Поражение сердечно-сосудистой системы при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей и оптимизация их лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Папиж, Светлана Валентиновна

• Папиж, Светлана Валентиновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Папиж, Светлана Валентиновна

Оглавление

Список сокращений и условных обозначений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Роль VEGF, EGF, МСР-1, TGF-p в развитии и прогрессировании аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек.

1.2 Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые осложнения, эндотелиальная дисфункция у детей с АДПБП.

ГЛАВА 2. Методы исследования и характеристика групп обследованных детей

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2. Общая характеристика клинического, лабораторного и функционального обследования больных.

ГЛАВА 3. Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе артериальной гипертензии и структурно-морфологических изменениях МЛЖ у детей с АДПБП

3.1. Частота выявления артериальной гипертензии у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

3.2 Частота выявления гипертрофии миокарда левого желудочка. Взаимосвязь ИММЛЖ с АГ, суммарным объемом и функциональным состоянием почек у детей с АДПБП.

3.3 Роль эндотелиальной дисфункции в генезе артериальной гипертензии и структурно-морфологических изменениях МЛЖ у детей с АДПБП.

ГЛАВА 4. Факторы роста, профиброгенные цитокины в крови и моче у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек

4.1. Профиброгенные цитокины (МСР-1, ТОБ Р1) в крови и моче у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

4.2 Уровень УЕОБ и ЕОБ крови и мочи у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

ГЛАВА 5. Эффективность терапии иАПФ у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек

5.1. Эффективность терапии иАПФ при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек.

5.2 Динамика изменения профиброгенных цитокинов и факторов роста в зависимости от терапии иАПФ.

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Указатель литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЕОБ эпидермальный фактор роста

ЕТ-1 эндотелии-1

ТСБ-Р! трансформирующий фактор роста [3]

васкулоэндотелиальный фактор роста-А

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АДПБП аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек

ДАТ диастолическая артериальная гипертензия

ДАД диастолическое артериальное давление

иАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИИЗ индекс интегрального захвата

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИФА иммуноферментный анализ

КДР конечный диастолический размер

КИМ комплекс интима медиа

лж левый желудочек

млж миокард левого желудочка

ммлж масса миокарда левого желудочка

МРТ магнитно-резонансная томография

МСР-1 моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1

ОР отношение рисков

ОТСЛЖ относительная толщина стенки левого желудочка

ош отношение шансов

ПА плечевая артерия

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РГ реактивная гиперемия

САГ систолическая артериальная гипертензия

САД систолическое артериальное давление

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СМАД суточное мониторирование артериального давления

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

тмжп толщина межжелудочковой перегородки

УЗИ ультразвуковое исследование

ХБП хроническая болезнь почек

хпн хроническая почечная недостаточность

эхо-кг эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поражение сердечно-сосудистой системы при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей и оптимизация их лечения»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) одно из наиболее часто встречающихся наследственно обусловленных заболеваний почек, характеризующееся наличием множественных кист в обеих почках. Частота АДПБП в популяции составляет 1:250-1000 новорожденных [133, 1, 72]. В структуре причин терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) у взрослых пациентов занимает четвертое место и составляет 6-10% [60]. Развитие терминальной ХПН в 50% случаев происходит на 4-5-ой декаде жизни, однако появление множественных кист в раннем возрасте, сопровождающееся увеличением объема почек, рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор в связи с более высокими темпами прогрессирования заболевания [47, 66, 87].

Объем кист и, соответсвенно, объем почек считается более чувствительным показателем прогрессирования поликистоза, чем скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [23, 80], которая начинает снижаться, когда суммарный объем почек превышает 1500 мл.

Артериальная гипертензия (АГ) развивается у больных с АДПБП в 50-70% случаев до появления первых признаков ухудшения функционального состояния почек и является основной причиной прогрессирования почечной патологии, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [41]. Патогенез артериальной гипертензии при АДПБП сложен и зависит от многих факторов, которые влияют друг на друга. С одной стороны патологическая структура полицистеинов-1 и -2 (Ркс11/Ркё2), присутствующих в составе гладких мышц магистральных и периферических сосудов, приводит к аномалии сосудистой структуры и функции. Нарушение сосудистого тонуса приводит к снижению

5

активности NO-синтазы и, как следствие, к снижению уровня оксида азота (NO), нарушению эндотелий-зависимой релаксации, что в свою очередь способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). С другой стороны прогрессирующий рост почечных кист и развитие локальной внутрипочечной ишемии также способствует активации РААС и играет ключевую роль в патогенезе прогрессирования как почечного, так и сердечно-сосудистого поражения [90, 106, 109].

Кистозным изменениям канальцев при АДПБП сопутствует увеличение внеклеточного матрикса и развитие интерстициального фиброза. Активация РААС с увеличением уровня ангиотензина II также способствует усугублению фиброза и ускоряет прогрессирование АДПБП с развитием ХПН [154].

Маркерами, позволяющими судить об активности тубулоинтерстициального повреждения при АДПБП, являются отдельные цитокины воспаления и интерстициального фиброза, в частности моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1 (МСР-1), трансформирующий фактор роста-ß (TGF-ß).

Пролиферация слабо дифференцированных эпителиальных клеток и

увеличение экстрацеллюлярного матрикса вокруг кист почек при АДПБП

приводит к активации ангиогенеза для обеспечения достаточного

кровоснабжения, о чем свидетельствует выявление дифференцируемой

сосудистой капсулы вокруг кист. [12, 145]. Повышенный уровень

ангиогенных факторов роста, таких как сосудистый эндотелиальный

фактор роста (VEGF) в жидкости печеночных и почечных кист [12, 145,

98] указывают на активацию ангиогенеза с увеличением объема и

количества кист при АДПБП [43]. В настоящее время активно исследуется

роль дисбаланса ангиогенных факторов роста в прогрессировании

сахарного диабета, хронических заболеваний почек, сердечно-сосудистые

патологии [9, 81, 117, 93]. Однако имеются лишь единичные работы по

исследованию связи уровня ангиогенных факторов роста с

6

прогрессированием АДПБП и развитием сердечно-сосудистых осложнений [112].

Потенциальный эффект от терапии препаратами из группы иАПФ, обладающих способностью ингибировать РААС, заключается в достижении гипотензивного, кардиопротективного и нефропротективного эффектов. В настоящее время имеются единичные зарубежные исследования об использовании иАПФ на ранних стадиях АДПБП [39, 70].

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучен вопрос о поражении сердечно-сосудистой системы при АДПБП и роли гуморальных факторов ангиогенеза, фиброза и воспаления на прогрессирование АДПБП и сердечно-сосудистых патологии. Не менее важным являются вопросы терапевтической коррекции этих изменений, что и обосновывает актуальность данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявление характера поражения сердечно-сосудистой системы и ее связи с выраженностью почечной патологии и состоянием гуморальных факторов ангиогенеза, фиброза и воспаления у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек для обоснования нефро- и кардиопротективной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить характер поражения сердечно-сосудистой системы и установить связь с тяжестью почечного поражения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью.

2. Выявить связь уровня артериального давления и структурных изменений миокарда левого желудочка с функциональным состоянием эндотелия у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

3. Установить наличие связи между ангиогенными факторами роста, цитокинами воспаления и интерстициального фиброза и тяжестью

почечного и сердечно-сосудистого поражения при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. 4. Обосновать использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и оценить их терапевтическую эффективность у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек стабильная артериальная гипертензия выявляется в 42,5% случаев и характерна для больных с суммарным объемом почек превышающим 97%о более чем на 50%.

Снижение индекса интегрального захвата по результатам статической нефросцинтиграфии, как показателя объема функционирующей паренхимы характерно для детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью с суммарным объемом почек более 97%о.

Установлено, что ведущими факторами риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек являются систолическая артериальная гипертензия в дневное время, диастолическая артериальная гипертензия в ночное время, увеличенный объем почек более чем на 50% от 97%о, сниженный индекс интегрального захвата (по результатам статической нефросцинтиграфии).

У детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек определяется эндотелиальная дисфункция, которая часто ассоциируется с ремоделированием миокарда (увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка) вне зависимости от уровня артериального давления. Структурных изменений сосудистой

стенки в виде гипертрофии интима медиа на сонных артериях у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек не выявлено.

Установлено, что нарушение процессов вазодилатации сопряжено с повышенным уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови и характерно для пациентов с гиперфильтрацией, что является прогностически неблагоприятным фактором в отношении дальнейших темпов прогрессирования заболевания.

У детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек с суммарным объемом почек более 97%о определяется высокий уровень экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1. Повышенная экскреция с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1 и трансформирующего фактора роста [3] ассоциируется с гипертрофией миокарда левого желудочка.

Научно обосновано включение в терапию аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Установлено, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента способствуют нормализации артериального давления, снижают темпы прогрессирования заболевания в виде стабилизации скорости клубочковой фильтрации и уменьшают экскрецию с мочой васкулоэндотелиального фактора роста-А, трансформирующего фактора роста Рь эпидермального фактора роста.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Обосновано включение в комплекс обследования детей с аутосомно-

доминантной поликистозной болезнью почек и суммарным объемом почек

более 97%о проведение статической нефросцинтиграфии с внутривенным

введением ТС-99м-Технемек (ДМСА) с определением индекса

интегрального захвата, позволяющего прогнозировать течение аутосомно-

9

доминантной поликистозной болезни почек, а также оценивать в динамике эффективность терапии.

Предложено включение в комплексное обследование детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек эхокардиографии для раннего выявления структурных изменений миокарда левого желудочка вне зависимости от уровня артериального давления.

Детям с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек предложено проводить пробу с реактивной гиперемией и определять сывороточный уровень эндотелина-1 для выявления пациентов с эндотелиальной дисфункцией, которая является прогностически неблагоприятным фактором в отношении дальнейших темпов прогрессирования заболевания.

Предложено в качестве ранних маркеров прогрессирования почечного и сердечно-сосудистого повреждения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью определять уровни экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина -1 и трансформирующего фактора роста р).

Для предупреждения прогрессирования аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек предложена длительная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента независимо от наличия артериальной гипертензии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Развитие артериальной гипертензии у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек ассоциируется с суммарным объемом почек более чем на 50% превышающим 97%о, низкими показателями индекса интегрального захвата по данным статической нефросцинтиграфии, с более низкой скоростью клубочковой фильтрации.

2. Факторами риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек являются систолическая артериальная гипертензия в дневное время, диастолическая артериальная гипертензия в ночное время, увеличенный объем почек более чем на 50% от 97%о, сниженный индекс интегрального захвата по данным статической нефросцинтиграфии.

3. Маркерами прогрессирования сердечно-сосудистого повреждения, в частности гипертрофии миокарда левого желудочка, являются повышенные уровни экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1 и трансформирующего фактора роста Рь

4. Терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек оказывает выраженный нефропротективный эффект в виде стабилизации фильтрационной функции почек, снижении мочевой экскреции цитокинов, обладающих профиброгенными свойствами.

СООТВЕТСВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 - «Педиатрия», охватывающей проблемы изучения врожденных и наследственных болезней у детей, а также разработки методов диагностики и лечения детских болезней (пп. 5 и 6 области исследования).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения наследственных и приобретенных болезней почек Обособленного структурного подразделения - Научно-исследовательский

клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, отделения нефрологии Детской городской клинической больницы №13 имени Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация апробирована на методическом заседании отделения наследственных и приобретенных болезней почек ОСП-НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол № 6) 9 июня 2014 года. Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований ОСП-НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, протокол №8/14 от 25 июня 2014 года.

Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XI, XIII Российских Конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012, 2014), Всемирном конгрессе педиатров-нефрологов (Шанхай, 2013), Конгрессе Европейской нефрологической ассоциации и Европейского общества диализа и трансплантации (ЕИА-ЕВТА) (Амстердам, 2014), Конгрессе Европейского общества педиатров-нефрологов (Порто, 2014).

Работа отмечена поощрительными грантами Всемирного конгресса педиатров-нефрологов (Шанхай, 2013) и Европейского общества диализа и трансплантации (ЕКА-ЕБТА) (Амстердам, 2014).

Работа выполнена в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (заведующий - Заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор Длин В.В.) Обособленного структурного подразделения -Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России (директор - д.м.н., профессор Школьникова М.А.).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ

По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ в отечественной и зарубежной печати, включая 3 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В ПОЛУЧЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Автор принимал участие во всех этапах выполнения диссертационного исследования: разработка идеи диссертации, формулирование цели и задач, выбор методов исследования. Автор лично курировал больных, проводил подготовку биологического материала к исследованию, создавал базы данных, проводил статистическую обработку и интерпретировал полученные результаты с определением их клинической и научной значимости, готовил к печати публикаций по результатам проводимого исследования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль УЕСЕ, ЕСЕ, МСР-1, ТвЕ-р в развитии и прогрессировании аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) -наследственное заболевание, характеризующееся наличием множественных кист в обеих почках. АДПБП является наиболее распространенным наследственным заболеванием с частотой встречаемости в популяции 1:1000 новорожденных [ 40]. В структуре причин терминальной стадии хронической почечной недостаточности АДПБП занимает четвертое место во всем мире и составляет 5-10% реципиентов почечного трансплантата [40, 60]. АДПБП является генетически гетерогенной и обусловлена развитием мутаций как минимум в двух генах - РШ)1 или РК1)2. В 85% случаев развитие аутосомно-доминантной поликистозной болезни обусловлено мутацией в гене РКЮ1, локализованного на коротком плече хромосомы 16 (16р13.3) и ответственного за синтез многодоменного интегрального мембранного гликопротеина - полицистеина 1, состоящего из 4302 аминокислотных остатков. В 15% случаев развитие АДПБП обусловлено мутацией в гене РК02, локализованного на длинном плече хромосомы 4 (4q21.2) и продуцирующего белок полицистеин 2, состоящий из 968 аминокислотных остатков. Фенотипически две разновидности заболевания идентичны, но различаются возрастом пациентов на момент появления первых признаков заболевания и скоростью прогрессирования хронической почечной недостаточности. Так, при наличии мутации в гене РК01 средний возраст появления первых признаков хронической почечной недостаточности составляет 53 года по сравнению с 69 годами при мутации в гене РК02 [65]. Исследования на моделях животных показали, что в развитии поликистоза почек ключевую роль играет нарушение строения первичной ЫШа, основной структурой которой являются микротрубочки и

ассоциированные белки, в том числе и полицистеины 1 и 2. В почках первичные cillia, обращенные в просвет канальцев, присутствуют во всех клетках нефрона. Ток жидкости по почечным канальцам вызывает наклон первичной cilia, повышая концентрацию внутриклеточного кальция. В случае мутации в PAD-генах и нарушении активации полицистеинов 1-й 2, происходит снижение уровня внутриклеточного кальция, повышение уровня циклического аденозинмонофосфата и как следствие не происходит угнетения цикла клеточного деления, что в дальнейшем приводит к пролиферации выстилающих кисту клеток и росту кист [52, 53, 64]. Нарушения структуры и функции первичной cilia ответственны и за экстраренальные проявления поликистозной болезни с развитием кист в печени, поджелудочной железе, селезенке, семенных пузырьках, яичниках, паутинной оболочке.

Объектом многочисленных исследований являются механизмы увеличения объема кист. Кисты при АДПБП образуются из главных клеток дистальных отделов нефрона и собирательных трубочек и первоначально связаны с материнской клеткой. В последующем связь с материнской клеткой обрывается, и увеличение объема кист происходит за счет пролиферации выстилающих кисту эпителиальных клеток и секреции в нее жидкости [3].

В норме в главные клетки собирательных трубочек Na+ и СГ

поступают в процессе реабсорбции по ионным каналам под действием

NaK-АТФазы, поддерживающей градиет между вне- и внутриклеточной

концентрацией Na+. У плода в период нефрогенеза ЫаК-АТФаза

располагается на апикальной мембране, обеспечивая рост канальцев, а

после рождения перемещается на базолатеральную мембрану, обеспечивая

в дальнейшем реабсорбцию Na+ в нефроне. NaK-АТФаза в нормальных

условиях в почках состоит из al- и (31- субъединиц [44]. При АДПБП

наблюдается персистенция фетальных протеинов, в частности [32-

субъединицы ЫаК-АТФазы, в результате чего происходит аномальная

15

сборка NaK-АТФазы из р2- и al- субъединиц, а С-терминальный фрагмент полицистеина -1, соединяясь с al- субъединицей изменяет транспортные характеристики NaK-АТФазы [ 154]. Нарушение структуры NaK-АТФазы приводит к экспрессии ее на апикальной мембране эпителия собирательных трубочек, в результате чего нарушается выведение Na+ из клетки и происходит секреция Na+ и соответственно воды в кисты с постепенным увеличением их объема [147]. Вторым обязательным условием роста кист является пролиферация выстилающих полость кисты эпителиальных клеток. Пролиферация тубулярного эпителия прекращается после рождения, и только эпителий проксимальных канальцев сохраняет способность к регенерации [3]. Стимулирует пролиферацию эпидермальный фактор роста, продуцируемый в толстом восходящем отделе петли Генле.

Эпидермальный фактор роста (EGF) - полипептид, имеющий

небольшую молекулярную массу (6000 Да), участвующий в таких

механизмах как нормальный рост клеток, а также принимающий

непосредственное участие в образовании и росте кист в почках.

Эпителиальные клетки, выстилающие кисты, очень восприимчивы к

пролиферативным стимулам EGF [150]. С другой стороны в кистозном

содержимом накапливается такое количество EGF, которое может

индуцировать клеточную пролиферацию [37]. EGF действует путем

связывания с рецепторами EGF на поверхности клеток. Рецепторы к EGF

расположены на базолатеральной мембране клеток, в связи с этим они

остаются недоступными для EGF и в нормальных условиях клетки не

размножаются. При АДПБП, как и при АРПБП рецепторы к EGF

локализуются на апикальной мембране и, взаимодействие EGF со

специфическими рецепторами индуцирует пролиферацию эпителиальных

клеток, выстилающих кисты на протяжении всей жизни [37, 148].

Стимуляция пролиферации осуществляется взаимодействием EGF с

рецепторами тирозинкиназы (B-Raf), митоген-активируемой киназы (МАК)

16

и внеклеточно регулируемой протеинкиназы (ERK). Как уже упоминалось, нарушение строения ПЦ-1 и ПЦ-2 при АДПБП приводит к нарушению строения первичной cillia и, как следствие, снижению уровня

2+ л I

внутриклеточного Ca . Нарушение внутриклеточного гомеостаза Ca приводит к накоплению сАМФ, которая в свою очередь активирует B-Raf, неактивную в нормальном эпителии. Последняя повышает активность ERK, усиливающую деление клеток [153]. Таким образом, стимуляция пролиферации в клетках кист осуществляется путем активации сигнального пути B-Raf/MAK/ERK, что приводит к трансформации главных клеток собирательных трубочек из непролифелирующих и способных к реабсорбции в пролиферирующие и секретирующие [152]. В исследовании Torres Е. et al. при изучении роли ингибирования рецепторов EGF на животных моделях поликистозной болезни почек было установлено, что ингибирование рецепторов EGF приводит к уменьшению объема почек за счет уменьшения объема кист, снижению выраженности интерстициального фиброза. Эти результаты подтверждают роль EGF в кистообразовании, а ингибирование рецепторов EGF открывает новые терапевтические возможности в лечении АДПБП [141]. Аналогичные результаты по ингибированию рецепторов EGF были получены в экспериментальных исследованиях на животных моделях с АРПБП [95, 135].

По результатам исследования Callegari С et al. у здоровых взрослых уровень экскретируемого с мочой EGF был статистически значимо больше, чем уровень EGF в сыворотке крови, что, по мнению авторов, свидетельствует о локально почечном синтезе EGF. Кроме того в этом исследовании была выявлена положительная корреляция между EGF и креатинином крови, что указывает на взаимосвязь между EGF и функциональным состоянием почек [21].

В исследовании Weinstein Т. et al у взрослых пациентов с АДПБП и

сохранной функцией почек уровень экскретируемого с мочой EGF был

17

статистически значимо ниже, чем в группе контроля, что, по мнению авторов, связано с нарушением функции дистальных отделов нефрона на ранней стадии АБДПБП [146].

В исследовании Врублевской E.H. установлено повышение экскреции EGF с мочой у детей с АДПБП, тогда как у детей с солитарными кистами почек экскреция EGF с мочой была значимо ниже и немногим превышала нормативные значения [2]. Эти данные также указывают на патогенетическую роль EGF в кистообразовании различного генеза.

В настоящее время нет исследований по определению уровня EGF в крови и моче у больных с АДПБП в зависимости от объема почек/объема кист, функционального состояния почек.

Пролиферация слабо дифференцированных эпителиальных клеток и увеличение эктрацеллюлярного матрикса кист почек при АДПБП приводит к активации ангиогенеза для обеспечения достаточного кровоснабжения, о чем свидетельствует выявление дифференцируемой сосудистой капсулы вокруг кист [12]. Определение ангиогенных факторов роста (сосудистый эндотелиальный фактор роста в жидкости печеночных и почечных кист) и дисбаланс уровней ангиопоэтина -1 и -2 в холангиоцитах поддерживают данные об активации ангиогенеза с увеличением объема и количества кист при АДПБП [12, 98, 43, 71].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - сигнальный белок,

который способствует стимуляции васкулогенеза в эмбриональном

периоде и ангиогенеза в постнатальном развитии. Известно несколько

факторов данного семейства, в частности VEGF - А, играющий наиболее

важную роль в человеческом организме, ответственен за ангиогенез,

миграцию клеток эндотелия, митоз клеток эндотелия, создание просвета

кровеносных сосудов, хемотаксис для макрофагов, гранулоцитов, а также

участвует в регуляции сосудистого тонуса (обеспечение вазодилятации)

[151]. Основной источник VEGF-А в почках - подоциты и перитубулярные

18

эпителиальные клетки. Другие представители данного семейства - УЕСБ -В, УЕОБ - С, УЕвР - Э, ответственны за ангиогенез лимфатических сосудов и в меньшей степени за васкулогенез [45, 104]. Основными функциями УЕОБ является создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травм, усиление роста мышц после физических тренировок, обеспечении коллатерального кровообращения, а также ангиогенеза при опухолевых процессах различной локализации. Производство белков УЕОБ может быть индуцировано недостаточным поступлением кислорода в клетки [50]. При дефиците кислорода клетка производит один из факторов транскрипции - фактор индуцируемый гипоксией (ЮТ). Данный фактор способствует высвобождению белков УЕОБ. Циркулирующий УЕОЕ, связываясь с рецепторами тирозинкиназы (УЕОРЯ-1 и УЕОРЯ-2), экспресированными в эндотелии клубочка, пре- и пост-гломерулярных сосудах, тубулярных клетках. Связывание УЕОБ с УЕОРЯ2 приводит к пролиферации клеток [97]. При этом рецептор УЕОРЯ-2 выступает как посредник, непосредственно соединяясь с УЕОБ, а рецептор УЕОБЯ-1 может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок УЕОБ от рецептора УЕОЕЯ-2 при васкулогенезе в период эмбрионального развития или модулировать сигналы УЕОРК-2 в постнатальном периоде.

Повышают экспрессию УЕОБ-А увеличение внутриклубочкового давления, различные цитокины (ЕОБ, фактор роста опухоли-бетта, ангиотензин II, инсулиноподобный фактор роста и др.), недостаток N0, простагландины, механический стресс, эндотелии, хемокины и др. Воздействие УЕвР-А на сосудистый гомеостаз зависит от его концентрации. Так недостаток УЕОБ-А приводит к эндотелиальной дисфункции за счет уменьшения образования N0 и простациклина, тогда как повышение УЕОБ-А стимулирует патологический рост сосудов.

Повышенная экспрессия УЕОБ-А наблюдается при различных

заболеваниях, так солидные опухоли не могут значительно увеличиваться

19

не получая адекватного кровоснабжения, тогда как опухоли, способные экспрессировать УЕСБ могут расти и метастазировать. В настоящее время активно исследуется роль УЕОР-А в прогрессировании сахарного диабета, хронических заболеваний почек, сердечно-сосудистые патологии [8, 81, 93, 117].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Папиж, Светлана Валентиновна, 2015 год

Список литературы:

1. Бочков H.JL, Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика: Руководство для врачей. М 1984; 386.

2. Врублевская Е. Н. Диагностика и тактика хирургического лечения кортикальных кистозных поражений почек у детей. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М 2010; 38.

3. Ермоленко В.М. Батэрдэнэ С. Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек: новые патогенетические и терапевтические аспекты // Нефрология и диализ - 2008.-№ 2- С. 111122.

4. Зоркин С.Н., Хворостов И.Н., Борисов С.А., Гусарова Т.Н., Дворяковский И.В., Скутина JI.E. Возможности ренопротективной терапии у больных с обструктивными уропатиями. // Педиатрия -2007 -№ 6- С. 24-28.

5. Картамышева H.H., Сергеева Т.В., Кучеренко А.Г., Цыгин А.Н., Смирнов И.Е., Чумакова О.В. Моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1 (МСР-1) в патогенезе изменений тубулоинтерстициальной ткани у детей с хроническим гломерулонефритом. // Нефрология и диализ - 2005- №4- С. 443-448.

6. Фомин Д.К., Яцык С.П., Лепаева Т.В., Агапов Е.Г., Борисова О.А., Назаров А.А. Особенности развития нефросклероза у детей при обструктивных уропатиях по данным статической нефросцинтиграфии. // Вестник РНЦРР - 2008-http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/fomin2_v8.htm

7. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваний почек. //Нефрология и диализ - 2006 - №1-С. 26-36.

8. Abernethy J, Borhani NO, Hawkins CM, Crow R, Entwisle G, Jones JW, Maxwell MH, Langford H, Pressel S Systolic blood pressure as an independent predictor of mortality in the Hypertension Detection and Follow-up Program. // Am J Prev Med. - 1986- Vol. 3 - №2 - P. 123-32.

9. Augustin HG, Koh GY, Thurston G, et al. Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin-Tie system. // Nature Reviews Mol Cell Biol. - 2009 - P. 165-177.

10.Bakker J, Olree M, Kaatee R, et al. Renal volume measurements: accuracy and repeatability of US compared with that of MR imaging. // Radiology -1999-№211 - P. 623-628.

11.Baricos W.H., Cortez S.L., Deboisblanc M., Xin S. Transforming growth factor p is a potent inhibitor of extracellular matrix degrada tion by cultured human mesangial cells. // J Am Soc Nephrol - 1999 - №10- P. 790-795.

12.Bello-Reuss E, Holubec K, Rajaraman S Angiogenesis in autosomal-dominant polycystic kidney disease. // Kidney Int.- 2001- Vol. 60 - №1 -P. 37-45.

13.Berrahmoune H., Lamont J.V., Herbeth В., FitzGerald P.S., Visvikis-Siest S. Biological determinants of and reference values for plasma Interleukin-8, Monocyte Chemoattractant Protein-1, Epidermal Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor: results from the STANISLAS cohort. // Clinical Chemistry. - 2006- Vol. 52 - №3 - P. 504-510.

14.Boffa J.-J., Lu Y., Placier S., Stefanski A., Dussaule J.-C., Chatziantoniou C. Regression of renal vascular and glomerular fibrosis: role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases. // J Am Soc Nephrol -2003 - №14-P. 1132-1144.

15.Bottinger E.P., Bitzer M. TGF-(3 signaling in renal disease. // J Am Soc Nephrol - 2002 - №13 - P. 2600-2610.

16.Boulter C., Mulroy S., Webb S. et al. Cardiovascular, skeletal, and renal defects in mice with a targeted disruption of the Pkdl gene. // Proc Natl Acad Sci USA - 2001 - № 98 -P. 12174-12179.

17.Braun WE. Autosomal dominant polycystic kidney disease: emerging concepts of pathogenesis and new treatments. // Cleve Clin J Med. - 2009 -Vol.76-№2-P. 97-104.

18.Brown JH, Bihoreau MT, Hoffmann S, et al. Missense mutation in sterile alpha motif of novel protein SamCystin is associated with polycystic kidney disease in (cy/+) rat. // J Am Soc Nephrol. - 2005 - №16 - P. 3517-3526.

19.Cadnapaphornchai M.A., McFann K., Strain J.D. et al. Increased left ventricular mass in children with autosomal dominant polycystic kidney disease and borderline hypertension. // Kidney Int - 2008 - №74- P. 1192-1196.

20.Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD, Masoumi A, Schrier RW: Prospective change in renal volume and function in children with ADPKD. // Clin J Am Soc Nephrol. - 2009 - №4 -P. 820- 829.

21.Callegari C., Leborde N, Buenaflor G The source of urinary epidermal growth factor in humans. // Eur J of Appl Phys - 1988 - №58 - P. 26-31.

22.Celermajer D.S. Sorensen K.E., Gooch V.M. et al Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet. - 1992 - №340 -P. 1111-1115.

23.Chapman A.B., Guay-Woodford L.M., Grantham J.J. et al. Renal

structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease

199

(ADPKD): The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. // Kidney Int - 2003 - №64 - P. 10351045.

24.Chapman A.B., Johnson A., Gabow P.A. et al. The renin-angiotensin-aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease. // N Engl J Med - 1990- №323-P. 1091-1096.

25.Chapman A.B., Schrier R.W. Pathogenesis of hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Semin Nephrol - 1991- №11 -P. 653-660.

26.Chapman AB, Johnson AM, Gabow PA, Schrier RW. Overt proteinuria and microalbuminuria in autosomal dominant polycystic kidney disease. // J Am Soc Nephrol. - 1994 - №5 - P. 1349-1354.

27.Chapman AB, Johnson AM, Rainguet S et al. Left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. // J Am Soc Nephrol -1997- №8-P. 1292-1297.

28.Chea SW, Lee K. TGF-ß Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. // Yonsei Med J - 2009 -Vol.50 - №1 -P. 105-111.

29.Chen S, Ziyadeh FN. Vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy. // Curr Diab Rep. - 2008 - №8 -P. 470-476.

30.Clementi A, Virzi G.M, Brocca A., de Cal M., Vescovo G., Granata A., Ronco C. Cardiorenal Syndrome Type 4: Management Blood Purif-2013- №36 -P. 200-209.

31.Cowley BD Jr, Gudapaty S, Kraybill AL. et al. Autosomal-dominant polycystic kidney disease in the rat. // Kidney Int - 1993 - №43 - P. 522 -534.

32.Cowley BD Jr, Ricardo SD, Nagao S. et al. Increased renal expression of monocyte chemoattractant protein-1 and osteopontin in ADPKD in rats. // Kidney Int - 2001 - №60 -P. 2087 -2096.

33.De la Sierra A, Segura J, Gorostidi M et al. Diurnal blood pressure variation, risk categories and antihypertensive treatment. // Hypertens Res - 2010- №33-P. 767-771.

34.De Simone G., Danielis S.R., Devereux R.B., Meyer R.A. et al Left ventricular mass and body size in normotrnsive children and adults: Assessment of allometric relations and impact of overweight. // J Am Coll Cardiol. -1992-№20-P. 1251-1260.

35.Devereux R. B., Alonso D. R., Lutas E.M., Gottlieb G.J. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: Comparison to necropsy findings. // Am J Cardiol. - 1986 - №57 - P. 450-458.

36.Douthwaite J.A., Johnson T.S., Haylor J.L., Watson P., El Nabas A.M. Effects of transforming growth factor-ß on renal extracellular matrix components and their regulating proteins. // J Am Soc Nephrol -1999 -№10-P. 2109-2119.

37.Du J., Wilson P. Abnormal polarization of EGF receptors and autocrine stimulation of cyst epithelial growth in human ADPKD. // Am J Physiol -1995 -№269-P. 487-495.

38.Ecder T, Chapman AB, Brosnahan GM, et al. Effect of antihypertensive therapy on renal function and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // Am J Kidney Dis - 2000 - №35 - P. 427-432.

39.Ecder T, Edelstein CL, Fick-Brosnahan GM, et al. Diuretics versus angiotensin-converting enzyme inhibitors in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Am J Nephrol. - 2001 - №21 - № 98-103.

40.Ecder T, Fick-Brosnahan G, Schrier RW. Polycystic kidney disease. / In: Schrier RW, editor. Diseases of the Kidney and Urinary Tract. 8th ed. Philadelphia - 2006 - P. 502-524.

41.Ecder T, Schrier RW. Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects. // J Am Soc Nephrol -2001 - №12-P. 194-200.

42.Ecder T., Schrier R.W. Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease. // Nat Rev Nephrol - 2009 - №5 - P. 221-228.

43.Fabris L, Cadamuro M, Fiorotto R et al. Effects of angiogenic factor overexpression by human and rodent cholangiocytes in polycystic liver diseases. // Hepatology. - 2006 - №43 - P. 1001-1012.

44.Feraille E., Doucet A. Sodium-potassium-adenosintriphosphatase-dependent sodium transport in the kidney: Hormonal control. // Physiol. Rev-2001 -№81 - P. 345-418.

45.Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. // Nat Med - 2003 - Vol. 9 - №6 - P. 669-676.

46.Fick G.M., Duley I.T., Johnson A.M., Strain J.D., Manco-Johnson M.L., Gabow P.A. The spectrum of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. // J Am Soc Nephrol - 1994 - №4 - P. 1654-1660.

47.Fick-Brosnahan G.M., Tran Z.V., Johnson A.M. et al. Progression of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. // Kidney Int -2001 - №5 -P. 1654-1662.

48.Flaumenhaft R., Abe M., Mignatti P., Rifkin D.B. Basic fibroblast growth factor-induced activation of latent transforming growth factor (3 in endothelial cells: regulation of plasminogen activator activity. // J Cell Biol - 1992 - №118 - P 901-909.

49.Flynn J.T. Evaluation and management of hypertension in childhood Prog. Pediatr.//Cardiol. - 2001 - №12 - P.177-188.

50.Forsythe J A, Jiang BH, Iyer NV et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. // Mol Cell Biol - 1996-№16-P. 4604-4613.

51.Gabow P. A., Kimberling W.J., Strain J.D. et al. Utility of ultrasonography in the diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. // J Am Soc Neph - 1997 - Vol. 8 - №1 - P. 105-110.

52.Gallagher A.R., Germino G.G., Somlo S. Molecular advances in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Adv Chronic Kidney Dis -2010-№17-P. 118-130.

53. Gallagher S., Rachel A. Cell polarity and cystic kidney disease. // Pediatric Nephrology - 2013 - Vol. 28 - № 8 - P. 1161-1172.

54.Ganau A., Devereux R. B., Roman M., J. de Simone et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. // J Am Coll Cardiol. - 1992 - Vol. 19 - №7 -P. 15501558.

55.Gilbert R.E., Akdeniz A., Allen T.J., Jerums G. Urinary transforming growth factor-(3 in patients with diabetic nephropathy: implications for the pathogenesis of tubulointerstitial pathology. // Nephrol Dial Transplant -2001 -№16-P. 2442-2443.

56.Goswami P, Drawz P, Rahman M. Nocturnal dosing and chronic kidney disease progression: new insights. // Curr Opin Nephrol Hypertens - 2009 -№18-P. 381-385.

57.Goumenos D.S., Tsakas S., Nabas A.M.E., Alexandri S., Oldroyd S. Kalliakmani P., Vlachojannis J.G. Transforming growth factor-(3i in the kidney and urine of patients with glomerular disease and proteinuria. // Nephrol Dial Transplant - 2002 - №17 - P. 2145-2152.

58.Graham PC, Lindop GB. The anatomy of the renin-secreting cell in adult polycystic kidney disease. // Kidney Int. - 1988 - №33 - P. 1084-1090.

59.Grandaliano G., Gesualdo L., Bartoli F. et al. MCP-1 and EGF-renal expression and urine excretion in human congenital obstructive nephropathy. // Kidney Int. - 2000 - Vol. 58 - №1 - P. 182-192.

60.Grantham J, Cowley B, Torres VE. Progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) to renal failure. / The Kidney: Physiology and Pathophysiology. Vol. 2. Philadelphia: 2000 - P. 25132536.

61.Grantham J J. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic kidney disease. // N Engl J Med - 2008 - №359 - P. 1477-1485.

62.Grenda R, Wühl E, Litwin M, Janas R, Sladowska J, Arbeiter K, Berg U, Caldas-Afonso A, Fischbach M, Mehls O, Sallay P, Schaefer F; ESCAPE Trial group. Urinary excretion of endothelin-1 (ET-1), transforming growth factor- betal (TGF- betal) and vascular endothelial growth factor (VEGF165) in paediatric chronic kidney diseases: results of the ESCAPE trial. // Nephrol Dial Transplant. - 2007 - Vol. 22 - №12 - P. 3487-94.

63. Hakroush S., Moeller M. J., Theilig F. et al. Effects of Increased Renal Tubular Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) on Fibrosis, Cyst Formation, and Glomerular Disease. // Am J Pathol. - 2009 - Vol. 175 -№5-P. 1883-1895.

64.Harris PC, Torres VE. Polycystic kidney disease. // Annu Rev Med - 2009 -№60-P. 321-337.

65.Hassane S., Leonhard W.N., A. van der Wal, Hawinkels L.J.A.C. et al. Elevated TGFß-Smad signalling in experimental Pkdl modles and human patients with polycystic kidney disease. // J. Pathol. - 2002 - №222 - P. 21-31.

66.Higashihara E., Nutahara K., Okegawa T. et al Kidney volume and function in autosomal dominant polycystic kidney disease. // CI and Exper Neph.-2014-Vol. 18 -№1 - P. 157-165.

67.Houlihan C., Akdeniz A., Tsalamandris C., Cooper M.E., Jerums G.

Gilbert R.E. Urinary transforming growth factor ß excretion in patients

204

with hypertension, type 2 diabetes and elevated albumin excretion rate. // Diabetes Care - 2002 - №25 - P. 1072-1077.

68.Ivy D.D., Shaffer E.M., Johnson A.M., Kimberling W.J., Dobin A., Gabow P.A. Cardiovascular abnormalities in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. // J Am Soc Nephrol - 1995 - №5 -P. 2032-2036.

69.Iwano M, Plieth D, Danoff TM, Xue C, Okada H, Neilson EG. Evidence that fibroblasts derive from epithelium during tissue fibrosis. // J Clin Invest. -2002-№110-P. 341-350.

70.Jafar T, Stark PC, Schmid CH, Standgaard S, Kamper A, Maschio G, Becker G, Perrone RD, Levey A. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on progression of polycystic kidney disease (PKD) Kidney Int. 2005; 6(1): 265-271.

71.Jennifer L. Huang, Adrian S. Woolf, David A. Long Angiogenesis and autosomal dominant polycystic kidney disease. // Pediatric Nephrology -2013 - Vol. 28 - № 9 -P. 1749-1755.

72.Kalyoussef E, Hwang J, Prasad V, Barone J.: Segmental multicystic dysplastic kidney in children. // Urology. - 2006 - №1121 -P. 9-11.

73.Kang DH, Johnson RJ. Vascular endothelial growth factor: a new player in the pathogenesis of renal fibrosis. // Curr Opin Nephrol Hypertens. -2003 -№12-P. 43—49.

74.Karapanen, T, Bry, M., Ollila, H.M. et al. Overexpression of vascular endothelial growth factor-B in mouse heart alters cardiac lipid metabolism and induces myocardial hypertrophy. // Circ. Res. - 2008 - Vol. 103 -№:9 - P. 1018- 1026.

75.Khoury PR, Mitsnefes M, Daniels SR, Kimball TR. Age-specific reference intervals for indexed left ventricular mass in children. J Am Soc Echocardiogr. - 2009 - №22 - P. 709-714.

76.Klein IH, Liqtenberg G., Oey PL. et al. Sympathetic activity is increased in polycystic kidney disease and is associated with hypertension. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001 - №12 -P. 2427-2433.

77.Kocaman O, Oflaz H., Yekeler E. et al. Endothelial dysfunction and increased carotid intlma-media thickness in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. - 2004 - №43 -P. 854-860.

78.Kuroiwa T., Schlimgen R., Illei G.G. et al. Distinct Tcell/renal tubular epithelial cell interactions define differential chemokine production: implications for tubulointerstitial injury in chronic glomerulonephritides. // J Immunol - 2000 - Vol. 164 - №6 - P. 3323-3329.

79.Li KamWa T. C., Macnicol A.M., Watson M. L. Ambulatory blood pressure in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // Nephrol. Dial. Transplant - 1997 - №12 -P. 20752080.

80. Liebau Max Christoph, Serra Andreas Lucas Looking at the (w)hole: magnet resonance imaging in polycystic kidney disease // Pediatric Nephrology - 2013 - Vol. 28 - № 9 - P. 1771 -1783.

81.Lim HS, Lip GYH, Blann AD. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 in diabetes mellitus: relationship to VEGF, glycaemic control, endothelial damage/dysfimction and atherosclerosis. // Atherosclerosis. - 2005 -№180-P. 113-118.

82.Liu Y. Epithelial to mesenchymal transition in renal fibrogenesis: pathologic significance, molecular mechanism, and therapeutic intervention. // J Am Soc Nephrol. - 2004 - №15 - P. 1-12.

83.Loghman-Adham M., Soto C., Inagami T. et al. The intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Am. J. Physiol.Renal Physiol - 2004 - №287 - P. 775-788.

84.Martinez-Vea A, Bardaj A, Gutierrez C, et al. Exercise blood pressure,

cardiac structure, and diastolic function in young normotensive patients

206

with polycystic kidney disease: a prehypertensive state. // Am J Kidney Dis. -2004- №44-P. 216-223.

8 5. Martinez-Vea A., Gutierrez C., Badaji A. Microalbuminuria in normotensive patients with autosomal-dominant polycystic kidney disease. // Scand J Urol Nephrol. - 1998 - Vol.32 - №5 - P. 359-359.

86.Matteucci MC, Wühl E, Picca S, Mastrostefano A, Rinelli G, Romano C, Rizzoni G, Mehls O, de Simone G, Schaefer F; ESCAPE Trial Group. Left ventricular geometry in children with mild to moderate chronic renal insufficiency. // J Am Soc Nephrol. - 2006 - Vol. 17 - №1 - P. 218-26.

87.Meijer E, Rook M, Tent H. Early Renal Abnormalities in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. // Clin J Am Soc Nephrol - 2010 -№5-P. 1091-1098.

88. Melenhorst W. B.W.H., Mulder G. M., Qi Xi, Hoenderop J, Kimura K, Eguchi S, van Goor H. Epidermal Growth Factor Receptor Signaling in the Kidney. // Hypertension. - 2008 - №52 - P. 987-993.

89.Mitsnefes M., Flynn D., Cohn S. et al. Masked Hypertension associates with left ventricular hypertrophy in children with CKD. // J Am Sos Nephrol - 2010 -Vol. 21 - №1 - P. 137-144.

90.Morel N, Vandenberg G, Ahrabi AK, et al. PKD1 haploinsufficiency is associated with altered vascular reactivity and abnormal calcium signaling in the mouse aorta. // Pflugers Arch. - 2009 - №457 -P. 845-856.

91.Morii T., Fujita H., Narita T. et al. Association of monocyte chemoattractant protein-1 with renal tubular damage in diabetic nephropathy. // J Diabetes Complications - 2003 - Vol. 17 - №1 - P. IIIS.

92.Muller G.A., Zeisberg M., Strutz F. The importance of tubulointerstitial damage in progressive renal disease. // Nephrol Dial Transplant - 2000 -Vol. 15 -№6-P. 76-77.

93.Nadar SK, Blann AD, Lip GYH. Plasma and platelet-derived vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 in hypertension: effects of antihypertensive therapy. // J Int Med. - 2004 - №256 -P. 331-337.

94.Nadar, S.K., Blann, A., Beevers D.G. Abnormal angiopoietins 1&2, angiopoietin receptor Tie-2 and vascular endothelial growth factor levels in hypertension: relationship to target organ damage [a sub-study of the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)]. // J Intern Med. -2005 -№4-P. 336-343.

95.Nakanishi K, Gattone VH, Sweeney WE, Avner ED. Renal dysfunction but not cystic change is ameliorated by neonatal epidermal growth factor in bpk mice. // Pediatr Nephrol - 2001 - №16 -P. 45-50.

96.National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. // Am J Kidney Dis - 2002 -№39-P. 1-266.

97.Neufeld, G, Cohen T, Gengrinovitch S. et al. Vascular endothelial growth (VEGF) and its receptors. // The FASEB Journal. - 1999 - №13 - P. 1018.

98.Nichols MT, Gidey E, Matzakos T. et al. Secretion of cytokines and growth factors into autosomal dominant polycystic kidney disease liver cyst fluid. // Hepatology. - 2004 - Vol. 40 - №4 - P. 836-846.

99.Nieto MA. Epithelial-Mesenchymal Transition in development and disease: old views and new perspectives. // Int.J. Dev. Biol. - 2009 -№53-P. 1541-1547.

100. Norman J. Fibrosis and progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). // Biochim Biophys Acta - 2011 -Vol. 1812-№10-P. 1327-1336.

101. O'Donnell M.P. Renal tubulointerstitial fibrosis. New thoughts on its development and progression. // Postgrad Med - 2000 - Vol. 108 - №1 -P. 159-172.

102. Oflaz H., Alisir S., Buyukaydin B. et al. Biventricular diastolic dysfunction in patients with autosomal-dominant polycystic kidney disease. // Kidney Int - 2005 - №68 - P. 2244-2249.

103. Ohta K, Hirata Y, Shichiri M, Kanno K, Emori T, Tomita K, Marumo F. Urinary excretion of endothelin-1 in normal subjects and patients with renal disease. // Kidney Int. - 1991 - Vol.39 - №2 - P. 307311.

104. Olsson A-K, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling - in control of vascular function. // Nat Rev Mol Cell Biol - 2006 - Vol. 7 - №5 - P. 359-371.

105. Ota T., Tamura M., Osajima A. et al. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 in proximal tubular epithelial cells in a rat model of progressive kidney failure. // J Lab Clin Med - 2002 - Vol. 140 -№1- P. 43-51.

106. Pablo J. Azurmendi, Adriana R. Fraga, Felicita M. Galan Early renal and vascular changes in ADPKD patients with low-grade albumin excretion and normal renal function. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009 -Vol. 24 - №8 - P. 2458-2463.

107. Pei Y., Obaji J., Dupuis A. et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. // J Am Soc Nephrol - 2009 -Vol. 20-№1 - P. 205-212.

108. Prodjosudjadi W., Gerritsma J.S.J., Klar-Mohamad N. et al. Production and cytokine mediated regulation of monocyte chemoattractant protein-1 by proximal tubular epithelial cells. // Kidney Int - 1995 - №48 -P. 1477-1486.

109. Qian Q, Hunter LW., Li M. et al., Pkd2 haploinsufficiency alters intracellular calcium regulation in vascular smooth muscle cells. // Hum Mol Genet - 2003 - №12 -P. 1875-80.

110. Radisky DC. Epithelial-Mesenchymal Transition. // J. Cell Science. - 2005 - № 118 - P. 4325-4326.

111. Reed B., McFann K. Presence of de novo mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease patients without family history. // Am J Kidney Dis - 2008 - Vol. 52 -№6 - P. 1042.

112. Reed BY, Masoumi A, Elhassan E et al. Angiogenic growth factors correlate with disease severity in young patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // Kidney Int - 2011 - №79 - P. 128-134.

113. Ritchie LD, Campbell NC, Murchie P. New NICE guidelines for hypertension. // BMJ - 2011 - №343 - P. 5644.

114. Rodemann H.P., Muller G.A., Knecht A., Norman J.T., Fine L.G. Fibroblasts of rabbit kidney in culture. I. Characterization and identification of cell-specific marcers. // Am J Physiol - 1991 - №261 -P. 283-291.

115. Sans AL, Roca-Cusachs A, Torra R et al. Relationship between renal size and blood pressure profile in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease without renal failure. // Nefrologia - 2010-№30 -P. 567-572.

116. Sans-Atxer L., Tarra R., Fernandez-Llama P. Hypertension in autosomal-dominant polycystic disease. // Clin Kidney J - 2013 - Vol. 6 -№5-P. 1-7.

117. Sascha D, Kumpers P, Hellpap J, et al. Angiopoietin 2 and cardiovascular disease in dialysis and kidney transplantation. // Am J Kid Dis. - 2009 - №53 -P. 770-778.

118. Sato M., Muragaki Y., Saika S., Roberts A.B., Ooshima A. Targeted disruption of TGF-ß/Smad3 signaling protect against renal tubulointerstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction. // J Clin Invest -2003-Vol. 112-№10-P. 1486-1494.

119. Schieren G., Rumberger B., Klein M. et al. Gene profiling of polycystic kidneys. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006 -№ 21 -P. 18161824.

120. Schnaper H.W., Hayashida T., Hubchak S.C., Poncelet A.-C. TGF-(3 signal transduction and mesangial cell fibrogenesis. // Am J Physiol Renal Physiol - 2003 - Vol. 284 - №2 - P. 243-252.

121. Schneider A., Panzer U., Zahner G. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 mediates collagen deposition in experimental glomerulonephritis by transforming growth factor-beta. // Kidney Int - 1999 - Vol. 56 - №1 -P. 135-144.

122. Scholbach Th., Weitzel D. Body-Surface-Area Related Renal Volume: A Common Normal Range from Birth to Adulthood. Scientifica. http://dx.d0i.0rg/l 0.6064/2012/949164.

123. Schreier B, Rabe S, Schneider B, Bretschneider M, Rupp S, Ruhs S, Neumann J, Rueckschloss U, Sibilia M, Gotthardt M, Grossmann C, Gekle M. Loss of epidermal growth factor receptor in vascular smooth muscle cells and cardiomyocytes causes arterial hypotension and cardiac hypertrophy. // Hypertension. - 2013 - Vol. 61 - №2 - P. 333-40.

124. Schrier R, McFann K, Johnson A et al. Cardiac and renal effects of standard versus rigorous blood pressure control in autosomal-dominant polycystic kidney disease: results of a seven-year prospective randomized study. // J Am Soc Nephrol - 2002 - №13 - P. 1733-1739.

125. Schrier R.W., Johnson A.M., McFann K. et al The role of parental hypertension in the frequency and age of diagnosis of hypertension in offspring with autosomal-dominant polycystic kidney disease. // Kidney Int - 2003 - №64 - P. 1792-1799.

126. Schrier RW. Renal volume, renin-angiotensin-aldosterone system, hypertension, and left ventricular hypertrophy in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // J Am Soc Nephrol - 2009 - № 20 -P. 1888-1893.

127. Schwartz G.J., Brion L.P., Spizer A. The use of plasma creatinine concentration in for astimating glomerular filtration rate in infants,

children and adolescents. // Pediatr Clin North Am - 1987 - №34 -P. 571— 590.

128. Seeman T., Dusek J., Vondrichova H. et al. Ambulatory blood pressure correlates with renal volume and number of renal cysts in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. // Blood Press Monit - 2003 - №8 - P. 107-110.

129. Seeman T., Sikut M., Konrad M. et al. Blood pressure and renal function in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Pediatr Nephrol - 1997 - №11 - P. 592-596.

130. Selistre L., Souza V., Ranchin B. Early renal abnormalities in children with postnatally diagnosed autosomal dominant polycystic kidney disease. // Pediatric Nephrology - 2012 - Vol. 27 - №9 - P. 15891593.

131. Shroff R,. Weaver DJ., Mitsnefes M. et al. Cardiovascular complications in children with chronic kidney disease. // Nat. Rev. Nephrol - 2011 - №7 - P. 642-649.

132. Song X., Giovanni V. Di, He N., Wang K. et al. Systems biology of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): computational integration of gene expression pathways and integrated networks. // Hum. Mol. Genet. - 2009 - №18 - P. 2328-2343.

133. Steinman T.I. Polycystic kidney disease: a 2011 update. // Curr Opin Nephrol Hypertens - 2012 - №21 - P. 189-194.

134. Stringer KD, Komers R, Osman SA. et al. Gender hormones and the progression of experimental polycystic kidney disease. // Kidney Int. -2005 -№68-P. 1729-1739.

135. Sweeney WE Jr, Hamahira K, Sweeney J, et al. Combination treatment of PKD utilizing dual inhibition of EGF-receptor activity and ligand bioavailability. // Kidney Int - 2003 - №64 - P. 1310-1319.

136. Tam F.W.K., Sanders J.-S, George A., Hammad T., Miller C.,

Dougan T., Cook H.T., Kallenberg C.G.M., Gaskin G., Levy J.B., Pusey

212

C.D. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) is a marker of active renal vasculitis. // Nephrol Dial Transplant - 2004 - №19 - P. 27612768.

137. Tao Y, Kim J, Yin Y, Zafar I, Falk S, He Z, Faubel S, Schrier RW, Edelstein CL. VEGF receptor inhibition slows the progression of polycystic kidney disease. // Kidney Int. - 2007 - №72 - P. 1358-1366.

138. Tesch G.H., Schwarting A., Rinoshita K. et al. Monocyte chemoattractant proteinl promotes macrophage-mediated tubular injury, but not glomerular injury in nephrotoxic serum nephritis. // J Clin Invest -1999 - Vol. 103 - №1 - P. 73-80.

139. Torres V.E., King B.F., Chapman A.B. et al. Magnetic resonance measurements of renal blood flow and disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Clin J Am Soc Nephrol - 2007 -№2-P. 112-120.

140. Torres VE, Chapman AB, Perrone RD et al. Analysis of baseline parameters in the HALT polycystic kidney disease trials. // Kidney Int -2012 -№81 - P. 577-585.

141. Torres VE, Sweeney WE Jr, Wang X, et al. Avner ED: EGF receptor tyrosine kinase inhibition attenuates the development of PKD in Han: SPRD rats. // Kidney Int. - 2003 - №64 -P. 1573-1579.

142. Valero FA, Martinez-Vea A, Bardaji A et al. Ambulatory blood pressure and left ventricular mass in normotensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // J Am Soc Nephrol. - 1999 - №10 -P. 1020-1026.

143. Viedt C., Dechend R., Fei J., Hansch G.M., Kreuzer J., Orth S.R. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor kB and Activating protein-1. // J Sm Soc Nephrol - 2002 - №13 - P. 1534-1547.

144. Wang D, Iversen J, Strandgaard S. Contractility and endothelium-dependent relaxation of resistance vessels in polycystic kidney rats. // J Vase Res. - 1999 - №36 - P. 502-509.

145. Wei W, Popov V, Walocha JA, et al. Evidence of angiogenesis and microvascular regression in autosomal-dominant polycystic kidney disease kidneys: a corrosion cast study. // Kidney Int. - 2006 - №70 - P. 1261.

146. Weinstein T., Hwang D., Lev-Ran A. Excretion of epidermal growth factor in human adult polycystic kidney disease. // 1st J Med Sci. -1997-№33-P. 641-642.

147. Wilson P., Devuyst O., Li X. et al. Apical plasma membrane mispolarization of NaK-ATPase in polycystic kidney disease epithelia is associated with aberrant expression of the (32 isoform. // Am J Pathol. -2000-№156-P. 253-268.

148. Wilson P., Du J., Norman J. Autocrine, endocrine and paracrine regulation of growth abnormalities in autosomal dominant polycystic kidney disease. //Eur J Cell Biol. - 1993- №61 - P. 131-138.

149. Wilson P.D, Norman J.T., Kuo N., Burrow C.R. Abnormalities in extracellular matrix regulation in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). //Contrib. Nephrol. - 1996 - №118-P. 126-134.

150. Wilson P.D. Polycystic kidney disease. //N Engl J. Med. - 2004-№350-P. 151-164.

151. Woolf AS, Gnudi L, Long DA Roles of angiopoietins in kidney development and disease. // J Am Soc Nephrol. - 2009 - №20 -P. 239244.

152. Yamaguchi T., Delling J. Ramaswamy N. et al. Cyclic AMF stimulates the in vitro proliferation of renal cyst epithelial cell by activation the extracellular signal regulated kinase pathway. // Kidney Int. -2000-№57-P. 1460-1471.

153. Yamaguchi T., Nagao S., Wallace D. et al. Cyclic AMP activated B-Raf and EKR in cyst epithelial cells from autosomal dominant polycystic kidneys. // Kidney Int. - 2003 - №63 - P. 1983-1994.

154. Zeier M., Febrenlac P., Gebertb S. et al. Renal histology and polycystic kidney disease with incipient and advanced renal failure. // Kidney Int. - 1992 - №42 - P. 1259-1265.

155. Zeier M., Geberth S., Mondelboum A. et al. Elevated blood pressure profile and left ventricular mass in children and young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1993 - №3 -P. 1451-1457.

156. Zeltner R, Poliak R., Stiasny B. et al. Renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008 -№23-P. 573-579.

157. Zheng D, Wolfe M, Cowley BD Urinary excretion of monocyte chemoattractant protein-1 in autosomal dominant polycystic kidney disease. // J Am Soc Nephrol. - 2003 - Vol. 14 - №10 - P. 2588-2595.