Получение пептидных комплексов стресс-протективной направленности из растительного сырья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Рогов, Антон Владимирович

• Рогов, Антон Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рогов, Антон Владимирович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Стресс как одна из важнейших проблем современной медицины и общества.

1.2. Характеристика структуры кислоторастворимых пептидов и их иейромедиаторные свойства.

1.2.1. Психотропные свойства кислоторастворимых пептидов.

1.2.2. Гистопы как основные представители кислоторастворимых пептидов, их структура и функции в клетке, биологические свойства.

1.3. Способы выделения и очистки кислоторастворимых пептидов из биологических тканей.

1.3.1. Способы выделения и очистки кислоторастворимых пептидов 33 из животных тканей.

1.3.2. Способы выделения и очистки кислоторастворимых пептидов из растительных тканей.

1.3.3. Стерилизация и хранение препаратов кислоторастворимых пептидов.

1.4. Методы определения состава и разделения кислоторастворимых пептидов.

1.4.1. Метод диск-электрофореза в ПААГ.

1.4.2. Аналитическая и препаративная ВЭЖХ пептидов.

1.4.3. ВЭЖХ-вариант гель-проникающей хроматографии пептидов.

1.5. Подходы к стандартизации пептидных лекарственных препаратов. 54 Экспериментальная часть

Глава 2. Материалы п методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты исследований и нх обсуждение.

3.1. Выбор растительного сырья и температурного режима экстракции пептидных комплексов стресс-протективной направленности с использованием специфических ферментных биотест систем in vitro.

3.2. Разработка способа получения пептидных комплексов из пшеничных отрубей.

3.2.1. Оптимизация стадии форэкстракции пшеничных отрубей с использованием методов математического планирования эксперимента.

3.2.2. Выбор активных образцов пептидных комплексов и способа их получения с использованием специфических ферментных биотест-систем in vitro.

3.2.3. Изучение технологических параметров стадии экстракции и осаждения готового продукта с целью их оптимизации.

3.3. Физико-химическое изучение пептидных комплексов 1, 8, 9, выбранных на основании первичного биоскрининга in vitro.

3.4. Фармакологическое изучение пептидных комплексов 1, 8, 9.

3.5. ВЭЖХ-методика для качественной идентификации пептидных комплексов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение пептидных комплексов стресс-протективной направленности из растительного сырья»

Актуальность проблемы

Настоящая работа является продолжением исследований, начатых В.А. Быковым и соавторами много лет назад.

Ухудшение экологических условий жизни населения на фоне общей экономической, политической и социальной нестабильности привело к формированию многочисленных стрессогенных факторов и, как следствие, к росту числа заболеваний, прямо или косвенно связанных с расстройством центральной нервной системы (ЦНС) [147]. Однако, несмотря на глобальность и серьёзность проблемы стресса и наличие стресс-протективных препаратов [99], современная медицина всё ещё не располагает требуемым арсеналом эффективных лекарственных средств для профилактики и лечения стресса.

Имеются данные о генетически детерминированной неустойчивости человека к стрессу. Определённые генные нарушения способны оказывать непосредственное влияние на нейромедиаторную регуляцию обменных процессов головного мозга, в том числе на метаболизм дофамина и серотонина, что приводит к дисгармонии психологического состояния человека и к увеличению риска подверженности стрессу. В настоящее время для фармакологической коррекции состояния стресса используют разные группы психотропных препаратов - анксиолитики, ноотропы, антидепрессанты. Однако эти средства не лишены недостатков [39, 43, 123].

В этой связи актуальным представляется не только поиск и изучение веществ, обладающих стресс-протективными свойствами, но и создание способов их получения, пригодных для промышленного использования. Одним из современных направлений создания средств для профилактики и лечения стресс-состояний является поиск и создание лекарственных препаратов на основе пептидов. Кислоторастворимые пептиды из растений были впервые получены Е.П. Наймытенко, В.А. Быковым и соавторами и изучены фармакологически в ВИЛАРе, где были выявлены их стресс-протективные свойства [37]. Было установлено, что эти пептиды обладают анксиолитическими свойствами, положительно влияют на экстраполяционное поведение животных и улучшают координацию движений. В отличие от известных анксиоли-тиков, являющихся продуктом химического синтеза, растительные пептиды, полученные по оригинальной методике, обладают более выраженным стресс-протективным действием, отличительной чертой которого является сохранение когнитивных функций, памяти в условиях кратковременного и длительного стресса, снижение уровня эмоционального напряжения при стрессе. Однако способ получения этих пептидов был сложен для воспроизведения в промышленных условиях [108].

С помощью биотехнологических методов представляется возможным значительно упростить получение целевого продукта, обладающего искомой биологической активностью. В данном случае растение, из которого предстоит выделить пептидный комплекс, рассматривается как биообъект, синтезирующий этот комплекс. Для повышения эффективности получения продукта из растения необходимо не только оптимизировать условия его выращивания, но и разработать соответствующую технологию выделения целевого продукта.

Разработка и создание эффективного экономичного способа получения из растительного сырья пептидных комплексов стресс-протективной направленности в рамках перспективы для последующего их внедрения в промышленное фармацевтическое производство представляется актуальным для решения одной из важнейших проблем современной медицины, а именно, проблемы создания высокоэффективных стресс-протективных лекарственных средств. Для сокращения расходов на выявление биологически активных веществ (БАВ) стресс-протективной направленности в процессе выбора сырьевой базы и разработки технологии выделения целесообразно и актуально применение разработанных под руководством В.А. Быкова, М.Ф. Минее-вой и В.К. Колхира специфических ферментных биотест-систем in vitro

35, 36], позволяющих в совокупности выявлять БАВ целевой направленности по их искомой биологической активности среди множества объектов неизвестного химического строения.

Цель и задачи исследования

Целью работы являлась разработка эффективного способа получения пептидных комплексов стресс-протективной направленности из доступного растительного сырья.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить выбор сырья для получения пептидных комплексов, обладающих свойствами, присущими веществам стресс-протективной направленности, применив для этой цели известный способ получения кисло-торастворимых пептидов.

2. При помощи специфических ферментных биотест-систем in vitro выбрать и усовершенствовать способ выделения пептидных комплексов из отобранного растительного сырья, основываясь на следующих критериях: уровень целевой активности пептидных комплексов; выход целевого продукта; соответствие технологических параметров процесса возможности внедрения в промышленное производство.

3. Изучить с помощью фармакологических тестов in vivo целевую биологическую активность образцов пептидных комплексов, отобранных в результате первичного биоскрининга in vitro и рекомендовать наиболее активные пептидные комплексы для дальнейшего изучения с целью последующего внедрения в промышленное производство.

4. Охарактеризовать наиболее активные образцы по спектральным и хроматографическим характеристикам.

Научная новизна

1. Разработан новый более эффективный способ получения пептидных комплексов стресс-протективной направленности из растительного сырья, позволяющий одновременно выделять пептидные комплексы, различающиеся по своим спектральным характеристикам и фармакологическому спектру стресс-протективного действия.

2. Апробирован комплекс из 4-х специфических ферментных биотест-систем (тирозингидроксилазная, НАДФ-Н-оксидазная, глутатионредук-тазная и каталазная) in vitro для выявления БАВ стресс-протективной направленности. При системном введении образцов животным установлено, что, в совокупности, применявшиеся специфические ферментные биотест-системы in vitro позволяют выявлять БАВ со стресс-протективными свойствами.

Практическая значимость

Разработан проект технических условий на используемое сырье. Предложенный способ получения комплексов растительных пептидов стресс-протективной направленности отличается доступностью и дешевизной используемого растительного сырья, химических реактивов и вспомогательных материалов, простотой аппаратурного оформления, малостадийно-стью, отсутствием в технологии критических значений параметров процесса. Перечисленные преимущества данного способа в перспективе позволят разработать промышленную технологию производства пептидных комплексов из недорогого и доступного сырья. Полученные пептидные комплексы являются основой для создания новых эффективных лекарственных препаратов стресс-протективной направленности.

На защиту выносится: новый эффективный способ получения из растительного сырья пептидных комплексов стресс-протективной направленности.

Объём и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 16-ю рисунками и 27-ю таблицами. Общий объем работы составляет 165 страниц машинописного текста. Библиографический указатель включает 264 наименований, из которых 101 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Рогов, Антон Владимирович

140 ВЫВОДЫ

1. Разработан новый усовершенствованный способ получения пептидных комплексов стресс-протективной направленности из растительного сырья, позволяющий выделять целевой продукт с достаточно высоким выходом, отличающийся простотой аппаратурного оформления процесса, малым количеством технологических стадий, применением недорогих растворителей и реактивов, отсутствием в технологии критических параметров процесса и возможностью масштабирования процесса с целью внедрения в промышленное производство.

2. В результате сравнительного изучения с помощью специфических ферментных биотест-систем in vitro нескольких видов растительного сырья -зерен пшеницы, пшеничных отрубей, ячменных ростков, гречишной шелухи - в качестве наиболее перспективного растительного сырья для выделения пептидного комплекса стресс-протективной направленности отобраны пшеничные отруби.

3. Пептидные комплексы 8 и 9, полученные по способу, разработанному в данном исследовании, а также комплекс 1, по результатам тестирования с применением тирозингидроксилазной, НАДФ'Н-оксидазной, глутатион-редуктазной и каталазной биотест-систем in vitro, проявляют свойства, присущие веществам стресс-протективной направленности, а именно, им-муноактивирующие и адаптогенные, а также сродство к дофаминэргиче-ской нейромедиаторной системе.

4. При системном введении пептидные комплексы 1, 8 и 9 проявили анксио-литическую активность, положительное влияние на экстраполяционное поведение и на координацию движений, что свойственно веществам стресс-протективной направленности. При этом пептидный комплекс 8, полученный по новому способу, превосходит комплексы 1 и 9 по положительному влиянию на экстраполяционное поведение животных.

5. В качестве одного из подходов к стандартизации пептидных комплексов разработана ВЭЖХ-методика для качественной идентификации пептидных комплексов 8 и 9.

141

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование было посвящено разработке нового пригодного для последующего внедрения в промышленное производство способа получения из растительного сырья кислоторастворимых пептидных комплексов, обладающих стресс-протективными свойствами. Предпосылкой исследования явилась работа Е.П. Наймытенко, В.А. Быкова и соавторов [108], в которой впервые был разработан способ получения из растений (в том числе, из продуктов переработки зерновых культур) кислоторастворимых пептидных комплексов с выраженными стресс-протективными свойствами [37].

Для повышения эффективности работы при выборе сырья, а также при разработке способа получения пептидных комплексов с целевой активностью были применены специфические ферментные биотест-системы in vitro, позволяющие быстро и с большой точностью выявлять иммуностимулирующую, адаптогенную активность, а также сродство к дофаминэргической нейромедиаторной системе - эффекты, в совокупности, присущие веществам стресс-протективной направленности. Наличие стресс-протективных свойств, выявленных in vitro, было подтверждено в фармакологических экспериментах с использованием лабораторных животных.

В процессе разработки нового способа получения пептидных комплексов из пшеничных отрубей были применены методы математического планирования эксперимента, изучены кинетические параметры процессов отдельных стадий. Основными критериями при оптимизации и интенсификации нового способа являлись выход и уровень целевой активности готового продукта.

В результате проведенного исследования был разработан новый способ получения из пшеничных отрубей кислоторастворимых пептидных комплексов со стресс-протективными свойствами. Разработанный способ включает в себя следующие стадии: форэкстракция сырья буферным раствором для удаления балластных веществ, экстракция пептидного комплекса 8 подкисленным этиловым спиртом, экстракция пептидного комплекса 9 раствором соляной кислоты, осаждение пептидных комплексов с использованием органического растворителя и сушка осадка пептидных комплексов. Предложенный способ позволяет одновременно выделять два пептидных комплекса, обладающих неодинаково выраженными стресс-протективными свойствами, с достаточно высоким выходом. В отличие от способа получения растительных пептидов, разработанного Е.П. Наймытенко, В.А. Быковым и соавторами [108], с помощью которого получают один пептидный комплекс, новый способ позволяет сократить продолжительность процесса форэкстракции в 12 раз, экстракции - в 7 раз и осаждения готового продукта - в 4,5 раза; обеспечивает получение 2-х пептидных комплексов, обладающих целевой активностью, с суммарным выходом, более чем в 2 раза превышающим выход пептидов, выделяемых по способу [108]. Кроме того, в разработанном способе отсутствует необходимость обработки сырья в процессе форэкстракции и экстракций ультразвуковым излучением.

Таким образом, в результате проведенного исследования разработан новый способ получения стресс-протективных пептидных комплексов из растительного сырья. Способ, предложенный Е.П. Наймытенко, В.А. Быковым и соавторами [108], позволивший впервые получить стресс-протективные пептидные комплексы из растений, представлял собой лабораторную методику, которую необходимо было усовершенствовать и адаптировать для возможности последующего внедрения в промышленное производство. Новый способ, разработанный в данном исследовании, обеспечивает получение готового продукта с целевой активностью при меньших трудовых и временных затратах. Кроме того, разработанный способ позволяет выделять два готовых продукта - пептидные комплексы, обладающие неодинаковой выраженностью фармакологических свойств, которая проявляется в преобладании анксиолитического действия и положительного влияния на экстраполяционное поведение у одного комплекса и преобладании актопротекторных свойств у другого комплекса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рогов, Антон Владимирович, 2004 год

1. Авенирова Е.Л. Токсичность гистонов и их влияние на синтез РНК в ткани мозга//Автореф. дис. канд. биол. наук.-Л., 1972.-С. 16-21.

2. Андреева Е.В., Костылева Е.И., Пинаев Г.П., Тартаковский А.Д. Инактивация протеаз в процессе получения гистона как способ изменения его гетерогенности//Матер. науч. конф. ин-та цитологии АН СССР. Л., 1970.-С. 6.

3. Андреева И.Б., Вишневская Т.О., Газарян К.Г. Роль гистона, богатого серином (Н5) в инактивации генома эритроцитов птиц//Молек. биол. -1978.-Т. 12.-Вып. 1.-С. 123-134.

4. Антигипоксанты и актопротекторы. Итоги и перспективы//Матер. конф. -СПб, 1994. Вып. 3.

5. Асадуллаев Т.А., Букринская А.Г. Действие гистонов и 6-азауридина на репродукцию миксовирусов//Труды Азерб. науч.-исслед. ин-та вирусологии, микробиологии и гигиены за 1966 год. 1970. - Т. 18. - С. 247-250.

6. Ахназарова С.Л., Кафаров В.В. Оптимизация экспериментов в химии и химической технологии. М.: ВШ, 1978. - С. 28-39.

7. Ашмарин И.П. и др. Аддитивное действие Актиномицина Д и гистонов на синтез клеточной РНК//Вопр. мед. химии. — 1967. Т. 13. — Вып. 4. — С. 355-359.

8. Ашмарин И.П., Авенирова Е.Л. Влияние гистонов и актиномицина Д на синтез РНК мозга: действие in vivo в мозгу белых мышей//Вопр. мед. химии. 1970. - Т. 16. - Вып. 2. - С. 137-139.

9. Ашмарин И.П., Авенирова Е.Л. Влияние гистонов, протамина и актиномицина Д на синтез РНК мозга//Вопр. мед. химии. — 1969. Т. 15. - Вып. 5. -С. 532-535.

10. П.Ашмарин И.П., Ждан-Пушкина С.М., Кокряков В.И. Антибактериальные и антивирусные функции основных белков клетки и перспективы практического их использования//Известия АН СССР, сер. Биол. 1972. -№4.-С. 502-508.

11. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптической передаче//Итоги науки и техники, серия «Физиология человека и животных». Т. 34. - М., ВИНИТИ, 1988.

12. П.Ашмарин И.П., Ралчев К.Х. Взаимоотношения гормонов и гистонов. Подавление действия гормона роста некоторыми фракциями гистонов//Докл. АН СССР. Сер. Биология. 1973. - Т. 258. - № 2. - С. 451453.

13. Н.Ашмарин И.П., Суродеева Е.К. Специфичность и обратимость стабилизации сперматозоидов некоторыми гистонами//Биохимия. 1969. — Т. 34. — Вып. 3. — С. 655-658.

14. Бадыштов В.А., Лосев С.А., Сытник С.И. и др. Исследование механизма защитного действия ацефена//Эксп. клин, фармакол. — 1995. Т. 58. - № 5. -С. 68-71.

15. Баландин И.Г., Козлова И.А., Мельникова JI.A., Петерсон О.П. Влияние гистона на адсорбцию и депротеинизацию вируса осповакцины: Ингибиторы вирусной активности. Рига: Зинатне, 1967. - С. 32-33.

16. Баландин И.Г., Кольцов В.Д. Влияние гистонов и актиномицина Д на репродукцию РНК-содержащих вирусов//Химиотерапия инфекций и лекарственная устойчивость патогенных микроорганизмов: Тез. докл. Всесоюз. конф.-М., 1973. С. 159-161.

17. Баландин И.Г., Лозовская Л.С., Добрецов Г.Е. Гемагглютинирующая активность гистонов//Вопр. мед. химии. 1969. - Т. 15. - Вып. 2. - С. 132138.

18. Балынина Е.С., Березовская И.В. Сравнительная оценка методов определения ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте//Фармакология и токсикология. № 5. - 1976. - С. 635638.

19. Барабай В.А. Механизмы стресса и перекисного окисления липидов//Усп. совр. биол. 1991. - Т. 111. - Вып. 6. - С. 923-931.

20. Барабай В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. — СПб, 1992. 149с.

21. Белки. Биохимия белковых веществ, т. 3.//под ред. Г. Нейрата и К. Бейли. М.: Изд-во ин. лит., 1958. - С. 88-96.

22. Бердышев Г.Д. Ядерные белки и их роль в регуляции генома//Молек. генет. и биофизика. Киев, 1986. - Вып. 11. - С. 99-105.

23. Биохимия растительного сырья (под ред. В.Г. Щербакова). М.: Колос, 1999. - С. 137-162.

24. Блюм Я.Б. и др. II. Ацетилирование, метилирование гистонов и белок А24// Молекулярная биология (АН УССР. Ин-т молекуляр. Биологии и генетики). Киев, 1982. - Вып. 32. - С. 66-77.

25. Бойг X., Бириштиль М., Коттен М., Вагнер Э. Способ переноса нуклеиновой кислоты в клетки животных. Патент РФ №2098487, приоритет от 10.12.1997.

26. Бондаренко Н.А. Избирательное влияние нейролептиков на дофамин-зависимое нарушение поведения крыс в тесте экстраполяционного избавления//Бюлл. эксп. биол. мед. 1990. - Т. 11. - № 11. - С. 506-509.

27. Босток К., Самнер Э. Хромосома эукариотической клетки (под ред. А.Ф. Захарова). -М., 1981.-С. 184-186.

28. Бреслер В.М., Воробьёва В.И. Торможение роста перевивной опухоли нефракционированными препаратами гистонов нормальных тканей млекопитающих/УЦитология. 1963. - Т. 5. -№ 1. — С. 69-72.

29. Букринская А.Г., Гительман А.К., Бурдучева О., Жень Куй-Фан. Действие гистонов на репродукцию миксовирусов//Вопр. вирусологии. 1965. - № 6. - С. 720-726.

30. Булычёв А.Г., Новиков И.П., Браун А.Д. Влияние циклических нуклеотидов и некоторых фракций гистонов на дыхательную и фосфорилирующую активность митохондрий/УЦитология. — 1978. Т. 20. - № 8. - С. 938-941.

31. Буш Г. Гистоны и другие ядерные белки (пер. с англ. В.Д. Аксельрода, под ред. и с предисл. д.б.н. Баева). -М.: Мир, 1967. С. 80-100.

32. Быков В.А., Дубинская В.А., Минеева М.Ф., Ребров Л.Б., Колхир В.К. Способ выявления веществ, обладающих антиоксидантными свойствами, in vitro. Патент РФ № 2181892, приоритет от 06.06.2001.

33. Быков В.А., Минеева М.Ф., Дубинская В.А. и др. Способ выявления веществ, обладающих адаптогенными свойствами, in vitro. — Патент РФ № 2181890, приоритет от 06.06.2001.

34. Быков В.А., Минеева М.Ф., Наймытенко Е.П., Колхир В.К. Стресспротек-тивные мнемотропные пептиды из растений//Химия, технология, медицина: Сб. науч. тр. Всерос. НИИ лек. и ароматич. раст. М., 2000. -С. 192-199.

35. Вальдман А.В. Пептиды как модуляторы моноаминэргических процессов//Фармакология нейропептидов. М.: ИФ, 1982. - С. 9-30.

36. Вальдман А.В., Козловская М.М. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.:Медиздат,1979. - 360с.

37. Веретенникова Н.И. Биологически активные пептиды фрагменты иммуноглобулинов//В кн.: Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов (под ред. Г.И. Чипенса). - Рига: Зинатне, 1990.-С. 101-103.

38. Веретенникова Н.И. Биологически активные пептиды — фрагменты иммуноглобулинов//В кн.: Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов (под ред. Г.И. Чипенса). — Рига: Зинатне, 1990.-С. 240-242.

39. Вознесенский А.Т. Влияние новых производных ГАМК на память и обучение//Дисс. на соиск. уч. степ, к.м.н. — 14.00.25 — Волгоград, 1989. -245с.

40. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы//Эксп. клин, фармакол. 1998. - Т. 61. - № 4. - С. 3-9.

41. ВФС 42-2147-92 Миелопептид. Введена с 09.06.1992. - 11 с.

42. ВФС 42-3065-98 Пептид дельта-сна. Введена с 01.07.1998. - 7с.

43. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии//под ред. Хеншен А. и др. М.: Мир, 1988. - С. 201-249.

44. Ганелина JI.II1. Кортикостероидные гормоны и гистоны//Цитология. -1975.-Т. 17.-№ 1.-С. 514.

45. Георгиев Г.П. К цитохимии ядрышек и остаточных хромосом//Цитология.- 1960.-Т. 2.-С. 186-189.

46. Георгиев Г.П. Цитохимическое исследование нуклеопротеидных фракций клеточных ядер//Биохимия. 1958. - Т. 23. - С. 700-708.

47. Георгиев Г.П., Бакаев В.В. Три уровня структурной организации хромосом эукариот//Молек. биология. — 1978. № 6. - С. 1205-1230.

48. Георгиев Г.П., Ченцов Ю.С. О труктуре клеточного ядра//Докл. АН СССР.- 1960.-Т. 132.-С. 199-201.

49. Гинейтис А.А. Белки хроматина//Могография//АН Лит. ССР. Ин-т биохимии. Вильнюс: Мокслас, 1988. - С. 67-68.

50. Гинейтис А.А. Изучение фракционного состава гистонов методом электрофореза на крахмальном геле//Матер. 1-й науч. конф. молод, специалистов ин-та цитологии АН СССР. — M.-JL, 1966. — 12с.

51. Гинейтис А.А., Ясинскас A.JI. Метод препаративного выделения гомогенных фракций гистоиов/ТМетоды в биохимии: Матер. 2-го съезда биохимиков Литовской ССР. Вильнюс, 1975. - С. 29-33.

52. Голосова Т.В., Фром А.А., Рудницкая М.З. и др. Стерилизация белковых препаратов комбинированным воздействием у-облучения и тепла//Матер. Междунар. Симп. По дезинфекции и стерилизации. М., 1972. - С. 84.

53. Гомазков О.А. Системы нейрохимической регуляции при патологии мозга//Биомед. хим. 2004. - Т. 50. - Вып. 4 - С. 321-343.

54. Горюхина О.А., Гончарова В.П., Степанова И.С., Резцова В.В. Протеиназная активность ядер различных тканей в отношении эндогенных гистонов//Биохимия. 1979. - Т. 44. - Вып. 3. - С. 504-513.

55. Горюхина О.А., Леонтьева Г.Ф., Кашкин А.П. некоторые антигенные свойства препаратов гистона тимуса телёнка//Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1978. - № 7. - С. 91-96.

56. Государственная Фармакопея СССР: Вып.1. Общие методы анализа/МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

57. Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье/МЗ СССР. 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1989. - 400 с.

58. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л., 1973. - 198с.

59. Данчев Н.Д., Рожанец В.В., Вальдман А.В. Влияние хронического психогенного стресса на ряд поведенческих и нейрохимических характеристик крыс//Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. - Т. 101. - № 1. - С. 57-59.

60. Дебабов В.Г., Ребентиш Б.А. Фракционирование гистонов электрофорезом в ПААГ//Биохимия. 1966. - Т. 31. - Вып. 5. - С. 943-947.

61. Дебов С.С. Количественное содержание белковых фракций в клеточных ядрах нормальных тканей и злокачественных опухолей//Биохимия. 1951. -Т. 16.-Вып. 4.-С. 314-319.

62. Дубровина Т.Я., Ашмарин И.П., Поляк Р.Я. Действие гистонов на репродукцию вирусов различной величины и сложности строения//Грипп и острые респираторные заболевания, ч.2. Науч. тр. Всесоюз. НИИ гриппа. Л., 1967. - С. 206-208.

63. Дубровина Т.Я., Мещерякова И.Е., Поляк Р.Я., Ашмарин И.П. Влияние гистонов нормальных и заражённых клеток на репродукцию некоторых ДНК- и РНК-содержащих вирусов//Общ. вирусология. М.,1968. - Т. 8. -№ 18.-С. 28-29.

64. Дурар Аль-Суфи, Горюхина О.А., Демьяненко Г.П., Бобрышев Ю.В. Изучение поступления экзогенного гистона из русла крови в различные отделы головного мозга//Вестн. ЛГУ. Сер. 3. Биология. 1991. - Вып. 3. -№ 17.-С. 129-132.

65. Дурар Аль-Суфи. Изучение проникновения в ткань мозга экзогенного гистона как потенциального белка-носителя лекарственных веществ//Автореф. дисс. канд. биол. наук. СПб., 1992. - С. 16.

66. Дюйсалиева Р.Г., Кольцов В.Д., Марченко В.И., Баландин И.Г. Усиление антивирусной активности в клетках под влиянием гистона и интерфе-рона//Общ. вирусология. М.,1968. - Т. 8. - № 18. - С. 59-60.

67. Елинов Н. П. Основы биотехнологии. СПб.: Наука, 1995. — 104с.

68. Ершова-Павлова А.А. Влияние гистонов на адаптирование к росту in vitro клеточной линии опухолей человека различного генеза//Адаптационные механизмы и методы их регуляции. Гродно, 1980. — С. 106-107.

69. Ждан-Пушкина С.М., Ашмарин И.П., Комкова А.И. Действие гистонов на микроорганизмы. Сообщ. II. Изучение процесса взаимодействия гистонов и Acetobacter suboxudans//)KypH. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1968. - № 5. - С. 38-41.

70. Калинина Е.В., Новичкова М.Д., Комисарова И.А. Метаболитный препарат МР-33 — индуктор внутриклеточного уровня глутатиона и глутатионзависимых ферментов//Бюлл. эксп. биол. и мед. — 1999. Т. 128. -Вып. 7.-С. 56-58.

71. Каменский А.А., Сарычева Н.Ю., Батурина Е.Ю., Ашмарин И.П. Интраназалыюе введение регуляторных пептидов//Вестн. АМН СССР. — 1988.-№ 10.-С. 43.

72. Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Незавибатько В.И., Ашмарин И.П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата Семакс//Физиология человека- 1992.-Т. 18. -№ 5. С. 104-107.

73. Карпова Л.Д., Минеева М.Ф., Карпов Д.А. Тирозингидроксилаза клеток крови как показатель функционального состояния человека// Биомедицинские технологии. М., 2002. - Вып. 19. — С. 12-17.

74. Каррер П. Курс органической химии (под ред. М.Н. Колосова). Л.: ГНТИХЛ, 1960.-С. 397.

75. Клименко В.Г. Выделение и очистка белка из растительного материала//Укр. 6ioxiM. журн. 1952. - Т. 24. - № 4. - С. 499-503.

76. Клуша В.Е. Пептиды регуляторы функций мозга//Монография. — Рига: Зинатне, 1984.-С. 141-142.

77. Клуша В.Е., Муцениеце Р.К., Лиепа И.Р. Изыскание стресспротективных пептидов среди белковых фрагментов//Принципы и механизмы деятельности мозга человека: Тез. докл. 2-й Всесоюз. конф. — Л., 1989. — С. 260-261.

78. Ковалева С.В., Исаева И.В., Евтушенко Н.С. Пептидные лекарственные средства и их стандартизация// Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. — 2002. № 2(10). — С. 83-94.

79. Колпакова В.В. Научные основы технологии получения и применения белковых продуктов из пшеничных отрубей. Автореферат докт. дисс. — М., 1997.-С. 4-23.

80. Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.А., Столяров И.Д. Электрофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях. Л.: Наука, 1990. - 148 с.

81. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики. -М: Мир, 1979.-279с.

82. Король Б. Действие у-радиации на гистоны: Автореф. дис. докт. биол. наук. Пущино, 1970. - С. 24-26.

83. Королюк М.А., Иванова М.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. М.: Медицина. -1988. -№ 1.-С. 1-8.

84. Кравченко Л.С., Воробьёв В.И. Очистка и фракционирование ДНП-комплекса хроматографией на геле фосфата кальция//Матер. науч. конф. ин-та цитологии Ан СССР. Л., 1967. - С. 56-57.

85. Кривчик А.А., Дадьков И.Г., Берлов Г.А. и др. Экспериментальное исследование противопухолевого действия эмбриональных

86. Крыжановскнй Г.Н., Луценко В.К. Значение нейротрофических факторов для патологии нервной системы//Усп. совр. биол. 1995. - Т. 115. — № 1. -С. 31-49.

87. Кушнер В.П., Гершун В.А., Горячева А.А. О выделении негистоновых белков из хроматина клеток животных//Цитология. — 1984. Т. 26. - № 10.-С. 1196-1199.

88. Ляпина Л.А. Влияние гистонов на неферментативный фибринолиз плазмы//Вопр. мед. хим. 1989.-Т. 35. - № 1.-С. 37-41.

89. Максимов В.Н. Многофакторный эксперимент в биологии. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1980. - С. 6-95.

90. Маслов Л.Н., Крылатов А.В., Лишманов Ю.Б. Об участии эндогенных агонистов ц- и 5- опиатных рецепторов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации//Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. — Т. 121. - № 1. - С. 24-25.

91. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М., 1988. - 253с.

92. Миль Е.М., Бинюков Е.М. Локальная гомология аминокислотных последовательностей гистонов НЗ, Н4 и белка репрессора Я.-Сго. Возможная конформация гомологичных участков гистонов в ДНШБиохимия. 1988. - Т. 53. - № 12. - С. 1980-1986.

93. ЮЗ.Минеева М.Ф. Механизм действия нейролептиков//Итого науки и техники. Серия Фармакология. Химиотерапевтические средства. — М.: ВИНИТИ, 1989. Т. 15. - С. 192-224.

94. Минеева М.Ф. Физиологические основы регуляции тирозингидроксилазы//Нейрохимические основы психотропного эффекта. М., 1982. - С. 53-63.

95. Минеева М.Ф., Маркосян К.А., Курганов Б.И. Влияние гептапептида, производного тафтсина, на тирозингидроксилазу синаптосом//Нейрохимия. 2002. - Т. 19. -№ 2. - С. 98-101.

96. Юб.Минеева-Вялых М.Ф. Прямой спектрофотометрический метод измерения скорости тирозингидроксилазной реакции// Вопр.мед.химии. 1976. - Т. 22. - С. 274-279.

97. Мироненко А.В., Иванцов JI.B., Романовская С.Г. Способ получения гистона из растительного сырья//Авторское свидетельство № 1139437 от 15.02.85.

98. Наймытенко Е.П., Быков В.А., Крашенинников О.А., Наймытенко К.Е. Способ получения белков, обладающих сродством к опиатным рецепторам. Патент № 21000061 от 07.09.93.

99. Никифорович Г.В., Галактионов С.Г., Чипенс Г.И. Конформация пептидных биорегуляторов. -М.: Медицина, 1983.-С. 167-172.

100. Ю.Николайчик В.В., Дальнов И.Г. Действие гистонов на рост и развитие экспериментальных опухолей: Тез. докл. Минский мед. ин-т. Отчёта, науч. конф. Минск,1969. - С. 337-338.

101. Ш.Новиков С.Н.//В кн.: Феромоны и размножение млекопитающих. Физиологические аспекты. JI.,1982. - С. 169.

102. Носач Л.Н. Влияние экзогенного гистона на репродукцию аденовирусов//Молекулярная генетика, микробиология, вирусология.-1983.-№3.-С. 34-39.

103. Пб.Патент № 2181891. Способ выявления веществ, обладающих противомикробными и противовирусными свойствами, in vitroll Быков В.А., Минеева М.Ф., Дубинская В.А., Ребров Л.Б., Колхир В.К. 2002.

104. Патент № 218892. Способ выявления веществ с потенциальной иммуномодулирующей активностью in vitro с применением НАДФ-Н-оксидазной тест-системы//Быков В.А., Минеева М.Ф., Попова Н.Б. — 2002.

105. Петерсон О.П., Мельникова Л.А., Козлова И.А. и др. Влияние гистона на развитие вируса осповакцины в клетках культуры ткани: Вирус и клетка. — Рига: Зинатне, 1966. — С. 219-225.

106. Поддубная Е.В., Чихунова С.Д., Трусле Э.А.// Патология органов грудной полости. — Рига, 1983.-С. 159-162.

107. Практикум по биохимии (под ред. Л.Г. Смирновой). — М.: Медгиз, 1957.-С. 37.

108. Практикум по биохимии (под ред. Л.Г. Смирновой). — М.: Медгиз, 1957.-С. 48.

109. Протас А.Ф. Биология гистонов//Структура и генетическое значение белков хроматина: Сб. науч. тр. — Киев, 1985. — С. 16-24.

110. Рахманкулова И.Х., Гарибова Т.Л., Воронин К.Э. и др. Эффекты пирацетама при длительном применении в эксперименте //Фармакол.токсикол., 1985. Т. 48. - № 4. - С. 42-46.

111. Рисин С.А. Влияние гистонов на активность цитохромоксидазы митохондрий печени мышей//Вопр. мед. хим. 1981. - Т. 27. - № 11.— С. 56-59.

112. Романов В.А., Федорович Э.И. Лиофильная сушка белковых препаратов в лабораторных условиях: Сб. науч. тр. Белорус, науч.-исслед. кожновенерологич. ин-та. Минск, 1972. - Вып. 18.-С. 99-101.

113. Самедов А.Ш., Подольский В.И., Камышинцев М.В. и др. Влияние длительного введения гистонов на периферическую кровь и некоторые другие показатели состояния экспериментальных животных//Антибиотики. 1974. - Т. 19. - № 17. - С. 587-593.

114. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М., 1960. - 254с.

115. Селье Г. Стресс без дистресса. -М., 1979. 123с.

116. Семина О.В., Семенец Т.П., Цеппецауэр М., Цебецауэр А., Поверенный A.M. Воздействие гистона на кроветворные клетки-предшественники (КОЕс) нормального и облученного организма//Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. - Т. 34. - № 4-5. - С. 544-549.

117. Сидорова Е.В. Изучение действия гистонов на синтез антител и других клеточных белков: Тез. докл. Конф. по общ. иммунологии. М.,1965. — С .4-5.

118. Сидорова Е.В. Строение и биологическая функция гистонов//Успехи биологической химии. М.: Наука,1967. — Т. 8. — С. 117-137.

119. Суходольская А.И., Рыбакова Л.П., Тяготин Ю.В. Влияние гистонов на лимфоциты человека in vitroll Актуальные вопросы иммуногематологии. -Л., 1977. С. 105-111.

120. Сытник С.И., Нагорнев С.Н. Методические аспекты фармакологической регуляции эмоционального стресса у лиц опасных профессий//Вест. РАМН. 1996. - № 12. - С. 60-63.

121. Тиктонуло Е.И., Одинцова Т.И., Ермохина Т.М. и др. Кооперативность компактной структуры гистонов HI и Н5//Доклады АН СССР. 1982. -Т. 263. -№ 1.-С. 208-211.

122. Тихомиров В.Г. Технология пивоварения и безалкогольного производства.-М.: Колос, 1999.-С. 132-133.13 7. Тихомиров В.Г. Технология пивоварения и безалкогольного производства. -М.: Колос, 1999. С. 180.

123. Тишкина Т.Е., Горюхина О.А., Вишневский Б.И. Влияние ограниченного протеолиза гистонов на их биологическую активность//Вестн. Ленингр. ун-та, сер. Биол. 1983. - Т. 15. - Вып. 3. - С. 66-73.

124. Тонгур B.C., Лейкина Е.М., Куликова Л.Г. Фракционирование ДНП, выделенного из печени//Бюлл. экспер. биол. мед. 1959. - Т. 47. - № 4. — С. 66-69.

125. НО.Урысон С.О. Изучение ядерных фракций некоторых тканей животного и растительного происхождения//Биохимия. 1956. - Т. 21. - Вып. 2. — С. 262-267.

126. Фармакологическая коррекция состояний дезадаптации. -М., 1986.

127. ФС 42-3014-94 Даларгин. Введена с 11.04.1994. - 7с.

128. ФС 42-3918-00 Семакс. Введена с 02.05.2000. - 7с.

129. ФС № 42-1256-79 Протамин сульфат. Введена с 19.06.1979. - 7с.

130. Нб.Фурдуй Ф.Н. Физиологические механизмы стресса и адаптации приостром воздействии стресс-факторов. Кишинев, Штиинца, 1986. — 239с.

131. Харченко Е.П., Багров А .Я., Соколова Т.В. Фармакологическое влияние экзогенных гистонов на мышцы//Бюл. экспер. биол. и медиц. — 1987. — Т. 103.-№4.-С. 418-420.

132. Хашимова З.С., Калонтаров А.И., Махмудова А.А. и др. Взаимодействие гистона HI с нуклеосомными гистонами//Докл. АН УзССР. 1981. — № 9.-С. 52-53.

133. Храпунов С.И., Сиволоб А.В., Бердышев Г.Д. Модель пространственной укладки полипептидных цепей гистонов НЗ и Н4//Биофизика. 1981. -Т. 26. - Вып. 2. - С. 242-246.

134. Храпунов С.И., Сиволоб А.В., Бердышев Г.Д. Теоретическое предсказание третичной и четвертичной структуры гистонов//Молекулярная биология (АН УССР. Ин-т молекуляр. Биологии и генетики). Киев, 1982. - Вып. 30. - С. 73-82.

135. Храпунов С.И., Сиволоб А.В., Бердышев Г.Д. Теоретическое предсказание пространственной укладки полипептидных цепей гистонов Н2А и Н2В//Биофизика. — 1981. Т. 26.-Вып. 1.-С. 37-41.

136. Храпунов С.И., Сиволоб А.В., Бердышев Г.Д. Теоретическое предсказание третичной структуры гистона HI//Биофизика. 1981. — Т. 26.-Вып. 4.-С. 587-589.

137. Храпунов С.Н., Протас А.Ф., Бердышев Г.Д. Гетерогенность структуры димеров гистонов (Н2А-Н2В)//Биофизика. 1982. - Т. 27. - Вып. 5 - С. 791-794.

138. Храпунов С.Н., Протас А.Ф., Драган А.Н., Бердышев Г.Д. Влияние ионной силы среды на структуру и агрегацию гистона HI из тимуса телёнка//Биофизика. 1984. - Т. 29. - Вып. 5. - С. 590-594.

139. Храпунов С.Н., Протас А.Ф., Драган А.Н., Бердышев Г.Д. Две структурные формы октамера гистонов//Биофизика. 1985. - Т. 30. -Вып. 5.-С. 791-796.

140. Цитология ферментов/под ред. Покровского А.А. М.: Мир, 1971. - С. 55-57.

141. Черная Ж.А. Биологическое действие гистонов при экспериментальном лейкозе//Автореф. дисс. канд. биол. наук. Киев, 1979. — С. 20.

142. Чипенс Г.И. Дизайн иммунорегуляторов на базе пептидно-белковых веществ//В кн.: Химия и биология иммунорегуляторов. Рига: Зинатне, 1985.-С. 6.

143. Шарпатый В.А., Закатова Н.В. О природе и превращениях радикалов в у-облучённом растворе гистона//Радиобиология. — 1981. — Т. 21. — Вып. 1. — С. 45-50.

144. Шляховенко В.А., Негрей Г.З., Бароновский М.А., Бутенко З.А. Гистоны, как возможные факторы антиканцерогенеза//Факторы антиканцерогенеза. Киев, 1974.- С. 86-87.

145. Элпидина Е.И., Одинцова Т.И., Горожанин П.П., Крашенинников И.А. Выделение гистонов из ядер простейшего Astasia longa/УБиохимия. -1980. Т. 45. - Вып. 3. - С. 507-516.

146. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины. — Томск: Изд. Томск, ун-та, 1990. -96с.

147. Aebi Н. Methods in enzymatic Analysis ed H. V. Bergmeyer S. P. -1974. -V. 2. -P. 673-678.

148. Ajiro K., Borun T.W., Shulman S.D. et al. Comparison of the structures of human histones 1A and IB and their intramolecular phosphorilation sites during the HeLa S-3 cell cycle//Biochemistry. 1981. - Vol. 20. - P. 14541464.

149. Allfrey V. G. Post-synthetic modification of histone structure/Лп: Chromatin and Chromosome Structure (H.J. Li, R. Eckhardt, eds.). New York, Academic Press, 1977.-P. 167-191.

150. Allfrey V., Mirsky A., Osawa S. Protein synthesis in isolated cell nuclei//J. gen. physiol. 1957. - Vol. 40. - P. 451-471.

151. Allis С., Sullivan D., Kevin F. Marqueur moleculaire pour mitose. Патент Франции WO 01/92339, приоритет от 06.12.2001.

152. Bae I., Kim D., Yim H. et al. Composition contenant des histones et utile dans le traitement de l'arthrite rheumatoid. Патент Франции WO 99/37318, приоритет от 29.07.1999.

153. Bang I. Studies on histones// Z. physiol. Chem. 1899. - Vol. 27. - P. 463486.

154. Beuter E., Red cell metabolism. Ed. E. Beuter, Churchill, Livingsone. 1986. -P. 69-71.

155. Biserte G., Sautiere P. Groupes a-amines terminaux des histones du thymus de vean et de tumeurs experimentales du rat//Compt. Rend. Acad. Sci. 1958. -Vol. 246.-P. 1764-1766.

156. Bishop C.A., Meyer L.J., Harding D.R. et al. The preparative separation of synthetic peptides on reversed-phase silica-packed in radially compressed flexible-walled columns//J. Liqu. Chromatogr. 1981. - Vol. 4 - P. 661-680.

157. Black M.M., Speer M.D. Maurice M. Antigen-inducted changes in lymph node Metallophilia//Arch. of pathology. 1958. - Vol. 66. - P. 754.

158. Bohm F.L., Strickland W.M., Strickland M. et al. Purification of the five main calf thymus histones fractions by gel exclusion chromatography//Febs lett. -1973.-Vol. 34.- P. 217-237.

159. Bradshaw R., Timothy P. A user's guide: introduction to peptide and protein HPLC, vol. 1. Copyright Phenomenex, 1998. - P. 10-25.

160. Carter.D.B., Efird P.H., Chi-Bom Chac. Chromatin bound proteases and their ingibitors. In: Methods in cell biology. - New York; San Francisco; London, 1978.-Vol. 19.-Ch. 18.-P. 175-190.

161. Certa U., von Ehrenstein G. Reversed phase high performance liquid chromatography of histones//Anal. Biochem. 1981. — Vol. 118. - P. 147154.

162. Class R., Zeppezauer M. Compositions antimicrobiennes comprenant l'histone HI, trousses, et modes d'employ des dites compositions. Патент Франции WO 01/10901, приоритет от 15.02.2001.

163. D'Anna I.A., Thayer M.M., Tobey R.A., Gurley L.R. G,- and S-phase synthesis of histones HI and HI0 in mitotically selected CHO cells: utilization of HPLC//Biochemistry. 1985. - Vol. 24. - P. 2005-2010.

164. Daniels R.H., Elmore M.A., Hill M.E., Shimuzu Y. et al. // Immunology.-1994.-№ 4.-P. 465-472.

165. Datta S., Kaliyaperumal A. Localization of major peptide autoepitopes for nucleosome specific T-cells of systemic lupus erythematosus. Патент США № 6468537, приоритет от 22.10.2002.

166. De Wied D. The neuropeptide concept//Progr. In Brain Res. 1987. - V. 72. -P. 93-108.

167. Delange R.J., Smith E.L. Histones: structure and function//Ann. Rev. Biochem.- 1971.-Vol. 40.-P. 10410-10416.

168. Devlin A., Robert H. Transgenic fish. Патент Великобритании GB 2291646, приоритет от 31.01.1996.

169. Duncan N.M., Mija D.B. A note on a simple apparatus for detecting of neurological deficit in rats and mice. J. Amer. Pharm. Assoc. - 1957. - V. 46.-P. 208-229.

170. European Pharmacopeia, 3 ed. Strasbourg, 2001. - Suppl.

171. Fahmy O.G., Fahmy M.J. Mutagenic activity of cellular macromolecules in Drosophila me!anogaster//Nature. 1962. - Vol. 196. - P. 873-876.

172. Fallon A., Lewis R.W., Gibson K.D. Separation of the major species of interstitial collagen by reverse-phase HPLC//Anal. Biochem. 1981. — Vol. 110.-P. 318-322.

173. Foe V.E., Wilkinson L.E., Laird C.D. Comparative organization of active transcription in Oncopeltus fasciatus//Cell. — 1976. — Vol. 9. P. 131-146.

174. Forman H.Y., Liu R.-M., Shi M.M. Biothiols in health and disease// N. J. -1995.-P. 189-212.

175. Garel A., Zolan M., Axel R. Genes transcribed at diverse rates have a similar conformation in chromatin//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74. -P. 4867-4871.

176. Grego В., Hearn M.T.W. Role of the organic solvent modifier in the revers-phase HPLC of polipeptides//Chromatographia. 1981. - Vol. 14. - № 10 -P. 589-592.

177. Gurley L.R., D'Anna I.A., Blumenfeld M. Preparation of histon variants and HMG-proteins by reversed phase HPLC//J. Chromatogr. 1984. - Vol. 297. -P. 147-165.

178. Hammarsten E. Zur Kenntnis der biologischen Bedoutung des Nuclein saureverbindungen//Biochem. Z. 1924. - Vol. 144. - P. 383-466.

179. Hearn M.T.W., Grego В., Bishop C.A. The semi-preparative separation of peptides on reversed-phase silica-packed into radially compressed flexible-walled columns //J. Liqu. Chromatogr. 1981. - Vol. 4 - P. 1725-1744.

180. Heukeshoven J., Dernick R., Hashimoto T. Reversed-phase high performance liquid chromatography of virus proteins and other large hydrophobic proteins in formic acid containing solvents//J.Chromatogr. 1982. - Vol. 252. - P. 241-254.

181. Hiroe Nakazava, Chokoh Genka, Minako Fujishima. Pathological aspects of active oxygen/Free Radicals//Japanese J. Physiol. 1996. - Vol. 46. - P. 1532.

182. HniIica L., Hupka St. Zleps eny sposob pripravy histonu z tel'acieho tymu//BioIogia (Bratislava). 1959. - Т. 11. - P. 821-826.

183. Hnilica L.S., Bess L.G. The heterogeneity of arginie-rich histones //Analyt. Biochem. 1965. -Vol. 12.-P. 421-436.

184. Huether G. et al. Psychische Betalstung und neuronale Plastizitat//In: Kropiuning U., Stacher A. (Hrsg.) Ganzheits medizin und psychoneuroimmunologie. Wien: Vierter Wiener Dialog, Facultas, 1997.

185. Insoo В., Kim D., Yim H. et al. Method of treating rheumatoid arthritis with composition containing histone. Патент США № 6204242, приоритет от 20.03.2001.

186. Isenberg I. Histones//Annu. Rev. Biochem. 1979. - Vol. 48. - P. 159-191.

187. Johns E.W. Studies on histones. 7. Preparative methods for histone fractions from calf thymus//Biochem. J. 1964. - Vol. 92. - P. 55-59.

188. Johns E.W., Butler J.A.W. Studies on histones: 4. The histones of wheat germ//Biochem. J. 1962. - Vol. 84. - P. 436-439.

189. Johns E.W., Phillips D.M.P., Simpson P., Butler I.A.V. Improved fractionations of Arginine-rich histones from calf thymus//Biochem. J. — 1960.-Vol. 77.-P. 631-635.

190. Johns E.W., Phillips D.M.P., Simson P., Butler I.A.V. The electrophoresis of histones and histone fractions on starch gel//Biochem. J. 1961. - Vol. 80. -P. 189-192.

191. Kalinina E.V., Nechaev V.N., Saprin A.N. Antitoxic properties of a preparation of glutathione S-transferase//Biomed. sci. — 1991. — Vol. 2. — P. 415-416.

192. Konnopinska D., Nawrocka E., Siemion Z. et al. Partial sequences of histones with tuftsin activity//J. Peptid Protein Res. 1977. - Vol. 9. - № 1. - P. 71-77.

193. Kornberg R.D., Klug A. The nucleosome//Sci. Am. 1981. - Vol. 244. - № 2. - P. 52-64.

194. Korneyer A.Y. The role of the hypothalamic-pituitary adrenocortical axis in memory-related effects of anxiolytics//Neurobiol. J. Mem. 1997. - V. 67. -№ l.-P. 1-13.

195. Kossel A. Ueber einen peptonartigen Bestandthail des Zellkerns//Z. physiol. Chem.- 1884.-Vol. 8.-P. 511-515.

196. Lewis R.W., Falljn A., Stein S. et al. Supports for reversed-phase HPLC of large proteins//Anal. Biochem. 1980. - Vol. 104. - P. 153-159.

197. Lilienfeld L. Zur chemie der leukocyten//Z. physiol. Chem. 1893. - Vol. 18. -P. 472-486.

198. Lowry O., Rosenbrough N., Farr A., Randall R. Protein measurement phenol reagents //J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. - № 1. - P. 265-275.

199. Mahoney W.C. Isolation of denatured protein and peptides by high performance liquid chromatography//Biochim. Biophys. Acta. 1982. - Vol. 704. - P. 284-289.

200. Mathis D., Oudet P., Chambon P. Structure of transcribing chromatin//Prog. Nuclei Acid Res. Mol. Biol. 1980. - Vol. 24. - P. 1-55.

201. McGhee J. D., Felsenfeld G. Nucleosome structure//Annu. Rev. Biochem. — 1980.-Vol. 49.-P. 1115-1156.

202. Mcllwain H. Chemical exploration of the brain. New York, 1963. - P. 2732.

203. Miller O.L. The nucleolus, chromosomes, and visualization of genetic activity// J. Cell Biol. 1981. - Vol. 91. - P. 15-27.

204. Mirsky A., Pollister A. Chromosin, a desoxyribose nucleoprotein complex of the cell nucleus//! gen. physiol. 1946. - Vol. 30. - P. 117-126.

205. Mirsky A., Pollister A. The nucleoprotamine of trout sperm//J. gen. physiol. — 1946.-Vol. 30.-P. 101-115.

206. Miyazaki A., Toshiyuki Т., Motoi K. et al. Lipolytic enzyme inhibitors. -Патент Великобритании GB 2239455, приоритет от 03.07.1991.

207. Mohberg I., Rusch H.P. Isolation of the nuclear histones from Myxomycete Phusarum polycepalumlIArch, of biochem. and biophys. 1969. - Vol. 134. -P. 577-589.

208. Morii Т., Mitsuyoshi A. Novel function peptide. Патент Японии JP 06192298, приоритет от 12.07.1994.

209. Nadean P., Pallotta D. and Lafontaine J.-G. Electrophoretic Study of Plant Histones: Comparison with vertebrate histones//Arch. Biochem. a. Biophys. — 1974.-Vol. 161.-P. 171-177.

210. Najjar V.A. Biochemical aspects of tuftsin deficiency syndrom//Med. Biol. — 1981.-Vol. 59. № 3. - P. 134-138.

211. Neelin I.M., Butler G.C. The fractionation of the histones of calf thymus and chicken erythrocytes by cation-exchange chromatography with sodium salts//Canad. J. Biochem. Physiol. 1959. - Vol. 37. - P. 843-859.

212. Pabst M., Hedegaard H., Johnston R. Cultured human monocytes require exposure to bacterial products to maintain an optimal oxygen radical response.//J. Immunol.-1982,-Vol. 128.№ l.-P. 123128.

213. Panyum S., Chalkley R. High resolution acrylamide gel electroforesis of histones//Arch. Biochem. a. Biophys. 1969. - Vol. 130. - № 1-2 - P. 337346.

214. Park J.-W. // Biochemical and Biophisical Research Communications.-1996.-Vol. 229.-P. 758-765.

215. Pearson J.D., Mahoney W.C., Hermodson M.A., Regnier F.E. Re versed-phase supports for the resolution of large denatured protein fragments//J. Chromatogr. 1981. - Vol. 207. - P. 325-332.

216. Pelletier M., Delaunay A. Influence exercee par des histones sur la phagocytose de bacteries vivantes on tuces par des macrophage de cobaye//C.R. Acad. Sci. Paris, 1972. - Vol. 247D. - P. 492-495.

217. Pestronk A. Autoantibodies and their targets in the diagnosis of peripheral neuropathies. Патент CUIA № 6121004, приоритет от 19.09.2000.

218. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre V. Behavior despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment//Eur. J. Pharmacol. — 1978. V. 47.-P. 379-391.

219. Rasmussen P.S., Murrey K., Luck I.M. On the complexity of calf thymus histone//Biochemistry. 1962. - Vol. 1. - P. 79-89.

220. Rathinavelu A., Malave A. Simple non-radioactive assay for estimating protein kinase and protein-phosphatase-1. Патент CLLIA № 6280965, приоритет от 28.08.2001.

221. Regnier F.E., Gooding K.M. High performance liquid chromatography of proteins//Anal. Biochem. 1980. - Vol. 103. - P. 1-25.

222. Rivier J.E. Use of trialkyl ammonium phosphate (TAAP) buffers in reverse phase HPLC for high resolution and high recovery of peptides and proteins//J. Liqu. Chromatogr. 1978. - Vol. 1 - P. 343-366.

223. Rizzo P.J. Basic chromosomal proteins in lower eucaryotes: relevance to evolution and function of histones//J. Mol. Biol. 1976. - Vol. 8. - P. 79-94.

224. Rokushika S., Ohrava Т., Hatano H.J. High speed aqueous gel permeation chromatography of proteins//J. Chromatogr. 1979. - Vol. 176. - P. 456-461.

225. Rubinstein M. Preparative high performance liquid partition chromatography of proteins//Anal. Biochem. 1979. - Vol. 98. - P. 1-7.

226. Rubinstein M., Cheng-Kiang S., Stein S., Udenfriend S. Characterization of proteins and peptides by high performance liquid chromatography and fluorescence monitoring of their tryptic digests// Anal. Biochem. 1979. -Vol. 95.-P. 117-121.

227. Setterfield G., Neelin J.M., Neelin E.M. and Bayley S.T. Studies on basic proteins from ribosomes of buds of pea seedlings//J. Mol. Biol. 1960. - Vol. 2.-P. 416-424.

228. Shuichi H., Masatoshi К., Masanori К. Serodiagnostic method and the kit used therefor. Патент Великобритании GB 2241782, приоритет от 11.09.1991.

229. Simpson R. Т. Structure of the chromatosome, a chromatin particle containing 160 base pairs of DNA and all the histones//Biochemistry. 1978. - Vol. 17.- P. 5524-5531.

230. Staneck D., Matisova E. Усиление активности интерферона гистоном/VActa virol. 1968. - Т. 12. - № 4. - P. 309-315.

231. Stern K.G., Goldstein G., Albaum H.G. Adenosinetriphosphatase activity of desoxyribose nucleoprotein from thymus//J. biol. chem. 1951. - Vol. 188. — P. 273-284.

232. Stem L., Chermat R., Millet D. et al. Comparative study in mise of ten 1,4-benzodiazepines and clobasam: anticonvulsant, anxiolytic, sedative and myorelaxant effects//Epilepsia. 1986. - V. 27. - Suppl.l. - P. 14-17.

233. Tahira K., Mishicawa S., Wada A. et al. Functional molecule transporter. -Патент Японии JP 08301791, приоритет от 19.11.1996.

234. The United States Pharmacopeia. Philadelphia, (USP 24), 2001. - Suppl. 3.

235. Thoma F., Koller Т., Klug A. Involvement of histone HI in the organization of the nucleosome and of the salt-dependent superstructures of chromatin//.!. Cell Biol. 1979. - Vol. 83. - P. 403-427.

236. Ui N. Rapid estimation of the molecular weights of protein polypeptide chains using high performance liquid chromatography in 6 M guanidine hydrochloride//Anal. Biochem. 1979. - Vol. 97. - P. 65-71.

237. Van der Rest M., Bennett H.P.J., Solomon S., Glorieux F.H. Separation of collagen cyanogens bromide-derived peptides by reversed-phase high performance liquid chromatography//Biochem. J. 1980. - Vol. 191. - P. 253-259.

238. Wehr C.T., Correia L., Abbott S.R. Evaluation of stationary and mobile phases for reversed phase HPLS of peptides // J. Chromatogr. Sci. - 1982.- Vol.20.-№3 -P. 114-119.

239. Weintraub H., Groudine M. Chromosomal subunits in active genes have an altered conformation//Science. 1976. - Vol. 193. - P. 847-856.

240. Weisbroad S. Active chromatin//Nature. 1982. - Vol. 297. - P. 289-295.

241. Zachau H.G., Igo-Kemenes T. Face to phase with nucleosomes//Cell. 1981. -Vol. 24.-P. 597-598.

242. Zbarsky I.B., Georgiev G.P. Cytological characteristics of protein and nucleoprotein fractions of cell nuclei//Biochim. et Biophys. Acta. 1959. - T. 32. -C. 301-305.

243. Zeppezauer M., Schonberger A., Cebecauer L. Peptides for the production of preparations for the diagnosis and therapy of systemic lupus. Патент США № 6369203, приоритет от 09.04.2002.

244. Zubay G., Wilkins M.H.F. An X-ray diffraction study of histone and protamine in isolated and combination with DNA//J. Mol. Biol. — 1962. -Vol. 4. P. 444-450.