anaesthesiol. Scand. - 1999. -2: Vol. 43. -pp. 153-162.

126. Jackson W.M. Molecular Mechanisms of Anesthetic Neurotoxicity: A Review of the Current Literature./ Jackson W.M., Gray C.D.B., Jiang D., Schaefer M. L., Connor C., Mintz C. D.//J. Neurosurg. Anesthesiol. -2016. -4: Vol.28. -pp. 361-372.

127. Jacquens A. Post-operative cognitive disorders: A new model for perioperative medicine./Jacquens A., Sigaut S., Degos V.// La Presse Médicale .-2018. -4: Vol. 47. pp. e43 - e44.

128. Jevtovic-Todorovic V. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing ratbrain and persistent learning deficits./Jevtovic-Todorovic V., Hartman R.E., Izumi Y., Benshoff N.D., Dikranian K., Zorumski C.F., Olney J. W., Wozniak D. F.//J.Neurosurgical Anesthesiology . -2003.- 3: Vol.15. -pp. 295-296 .

129. Jevtovic-Todorovic V. General Anesthetics and Neurotoxicity. How Much Do We Know?/ Jevtovic-Todorovic V. //Anesthesiology Clin. -2016. -3: Vol.34. -pp. 439-451.

130. Ji Mu -huo. Repeated Neonatal Sevoflurane Exposure-Induced Developmental Delays of Parvalbumin Interneurons and Cognitive Impairments Are Reversed by Environmental Enrichment./Ji Mu -huo., Wang Zhong-yun., Sun Xiao-ru., Tang Hui., Zhang Hui., Jia Min., Qiu Li-li., Zhang Guang-fen., Peng Y.G., Yang Jian-jun., Mol Yang.//Molecular. Neurobiology. -2016. -5: Vol. 54. -pp. 628-637.

131. Johnson S.A. Isoflurane-induced neuroapoptosis in the developing brain of non-hypoglycemic mice./Johnson S.A., Young C., Olney J.W.//J. Neurosurg. Anesth. - 2008. -1: Vol. 20. -pp. 21- 28.

132. Kalkman C.J. Behavior and development in children andage at the time of first anesthetic exposure./Kalkman C.J., Peelen L., Moons K.G., Veenhuizen M., Bruens M., Sinnema G., de Jong T.P. //Anesthesiology. - 2009. - 4: Vol. 110. -pp. 805-812.

133. Kawano T. Pregabalin can prevent, but not treat, cognitive dysfunction following abdominal surgery in aged rats./Kawano T., Eguchi S., Iwata H., Yamanaka D., Tateiwa H., Locatelli F.M., Yokoyama M.//Life Sciences. -2016. - Vol.27. -pp. 211-219.

134. Ko WR. Risk of autistic disorder after exposure to general anaesthesia and surgery: A nationwide, retrospective matched cohort study./Ko WR., Huang JY., Chiang YC., Nfor ON., Ko PC., Jan SR., Lung CC., Chang HC., Lin LY., Liaw YP.// Eur J Anaesthesiol. - 2015. - 5: Vol.32. -pp. 303-310.

135. Kotai Y. The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties./Kotani Y., Shimazawa M., Yoshimura S., Iwama T., Hara H.//CNS Neurosci. Ther. - 2008. -2: Vol. 14. -pp. 95-106.

136. Koval'chuk V. V. The use of citoflavin in neonatology and pediatrics as a factor improving therapeutic efficacy in patients with central nervous system lesions of various etiology./ Koval'chuk V.V., Zuyeva I. B., Nesterin K. V., Verulashvili I V., Kortushvili M.G.// Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. - 2018. -5: Vol. 118. -pp 5 - 46.

137. Kumpaitiene B. Correlation among decreased regional cerebral oxygen saturation, blood levels of brain injury biomarkers, and cognitive disorder./ Kumpaitiene B., Svagzdiene M., Drigotiene I., Sirvinskas E., Sepetiene R., Zakelis R., Benetis R.//

138. Larrabee G.J. Estimated prevalence of age associated memory impairment derived from standardized tests of memory function./Larrabee G.J., Crook T.M.//Int. Psychogeriatr.- 1994.-6: Vol.1. -pp. 95-104.

139. Lee B.H. Effect of combining anesthetics in neonates on long-term cognitive function./Lee B.H., Hazarika O.D., Quitoriano G.R. , Lin N., Leong J., Brosnan H., Chan J.T., May L.D.V., Yu D., Alkhamisi A., Stratmann G., Sall J.W.//Int J Dev Neurosci -2014. - Vol. 37. -pp. 87 -93.

140. Lee BH. Isoflurane exposure in newborn rats induces long-term cognitive dysfunction in males but not females./Lee BH., Chan JT, Kraeva E., Peterson K., Sall JW.// Neuropharmacology -2014. -; Vol. 83: -pp. 9 -17.

141. Lei S. Engaging Stakeholders in Research Related to Anesthesia and Neurodevelopment in Children./Lei S., Davis N., Lee M., Ing C.//J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2014. -4: Vol.26. -pp. 387-390.

142. Lei S. Y. Are anaesthetics toxic to the brain? /Lei S. Y., Hache M., Loepke A.W., Hudson A., Hemmings H.//Jr. British Journal of Anaesthesia.- 2011.-1: Vol. 107. -pp. 30-37.

143. Lei S. Y. Clinical Research Into Anesthetic Neurotoxicity: Does Anesthesia Cause Neurological Abnormalities in Humans?/Lei S. Y., Hache M., Loepke A. W.// /J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2014. -4: Vol. 26. -pp. 349-357.

144. Levin E.D. Neurobehavioral toxicology of halothane in rats./Levin E.D., Uemura E., Bowman R.E.// Neurotoxicol. Teratol. - 1991. -4: Vol.13. -pp. 461-470.

145. Liang G. Isoflurane causes greater neurodegeneration than an equivalent exposure of sevoflurane in the developing brain of neonatal mice./Liang G., Ward C, Peng J., Zhao Y., Huang B., Wei H.//Anesthesiology -2010. -6: Vol. 112. -pp. 1325-1334.

146. Lin E. P. Do anesthetics harm the developing human brain? An integrative analysis of animal and human studie./Lin E. P., Lee J-R., Lee C.S., Deng M., Loepke A. W. //Neurotoxicology and Teratology. -2017. Vol. 60. -pp. 117-128.

147. Loepke A. W. What lessons for clinical practice can be learned from systematic reviews of animal studies? The case of anesthetic neurotoxicity./Loepke A.W., Vutskits L.//Pediatric Anesthesia-2016. -1: Vol.26. -pp. 4-5.

148. Luo Y. Xenon and sevoflurane protect against brain injury in a neonatal asphyxia model./Luo Y., Ma D., Ieong E., Yu B., Hossain M., Maze M.// Anesthesiology. - 2008. - 5: Vol. 109. -pp. 782-789.

149. Ma D. Xenon mitigates isoflurane-induced neuronal apoptosis in the developing rodent brain./Ma D., Williamson P., Januszewski A., Nogaro M.C., Hossain M., Ong L.P., Shu Y., Franks N. P., Mazeet M.//Anesthesiology. - 2007. -4: Vol.106. -pp.746-753.

150. Mahanna E.P.Defining neuropsychological dysfunction after coronary artery bypass grafting./Mahanna E.P., Blumenthal J.A., White W.D., Croughwell N.D., Clancy C.P., Smith .LR., Newman M.F.//Ann. Thorac. Surg.- 1996.- 61: Vol.5. -pp. 1342-1347.

151. Martin LD. Effects of anesthesia with isoflurane, ketamine, or propofol on physiologic parameters in neonatal rhesus macaques (Macaca mulatta)./Martin LD., Dissen GA., McPike MJ., Brambrink. A.//J Am Assoc Lab Anim Sci -2014. - 3: Vol. 53. -pp. 290-300.

152. Mazoit J. X. Neuroapoptosis in the Neonatal Rhesus Macaque Brain./Mazoit J. X., Roulleau P., Baujard C.//Anesthesiology.- 2010;-5: Vol. 113. -pp. 1245.

153. Miller T. L. K. Report of the Fourth PANDA Symposium on "Anesthesia and Neurodevelopment in Children/Miller T.L.K., Park R., Sun L.S.//J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2014. -4: Vol.26. -pp. 344-34.

154. Miller T. L. K. Report on the Fifth PANDA Symposium on "Anesthesia and Neurodevelopment in Children./Miller T.L.K, Park R., Sun L.S.//J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2016. -4: Vol.28. -pp. 350-355.

155. Miner JR. Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol./ Miner JR., Burton JH.//Annals of Emergency Medicine. -2007. -2: Vol.50.-pp. 182-187.

156. Moller J. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD 1 study. ISPOCD investigators. International Study of PostOperative Cognitive Dysfunction./Moller J., Cluitmans P., Rasmussen L., Houx P., Rasmussen H., Canet J., Rabbitt P., Jolles J., Larsen K., Harming C., Langeron O., Johnson T., Lauven P., Kristensen P.A., Biedler A., van Beem H., Fraidakis O., Silverstein J.H., Beneken J.E., Gravenstein J.S.//Lancet. - 1998. - 9106: Vol. 351. - pp. 857-861.

157. Montana M. Anesthetic Neurotoxicity: New Findings and Future Directions./Montana M. C., Evers A.S.//The Journal of Pediatrics. -2017. - Vol. 181. -pp. 279-285.

158. Monteleone M. Anesthesia in Children: Perspectives From Nonsurgical Pediatric Specialists./Monteleone M., Khandji A., Cappell J., Lai W. W., Biagas K., Schleien C. //J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2014. -4: Vol. 26. -pp. 396-398.

159. Newman S. Postoperative cognitive dysfunction after noncardiac surgery./Newman S., Stygall J., Hirani S., Shaefi S., Maze M.//Anesthesiology. - 2007. - 3: Vol. 106. - pp. 572-590.

160. Noguchi K.K. Lithium protects against anaesthesia neurotoxicity in the infant primate brain./Noguchi K.K., Johnson S.A., Kristich L.E., Martin L.D., Dissen G.A., Olsen E.A., Olney J. W., Brambrink A. M.// Sci Rep. - 2016. -1: Vol.6. -pp. 22427.

161. Noguchi KK. Isoflurane exposure for three hours triggers apoptotic cell death in neonatal macaque brain./Noguchi KK., Johnson SA, Dissen GA, Martin LD, Manzella FM, Schenning KJ, Olney JW, Brambrink AM.// Br J Anaesth-2017. Vol. 119. pp. 524-531.

162. O'Leary JD. A Population-based Study Evaluating the Association between Surgery in Early Life and Child Development at Primary School Entry./O'Leary JD., Janus M., Duku E., Wijeysundera DN., To T., Li P., Maynes JT., Crawford MW.// Anesthesiology -2016. -2: Vol. 125. -pp. 272-279.

163. Olney JW. Anesthesia-induced developmental neuroapoptosis. Does it happen in humans?/Olney JW., Young C., Wozniak DF., Ikonomidou C., Jevtovic-Todorovic V.//Anesthesiology -2004.- 2: Vol. 101. -pp. 273-275.

164. Paule M.G. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys./Paule M.G., Li M., Allen R.R., Liu F., Zou X., Hotchkiss C., Hanig J.P., Patterson T.A., Slikker W., Wang C.//Neurotoxicol. Teratol. - 2011. -2: Vol. 3. -pp. 220-230.

165. Perouansky M. Inhaled anesthetics: Mechanisms of Action./Perouansky M., Pearce R.A., Hemmingset H.C.// Miller's Anesthesia. -2010. -pp. 515-538.

166. Polunina A.G. Selection of neurocognitive tests and outcomes of cardiacsurgery trials./Polunina A.G.//An. Thorac. Surg.- 2008.-1: Vol. 85. -pp. 362-362.

167. Pugsley W. The impact of microemboli during cardiopulmonary bypass on neuropsychological functioning./Pugsley W., Klinger L., Paschalis

C., Treasure T., Harrison M., Newman S.// Stroke.- 1994.-7: Vol. 25. -pp. 1393-1399.

168. Rappaport BA. Anesthetic neurotoxicity—clinical implications of animal models./ Rappaport BA., Suresh S., Hertz S., Evers AS., Orser BA.//N Engl J Med . -2015. -9: Vol. 372. -pp. 796-797.

169. Rasmussen L. Cognitive dysfunction and other long-term complications of surgery and anesthesia./Rasmussen L., Stygall J., Newman S.//Miller

D. ed. Miller's Anesthesia. - Philadelphia: Churchill Livingstone/Elsevier. - 2009. - 7th ed. - Vol. 2. - pp. 2805-2820.

170. Rasmussen L.S. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus generale anaesthesia in 438 elderly patients./Rasmussen L.S., Johnson T., Kuipers H.M., Kristensen D., Siersma V.D., Vila P., Jolles J., Papaioannou A., Abildstrom H., Silverstein J.H., Bonal J.A., Raeder J., Nielsen I.K., Korttila K., Munoz L., Dodds C., Manning C.D., Moller J.T.; ISPOCD 2 (International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction) Investigators //Acta Anaesth. Scan. - 2003. - 3: Vol. 47. -pp. 260-266.

171. Rasmussen L.S. The assessment of postoperative cognitive function./ Rasmussen L.S., Larsen K., Houx P., Skovgaard L.T., Hanning C.D., Moller J.T.;ISPOCD group. The Internetional Stady of Postoperative Cognitive Dysfunction.//Acta Anaesth. Scand. - 2001. -3: Vol. 45. -pp. 275-289.

172. Sanders R.D. Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection: impact on anaesthetic-induced neuroapoptosis in the rat developing brain./Sanders R.D., Sun P., Patel S., Li M., Maze M., Ma D.//Acta Anaesthesiol. Scand. -2010. -66: Vol.54. -рр. 710-716.

173. Sarnat H.B. Developmental disorders of the nervous system./Sarnat H.B., Flores-Sarnat L.//Neurology in Clinical Practice. -2008. -рр. 1711 - 1737.

174. Sathananthan C. Postoperative cognitive dysfunction: key concepts ./ Sathananthan C.// British Journal of Hospital Medicine - 2018. -6: Vol. 79.

175. Satomoto M. Neonatal exposure to sevoflurane induces abnormal social behaviors and deficits in fear conditioning in mice./ Satomoto M., Satoh Y., Terui K., Miyao H., Takishima K., Ito M., Imaki J.//Anesthesiology. -2009. -3: Vol. 110. -рр. 628-637.

176. Scheiermann P. Intravenous versus inhalational anesthesia for pediatric inpatient surgery - A systematic review and meta-analysis./ Scheiermann P., Herzog F., Siebenhofer A., Strametz R., Weberschock T.// Journal of Clinical Anesthesia.- 2018: Vol. 49.-pp. 19 - 25.

177. Schifilliti D. Anaesthetic-Related Neuroprotection Intravenous or Inhalational Agents?/Schifilliti D., Grasso G., Conti A., Fodale V.//CNS Drugs. - 2010. -11: Vol. 24. -рр. 893-907.

178. Schulte P.J. Association between exposure to anaesthesia and surgery and long-term cognitive trajectories in older adults: report from the Mayo Clinic Study of Aging./ Schulte P.J., Roberts R.O., Knopman D.S., Petersen R.C., Hanson A.C., Schroeder D.R., Weingarten T.N., Martin D.P., Warner D.O., Sprung J.// British Journal of Anaesthesia.-2018. -2: Vol.121. -pp. 398 -405.

179. Scott D.A. Postoperative Cognitive Challenges in the Elderly Patient./ Scott D.A.//http://www.anzca.edu.au/documents/fa-peri-sig-david-scott-cognitive-challenges_20161.pdf (дата обращения 11.07.2017).

180. Shan J. Comparison of the neuroprotective effects and recovery profiles of isoflurane, sevoflurane and desflurane as neurosurgical preconditioning on ischemia/reperfusion cerebral injury./Shan J., Sun L., Wang D., Li X.//Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. -2: Vol.8. -pp. 20012009.

181. Shen X. Early life exposure to sevoflurane impairs adulthood spatial memory in the rat./ Shen X., Liu Y., Xu S., Zhao Q., Guo X., Shen R., Wang F.// Neurotoxicology. - 2013. Vol. 39. -pp.45-56.

182. Skaper S. D. An Inflammation-Centric View of Neurological Disease: Beyond the Neuron. / Skaper S. D., Facci L., Zusso M., Giusti P.// Frontiers in Cellular Neuroscience.- 2018: - Vol. 12.

183. Slikker W. Ketamine induced neuronal cell death in the perinatal rhesus monkey./ Slikker W., Zou X., Hotchkiss C.E., Divine R.L., Sadovova N., Twaddle N.C., Doerge D.R., Scallet A.C., Patterson T.A., Hanig J.P., Paule M.G., Wan C.// Toxicol. Sci. - 2007. -1: Vol. 98. -pp. 45-58.

184. Sondekoppam R. V. Factors Associated With Risk of Neurologic Complications After Peripheral Nerve Blocks: A Systematic Review./Sondekoppam R. V., Tsui B. C. H.//Anesth. Analg . - 2017. -1: Vol. 124. -pp. 645-660.

185. Sprung J. Attention-deficit/hyperactivity disorder after early exposure to procedures requiring general anesthesia./Sprung J., Flick R.P., Katusic S.K., Colligan R.C., Barbaresi W. J., Bojanic K., Welch T.L., Olson M.D., Hanson A.C., Schroeder D. R., Wilder R.T., Warner D.O.//Mayo Clin. Proc. - 2012. -2: Vol. 87. -pp. 120-129.

186. Steiner L.A. Postoperative delirium. Part 1: pathophysiology and risk factors./Steiner L.A.//Eur. J. Anaestesiol. - 2011. - 9: Vol. 28. - pp. 62863.

187. Steiner L.A. Postoperative delirium. Part 2: detection prevention and treatment./Steiner L.A.//Eur. J. Anaestesiol. -2011. - 10: Vol. 28. - pp. 723-732.

188. Steinmetz J. Peri-operative cognitive dysfunction and protection./Steinmetz J., Rasmussen L. S.// Anaesthesia. - 2016. - 1: Vol. 71. -pp. 58-63.

189. Stratmann G. Effect of hypercarbia and isoflurane on brain cell death and neurocognitive dysfunction in 7-day-old rats./Stratmann G., May L.D., Sall J.W., Alvi R.S., Bell J. S., Ormerod B. K., Rau V., Hilton J. F., Dai R, Lee M. T., Visrodia K. H., Ku B, Zusmer E. J., Guggenheim J., Firouz A.//Anesthesiology. - 2009. -4: Vol. 110. -pp. 849-861.

190. Sun L. Early childhood general anaesthesia exposure and neurocognitive development./Sun L.//Br. J. Anaesth. - 2011. - Suppl. 1: Vol. 105. - pp. 161468.

191. Sun L. S. Association Between a Single General Anesthesia Exposure Before Age 36 Months and Neurocognitive Outcomes in Later Childhood./Sun L. S., Li G., Miller T.L K., Salorio C., Byrne M.W., Bellinger D C., Ing C., Park R. Radcliffe J., Hays S.R., DiMaggio C.J., Cooper T.J., Rauh V., Maxwell L.G., Youn A., McGowan F. X.//JAMA. -2016. -21: Vol. 315. -pp. 2312-2320.

192. Thomas J. Anesthetic Neurotoxicity: A Difficult Dragon to Slay./Thomas J., Crosby G., Drummond J.C., Todd M.//Anesth. Analg. -2011. -5: Vol. 113. -pp. 969-971.

193. Tian M. Effects of docosahexaenoic acid on learning and memory impairment induced by repeated propofol anesthesia in young rats/Tian M., Li Z., Wang G., Pan W., Li K.//Experimental and Therapeutic Medicine. -2016. -4: Vol. 11. -pp. 1493 -1498.

194. Vide S. Tools to screen and measure cognitive impairment after surgery and anesthesia./ Vide S., Gambûs P. L.// La Presse Médicale . -2018.- 4: Vol. 47. -pp. 65 -72.

195. Vlassakov K. V. Decline in the Development of New Anesthetics./Vlassakov K.V., Kissin I.//Trends in Pharmacological Sciences. - 2016. -5: Vol. 37. -pp. 344-352.

196. Volpe J.J. Neurology of the Newborn 5th ed.Philadelphia. / Volpe J.J.: Elsevier. -2008.

197. Vutskits L. General anesthesia: a gateway to modulate synapse formation and neural plasticity?/ Vutskits L.//Anesth Analg -2012. -5: Vol. 115. -pp. 1174- 1182.

198. Walters J.L. Review of preclinical studies on pediatric general anesthesia-induced developmental neurotoxicity./Walters J.L., Paule M.G.//Neurotoxicology and Teratology. -2016.Vol. 60. -pp.2-23.

199. Wang W-X. Dexmedetomidinepromotes the recovery of neurogenesis in aged mouse with postoperative cognitive dysfunction / Wang W-X., Wu Q., Liang S-S., Zhang X-K., Hu Q., Chen Q-H., Huang H-J., Xu L., Lou F-Q. //Neuroscience Letters.- 2018: Vol. 677.-pp. 110 - 116.

200. Wang Z.P. Protective effect of sevoflurane preconditioning on oxygen-glucose deprivation injury in rat hippocampal slices: the role of mitochondrial K (ATP) channels./Wang Z.P., Zhang Z.H., Zeng Y.M.,// Europ. J. Anaest. -2007. -39: Vol.24. -pp. 82.

201. Ward CG. Neurotoxicity, general anesthesia in young children, and a survey of current pediatric anesthesia practice at US teaching institutions./Ward C G., Hines S.J., Maxwell L.G., McGowan F.X., Sun L.S.//Pediatric Anesthesia -2016.- 1: Vol. 26. -pp. 60-65.

202. Warner D. O. Neuropsychological and Behavioral Outcomes after Exposure of Young Children to Procedures Requiring General Anesthesia The Mayo Anesthesia Safety in Kids (MASK) Study. /Warner D. O., Zaccariello M J., Slavica K., Katusic L.P., Schroeder D. R., Hanson A C., Schulte P. J., Buenvenida S. L., Gleich S.J., Wilder R. T., Sprung J., Hu D., Voigt R. G., Paule M.G., Chelonis J. J., Flick R. P.//Anesthesiology. - 2018: Vol. 129. -pp. 89-105.

203. Warner D. O. Anesthesia and Neurodevelopment in Children/ Warner D. O., Shi Y., Flick R. P//Anesthesiology -2018. 4: Vol. 128. -pp. 700703.

204. Weiss M. Ensuring safe anaesthesia for neonates, infants and young children: what really matters./Weiss M., Hansen T.G., Engelhardt T.//Arch. Dis. Child. -2016. - 7: Vol. 101. -pp. 650-652.

205. Weiss M. Safe Anesthesia For Every Tot: The Relevance of the SAFETOTS initiative./Weiss M., Vutskits L., Hansen T.G., Engelhardt T.//Curr. Opin. Anaesthesiol. -2015. -3: Vol. 28. -pp. 302- 307.

206. Wilder R.T. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort./Wilder R.T., Flick R.P., Sprung J., Katusic S. K., Barbaresi W. J., Mickelson C., Gleich S.J., Schroeder D.R., Weaver A.L., Warneret D.O.// Anesthesiology. - 2009. - 4: Vol. 110. -pp. 796-804.

207. Wise-Faberowski L. Desflurane and sevoflurane attenuate oxygen and glucose deprivation-induced neuronal cell death./Wise-Faberowski L., Raizada M.K., Sumners C.//J. Neurosurg. Anesthesiol. - 2003. -3: Vol. 15. -pp. 193-199.

208. Wu B. Physiological disturbance may contribute to neurodegeneration induced by isoflurane or sevoflurane in 14 day old rats./Wu B., Yu Z, You S., Zheng Y., Liu J., Gao Y., Lin H, Lian Q. //PLoS ONE -2014. -1: Vol. 9. - e84622.

209. Yang T. Anti-oxidative aspect of inhaled anesthetic gases against acute brain injury/ Yang T., Sun Y., Zhang F.//Med. Gas. Res. -2016. - 4: Vol. 6. -pp. 223-226.

210. Yonamine R. Coadministration of hydrogen gas as part of the carrier gas mixture suppresses neuronal apoptosis and subsequent behavioral deficits caused by neonatal exposure to sevoflurane in mice./Yonamine R., Satoh Y., Kodama M., Araki Y., Kazama T.// Anesthesiology. -2013. -1: Vol. 118. -pp. 105-113.

211. Yu D. Repeated exposure to propofol potentiates neuroapoptosis and long-term behavioral deficits in neonatal rats./Yu D., Jiang Y, Gao J., Liu B., Chen P.// Neurosci Lett -2013. Vol. 534. -pp. 41-46.

212. Zhang L. Isoflurane and sevoflurane increase interleukin-6 levels through the nuclear factor-kappa B pathway in neuroglioma cells. / Zhang L. , Zhang J, Yang L ., Dong Y., Zhang Y, Xie Z. //Br J Anaesth - 2013. -1: Vol 110. -pp. i82-i91.

213. Zhang X. Subclinical concentration of sevoflurane potentiates neuronal apoptosis in the developing C57BL/6 mouse brain./ Zhang X., Xue Z, Sun A.//Neurosci Lett - 2008. -2-3: Vol. 447. -pp. 109-114.

214. Zhao Y. Propofol and sevoflurane combined with remifentanil on the pain index, inflammatory factors and postoperative cognitive function of spine fracture patients./ Zhao Y., Zhang H.// Experimental and Therapeutic Medicine.- 2018: Vol. 15. -pp. 3775-3780.

215. Zhenga B. Critical role of P2X7 receptors in the neuroinflammation and cognitive dysfunction after surgery./Zhenga B., Laia R., Lia J. Zuoa Z.//Brain, Behavior, and Immunity. -2017. -0: Vol. 61. -pp. 365-374.

216. Zhou J. The interplay of BDNF-TrkB with NMDA receptor in propofol-induced cognition dysfunction./ Zhou J., Wang F., Zhang J., Li J., Ma L., Dong T., Zhuang Z.//BMC Anesthesiology. -2018. -1: Vol. 18.

217. Zou X. Inhalation anesthetic- induced neuronal damage in the developing rhesus monkey./Zou X., Liu .F, Zhang X., Patterson T.A., Callicott R., Liu S., Hanig J. P., Paule M.G., Slikker W., WangC.//Neurotoxicol. Teratol. - 2011. -5: Vol.33. -pp. 592-597.

218. Zou X. Prolonged exposure to ketamine increases neurodegeneration in the developing monkey brain./Zou X., Patterson T.A., Divine R.L., Sadovova N., Zhang X., Hanig J.P., Paule M.G., Slikker W., Wang C.// nt. J. Dev. Neurosci. - 2009. -2: Vol. 27. -pp. 727-731.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1.

Рисунок 2.

Рисунок 3 Рисунок 4.

Рисунок 5.

Рисунок 6.

Рисунок 7.

Рисунок 8.

Рисунок 9.

Рисунок 10.

Рисунки

Номенклатура послеоперационных когнитивных 29 нарушений согласно International Working Party for Nomenclature of Perioperative Cognitive Disorders (2016) Этиопатогенез ПОКД (по Burkhart C.S., Steiner L.A. 35 2012г)

Дизайн исследования 48

Динамика показателей кратковременной памяти 81

в группе пациентов с применением КОА на основе фторотана

Динамика показателей отсроченной памяти 81

в группе пациентов с применением КОА на основе фторотана

Динамика показателя концентрации внимания (Т) в 82 группе пациентов с применением КОА на основе фторотана

Время выполнения теста в группе пациентов с 82

применением КОА на основе фторотана (сек) Динамика показателей кратковременной памяти в 84 группе пациентов с использованием ингаляционной анестезии на основе серофлурана

Динамика показателей отсроченной памяти в группе 84 пациентов с использованием ингаляционной анестезии на основе серофлурана

Динамика показателя концентрации внимания (Т) в 85 группе пациентов с применением ингаляционной анестезии на основе севофлурана

Рисунок 11.

Рисунок 12.

Рисунок 13.

Рисунок 14.

Рисунок 15.

Рисунок 16.

Рисунок 17.

Рисунок 18.

Рисунок 19.

Рисунок 20.

Рисунок 21.

Время выполнения теста в группе пациентов с 85 применением ингаляционной анестезии на основе севофлурана

Динамика показателей уровня ситуативной 86 тревожности в группе пациентов с применением ингаляционной анестезии на основе севофлурана Динамика показателей уровня личностной 86 тревожности в группе пациентов с применением ингаляционной анестезии на основе севофлурана Динамика показателей кратковременной памяти в 88 группе пациентов с использованием ТВА на основе пропофола

Динамика показателей отсроченной памяти в группе 88 пациентов с использованием ТВА на основе пропофола

Динамика показателя концентрации внимания (Т) в 89 группе пациентов с использованием ТВА на основе пропофола

Время выполнения теста в группе пациентов с 89 использованием ТВА на основе пропофола (сек.) Частота верифицированной ПОКД при различных 90 вариантах анестезиологического обеспечения Динамика изменения показателей мозгового кровотока 94 в левой СМА в интраоперационном периоде при использовании ТВА на основе пропофола Динамика изменения показателей БЭАМ в 95 интраоперационном периоде при использовании ТВА на основе пропофола

Нормальная структура срезов гиппокампа 98

Рисунок 22 а Рисунок 22 б Рисунок 23. Рисунок 24. Рисунок 25 Рисунок 26.

Рисунок 27

Рисунок 28.

Рисунок 29.

Рисунок 30.

Рисунок 31.

Рисунок 32.

Рисунок 33.

Рисунок 34.

Рисунок 35.

Рисунок 36.

100 100 101 102 108

Рисунок 37.

Срезы гиппокампа опытных животных группы 1 Срезы гиппокампа опытных животных группы 1 Срезы гиппокампа опытных животных группы 2 Срезы гиппокампа опытных животных группы 3 Срезы гиппокампа опытных животных группы 4 Динамика показателей кратковременной памяти пациентов 1 А группы Динамика показателей отсроченной памяти пациентов 1 А группы Динамика показателей кратковременной памяти пациентов 2 А группы Динамика показателей отсроченной памяти пациентов 2 А группы Динамика показателя концентрации внимания (Т) пациентов 1 А группы Время выполнения теста (сек.) пациентов

1 А группы

Динамика показателя концентрации внимания (Т) пациентов 2 А группы Время выполнения теста (сек.) пациентов

2 А группы

Динамика показателей результатов Коннерса пациентов 2 А группы (балл) Динамика показателей уровня ситуативной 114 тревожности шкалы Спилбергера-Ханина пациентов 2 А группы

Динамика показателей уровня 115

личностной тревожности шкалы Спилбергера-Ханина пациентов 2 А группы

Частота верифицированной ПОКД при применении 116

108

109

109

110

110

111

111

опросника 113

Рисунок 38.

Рисунок 39.

Рисунок 40.

Рисунок 41.

Рисунок 42.

Рисунок 43.

Рисунок 44.

Рисунок 45

Рисунок 46.

Рисунок 47.

послеоперационной нейропротекции

Динамика показателей кратковременной памяти 125

пациентов 1 Б группы

Динамика показателей кратковременной памяти 125

пациентов 2 Б группы

Динамика показателей отсроченной памяти 126

пациентов 1 Б группы

Динамика показателей отсроченной памяти 126

пациентов 2 Б группы

Динамика показателя концентрации внимания (Т) 127 пациентов 1 Б группы

Время выполнения теста (сек.) пациентов 127

1 Б группы

Динамика показателя концентрации внимания (Т) 127 пациентов 2 Б группы

Время выполнения теста (сек.) пациентов 127

2 Б группы

Частота верифицированной ПОКД при использовании 129 интраоперационной нейропротекции

Алгоритм профилактики и лечения ПОКД у детей 133 школьного возраста

Таблицы

Таблица 1. Количественная характеристика состояния нейронов 51

Таблица 2. Общая характеристика групп пациентов с 57

применением различных вариантов анестезиологического обеспечения Таблица 3. Общая характеристика групп пациентов при изучении 59 эффективности применения нейропротекции в послеоперационном периоде для лечения ПОКД

75

76

Таблица 4. Общая характеристика групп при изучении 61

эффективности применения нейропротекции в интраоперационном периоде для профилактики ПОКД Таблица 5. Распределение видов анестезиологического

обеспечения у детей разных возрастных групп Таблица 6. Частота периоперационных неврологических

осложнений в некардиальной хирургии у пациентов детского возраста

Таблица 7. Результаты нейропсихологического тестирования 78 предоперационного периода в группах пациентов с применением различных вариантов

анестезиологического обеспечения

Таблица 8. Результаты нейропсихологического тестирования 79 послеоперационного периода в группах пациентов с применением различных вариантов

анестезиологического обеспечения

Таблица 9. Относительное число измененных нейронов 102 гиппокампа

Таблица 10. Результаты нейропсихологического тестирования на 106 этапах исследования эффективности применения нейропротекторов для лечения ПОКД Таблица 11. Результаты опросника Коннерса и шкалы тревожности 112

Спилберга - Ханина на этапах исследования Таблица 12. Результаты нейропсихологического тестирования на 124 этапах исследования эффективности применения нейропротекции для профилактики ПОКД

Приложение 1. Регистрационная карта пациента

Фамилия

Имя

Отчество

Номер ИБ Пол м / ж Возраст лет

Отделение Вес кг Рост см

Дата поступления Дата выписки Койко-дни

Диагноз:

Операция:

ASA 1 2 3 4 5 E МНОАР 1 2 3 4 5

Сопутств. пат. ССС

Сопутств. пат. ЦНС

Вид анестезии КОА+ИВЛ ТВА+ИВЛ Другой

Продолжительность операции мин анестезии мин

Дозировки лекарственных препаратов фентанил мкг/кг/ч рокуроний мг/кг/ч

пропофол мг/кг/ч пипекуроний мг/кг/ч

ГОМК мг/кг/ч кетамин мг/кг/ч

тиопентал мг/кг/ч реланиум мг/кг/ч

севофлу-ран об% десфлуран об%

дофамин мкг/кг/мин добутамин мкг/кг/мин

норадреналин мкг/кг/мин нитраты

Интраоперационный период гипоксия брадикардия тахикардия остановка

гипотензия гипертензия нарушения ритма и проводимости ОИМ

ОНМК неврит Нарушение зрения

Другие:

Перевод в палату в ОРИТ Время пребывания в ОРИТ час

Осложнения послеоперационного периода Сутки п/о периода:

ишемия ОКС инфаркт тромбоз ТЭЛА

гипотензия гипертензия нарушения ритма

Дата заполнения Номер в базе данных

Приложение 2. Шкала тревоги Спилбергера - Ханина

Вопросы Нет Пожалуй Верно Совершенно Балл

(1) это так (2) (3) верно (4)

1. Я спокоен. В

2. Мне ничто не угрожает. В

3. Я нахожусь в А

напряжении.

4. Я испытываю сожаление. А

5. Я чувствую себя свободно. В

6. Я расстроен. А

7. Меня волнуют А

возможные неудачи.

8. Я чувствую себя В

отдохнувшим.

9. Я встревожен. А

10. Я испытываю чувство В

внутреннего

удовлетворения.

11. Я уверен в себе. В

12. Я нервничаю. А

13. Я не нахожу себе места. А

14. Я взвинчен. А

15. Я не чувствую В

скованности,

напряженности.

16. Я доволен. В

17. Я озабочен. А

18. Я слишком возбужден и А

мне не по себе.

19. Мне радостно. В

20. Мне приятно. В

21. Я испытываю Б