Получение и исследование водного экстракта в условиях малоотходной технологии переработки цветков ноготков и его лекарственных форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Дзаурова, Макка Магомедовна

• Дзаурова, Макка Магомедовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Дзаурова, Макка Магомедовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ЦВЕТКОВ НОГОТКОВ И ВОПРОСЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ЦЕННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Результаты фитохимического изучения цветков ноготков.

1.2.Фармакологические свойства цветков ноготков и применение препаратов календулы в медицине.

1.3. Анализ используемых технологий в современных фитохимических производствах.:.

1.4. Отходы производства настойки календулы как источник получения лекарственных и парафармацевтическихсредств.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и исследование водного экстракта в условиях малоотходной технологии переработки цветков ноготков и его лекарственных форм»

Актуальность темы. При производстве настоек и жидких экстрактов сотни тонн шрота лекарственного растительного сырья (JTPC) по-прежнему остаются невостребованными, несмотря на содержание в них ценных биологически активных веществ (БАВ). Обусловлено их значительное наличие в шроте ЛРС, главным образом, двумя причинами: во-первых, низкой эффективностью используемых в производстве суммарных фитопрепаратов способов экстрагирования, едва достигающей 70% истощения сырья по целевым БАВ, и, во-вторых, относительной селективностью применяемых в этом случае экстрагентов. Наиболее часто используемый для получения извлечений в производстве настоек и жидких экстрактов 70% спирт этиловый не способен или не полностью извлекает из JIPC многие БАВ. Из этого следует, что подлежат усовершенствованию используемые на фармацевтических фабриках технологии и, что шрот JIPC может служить реальным источником дополнительно получаемых фитопрепаратов и, одновременно, быть объектом малоотходной переработки сырья. Возможность и целесообразность использования шрота JTPC было подтверждено отдельными исследованиями. Вместе с тем, они в большей степени касались фармакогностического исследования шрота JIPC, а не его изучения с технологических позиций.

Признавая важность и целесообразность создания малоотходной переработки сырья, следует не упускать из вида сопряженную с ней и не менее значимую задачу по приданию получаемым при ее реализации продуктам удобной для приема формы как неотъемлемого условия воплощения рассматриваемой идеи в конечную практическую область. Представляется в этом плане прогрессивной разработка для фитопрепаратов не только традиционных и наиболее приемлемых с учетом дозировок и специфики их свойств лекарственных форм, таких как гранулы, но и новых для отечественной фармацевтической промышленности и пока редко встречаемых, к примеру, - оралгелей. Усиливают ценность подобных лекарственных форм включение в их состав различных активных добавок, оптимизирующих медико-биологические свойства основного растительного компонента, что выгодно отличает такие композиционные продукты от монопрепаратов.

Одним из наиболее подходящих объектов исследования в рамках изложенной выше проблемы являются цветки ноготков, исходя из масштабов их переработки в настойку, частоты встречаемости последней в номенклатуре выпускаемой фармацевтическими фабриками продукции и применяемого для её производства экстра-гента - 70% спирта.

В связи с изложенным выше, представлялось актуальным исследование по совершенствованию технологии настойки календулы, получению из шрота цветков ноготков в условиях малоотходной переработки сырья водного экстракта и созданию на его основе оптимальных лекарственных форм.

Цель и задачи исследований. Целью исследования являлась разработка водного экстракта из шрота цветков ноготков малоотходной технологии и его перо-ральных лекарственных форм.

Достижение поставленной цели предполагало решение следующих задач:

- исследовать остающийся после производства настойки календулы шрот цветков ноготков в отношении водоэкстрагируемых БАВ;

- предложить стандарт качества на цветки ноготков для возможности их использования по малоотходной технологии переработки;

- разработать оптимальную технологию водного экстракта из шрота цветков ноготков в условиях малоотходного производства;

- осуществить стандартизацию водного экстракта из шрота цветков ноготков, гармонизированную с результатами фармакологических исследований;

- предложить более эффективную технологию настойки календулы вместо используемой в настоящее время на фармацевтических фабриках и корректировку норм ее качества;

- разработать состав, технологию и осуществить стандартизацию гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков иммуностимулирующего действия;

- обосновать состав, разработать технологию и предложить нормы качества геля для перорального применения с водным экстрактом из шрота цветков ноготков, обогащенного жирорастворимыми антиоксидантными витаминами и фосфолипи-дами как БАД к пище.

Научная новизна полученных результатов. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность получения водного экстракта из растительного шрота, остающегося после производства из цветков ноготков настойки календулы. Определен качественный и количественный состав основных групп БАВ шрота цветков ноготков и водного экстракта из него. Предложена технологическая схема малоотходной переработки цветков ноготков, позволяющая в одном производственном цикле получать последовательно настойку календулы и водный экстракт иммуностимулирующего действия. Разработан стандарт качества цветков ноготков, предусматривающий их использование для получения продуктов по малоотходной технологии. Предложена технология вакуум-фильтрационного экстрагирования цветков ноготков вместо перколяционной в производстве настойки календулы. Предложен состав, разработана технология и проведена стандартизация гранул с водным экстрактом из шрота цветков ноготков. Впервые разработано пара-фармацевтическое средство - гель для перорального применения, содержащий водный экстракт ноготков и липофильную витаминно-фосфолипидную композицию.

Практическая значимость результатов исследования. Для оценки качества цветков ноготков и их шрота предложены методики количественного определения в них различных групп БАВ, в т.ч. суммы и отдельных фракций полисахаридов. На основании проведенных комплексных исследований получен суммарный фитопрепарат - водный экстракт из шрота цветков ноготков с использованием воды для экстрагирования, обладающий иммуностимулирующей активностью. Разработанная технология водного экстракта из цветков ноготков после получения из них настойки приемлема для реализации в производственных условиях фармацевтических фабрик.

С целью расширения ассортимента лекарственных форм иммуностимулирующего действия для продукта малоотходной переработки цветков ноготков разработан состав и технология гранул. Проведенная стандартизация гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков позволяет оценивать его качество. Основные показатели качества гранул оказались стабильными в течение 2 лет хранения, что подтверждает возможность их серийного производства.

Разработан состав и технология новой иммуннотропной биологически активной добавки (БАД) к пище на основе водного экстракта из шрота цветков ноготков в форме геля для перорального применения «Фосфовит-календула» и осуществлена наработка его в лабораторных условиях. При этом рассмотрены вопросы введения в состав орапгеля вспомогательных компонентов лечебно-профилактического действия - антиоксидантных витаминов и фосфолипидов, оптимизирующих биосвойства водного экстракта ноготков. Определены оптимальная упаковка, условия и сроки хранения орапгеля.

Проведенные технологические, фитохимические, биофармацевтические и фармакологические исследования позволяют рекомендовать предложенный водный экстракт из шрота цветков ноготков и полученные на его основе гранулы и оралгель «Фосфовит-календула» к производству с учетом технологических, экономических и экологических преимуществ осуществленных разработок.

Усовершенствованная технология настойки календулы с использованием вакуум-фильтрационного способа экстрагирования позволяет значительно сократить время получения спирто-водного извлечения и повысить его качество по содержанию основных БАВ.

Внедрение результатов в практику

Составлен проект ФСП «Ноготков цветки, ангро, пачки и фильтр-пакеты» для производства настойки и водного экстракта в рамках малоотходной технологии переработки лекарственного растительного сырья (акт внедрения ООО «Кубаньлек-травы» от 12.10.2006 г). Проект ФСП прошел положительную экспертизу в КГУ «Центр по контролю качества и сертификации лекарственных средств Краснодарского края» (заключение по экспертизе от 01.02.2007 г). Предложенные методики количественного определения полисахаридов и флавоноидов в цветках ноготков внедрены в НИР Северо-Кавказской ЗОС ВИЛАР РАХН (акт внедрения в научно-исследовательскую работу от 20.12.2006 г).

Получение водного экстракта из шрота цветков ноготков по разработанной технологической схеме малоотходной переработки сырья и оценка качества эксf тракта апробированы на производственном участке ОАО «Краснодарская фармацевтическая фабрика» (акт апробации от 25.10.06).

На производство водного экстракта из шрота цветков ноготков составлены и утверждены ТУ 9365-020-41341380-06 и ТИ 9365-020-41341380-06.

Составлены и утверждены ТУ 9146-019-41341380-06 и ТИ 9146-019 -41341380-06 на витаминно-фосфолипидную композицию "Фосфовит", как на полупродукт производства биологически активной добавки к пище с водным экстрактом из шрота цветков ноготков в форме оралгеля.

Усовершенствованная технология получения настойки календулы вакуум-фильтрационным способом апробирована на производственном участке ЗАО "РОС-КАРФАРМ" (акт апробации ЗАО «РОСКАРФАРМ» от 18.09.2006 г).

Материалы диссертационных исследований по использованию малоотходных технологий в производстве фитопрепаратов и подходов в создании, разработки и стандартизации биологически активных добавок к пище в готовых формах (гранулы, оралгель) на основе водного экстракта из шрота цветков ноготков внедрены в практику учебного процесса ГОУ ВПО «КГМУ» (акт внедрения в учебный процесс от 11.09.2006г).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты сравнительных фитохимических исследований цветков ноготков и их шрота, остающегося после производства настойки календулы;

- обоснование целесообразности малоотходной технологии суммарных препаратов из цветков ноготков и результаты исследования по совершенствованию производства настойки календулы;

- результаты технологических и химических исследований по получению водного экстракта из шрота цветков ноготков;

- данные по разработке состава и технологии гранул с экстрактом из шрота цветков ноготков

- обоснование и разработка состава и технологии БАД к пище с водным экстрактом из шрота цветков ноготков в форме оралгеля, обогащенного вита-минно-фосфолипидным комплексом;

- результаты нормирования качества разработанных препаратов из шрота цветков ноготков. Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом комплексной темы НИР кафедры фармации ГОУ ВПО КГМУ Росздрава по проблеме «Создание лечебных и лечебно-профилактических фитосредств на основе приоритета технологии малоотходной переработки природного сырья, их всестороннее исследование и нормирование качества», № гос. регистрации 0120.0500289.

Апробация работы и публикации. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 60-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск 2005), международной конференции «Актуальш питания фармацевтичноГ та медично'1 науки та практики» (Запорожье, 2006), 2 и 4 научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Краснодарского края и Юга России "Медицинская наука и здравоохранение" (Анапа, 2004, 2006).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ (из них 2 статьи в рекомендованных ВАК журналах).

Объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах машинописного текста; содержит 45 таблиц, иллюстрированна 14 рисунками и схемами и изложена в пяти главах. Список литературы включает 175 библиографических источников, из них 45 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Дзаурова, Макка Магомедовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного фитохимического анализа шрота цветков ноготков после получения из них настойки календулы, установлено, что он является потенциальным источником водоэкстрагируемой суммы БАВ. При содержании в цветках ноготков флавоноидов 1,65%, тритерпеновых гликозидов - 2,09%, окисляемых (дубильных) веществ - 3,24%, органических кислот - 1,85%, в шроте их остается 0,21%, 0,27%, 1,92% и 0,17%, соответственно.

2. Изучен качественный и количественный состав водорастворимых полисахаридов цветков ноготков и выявлено, что, как в сырье, так и в шроте после получения настойки календулы, их содержится около 14%, и они состоят из глюкозы, арабинозы, галактозы, ксилозы, рамнозы, галактуроновой кислоты. Определена доля кислых (25%) и восстанавливающих (31%) Сахаров в водорастворимом по-лисахаридном комплексе.

3. В целях нормирования качества цветков ноготков, как исходного сырья для получения настойки календулы и водного экстракта из шрота в рамках малоотходной технологии, предложены основные показатели их качества - содержание полисахаридов (не менее 10%) и флавоноидов (не менее 1,3%).

4. На основании комплексных исследований разработан водный экстракт из шрота цветков ноготков и предложена технологическая схема его производства, предусматривающая как основную стадию трехкратную экстракцию сырья горячей водой в соотношении фаз 1:3 на первой ступени и 1:2 - на двух последующих. Для водного экстракта установлено стимулирующее влияние на гуморальное звено иммунитета и активность микросомальных ферментов.

5. Проведена стандартизация водного экстракта из шрота цветков ноготков, для которого основными нормируемыми показателями качества определены: содержание суммы полисахаридов - не менее 50%, нейтральных моносахаридов - не менее 25%, кислых - не менее 20%. Установлена стабильность показателей качества разработанного водного экстракта в течение 2-х лет хранения.

6. Предложен доступный для реализации фармацевтическими фабриками вариант малоотходной технологии переработки цветков ноготков, включающий производство на первом этапе настойки календулы, на втором - водного экстракта. Усовершенствован способ получения извлечения в производстве настойки ка-= лендулы 1:10 на 70% спирте посредством применения вакуум-фильтрационного метода экстрагирования. Показано, что предложенная технология эффективнее перколяции на 15-18% по выходу экстрактивных веществ и флавоноидов и затрачиваемому на получение извлечения времени.

7. Разработан состав и технология, проведена стандартизация гранул водного экстракта из шрота цветков ноготков иммуностимулирующего действия. Установлено, что оптимальными вспомогательными веществами для получения гранул с экстрактом являются лактоза (20%) и 5% раствор ПВС, а приемлемой их технологией - способ влажного гранулирования. Основными показателями качества гранул предложено считать содержание суммы полисахаридов - не менее 50% .

8. Обоснован оптимальный состав и разработана технология мягкой лекарственной формы для внутреннего применения (оралгель), сочетающей в себе водный экстракт из шрота цветков ноготков, липофильные витамины (бета-каротин, альфа-токоферола ацетат) и фосфолипиды на №КМЦ-гелевой основе. Предложено использовать оралгель, условно названный «фосфовит-календула», как БАД к пище с иммунотропными и антиоксидантными свойствами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Дзаурова, Макка Магомедовна, 2007 год

1. Абдуллабекова, В.Н. Разработка метода количественного анализа цветков календулы лекарственной /В.Н. Абдуллабекова, А.А. Тулаганов // Хим.-фармац.журн. - 2001. - №10. - С.26.

2. Аксельруд, Г.А. Экстрагирование. Система «твердое тело жидкость» / Г.А. Аксельруд, В.М. Лысянский. - Л.: Химия, 1973. - 256 с.

3. Анализ качества растительного сырья и фитохимических препаратов /В.И. Литвиненко и др.. // Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств: тез. докл. всесоюз. науч. конф.в 2 ч Харьков, 1983. -4.2.-С. 64-65.

4. Андреева, Г.Ф. Методики количественной бумажной хроматографии Сахаров, органических кислот и аминокислот у растений / Г.Ф. Андреева, О.П. Осипо-ва. М.-Л.: АН СССР, 1962. - 59 с.

5. Андреева, Л.Г. Локализация и содержание каротиноидов в высокопродуктивных формах Calendula officinalis / Л.Г. Андреева // Аптечное дело. — 1961. — Т. 10, №3,- С.46-49.

6. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при общем у-облучении /Ю.О. Теселкин и др.. // Вопр. биологии, медицины и фармац. химии. 1999. - № 2. - С. 45-48.

7. Аркуша, А.А. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: автореф.дис. канд.фармац.наук: 15.01.01 / Арукша Анатолий Алексеевич. Харьков, 1982. - 23 с.

8. Багирова, В.Л. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / В.Л. Ба-гирова и др.: под.ред. В.Л. Багировой, В.А. Северцева. Спб.: СпецЛит, 2001.-223с.

9. Бирюк, В.А Технологическое и фитохимическое исследование препаратов календулы: автореф. дис. канд.фармац.наук: 15.00.02 / Бирюк В.А. Харьков, 1975.- С. 10-20.

10. Бирюк, В.А. Фенольные соединения соцветий Calendula officinalis / В.А. Бирюк, В.Т. Чернобай // Совр.проблемы фармац.науки и практики: тез.докл. 2 съезда фармацевтов УССР в 2 ч. Ч.2.-Киев, 1972.-С.744-745.

11. Брем, А. Жизнь растений. Новейшая ботаническая энциклопедия /А. Брем. — М: Изд-во Эксмо, 2005.- С.361.

12. Брыкин, А.И. Основные результаты селекции лекарственных культур /А.И. Брыкин, Н.Т. Конон // Лекарственное растениеводство: М., 1991.- 23с.

13. Бурцева, И.В. Фармакогностическое изучение шрота цветков ноготков: дис. . канд.фармац.наук: 15.00.02 / Бурцева Ирина Владимировна. Пермь, 2004. -22с.

14. Ващенко, Т.Н. Об антимикробной активности масляного экстракта календулы / Т.Н. Ващенко, Д.А. Коновалов // Регион.конф. по фармации, фармакологии и подготовке провизоров и подготовке кадров (50; 1997; Пятигорск); материалы. Пятигорск, 1995. С. 136-137.

15. Ветров, П.П. Комплексная технология переработки растительного сырья / П.П.Ветров // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: тез.докл.всесоюз.науч.-технич.конф. Харьков, 1990. - С.38.

16. Вечерко, Л.П. З-О-Р-Б-глюкопиранозид олеаноловой кислоты из корней Calendula officinalis / Л.П. Вечерко, Э.П. Зинкевич, Л.М Коган // Химия при-род.соединений. -1971. -№4. С.533.

17. Видюкова, А.И. Влияние растительного препарата калефлон на кислотообразующую функцию желудка / А.И. Видюкова // Исследование по изысканию лекарственных природного происхождения: тез.докл. всесоюз.науч.конф. — Л., 1981.-с. 173.

18. Видюкова, А.И. О противовоспалительном действии полифенольного препарата из календулы лекарственной / А.И. Видюкова, Я.И. Хаджай, Г.В. Оболенцева // 4 всесоюз. симпозиум по фенольным соединениям: тез.докл. Ташкент, 1982.-с. 14-15.

19. Видюкова, А.И. Фармакологическое действие калефлона при экспериментальной патологии желудка / А.И. Видюкова // 5 съезд фармакологов Украины: тез.докл. Запорожье, 1985. - С. 26.

20. Власюк, П.А. Химические элементы и аминокислоты в жизни растений, животных и человека / П.А. Власюк. Киев: Наукова думка, 1979. - 740 с.

21. Влияние калефлона на лечение экспериментального гепатита / И.П. Убеева и др.. //Фармакология и токсикология. 1987. - Т.50. - №1. - С.66-71.

22. Влияние режимов сушки на качество сырья ноготков лекарственных /М.А. Омельчук и др.. // Хим.-фармац. журн. 1984. - Т.18, №3. - С.239-331.

23. Возможности создания малоотходных производств фитохимических препаратов / В.И. Литвиненко и др.. // Малоотходная технология и охрана окружающей среды на предприятиях медицинской промышленности: тез. докл. науч.-техн. совещ. Уфа, 1981. - С.14-15.

24. Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения (растения-целители) / А.Ф. Гам-мерман, Г.Н. Кадаев, А.А. Яценко-Хмелевский. М.:Высш. шк., 1990.- С.451-452.

25. Георгидзе, Г.Н. Совершенствование состава и технологии мази «Календула» /Т.Н. Георгидзе // Теоретические основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка / ВНИИ фармации. 1983.- Т. 121.- С. 172-177.

26. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений /В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмиртук. Новосибирск:Наука. Сиб.отд-е. - 1990,- С.211-216.

27. Георгиевский, В.П. Технология и стандартизация лекарств: сб.науч.тр. ГНЦЛС / В.П.Георгиевский, Ф.А. Конев. Харьков:Рирег, 1996. - 784с.

28. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып: вып.1 .Общие методы анализа. -11 -е изд. М.:Медицина, 1987; вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. -11-е изд. - М.:Медицина, 1990. - 400с.

29. Гринкевич, Н.И. Химический анализ лекарственных растений / Н.И. Гринке-вич и др.: под ред. Н.И. Гринкевича, J1.H. Сафроновича М.: Высш. шк., 1983.- 175 с.

30. Густой экстракт календулы новое ранозаживляющее средство /А.И. Багиская и др.. // Человек и лекарство:тез.докл. 4 Рос.нац.конгр. - М.:Фармединфо, 1997.- С.246.

31. Деркач, А.И. Кумарины соцветий Calendula officinalis и Helichrysum arenarium /А.И. Деркач, Н.Ф.Комиссаренко, В.Т. Чернобай // Химия природ.соединений. 1986.-№6.-С.777.

32. Деркач, А.И. Флавоноиды и терпеноиды некоторых видов чистец и календулы лекарственной: автореф.дис. . канд.фармац.наук: 15.00.02 / Деркач Алексей Иванович. Харьков, 1989.-24с.

33. Дорогочейников, В.Н. Количественное определение восстанавливающих моносахаридов в водорастворимом полисахаридном комплексе из цветков липы сердцелистной / В.Н. Дорогочейников, В.Н. Чушенко // Фармация. 1988. -№4. - С.39-40.

34. Извлечения в производстве фитохимических препаратов /Т.П. Попова и др.. // Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств: тез.докл.всесоюз.науч.конф.: в 2 ч. Харьков, 1983. — 4.2. — С. 94-96.

35. Изучение противовирусных свойств календулы лекарственной /Н.С. Богданова и др.. // Фармакология и токсикология. 1970.- №3.- С.349-355.

36. Изучение химического состава нового фитопрепарата «Бальзам Первопрестольный» 1. Летучие компоненты /Н.А. Тюкавкина и др.. //Фармация. -1997.-№1.-С.20-25

37. Интродуцированные лекарственные растения /И.И. Сикура и др.. Киев: Наукова Думка, 1983.-С. 118-119.

38. Исмаилов, P.P. Календула / P.P. Исмаилов, Д.А. Костылев Уфа, 2000.- 102с.

39. Исследование реакции пентациклических тритерпеноидов в концентрированной серной кислоте /В.Ф.Семенченко и др.. // Химия природ.соединений. -1971.- №3.- С.294-296.

40. Исследования нового вида сырья шрота цветков ноготков / И.В. Бурцева и др.. // Фармация. - 2004. - №4. - С.16-18

41. К фармакологии календулозида В нового тритерпенового гликозида из корней календулы лекарственной /А.И. Яцыно и др.. // Фармакология и токсикология. - 1978. - №5. - С.556-560.

42. Кабишев, К.Э. Определение экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье при различной технологии получения экстрактов /К.Э. Каби-шев, Е.И. Саканян, Б.Л. Молдавер // Растит, ресурсы. 2002. - Т.38,№3. -С.113-119.

43. Казаков, А.Л., Растения целебный источник производства отечественных функциональных продуктов питания XXI века: уч.пособие / А.Л. Казаков, Б.Х.

44. Хацуков, М.С. Лукянчиков, Л.С. Яровенко: под ред. А.Л. Казакова. -М.:Демиург-Арт, 2005. 304 с.

45. Казаренко, Т.Д., Ионообменная хроматография аминокислот / Т.Д. Казаренко, С.Н. Зуев, Н.Ф. Муляр. Изд-во «Наука», Сиб. отд., Новосибирк, 1981. - С.84-86.

46. Календула лекарственная (Calendula officinalis L.): аналитич. обзор /Б.М. Зузук и др.. //Химия растит, сырья. 2001. - № 4. - С.105-110.

47. Калошина, Н.А. Живительные бальзамы, эликсиры и экстракты / Н.А. Калошина, А.В.Мазулин, Н.И.Федюкович. Минск:Элайда, 1997.- С.-53-68.

48. Каррыев, М.О. Лекарственные растения Туркменистана / М.О. Каррыев -Ашгабат:Туркменистан, 1996.- С. 165-166.

49. Касьянов, Г. И. Натуральные пищевые ароматизаторы С02-экстракты /Г.И.Касьянов, А.В. Пехов, А.А. Таран. - М.: Мед. пром-ть, 1978. - 175 с.

50. Количественная оценка технологических процессов по степени мало- и безот-ходности / В.И. Комаров и др.. // Пищ. пром-ть. 1995. - № 3. - С. 2-3.

51. Комиссаренко, Н.Ф. Фенольные соединения соцветий ноготков лекарственных / Н.Ф. Комисаренко, А.И. Деркач, В.Т Чернобай // 2 съезд фармацевтов Грузии: тез.докл. Тбилиси, 1988.- С.281-282.

52. Комиссаренко, С.Н. Пектины их свойства и применение / С.Н. Комиссарен-ко, В.Н. Спиридонов//Раст.ресурсы. - 1998.-Т.31, Вып.1. - С.111-119.

53. Коновалова, О.А. Биологически активные вещества Calendula officinalis L. /О.А. Коновалова, К.С. Рыбалко // Растит, ресурсы. 1990. - Т.26, вып.З. -С.448-463.

54. Костенникова, З.П. Количественное определение флавоноидов в настойке календулы методом УФ-спекрофотометрии / З.П.Костенникова, Г.А. Панова, Р. Дамброускене // Фармация. 1984. - Т.ЗЗ, №6.- С.33-35.

55. Костенникова, З.П. Фотоколориметрическое определение флавоноидов в настойке календулы / З.П. Костенникова, Т.А. Панова // Физ-хим. методы анализа лекарств: сб.науч.тр. /ВИНИТИ. 1984.- Т.22. - С.181-184.

56. Кочетков, Н.К. Химия углеводов / Н.К. Кочетков, А.Ф. Быков, В.А. Дмитриев. М.:Химия, 1967. - 304 с.

57. Ладыгина, Е.А. Календула лекарственная (Calendula officinalis) / Е.А.Ладыгина // Фармация. 1992. - №4.- С.84-86.

58. Левандовский, Г.С. Ноготки лекарственные / Г.С. Левандовский // Биология, селекция и семеноводство лекарственных культур. М., 1982.- С.69-75.

59. Левицкая, Е.В. Применение медикаментозных средств растительного происхождения при пародонтозе /Е.В. Левицкая, Е.П. Соколовская //Терапевтическая стоматология, 1976. Вып.2.- С.73-75

60. Лежнева, Л.П. Разработка мазей и линиментов на основе суммарных фитоэкс-тракционных препаратов / Л.П. Лежнева, Л.С. Кузнецова, В.В. Шатило //Всерос.съезд фармацевтов; материалы.-Ярославль, 1987.- С.152-153.

61. Ловкова, М.Я. Почему растения лечат / М.Я.Ловкова, А.М.Рабинович, С.М. Пономарева -М.: Наука, 1990.- С.231-232.

62. Майров, В.М. Применение отечественных препаратов калефлона и алантона при язвенной болезни / В.М. Майров, Л.П. Мягкова, Н.И. Барановская //Современные методы лечения гастроэнтерологических больных: сб.науч.тр. -Ужгород, 1975. С.103-105.

63. Мальцева, М.В. Ноготки (календула) /М.В.Мальцева, А.Д.Турова.- М.:Медгиз, 1957.- 25с.

64. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2000. - Т.2. - С.401.

65. Михайлов, И.В. Современные препараты из лекарственных растений / И.В. Михайлов. М.: Изд. Дом МСП, 1999.- 336с.

66. Мовчан, С.Д. К исследованию каротиноидных пигментов из лепестков Calendula officinalis /С.Д. Мовчан //Журн.прикл.химии. 1960.-Т.ЗЗ, №2.- С.484-486.

67. Можеренков, В.П. Лечение хронических конъюнктивитов календулой /В.П. Можеренков, Л.Ф. Шубина // Мед. сестра.— 1976.— № 4.— С. 33-34.

68. Моисеева, Г.Ф. Иммуностимулирующие полисахариды высших растений (обзор) / Г.Ф.Моисеева, В.Г. Беликов // Фармация. 1992. - Т.41, №3. - С.79-84.

69. Молчанов, Г.И. Интенсивная обработка лекарственного сырья / Г.И. Молчанов. М.: Медицина, 1981.- 208 с.

70. Мэйлл, М. Энциклопедия первой помощи / М. Мэйлл. — М.: Терра, 1999.— 512 с.

71. Опыт применения распылительных сушильных установок. Киев: Наукова думка, 1976.- 114 с.

72. Оценка содержания суммы флавоноидов в настойке календулы /Е.К. Слуева и др.. // Фармация. 2003.- №3.-13-15.

73. Пап, JI. Концентрирование вымораживанием: пер. с венгер. / Л.Пап. -М.: Легкая и пищевая пром-ть, 1982. 96 с.

74. Перспективы использования лекарственных средств календулы лекарственной и земляники лесной / Г.И. Олешко и др.. // Человек и лекарство:тез.докл.9 Рос.нац.конг. М.Юбщерос. общественный фонд «Здоровье человека», 2002.-С.672.

75. Перспективы разработки препаратов из отходов производства настоек и жидких экстрактов / А.М.Сампиев и др.. // Науки о человеке: 4-й конгресс молодых ученых и специалистов; материалы. Томск, 2003. - С.213.

76. Перспективы создания сухих экстрактов / И.А. Самылина и др.. // Фармация. 2006. - № 2. - С.43-46.

77. Петренко, Н.А. Итоги сортоизучения календулы на Павловской опытной станции ВИР / Н.А. Петренко // Сортоизучение и размножение декоративных культур: сб. науч. Тр. -М.: Изд.НИЗИСНП, 1986. С.46-51.

78. Пономарев, В.Д, Спектры поглощения пентациклических тритерпеноидов в серной кислоте / В.Д. Пономарев, Э.Т. Оганесян, В.Ф. Семенченко // Химия природ, соединений. 1971. - №2. - С. 147-150.

79. Пономарев, В.Д. Экстрагирование лекарственного растительного сырья /В.Д. Пономарев. М.: Медицина, 1976. - 204 с.

80. Попова, И.Ю. О растворяющей способности сверкритичного углекистого газа / И.Ю Попова, А.Р. Водяник Электронный ресурс. Электрон.дан. - Режим доступа: www extract.ru. - Загл. с экрана.

81. Прокопенко, А.П. Современное состояние и пути повышения уровня фотохимических производств. Сообщение 1. Технология и технологическая документация / А.П. Прокопенко, П.П. Ветров, Г.А. Жуков // Фармаком. 1993. - № 4. -С. 3-9.

82. Прокопенко, А.П. Современное состояние и пути повышения уровня фотохимических производств. Сообщение 2. Технология и технологическая документация / А.П. Прокопенко, П.П. Ветров, Г.А. Жуков // Фармаком. 1993. - № 6-7.-С. 16-25.

83. Развитие фармацевтической науки в России и за рубежом (1991-1995) // НИИ фармации Минздравмедпрома РФ. М., 1996. - 110 с.

84. Разработка технологии и анализа лекарственной формы метронидазола в виде гранул / О.Н. Пожарицкая и др.. // Хим. фармац. журн. - 2000. - №8. - С.35

85. Разработка фармакопейных статей на препараты календулы цветки календулы настойка / JI.B. Прохорова и др.. // Человек и лекарство:тез.докл.9 Рос.нац.конг. М.Юбщерос. общественный фонд «Здоровье человека», 2004.-С.890-891.

86. Растительные ресурсы СССР. Цветковые растения, их химический состав, использование; Семейство Asteraceae (Compositae). Спб.: Наука, 1993.- С.80.

87. Реологические свойства мазей с полиненасыщенными жирными кислотами микробиологического происхождения / И.В. Кутузова и др.. // Фармация. — 1991. -№.3 С.46.

88. Самылина, И.А. Лекарственные растения государственной фармакопеи. Фармакогнозия / И.А. Самылина, А.В. Сорокина, А.А. Ермакова, Н. Н. Сопро-нова; под. ред. И.А. Самылиной М.:АМНИ, 1999.- 496 с.

89. Сахаров, В.В. Селекция и культура ноготков аптечных (Calendula officinalis) / В.В. Сахаров // Генетические механизмы селекции и эволюции. -М.:Наука, 1986.- С.15-17.

90. Совершенствование технологии получения настоек боярышника и календулы /Н.В. Новикова и др.. // Состояние и перспективы современного лекарствоведения: науч.-практич.конф.: материалы.-Ярославль, 1997. С.44.

91. Содержание каротиноидов и флавоноидов в соцветиях некоторых сортов Calendula officinalis L. / С.А. Ивасенко и др.. // Раст.ресурсы. 2000.-Т.36,Вып.2.- С.107-110

92. Спектрофотометрический метод определения содержания полисахаридов в листьях Tillia cordata / В.Ц. Болотова и др.. // Растит, ресурсы. 2001. -Т.37, Вып.З. - С.109-112.

93. Спектрофотометрия гликозидов олеаноловой кислоты и хедерагенина в концентрированной серной кислоте / Г.Л. Генкина и др.. //Химия природ, соединений 1977. - №2. - С. 220-227.

94. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: Астра-ФармСервис, 2006. - 1536 с.

95. Строение календулозида G и Н из корней Calendula officinalis /Л.П. Ве-черко и др.. // Химия природ.соединений. 1975.- №3. - С.366-373.

96. Строение календулозида С и Д из корней Calendula officinalis / Л.П. Ве-черко и др. // Химия природ.соединений. 1974.- №4.- С.532-334.

97. Структура календулозида А / Л.П. Вечерко и др.. // Химия при-род.соединений. 1971. - №1. С,.22-27.

98. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А. И. Тенцова, В.М. Грецкий. М.:Медицина, 1980. - 192 с.

99. Турова, А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение / А.Д. Ту-рова, Э.Н. Сапожникова. М.Медицина, 1983.-С.238-240.

100. Турова, А.Д. Таблетки календулы с никотиновой кислоты / А.Д. Турова, Б.С. Никольская // Мед.пром-ть. 1956.- №4. - С19.

101. Турова, А.Д. Экспериментальное исследование календулы / А.Д. Турова //Фармакология и токсикология. 1952.- №5.- С.39-42.

102. Углеводы соцветий Calendula officinalis / В.Н. Чушенко и др.. // Химия природ.соединений. 1988.- №4. - С.585-586.

103. Ушанова, В.М. Исследование влияния компонентов лекарственного растительного сырья на состав получаемых экстрактов / В.М. Ушанова, В.М. Воронин, С.М. Репях // Химия растит, сырья. 2001.- №3.-С. 105-110

104. Флавоноиды в Calendula officinalis /П. Пенева и др.. // Растениевъедни науки. 1985.- Т.22, №4.- С.50-55.

105. Ханин, М.Л. Антибиотические свойства экстрактов, извлеченных сжиженной углекислотой из лекарственных растений / М.Л. Ханин, А.И. Коротяев // Хим.- фармац. журн. 1968. - №2. - С.40-44.

106. Химические и биохимические процессы в производстве растительных препаратов /В.И. Литвиненко и др.. // Исследования по изысканию лекарственных средств природного происхождения: тез. докл. всесоюз. науч. конф. -Л., 1981.- С. 35.

107. Химическое изучение тритерпеновых гликозидов Calendula officinalis: сб.науч.работ / Л.В.Вечерко и др.. //ВНИИ лек.раст. 1970. - вып.1.- С.169-171.

108. Химия и технология фитопрепаратов / С.А. Минина, И.Е. Каухова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.

109. Хорлин, А.Я. Тритерпеновые сапонины II. О сапонинах корней качима тихоокеанского (Gopsophila pacifica) / А.Я. Хорлин, Ю.С. Оводов, Н.К. Кочетков // Журн.общ.химии. 1962. - Т.32, вып.З. - С.782-891.

110. Хофман, О. Хроматография: практическое применение метода: пер.с англ. / О.Хофман:- М.:Мир, 1986 423 с.

111. Чекман, И.С. Растительные лекарственные средства / И.С. Чекман, Г.Н. Липкан Киев:Колос ИТЭМ.-1993.- С.145-150

112. Чуешов, В. И. Промышленная технология лекарств: учеб. для студ.фармац. вузов в 2-х т. / В.И. Чуешов, О.И. Зайцев, С.Т. Шебанова, М.Ю. Чернов; под ред. В.И. Чуешова.- Х.:МТК Книга; Изд-во НФАУ, 2002. - Т.2. -716 с.

113. Яворская, Е.С. Применение календулы при лечении воспалительно-дистрофической формы пародонтоза / Е.С. Яворская, Н.А. Кадола, Е.В. Левицкая. Киев, 1962.- С. 165-170.

114. Яковлев, Г.П. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения / Г.П.Яковлев и др.; под. ред. Г.П. Яковлева, К.Ф. Блиновой СПб.: Специальная литература, 1999.- 407с.

115. Amirghofran, Z. Evalution of the immunomodulayory effects pf five herbal plants /Z. Amirghofran, M.Azadbakht Karimi //J. of Ethnopharmacology. 2000. -№72. —P. 167-172.

116. Analiza jaksciowa i ilosciowa kwasow fenolowych w kwiatostanach nagietca lekarskiego (Calendula officinalis) /А. Kurowska et al.. // Acta Polonia Pharmaceutics 1985. - Bd.XLII, №5. - P. 473-476.

117. Anti-oedematours activities of the main triterdiol esters of marigold (Calendula officinalis) /К. Ziltterl et al.. // J. of Ethnopharmacology. 1997. - №57. -P.139-144.

118. Boucaud-Maitre, Y., Cytotoxic and antitumoral activity of Calendula officinalis extracts / Y. Boucaud-Maitre, O. Algernon, J. Raynaud // Pharmazie. 1988.-Vol. 43, №3.—P. 220-221.

119. Calendula arvensis L. Impact des saponines sur la toxicite, le pouvoir hemo-lytique et l'activite anti-inflammatoire / R.Chemli et al.. // J.Pharm. belg.- 1990.-Vol. 45, № 1.—P. 12-16.

120. Colorimetric method for determination of sugar and related substances /М. Dubois et al.. // Analyt. Chem. 1956. - Vol.28, №3. - P. 350-356.1. П 1 A 1 ry

121. Formation of conjiugated A , A double bonds by A -oleic - acid desaturase - related enzymes. Biosynthetic origin of calendic acid /Е.В. Cahoon et al.. // J.Biol.Chem. - 2001. - Vol.276, Issue 4. - .2637-2643.

122. Genotoxic and anti- genotoxic propities of Calendula officinalis extracts in the rat liver cell cultures treated with diethylnitrosamine /J.I. Perez-Carreon et al.. // Toxicology in vitro. 2002. - № 16.- P.253-258.

123. Genotoxicity of an extract Calendula officinalis L. /А. Ramos et al.. //J. of Ethnopharmacology. 1998. - №61. - P.49-55.

124. Heeger, E.F. Calendula officinalis L., Ringelblum. Handbuch des Arznei-und Gewtirzpflanzenbaues. Drogengewiwnnung / E.F. Heeger // VEB Dentscher Berlin -1989.-S.304-309.

125. Helaly, F.M. Natural rubber base matrix containig Calendula officinalis plant as a source of molluscicdal saponin / F.M. Helaly, A.A. Ahmed, M.A. Abdel-Ghaffar // J.of Controlled release. 1999. - №57. - P. 1-7.

126. HPLC study on the carotinoid compostion of Calendula products /Eszter Bako et al.. // J. Biochem.Biophys. Methods. 2002.- №53.- P. 241 -250.

127. Identification and analysis of a gene from Calendula officinalis encoding a fatty acids conjugase / Xiao Qiu, Reed D.W. et al.. // Plant Physiol. 2001. -№.125. - P.847-855.

128. Inhibitiry effects of Di- and trihydroxy triterpens from the flowers of Com-positae on 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetat-induced inflammation in mice / K. Yasukawa//Biol.Pharm.Bull. 1996. - Vol. 19, №11 - P. 1329-1331.

129. Inhibitory activity of isorhamnetin glycosides from Calendula officinalis L. on the activity of lipoxygenase / L.Bezakova et al.. // Pharmazie. 1996. - Vol. 51, №2. - P. 126-127.

130. Isolation and characterization of a calendic acid producing (8,11) linoleoyl desaturase / K. Fritsche et al.. // FEBS Letters - 1999. - №462 - P.249-253.

131. Janiszovwska, K. Changes in the levels of prenylquinones and tocopherols in Calendula officinalis during vegetation / K. Janiszovwska, J. Rygier // Physiol. Plantarum. 1985. - V.63, fasc.4. - P.425-430.

132. Kalvatchev, Z. Anti-HIV activitiy of from Calendula officinalis flowers / Z. Kalvatchev, R. Walder, D. Garzaro // Biomed and Pharmacother 1997. - № 5L -P. 176-180.

133. Klarsfeld A. Medicaments: sur la piste vegetale // J.int. med. 1993. - №273. - P. 43-47.

134. Mechanism of 1,4-dehydrogenation catalyzed by a fatty acid (l,4)-desaturase of Calendula officinalis / D.W. Reed et al. // Eur.j.Biochem. 2002. - №269. -P.5024-5029.

135. Medicinal flowers. IV. Marigold (2): Structures of new ionone and sesquter-pene glycosides from Egyptian Calendula officinalis // Chem. Pharm. Bull. 2001. -Vol.49, №8. - P.974-978.

136. Mrugasiewich, K. Metoda oznaczania zawartoski oleanozydow w Nagietki lekarskim (Calendula officinalis) /К. Mrugasiewich, J. Lutomski // Herba pol. -1979. T.25, №2. - S.107-112.

137. Muller, F. Gesetzmabigkeiten der Mazeration und Percjlation / F. Muller B. Cuntze, A. Klosterman // Acta Pharm. Technol. 1980. - Bd.26, №.4. - S. 240-242.

138. Ociozynska, I. Badana chemizmu kwiatostanow nagietka (Calendula officinalis L.) / I. Ociozynska, J. Nartowska, H. Strzelecha // Herba pol. 1977. - T.23, №3. - S. 191-199.

139. Optimization of size distribution of granules for tablet compression /T.Yajima et al.. // Chem.Pharm.Bull. 1996. - Vol.44, № 5. - P. 1056-1060.

140. Preparative purification of the major anti-inflamotory triterpenoid esters from Marigold (Calendula officinalis) // Fitoterapia. 2003. - № 74. - P. 328-338.

141. Protective properties of butanolic extract of the Calendula officinalis L. (marigold) against lipid peroxidation of rat liver microsomes and action as free radical scavenger /A.S. Clarissa et al.. // Redox report Vol.7, №2. - 2002. - P.95-102.

142. Rico, M.J. Rising Drug cost: the impact on dermatology /M.J. Rico //Skin Therapy Letter. 2000. - Vol.5, №3-4. - P. 1-6.

143. Silvo, F. Areturn to natural remedies / F.Silvo //Manuf. Chem. 1990. - Vol. 61, №.10.-P. 43-47.

144. Sliwowski, J. Stereospecificity of tritrpen alcohols in Calendula oficinalis flowers / J. Sliwowski, Z. Kasprzyk // Phytochemistry. 1974. - Vol.13, №8:- P. 1441-1443.

145. Stability of the constituents of Calendula, Milk-thistle and Passionflawer tinctures by LC-DAD and LC-MS /Anna Rita Bilia et al.. // J. Of Pharmaceutical and Bionedical Analisis. 2002. - № 30. - P. 613-624.

146. Stevenson, R. Some constituens of Calendula officinalis /R. Stevenson //J. org.Chem. 1961.-Vol. 26, №12 - P. 5228-5230.

147. The role of triterpenoids in the topical anti-inflammatory activity of Calendula officinalis flowers / R. Delia Loggia et al.. // Planta Med. 1994. - Vol. 60, №6.-P.516-520.

148. Triterpene alcohols from the flowers of compositae and their antiinflammatory effects /T.Akihisa et al.. // Phytochemistry. 1996. - Vol. 43, №6. -P. 1255-1260.

149. Бирюк, В.А. ФлавоноГди суцвпъ напдок / В.А.Бирюк, В. Т. Чорнобай //Фармац. журн. 1972. - № 2. - С. 44-49.

150. Вуглеводи трави та коршня солодки rcmoi / В.Н. Чушенко et al.. // Фар-мац.журн. 1996. - №3. - С.93-97.

151. Дранш, JI.I. Фиотератя сегодш / JT.I. Драшк, Л.Г. Долганенко, О.С. Ам-мосов // Фармац. журн. 1995. - №1. - С. 67-74.

152. Експериментални фитохимични, фармакологични и цитоморфологични проучвания за регенераторното действие на фракците С1 и С5, изолирани от Calendula officinalis /Е. Клоучек-Попова et al.. // Съвременна медицина. -1981.-Т. 32, № 8. С. 395-399.

153. Koromvirag (Calendula officinalis) sziromlevelei hatoanyagainc vizsgalata /G. Lajos et al.. //Acta Pharmaceutica Hungria. 1968. - №38 - P. 118-125.

154. Манолов, П. Експериментални проучвания на противотуморното действие на препарата от Calendula officinalis Heben върху саркома 180 на Crocker /П. Манолов, Ц. Бояджиев, П. Николов // Eksperim. Med. Morphol. 1964. - Т.З, № 1.-С. 41-45.

155. Нагщки як лшарська рослина / ФЛ.Мамчур et al.. // Фармац. журн.-1987.-№3.-С. 68-69.

156. Попова, Т.П. Деяк1 загальш законом1рносп екстрагуваня д1ючих речо-вин з лжарсько1 рослино1 сировни. Пов1домлення II / Т.П. Попова, ВЛ.Литвиненко // Фармац. журн. 1995. - №3. С. 75-77.

157. Попова, Т.П. Деяю загальш законом1рност1 екстрагуваня дпочих речо-вин з лшарсько1 рослино1 сировни. Повщомлення III / Т.П. Попова, ВЛ.Литвиненко //Фармац. журн. 1995. - №3. С. 91-95.

158. Суходуб, Л.Ф. Елементний анал1з крюподр1бнено! лшарсько1 сировни /Л.Ф. Суходуб, Ю.В. Рогульский, С.Н. Данильченко // Фармац. журн. — 1995. -№2. С. 32-34.

159. Фильтращйна екстракция та п аппаратурне оснащения. Пов1домления IV / Т.П. Попова et al.. // Фармац.журн. 1999. - № 6.- С.91-95.