Пептидные экстракты лекарственных растений: изучение состава и противоопухолевой активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.05, кандидат биологических наук Тепкеева, Инна Ивановна

• Тепкеева, Инна Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тепкеева, Инна Ивановна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1. Онкологические заболевания, эпидемиология

2. Препараты, используемые для терапии раковых заболеваний

2.1. Низкомолекулярные органические соединения (алкилирующие агенты и др.)

2.2. Нуклеиновые кислоты, олигонуклеотиды, нуклеозиды и нуклеиновые основания

2.3. Соли и комплексы металлов

2.4. Антибиотики и струшурно-функциональные аналоги

2.5. Стероидные гормоны и структурно-функциональные аналоги

2.6. Алкалоиды и структурно-функциональные аналоги

2.7. Витамины и структурно-функциональные аналоги

2.8. Поли- и олигосахариды

2.9. Белки и пептиды

2.9.1. Антитела и вакцины

2.9.2. Пептиды, обладающие противоопухолевой активностью

3. Основные этапы разработки лекарственных препаратов

4. Методы экстракции биологически активных природных соединений

Глава 2. Материалы и методы

1. Материалы

2. Культуры клеток

3. Животные

4. Методы

4.1. Экстракция пептидного материала

4.2. Анализ аминокислотного состава

4.3. Анализ углеводного состава

4.4. Обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ ВЭЖХ) 4^

4.5. Ионообменная ВЭЖХ

4.6. Масс-спектроскопический анализ методом матричной лазерной десорбционной ионизации (МАЛДИ)

4.7. Количественное определение выживаемости клеток (МТТ-анализ)

4.8. Изучение биологической активности пептидных экстрактов in vivo по методике «точечных» экспериментов

4.8.1. Приготовление суспензии опухолевых клеток

4.8.2.Перевивка опухолевых клеток

4.8.3. Инъекции пептидными экстрактами

4.8.4. Регистрируемые параметры

Глава 3. Результаты проведенных исследований

Раздел I. Получение и анализ состава пептидных экстрактов

1.1. Выбор растительного материала

1.2. Получение пептидных экстрактов из растений

1.3. Анализ аминокислотного состава пептидных экстрактов

1.4. Анализ углеводного состава пептидных экстрактов

1.5. ОФ ВЭЖХ и ионообменная ВЭЖХ

1.6. Построение пептидограмм

1.7. Масс-спектры экстрактов

Раздел П. Изучение противоопухолевой активности пептидных экстрактов in vivo на мышиных моделях рака молочной железы и Т-лимфолейкоза

ПЛ. Противоопухолевая активность пептидных экстрактов на медленнорастущей подкожной мышиной модели CBRB рака молочной железы (РМЖ)

П.2. Противоопухолевая активность пептидных экстрактов РЕ-Нр и РЕ-РМ на медленнорастущей интраперитонеальной модели РМЖ мышей линии BLRB 83 П.З. Противоопухолевое действие РЕ-РМ на быстрорастущей подкожной модели РМЖ мышей BLRB

П.4. Противоопухолевая активность РЕ-РМ на спонтанной мышиной модели РМЖ

П.5. Эффективность консервативного (инъекции пептидным экстрактом РЕ-РМ) и хирургического лечения в перевиваемой подкожной медленнорастущей модели

П.6. Противоопухолевая активность РЕ-РМ на мышиной модели ASF-LL Т-лимфолейкоза человека

Раздел Ш. Изучение противоопухолевой активности пептидных экстрактов in vitro на трансформированных клеточных линиях

Ш. 1. Цдтостатический эффект пептидных экстрактов на клеточной линии MCF-7 РМЖ человека

Ш.2. Цитостатическая активность пептидных экстрактов на клеточной линии MCF-10 РМЖ человека

Ш.З. Цитостатическая активность пептидных экстрактов на клеточной линии НТ1080 фибросаркомы человека

Ш.4. Цитостатическая активность пептидных экстрактов на клеточной линии А 549 немелкоклеточного рака легких человека

Ш.5. Цитостатическая активность пептидных экстрактов на клеточной линии Н1299 карциномы легких человека

Ш.6. Цитостатическая активность пептидных экстрактов на клеточной линии HeLa рака шейки матки человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пептидные экстракты лекарственных растений: изучение состава и противоопухолевой активности»

Онкологические заболевания - одни из самых распространенных заболеваний в мире. Наиболее распространены рак молочной железы, рак простаты, рак легкого и рак желудка и прямой кишки. В настоящее время в мире насчитывается более 20 миллионов человек, которым поставлен диагноз «рак», при этом ежегодно во всем мире регистрируется более 10 миллионов новых случаев заболевания раком [http://www.cancer.org/downloads/STT]. К сожалению, согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, в ближайшее время количество онкологических заболеваний будет продолжать расти. Поэтому, поиск новых лекарственных препаратов для борьбы с раком является одним из наиболее актуальных и приоритетных направлений научных исследований. Механизмы этиологии и патогенеза раковых заболеваний окончательно не выяснены из-за большой сложности и многообразия молекулярных механизмов, происходящих при этом процессов.

Многолетний опыт применения различных медицинских препаратов (свыше 200) позволил выявить их позитивные стороны, однако, имеются и серьезные недостатки - токсические влияния на нормальные органы и ткани, что постоянно стимулирует поиск новых более безопасных лекарственных средств.

Анализ информации о существующих и новых препаратах для терапии раковых заболеваний показал, что наибольшее внимание в последнее время уделяется белкам и пептидам. Кроме того, обнаружено, что препараты пептидной природы могут предотвращать возникновение рака (профилактика рака) и защищать нормальные клетки (в том числе стволовые клетки костного мозга) при проведении стандартной химио- и радиотерапии.

Исследования показали, что у некоторых пептидных препаратов, полученных из растительного сырья, имеется выраженная противоопухолевая активность (Goransson U., et al., 1993; Dutton J.L., et al., 1994; Jennings C., et al., 2001; Daly N.L., et al., 2002; Rosengren K.J., et al., 2003; Gara O.G., et al., 2006), поэтому дальнейшие работы в этом направлении весьма перспективны.

В стандартной медицине используется целый ряд лекарственных растений, обладающих противоопухолевой активностью. Поэтому представлялось целесообразным изучение противоопухолевой и цитостатической активности пептидных экстрактов, выделенных из этих растений.

Цель исследования. Разработка методики получения экстрактов из растительного сырья, содержащих пептиды (далее пептидные экстракты), исследование их состава, противоопухолевой и цитостатической активности, а также оценка перспективности их использования для создания препаратов для терапии онкологических заболеваний человека.

Задачи исследования:

1. На основе сбора и анализа литературных данных выбрать перспективный растительный материал.

2. Разработать рациональную методику экстракции пептидов из растений.

3. Исследовать полученные пептидные экстракты по аминокислотному составу и количеству компонентов, входящих в пептидный экстракт растения (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и масс-спектроскопическим анализом методом матричной лазерной десорбционной ионизации (МАЛДИ)).

4. По разработанной методике получить пептиды в количествах, необходимых для проведения биологических испытаний по изучению их активности in vitro и in v/vo;

5. Изучить противоопухолевую активность на животных моделях рака молочной железы и лимфолейкоза и цитотоксическое действие на стандартных клеточных линиях рака легких, рака молочной железы и рака шейки матки человека.

Научная новизна

1. Разработана новая методика экстракции пептидов растений.

2. Впервые на основе разработанной методики получены пептидные экстракты лекарственных растений, разрешенных Фармакопеей РФ.

3. Определена противоопухолевая активность пептидных экстрактов зверобоя продырявленного и смеси растений (девясила высокого, хвоща полевого, чистотела большого и гриба чаги) на спонтанных и перевиваемых мышиных моделях РМЖ и перевиваемой модели Т-лимфолейкоза.

4. Определена цитостатическая активность следующих экстрактов: чая зеленого, смеси растений на клеточных линиях рака легкого человека А549 и HI299, и клеточной линии рака шейки матки человека HeLa. Выявлена цитотоксическая активность экстрактов гриба чаги и чая зеленого на клетках линии HI299 немелкоклеточного рака легких человека.

5. На клеточных линиях рака молочной железы (РМЖ) человека MCF-7 и MCF-10 и фибросаркомы человека НТ1080 показана цитостатическая активность пептидных экстрактов чистотела большого, зверобоя продырявленного, девясила высокого и вышеуказанной смеси растений.

Научно-практическая значимость исследования состоит в том, что материалы диссертации могут быть использованы для последующих этапов разработки лекарственных препаратов, обладающих противоопухолевым действием (оптимизация прототипа, опытное производство, доклинические и клинические испытания). При положительных результатах испытаний возможно внедрение пептидных экстрактов в клинической медицине качестве лекарственных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработана новая методика получения пептидных экстрактов растений.

2. По разработанной методике выделены и изучены пептидные экстракты лекарственных растений.

3. Изучена противоопухолевая активность ряда пептидных экстрактов.

4. Экстракт смеси растений (чистотела большого, хвоща полевого, девясила высокого и гриба чаги) обладает широким спектром противоопухолевой активности, как на моделях in vivo, так и in vitro.

Апробация работы. Диссертация обсуждена на заседании научного коллоквиума лаборатории химии пептидов Института биоорганической химии им. ак. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (г. Москва, 2008г.) и заседании кафедры ботаники и зоологии естественно-математического факультета Калмыцкого Государственного Университета (г. Элиста, 2008г.). Основные положения работы были изложены на II Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (г. Санкт-Петербург, 2005г.), IV съезде Общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова (г. Пущино, 2006г.), Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения Сапожниковой Е.В. «Биология: теория, практика, эксперимент» (г. Саранск, 2007г.), XX зимней международной молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (г. Москва, 2008г.), III Международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Бангкок, Таиланд, 2008г.), V Всероссийской межвузовской конференции молодых учёных (г. Санкт-Петербург, 2008г.), 42-ой ежегодной Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (г. Тюмень, 2008г.), Объединенном иммунологическом форуме - 2008 (г. Санкт-Петербург, 2008г.), Международной конференции «Наукоемкие химические технологии - 2008» (г. Волгоград, 2008г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, включая 4 статьи и 2 тезиса в научных журналах, рекомендуемых ВАК.

Благодарности. Автор выражает благодарности Моисеевой Е.В. и Чаадаевой А.В. (ИБХ РАН) за помощь в изучении противоопухолевой активности на животных моделях, Зборовской И.Б. и Аушеву В.Н. (НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН) за помощь в изучении цитостатической активности, Гаранину С.К. и Васьковскому Б.В. (ИБХ РАН) за помощь в выполнении анализа компонентов пептидных экстрактов и их аминокислотного состава, Ташлицкому В.Н. (Институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ) за помощь в количественном ч определении углеводов.

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям Владимиру Петровичу Демушкину и Надежде Мацаковне Бакташевой за неоценимую помощь и поддержку, ценные замечания и предложения.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения трех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты проведенных исследований), выводов и списка цитируемой литературы. Общий объем работы составляет 131 страница, содержит 7 таблиц и 55 рисунков. Список литературы включает 205 источников отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Ботаника», Тепкеева, Инна Ивановна

Выводы

1. Разработана методика получения пептидных экстрактов растений, заключающаяся в уксуснокислой экстракцию с последующим осаждением пептидной фракции добавлением ацетона.

2. На основе скрининга растительного сырья, обладающего противоопухолевой активностью, выбраны растения разрешенные Фармакопей РФ в качестве лекарственных препаратов.

3. По разработанной методике выделены и охарактеризованы пептидные экстракты лекарственных растений.

4. Показана противоопухолевая активность пептидных экстрактов зверобоя продырявленного и смеси растительного сырья (девясила высокого, хвоща полевого, чистотела большого и гриба чага) на мышиных трансплантированных и спонтанных моделях РМЖ и трансплантированной модели Т-лимфолейкоза.

5. Показано цитостатическое действие пептидных экстрактов чая зеленого, гриба чаги и смеси растений (девясила высокого, хвоща полевого, чистотела большого и гриба чаги) на трансформированных клеточных линиях А549 и Н1299 рака легких человека, и линии HeLa рака шейки матки человека.

6. Обнаружена цитостатическая активность экстрактов чистотела большого, зверобоя продырявленного и девясила высокого на клетках линий MCF-7 и MCF-10 РМЖ, НТ1080 фибросаркомы человека.

7. Широким спектром противоопухолевой активности, как на моделях in vivo, так и in vitro обладает экстракт смеси растений (чистотела большого, хвоща полевого, девясила высокого и гриба чаги).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, была изучена противоопухолевая активность 8 пептидных экстрактов на панели моделей как in vivo, так и in vitro (Табл. 7).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тепкеева, Инна Ивановна, 2009 год

1. Adermann К., Wattler F., Wattler S. et al. Structural and phylogenetic characterization of human SLURP-1, the first secreted mammalian member of the Ly-6/uPAR protein superfamily // Protein Sci. 1999. V. 8 (4). P. 810-819.

2. Ahmadzadeh M., Rosenberg S.A. IL-2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients // Blood, 2006. V. 107 (6). P. 2409-2414.

3. Ahmed M., Choksy S., Chilton C.P. et al. High dose intravenous oestrogen (fosfestrol) in the treatment of symptomatic, metastatic, hormone-refractory carcinoma of the prostate // Int Urol Nephrol. 1998. V. 30 (2). P. 159-164.

4. Amandgolov B.S., Lebedin Y.S., Kadagizge S.G. et al. Mucin with CA-125 antigen as target for cancer vaccine // Ninth Int. Congress on Anti-Cancer Treatment. 1999. P. 77.

5. American Cancer Society: Cancer facts and figures rhttp://www.cancer.org/downloads/STT/CAFF2003PWSecured.pdf|. 2003.

6. Argyle D.J., Smith K., McBride K. et al. Nucleotide and predicted peptide sequence of feline interferon-gamma (IFN-gamma) // DNA Seq. 1995. V. 5 (3). P. 169-171.

7. Arredondo J., Chernyavsky A.I., Webber R.J. and Grando S.A. Biological effects of SLURP-1 on human keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 2005. V. 125 (6). P. 1236-1241.

8. Azuma H., Sakamoto Т., Kiyama S. et al. Anticancer effect of combination therapy of VP 16 and fosfesterol in hormone-refractory prostate cancer. // Am. J. Clin. Oncol. 2008. V. 31 (2). P. 188-194.

9. Benjamin L.E., Golijanin D., Itin A. et al. Selective ablation of immature blood vessels in established human tumours follows vascular endothelial growth factor with drawal //J. Clin. Invest. 1999. V. 103. P. 159-165.

10. Bertolini F., Mingrone W., Alietti A. et al. Thalidomide in multiple myeloma, myelodysplastic syndromes and histiocytosis. Analysis of clinical results and of surrogate angiogenesis markers // Ann. Oncol. 2001. V. 12 (7). P. 987-990.

11. Bhatia S., Krailo M.D., Chen Z. et al. Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumour of bone: A report from the Children's Oncology Group // Blood. 2007. V. 109(1). P. 46-51.

12. Bijur G.N., Briggs В., Hitchcock C.L. et al. Ascorbic acid-dehydroascorbate induces cell cycle arrest at G2/M DNA damage checkpoint during oxidative stress // Environ Mol. Mutagen. 1999. V. 33 (2). P. 144-152.

13. Bissery M.C., Nohynek G., Sanderink GJ. et al. Docetaxel (Taxorete) a review of preclinical and clinical experience. Part I.: preclinical experience // Anticancer drugs. 1995. V. 6. P. 339-368.

14. Bissery M.C., Guenard D., Gueritte-Voegelein F. et al. Experimental antitumor activity of taxoter (RP 56976, NSC 628503), a taxol analogy // Cancer Res. 1991. V. 51. P. 4845-4852.

15. Blagosklonny M.V. Hypoxia-inducible factor: Achilles' heel of antiangiogenic cancer therapy (review) // Int. J. Oncol. 2001. V. 19 (2). P. 257-262.

16. Bosch F., Ferrer A., Villamor N. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. // Clin. Cancer Res. 2008. V. 14 (1). P. 155-161.

17. Bruno R., Dorr M.B., Montay G. et al. Design and implementation of population pharmacocinetic studies during the development of docetaxel (RP 56976), a new anticancer drug // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. V. 55. P. 161.

18. Budman D.R. New vinka alkaloids and related compounds // Sim. Oncol. 1993. V. 19. P. 639-643.

19. Burstein H.J., Spigel D., Kindsvogel K. et al. Metronomic chemotherapy with and without bevacizumab for advanced breast cancer: a randomized phase II study // Breast Cancer. Res. Treat. 2005. V. 94(suppl 1):S6. Abstract 4.

20. Cannistra S.A., Matulonis U., Penson R. et al. Bevacizumab in patients with advanced platinumjresistant ovarian cancer // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2006. V. 24. P. 2575.

21. Cepeda V., Fuertes M.A., Castilla J. et al. Biochemical mechanisms of cisplatin cytotoxicity // Anticancer Agents Med. Chem. 2007. V. 7 (1). P. 3-18.

22. Chan P.K., Aldrich M., Cook R.G. and Busch H. Amino acid sequence of protein B23 phosphorylation site // J. Biol. Chem. 1986. V. 261 (4). P. 18681872.

23. Chan P.K., Chan W.Y., Yung B.Y. et al. Amino acid sequence of a specific antigenic peptide of protein B23 // J. Biol. Chem. 1986. V. 261 (30). P. 1433514341.

24. Chan W.Y., Liu Q.R., Borjigin J., Busch H., Rennert O.M., Tease L.A. and Chan P.K. Characterization of the cDNA encoding human nucleophosmin and studies of its role in normal and abnormal growth // Biochemistry. 1989. V. 28(3). P. 1033-1039.

25. Chang Y.S., di Tomaso E., McDonald D.M. et al. Mosaic blood vessels in tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 14608-4613.

26. Chernysh S., Kim S.I., Bekker G. et al. Antiviral and antitumour peptides from insects // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002. V. 99 (20). P. 12628-12632.

27. Crossin K.L., Carney D.H. Microtubule stabilization by taxol inhibits initiation of DNA synthesis by thrombin and epidermal growth factor // J. Cell. 1981. V. 27. P. 341-346.

28. Daly N.L., Clark R.J., and Craik D.J., Disulfide Folding Pathways of Cystine Knot Proteins: tying the knot within the circular backbone of the cyclotides // J. Biol. Chem. 2002. V. 278 (8). P. 6314-6322.

29. DAmato R.J., Loughnan M.S., Flynn E., Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91(9). P. 4082-4085.

30. Den Otter W., Jacobs J.J., Battermann J.J., Hordijk G.J., Krastev Z., Moiseeva E.V., Stewart R.J., Ziekman P.G., Koten J.W. Local therapy of cancer with free IL-2 // Cancer Immunol. Immunother. 2008. V. 57 (7). P. 931-50.

31. Dervisis N.G., Dominguez P.A., Sarbu L. Efficacy of themozolamide or dacarbazine in combination with an anthracycline for rescue chemotherapy in dogs with lymphoma // J. Am. Vet. Med. Assoc. 2007. V. 231 (4). P. 563-569.

32. Dokurno P., Bates P.A., Band H.A. et al. Crystal structure at 1.95 A resolution of the breast tumour-specific antibody SM3 complexed with its peptide epitope reveals novel hypervariable loop recognition // J. Mol. Biol. 1998. V. 284 (3). P. 713-728.

33. Dokurno P., Lally J.M., Bates P.A. et al. Crystallization of an antitumour antibody SM3 complexed with a peptide epitope // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 1997. V. 53. P. 780-781.

34. Dudek A.Z., Mescher M.F., Okazaki I. et al. Autologous large multivalent immunogen vaccine in patients with metastatic melanoma and renal cell carcinoma. //Am. J. Clin. Oncol. 2008. V. 31 (2). P. 173-181.

35. Dutton J.L., Renda R.F., Waine C. et al. Conserved Structural and Sequence Elements Implicated in the Processing of Gene-encoded Circular Proteins // J. Biol. Chem. 2004. V. 279 (45). P. 46858-46867.

36. EIIman J.A. and Gallopf M.A. Combinatorial chemistry. Editorial overview // Current Opinion in Chemical Biology. 1998. V. 2. P. 315-319.

37. Favre В., Plantard L., Aeschbach L. et al. SLURP 1 is a late marker of epidermal differentiation and is absent in Mai de Meleda // J. Invest. Dermatol. 2007. V. 127 (2). P. 301-308.

38. Fernando N.T., Koch M., Rothrock C. et al. Tumour escape from endogenous, extracellular matrix-associated angiogenesis inhibitors by up-regulation of multiple proangiogenic factors // Clin. Cancer Res. 2008. V. 14 (5) P. 15291539.

39. Festing MFW International index of laboratory animals. 6 edn. Leicester, United Kingdom. 1993. P. 82, 98.

40. Fo!kman J. What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent? // J. Natl. Cancer. Inst. 1990. V. 82. P. 4-6.

41. Fong G.H., Rossant J., Gertsenstein M., Breitman M.L. Role of the Fit 1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium // Nature. 1995. V. 376. P. 66-70.

42. Fridman A., Michon G. Pathophysiology of cytokines // Leukemia Res. 1990. V. 14. P. 675-677.

43. Fu D., O'Neill R.A. // Analytical Biochemistry. 1995. V. 221. P. 377-384.

44. Fu Y., Wu X., Han Q., Liang Y., He Y., Luo Y. Sulfate stabilizes the folding intermediate more than the native structure of endostatin.//Arch Biochem Biophys. 2008. V. 471(2). P. 232-239.

45. Fukumura D., Xavier R., Sugiura T. et al. Tumour induction of VEGF promoter activity in stromal cells // Cell. 1998. V. 94. P. 715-725.

46. Gardea S.V., Forte A.J., Gea M. et al. Binding and internalization of NGR-peptide-targeted liposomal doxorubicin (TVT-DOX) in CD 13-expressing cells and its antitumor effects // Anti-Cancer Drugs. 2007. V. 18. P. 1189-1200.

47. Gerber В., Scholz C., Reimer T. et al. Complementary and alternative therapeutic approaches in patients with early breast cancer: a systematic review. Breast Cancer Res. Treat. 2006. V. 95 (3). P. 199-209.

48. Gerhard D.S., Wagner L., Feingold E.A. et al. The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC) // Genome Res. 2004. V. 14 (10B). P. 2121-2127.

49. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard // Am. J. Surg. 1963. V. 105. P. 574-578.

50. Goransson U. and Craik D.J. Disulfide Mapping of the Cyclotide Kalata Bl: chemical proof of the cyclic cystine knot motif // J. Biol. Chem. 2003. V. 278 (48). P. 48188-48196.

51. Grill E., Winnacker E.L. and Zenk M. H. Phytochelatins, a class of heavy-metal binding peptides from plants, are functionally analogous to metallothionines // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 439-443.

52. Grill E., Winnacker E.L. and Zenk M. H. Phytochelatins: the principal heavy-metal complexing peptides of higher plants // Science. 1985. V. 230. P. 674676.

53. Grunwald V., DeGraffenriad L., Russel D. et al. Inhibitors m-TOP reverse doxorubicin resistance conferred by PTEN status in prostate cancer cells // Cancer Research. 2002. V. 62. P. 6141-6145.

54. Hamuro J. Anticancer immunotherapy with perorally effective lentinan // Gan To Kagaku Ryoho. 2005. V. 32 (8). P. 1209-1215.

55. Hawkins A.R., Lamb H.K., Smith M., Keyte J.W. and Roberts C.F. Molecular organization of the quinic acid utilization (QUT) gene cluster in Aspergillus nidulansll Mol. Gen. Genet. 1988. V. 214 (2). P. 224-231.

56. Huang H., Campbell S.C., Bedford D.F. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands improve the antitumour efficacy of thrombospondin peptide ABT510 //Mol. Cancer Res. 2004. V. 2 (10). P. 541-550.

57. Jin S, Zhang Y, Yi F, Li PL. Critical role of lipid raft redox signaling platforms in endostatin-induced coronary endothelial dysfunction. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008 V. 28 (3). P. 485-490.

58. Johnson C.S. Biomarkers for establishing a tolerable upper intake level for vitamin С //Nutr. Rev. 1999. V. 57 (3). P. 71-77.

59. Johnson I.S., Armstrong J.G., Gorman M. et al. The vinka alkaloids a new class of oncolytic agents // Cancer Res. 1967. V. 23. P. 1390-1398.

60. Jordan M.A., Thrower D., Wilson L. Mechanism of inhibition of cell proliferation by vincaalkaloids // Cancer Res. 1991. V. 51. P. 2212-2219.

61. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy // Nat. Rev. Cancer. 2007. V. 7 (8). P. 573-584.

62. Kidd M., Schally A., Pfragner R. et al. Inhibition of Proliferation of Small Intestinal and Bronchopulmonary Neuroendocrine Cell Lines by Using Peptide Analogs Targeting Receptors // Cancer. 2008. V. 112 (6). P. 1004-1014.

63. Kingetsu I, Joh K, Yamaguchi N, Saito S, Yamada A. The effect of endostatin evaluated in an experimental animal model of collagen-induced arthritis. // Scand. J. Rheumatol. 2007. V. 36 (6). P. 434-441.

64. Koblizuka K., Said J., Koike M. et al. Combined therapy of vitamin D3 analog and all-trans-retinoic acid. Experimental human brest cancer in nude mice // Anticancer Research. 1999. V. 19 (la). P. 519-524.

65. Levine M., Rumsey S.C., Daruwala R. et al. Criteria and recommendation for vitamine С intake // JAMA. 1999/ ch. 21. V. 281 (15). P. 1415-1423.

66. Li X., Liu Y.H., Lee S.J. et al. Prostate-restricted replicative adenovirus expressing human endostatin-angiostatin fusion gene exhibiting dramatic antitumor efficacy. // Clin. Cancer Res. 2008. V. 14 (1). P. 291-299.

67. Liepinsh E., Andersson M., Ruysschaert J.M. and Otting G., Saposin fold revealed by the NMR structure of NK-lysin //Nat. Struct. Biol. 1997. V. 4 (10). P. 793-795.

68. Ligia C., Chiorghiu S., Miron L. Adjuvant interferon alfa-2a and chemotherapy treatment in resected melanoma // Abstr. of 10th Int. Congress on Anti-Cancer Treatment. 2000. P. 230-253.

69. Lissoni P., Bordin V., Vaghi M., Fumagalli L., Bordoni A., Mengo S., Bucovec R., Fumagalli E., Malugani F., Ardizzoia A., Giani L., Gardani GS., Tancini G. (2002) Anticancer Res., V. 22 (2B). P. 1061-1064.

70. Liu Y.F., Ma R.L., Wang S.L et al. Expression of an antitumor-analgesic peptide from the venom of Chinese scorpion Buthus martensii karsch in Escherichia coli // Protein Expr. Purif. 2003. V. 27 (2). P. 253-258.

71. Llorente B. and Dujon В., Transcriptional regulation of the Saccharomyces cerevisiae DAL5 gene family and identification of the high affinity nicotinic acid permease TNA1 (YGR260w) // FEBS Lett. 2000. V. 475 (3). P. 237-241.

72. Long В., Karboni G., Wasserman A. Et al. Eleuthrobin, a novel cytotoxic that induced tubulin polymerization, is similar to paclitaxel (TaxolR) // Cancer Research. 1998. V. 58 (6). P. 1111-1115.

73. Lorico A., Mercapide J., Soloduschko V. et al. ARS Component B: structural characterization, tissue expression and regulation of the gene and protein

74. SLURP-1) associated with Mai de Meleda // Eur. J. Dermatol. 2003. V. 13 (6). P. 560-570.

75. Lorico A., Mercapide J., Soloduschko V., Alexeyev M., Fodstad O., Rappa G. Primary neural stem/progenitor cells expressing endostatin or cytochrome P450 for gene therapy of glioblastoma. Cancer Gene Ther. 2008. V. 15(9). P. 605615.

76. Ludlum D.B. DNA alkylation by the haloethylnitrosoureas: nature of modifications produced and their enzymatic repair or removal // Mutat. Res. 1990. V. 233. P. 117-126.

77. Mayer H., Pongratz M. and Prohaska R. Molecular cloning, characterization, and tissue-specific expression of human LANCL2, a novel member of the LanC-like protein family // DNA Seq. 2001. V. 12 (3). P. 161-166.

78. Mellet L.B. Implication of biochemical, cytokinec, pharmacologic, and toxicologic relationships in the design of optimal therapeutic schedules // Cancer Chemother. Rep. 1970. V. 54. P. 431-450.

79. Miller K.D. E2100: a Phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel / bevacizumab for metastatic breast cancer // Clin. Breast. Cancer. 2003. V. 3. P. 421-422.

80. Moiseeva E.V., Merkulova I.B., Caspaar В., Jan-Willem K., Miroshnikov A.I., Den Otter W., Therapeutic effect of a single peritumoural dose of IL-2 on transplanted murine breast cancer // Cancer Immunology Immunotherapy. 2003. V. 52. P. 487-496.

81. Moiseeva Ekaterina V.Original approaches to test anti-breast cancer drugs in a novel set of mouse models, 2005 Tekst. - Proefschrift Universiteit Utrecht // http://igitur-archive.library.uu.nl/dissertations/2005-l 130-200033/index.html.

82. Mossmann T. // J. Immunol Methods. 1983. V. 65. P. 55-63.

83. Motzer R., Murhe В., Bacik J. et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advancer renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2000. V. 18. P. 2972-2980.

84. Ohlund D., Ardnor В., Oman M., Naredi P., Sund M. Expression pattern and circulating levels of endostatin in patients with pancreas cancer // Int. J. Cancer. 2008. V. 122 (12) P. 2805-2810.

85. Orlando M., Chacon M., Salum G., Chacon D.R. Low-dose continuous oral fosfestrol is highly active in 'hormone-refractory' prostate cancer // Ann. Oncol. 2000. V. 11 (2). P. 177-181.

86. Panigrahy D., Kaipainen A., Huang S. et al. PPARalpha agonist fenofibrate suppresses tumour growth through direct and indirect angiogenesis inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105 (3). P. 985-990.

87. Park S. and James C.D. Lanthionine synthetase components C-like 2 increases cellular sensitivity to adriamycin by decreasing the expression of P-glycoprotein through a transcription-mediated mechanism // Cancer Res. 2003. V. 63 (3). P. 723-727.

88. Pel H.J., de Winde J.H., Archer D.B. et al. Genome sequencing and analysis of the versatile cell factory Aspergillus niger CBS 513.88 // Nat. Biotechnol. 2007. V. 25 (2). P. 221-231.

89. Polizzi Y., Pratesi G., Tortoreto M. et al. A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human tumor xenografts // Cancer Res. 1999. V. 59 (5). P. 1036-1040.

90. Pospiech A., Cluzel В., Bietenhader J. and Schupp T. A new Myxococcus xanthus gene cluster for the biosynthesis of the antibiotic saframycin Mxl encoding a peptide synthetase // Microbiology. 1995. V. 141 (Pt 8). P. 17931803.

91. PubMed Home rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=PubMed.

92. Rafii S. Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P. 17-19.

93. Rafii S., Lyden D., Benezra R. et al. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy?// Nat. Rev. Cancer. 2002. V. 2. P. 826-835.

94. Rao K., Juchum J. Taxanes from the bark of Taxus brevifolia // Phitochemistry. 1998. V. 47 (7). P. 13-24.

95. Roomi M.W., House D., Tsao C.S. Cytotoxic effect of substitution at 2-, 6-, and 2,6-positions in ascorbic avid on malignant cell line // Cancer Biochem. Biophys. 1998. V. 16 (4). P. 295-300.

96. Rosal R., Pincus M.R., Brandt-Rauf P.W., Fine R.L., Michl J., Wang H. NMR solution structure of a peptide from the mdm-2 binding domain of the p53 protein that is selectively cytotoxic to cancer cells // Biochemistry. 2004. V. 43 (7). P. 1854-1861.

97. Rosengren K.J., Daly N.L., Plan M.R. et al. Twists, Knots, and Rings in Proteins: structural definition of the cyclotide framework // J. Biol. Chem. 2003. V. 278 (10). P. 8606-8616.

98. Rowinsky E.K., Donehower R.C. The clinical pharmacology and use of antimicrotubule agents in cancer chemotherapeutics // L. Pharmacol. Ther. 1991. V. 52. P. 35-42.

99. S.Honda et all. // Analytical Biochemistry. 1989. V. 180. P. 351-357.

100. Saczewski F., Maruszak M., Bednarski P.J. Synthesis and cytotoxic activity of imidazol,2-a.-l,3,5-triazine analogues of 6-mercaptopurine. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2008. V. 341 (2). P. 121-125.

101. Scheinberg D.A., Sgous G., Junghans R. Antibody-based immunoterapis fpr cancer // In: Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Princeles and Practice / edt. By B. Chabner and D. Longo. 2002. V. 29. P. 850-890.

102. Schijns V.E., Wierda C.M., Vahlenkamp T.W. et al. Molecular cloning and expression of cat interferon-gamma // Immunogenetics. 1995. V. 42 (5). P. 440441.

103. Seidman A.,Crown J., Reichman G. Et al. Paclitaxel as a second and subsequent chemotherapy for metastatic breast cancer: activity in dependent of prior antracycline response // J. Clin. Oncol. 1995. V. 13. P. 1152-1164.

104. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M. et al. Tumour cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid // Science. 1983. V. 219. P. 983-985.

105. Shaked Y., Emmenegger U., Man S. et al. Optimal biologic dose of metronomic chemotherapy regimens is associated with maximum antiangiogenic activity //Blood. 2005. V. 106. P. 3058-3061.

106. Shalaby F., Rossant J., Yamaguchi T.P. et al. Failure of bloodisland formation and vasculogenesis in Flk-l-deficient mice // Nature. 1995. V. 376. P. 62-66.

107. Sharma S., Gong P., Temple B. et al. Molecular dynamic simulations of cisplatin- and oxaliplatin-d(GG) intrastand cross-links reveal differences in their conformational dynamics // J. Mol. Biol. 2007. V. 373 (5). P. 1123-1140.

108. Simmonds P.C. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group // BMJ. 2000. V. 321 (7260). P. 531-535.

109. Singhal S., Mehta J., Desikan R. et al. Antitumour activity of thalidomide in refractory multiple myeloma // N. Engl. J. Med. 1999. V. 341 (21). P. 15651571.

110. Soengas M.S., Capodieci P., Polsky D., et al. Inactivation of the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma.// Nature. 2001. V. 409 (6817). P. 207211.

111. Srinivas O., Larrieu P., Duverger E. et al. Synthesis of Glycocluster-Tumour Antigenic Peptide Conjugates for Dendritic Cell Targeting // Bioconjugate Chem. 2007. V. 18. P. 1547-1554.

112. Stirle A., Strobel G., Stirle D. Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae, and endophytic fungus of Pacific yew // Science. 1993. V. 260. P. 214-220.

113. Sudhakar A., Sugimoto H., Yang C. et al. Human tumstatin and human endostatin exhibit distinct antiangiogenic activities mediated by alpha v beta 3and alpha 5 beta 1 integrins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100 (8). p. 4766-4771.

114. Svangard E, Burman R, Gunasekera S, Lovborg H, Gullbo J, Goransson U. // J. Nat. Prod. 2007. V. 70. P. 643-647.

115. Svangard E., Goransson U., Hocaoglu Z. et al. Cytotoxic Cyclotides from Viola tricolor II J. Nat. Prod. 2004. V. 67. P. 144-147.

116. Takada K., Hamada Т., Hirota H. et al. Asteropine A, a sialidase-inhibiting conotoxin-like peptide from the marine sponge Asteropus simplex II Chem. Biol. 2006. V. 13 (6). P. 569-574.

117. Takenaka A., Yamada Y., Kurahashi T. et al. Combination chemotherapy with weekly docetaxel and estramustine for hormone refractory prostate cancer in Japanese patients // Int. J. Urol. 2008. V. 15 (1). P. 106-109.

118. Tatar O., Shinoda K., Kaiserling E. et al. Early effects of triamcinolone on vascular endothelial growth factor and endostatin in human choroidal neovascularization.//Arch. Ophthalmol. 2008. V. 126 (2) P. 193-199.

119. Temple C.Jr., Rener G.A., Waud W.R. et al. Antimitotic agents: structure-activity studies with some pyridine derivatives // J. Med. Chem. 1992. V. 35. P. 3686-3792.

120. The Merck Index an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals fourteenth edition 14 th edition. 2006. Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nj, USA.

121. Tyagi S., Singh S.M., Gencaslan S. et al. Metal-5-Fluorouracil-histamine complexes: solution, structural, and antitumour studies // Met. Based Drugs. 2002. V. 8 (6). P. 337-345.

122. Tyczynsky J.E., Bray F., Aareleid T. et al. Lung cancer mortality patterns in selected central, Eastern and Southern European // Int. J. Cancer. 2004. V. 109(4). P. 598-600.

123. Taxotere. Product monograph. Clinical data in brest cancer // Rhone-Pulenc Rorer. 1990. P. 55.

124. Verweij J., Sparreboon A., Nootar K. // In: Cancer Chemotherapy and Biopherapy: Principles and Practice / edt. By B. Chabner and D. Longo. 2002. part. 17. P. 482-499.

125. Wall M.E., Wany M.C., Cook C.E. et al. Plant antitumour agents against: 1. The isolation and structure of camptothecine a novel alkaliodal leukemia and tumor inhibitor from Camtotheca acuminate II J. Am. Chem. Soc. 1966. V. 88. P. 3888-3893.

126. Walter K.N., Kratz C., Uhl M. et al. Chemotherapy as a therapeutic option for congenital neuroblastoma complicated by paraplegia // Klin Padiatr. 2008. May-Jun. V. 220 (3). P. 175-177.

127. Wang J., Zhou Z.D., Xia D.J. Study on effect of lentinan in enhancing anti-■ tumor action of dendritic cytoma vaccine and its mechanism // Zhongguo

128. Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2007. V. 27 (1). P. 60-64.

129. Whittington H.A., Grant S., Roberts C.F., Lamb H. and Hawkins A.R., Identification and isolation of a putative permease gene in the quinic acid utilization (QUT) gene cluster of Aspergillus nidulans II Curr. Genet. 1987. V. 12 (2). P. 135-139.

130. Witte T.N., Ginsberg A.L. Use of allopurinol with low-dose 6-mercaptopurine in inflammatory bowel disease to achieve optimal active metabolite levels: a review of four cases and the literature // Can. J. Gastroenterol. 2008. V. 22 (2). P. 181-185.

131. Woo S., Reynolds M., Sun M. et al. Inhibition of topoisomerase II by iriodenine // Biochem. Pharmacol. 1997. V. 54 (4). P. 467-473.

132. Xu F., Ma Q., Sha H. Optimizing drug delivery for enhancing therapeutic efficacy of recombinant human endostatin in cancer treatment. // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2007. V. 24 (5). P. 445-492.

133. Yang Q., Tian Y., Liu S. et al. Thrombospondin-1 peptide ABT-510 combined with valproic acid is an effective antiangiogenesis strategy in neuroblastoma // Cancer Res. 2007. V. 67 (4). P. 1716-1724.

134. Zeng X.C., Li W.X., Zhu S.Y. et al. Cloning and characterization of the cDNA sequences of two venom peptides from Chinese scorpion Buthus martensii Karsch (BmK) // Toxicon. 2000. V. 38 (7). P. 893-899.

135. Zhang L., Li X., Xu X., Zeng F. Correlation between antitumour activity, molecular weight, and conformation of lentinan. // Carbohydr. Res. 2005. V. 340 (8). P. 1515-1521.

136. Zhukova L., Zhukov N. and Lichinitser M. Expression of FLT-1 and FLK-1 receptors for vascular endothelial growth factor on tumour cells as a new prognostic criterion for locally advanced breast cancer // Bull. Exp. Biol. Med. 2003. V. 135. P. 478-481.

137. Азаркова А.Ф., Стихии В.А., Черкасов О.А. и др. Диосгенин из Allium nutans и Allium cernuum // Химия природных соединений, 1983. № 5. С. 653.

138. Алексеенко Л.П. Аминокислотный анализ белков, тканевых экстрактов и биологических жидкостей. В кн. Современные методы в биохимии // М., Медицина. 1964. Т. 1. С. 129-161.

139. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений. ГУГК. 1983 г.

140. Афанасьев A.M. Научные основы управления сферой обращения лекарственных средств. СПб.: Изд-во СПбГУЭФ. 2000. С. 96-97.

141. Балицкий К.П., Воронцова A.JI. Лекарственные растения и рак. Киев: Наукова думка. 1982. 376 с.

142. Бергельсон Л.Д., Дятловицкая Э.В., Молотковский Ю.Г. и др. Препаративная биохимия липидов. М., Наука, 1981. 259 с.

143. Бычков М.Б. Новые винкаалкалоиды // В кн.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. В.А. Горбунова. М., 1998. С. 75-96.

144. Варлихъ В.К. Руссюя лекарственныя растения. СПб: изд. А. Ф. Давриена. 1901. 525 с.

145. Васильева И.С., Пасешниченко В.А., Гусева А.Р. Стероидные сапонины из корневищ диоскореи кавказской Dioscorea caucasica // Прикладная биохим. и микробиол., 1984. Т. 20, № 3. С. 404-406.

146. Вехов В.Н., Губанов И.А., Лебедева Г.Ф. Культурные растения СССР. М.: «Мысль». 1978.

147. Виноградова Т.А., Гажев Б.Н. и др. Полная энциклопедия практической фитотерапии. М.: «Олма-Пресс». 1998.

148. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. М., 1982.

149. Ворошилов В.Н. Определитель растений советского Дальнего Востока. М.: «Наука». 1982.

150. Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А., Шретер А.И. Биологически активные вещества растительного происхождения. М.: Наука. 2001. Т. 1. 50 с.

151. Горяев М.И, Шарипова Ф.С. Растения, обладающие противоопухолевой активностью. Алма-Ата: Наука. 1983. 176 с.

152. Государственная фармакопея СССР. XI издание, М.: «Медицина», 1990.

153. Государственный реестр лекарственных средств. М: Техническая книга. 2002. 1301 с.

154. Государственный реестр лекарственных средств. Том 1. (по состоянию на 1 января 2006 года) (Часть 1) //http://www.consultant.ru/online/base/?req=doc;base=MED;n=21453 ;р=24.

155. Государственный стандарт Российской Федерации Р 51881-2002 «Кофе растворимый. Определение массовых долей свободных и общих углеводов. Метод высоэффективной анионообменной хроматографии».

156. Губанов И.А., Крылова И.Л., Тихонова В.Л. Дикорастущие полезные растения СССР. М: «Мысль». 1976.

157. Гурьянов С.А., Фонина Л. А., Михайлова А.А. Миелопид: новые подходы к выделению индивидуальных пептидов // Биоорганическая химия. 1993. Т. 119. С. 785-790.

158. Давыдов М.И., Нормантович В.А. Новые подходы к комбинаторному лечению рака. М.: Медицина. 2003. С. 219.

159. Данников Н.И. 1000 рецептов народной медицины. М., Рипол Классик. 2003. 192 с.

160. Дремова Н.Б., Соломка СВ., Лазарева Е.В. Тестирование рынка -основа формирования ассортиментной политики по лекарственным средствам // Фармация. 1998. № 4. С. 26-28.

161. Дэвис М., Остин Дж., Патрик Д. Витамин С. Химия и биохимия. М.: Мир. 1999. Гл. 5. С. 88-132.

162. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология: Т. 3: Механизмы развития болезней и синдромов: Кн. 1: Патофизиологические основы гематологии и онкологии: Учебник для медицинских вузов. 2002. СПб: Элби СПб.507 с.

163. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Серия «Классика современной медицины» №5. Под общей редакцией А.Г. Гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. Пер. с англ. М., Практика. 2006. 1648 с.

164. Коган А.Х. Патофизиология опухолей. (Введение в общую теорию канцерогенеза). М., 1991.

165. Куценко С. А. Основы токсикологии. Т. 4. 2002. СПб.

166. Кьосев П.А. Полный справочник лекарственных растений. М., «Эксмо». 2004. 992 с.

167. Лавренов В.К., Лавренова Г.К. Полная энциклопедия лекарственных растений. М.: «Олма-Пресс». 1999.

168. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -15-е издю, перераб., испр. и доп. 2005. М.: ООО «Издательство Новая Волна». С. 1200.

169. Меньшикова З.А., Меньшикова И.Б., Попова В.Б. Лекарственные растения в каждом доме. М., Адонис. 1993. 377 с.

170. Напалков Н.П. Рак и демографический подход // Вопр. Онкол. 2004. Т. 50 (2). С. 127-146.

171. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л., Багаев В.А. Экспериментальная хирургия лабораторных животных. Учебное пособие для ВУЗов. М., Лань, 2007. 256 с.

172. Орлова И.В., Носов A.M., Лукша В.Г., Володин В.В. Синтез экдистероидов в растениях и культурах клеток Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin // Физиол. Растений. 1994. Т. 41, № 6. С. 907-912.

173. Переводчикова Н.И., Преображенская М.Н. Новые препараты группы антрациклинов // В кн.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. В.А. Горбунова. М., 1998. С. 61-74.

174. Попов А.П. Лекарственные растения в народной медицине. Киев: Здоровье. 1963. 315 с.

175. Растительные ресурсы СССР, Л.: «Наука», 1984.

176. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под редакцией Хабриева Р.У. М., Медицина. 2005. 832 с.

177. Сафонов Н.Н. Травник. М., ЗАО «Славянский дом книги». 2004. 319 с.

178. Северин Е.С., Родина А.В. Проблемы и перспективы современной противоопухолвеой терапии // Усп. биол. химии. 2006. Т. 46. С. 43-64.

179. Смирнова Ю.А., Киселева Т.Л. Лекарственные растения, применяемые в народной медицине для лечения онкологических заболеваний // Традиционная медицина. 2005. Т. 1(4). С 32-45.

180. Старинский В.В., Мирабишвилли В.М., Грецова О.П., Дьяченко О.Т., Простов Ю.И., Цветкова Т.Л., Апалькова Т.А. Развитие системы популяционных раковых регистров в России // Вопросы онкологии, 2003. Т. 49. С. 422-426.

181. Туманов К.М. Обеспечение конкурентоспособности предприятия на основе формирования товарного ассортимента // http://www.pharmindex.ru. «ФАРМ-индекс» № 216. 21.06.2006.

182. Универсальная энциклопедия лекарственных растений. Сост. Путырский И., Прохоров В. Мн.: Книжный дом; М.: Махаон. 2000. 656 с.

183. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П., Демуров Е.А. Патологическая физиология. Изд. третье, перераб. и допол. М., 2002.