Получение и физико-химические свойства липосомальных форм ДОФА, дофамина и их боратных производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Борисова, Наталия Викторовна

• Борисова, Наталия Викторовна
• кандидат химических наук
• 1997

Оглавление диссертации кандидат химических наук Борисова, Наталия Викторовна

Список сокращений

Введение 2

1. Литературный обзор "Конструирование лекарственных препаратов для проникновения в мозг"

Введение 4-6 1.1. Гемато-энцефалический барьер и его функциональные особенности 7

12. Проникновение веществ в мозг с помощью ОВС 9

1.3. Применение молекулярной модификации для создания потенциальных антипаркинсонических пролекарственных форм

Ь-ДОФА и дофамина 14

1.4. Липосомы как инструмент доставки лекарственных препаратов в мозг 19

1.4.1. Функциональные липосомы для лечения опухолей мозга 22

1.4.2. Использование липосом для лечения болезни Паркинсона 25

2. Обсуждение результатов

2.1. Получение липосом, содержащих ДОФА и дофамин 28

2.2. Физико-химические свойства липосомальных форм ДОФА и дофамина

2.2.1. Определение коэффициента распределения 30

2.2.2. МР-ЯМР исследования 32

2.2.3. Определение эффективности включения Ктх в Лс 34

2.2.4. Определение размера Л с 36

2.2.5. Кинетика высвобождения Ктх из Лс 37

2.3. Окисление в Лс, содержащих ДОФА (и дофамин): взаимное влияние компонентов

2.3.1. Влияние внутрилипосомальных Ктх на перекисное окисление лип идо в 39

2.3.2. Изучение роли ФХ на окисление внутрилипосомальных Ктх 43

2.4. Получение и физико-химические свойства ДОФА(ДА)боратов аммония и 1-адамантиламмония

2.4.1. Введение 50

2.4.2. Синтез ДОФА(ДА)боратов аммония и 1-адамантиламмония 53

2.4.3. ЯМР-исследования полученных комплексных соединений 55

2.4.4. Применение ИК-спектроскопии 64

2.4.5. Масс спектроскопия ДОФА(ДА)боратов аммония и

1 -адамантиламмония

2.4.6. Определение равновесной константы реакции образования комплексов 72

2.4.7. Растворимость в воде и термическая устойчивость полученных комплексных соединений 83*

2.5. Конструирование лекарственного препарата с высоким содержанием Ктх/липид

2.5.1. Получение липосомальной формы ДОФА(ДА)боратов аммония и 1 -адамантиламмония 84

2.5.2. Изучение кинетики высвобождения комплексов из Лс

2.6. Биологические испытания полученных соединений 87

3. Экспериментальная теть 89

4. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение и физико-химические свойства липосомальных форм ДОФА, дофамина и их боратных производных»

1. Литературный обзор "Конструирование лекарственных препаратов для проникновения в мозг"

Введение 4-6 1.1. Гемато-энцефалический барьер и его функциональныеособенности 7-812. Проникновение веществ в мозг с помощью ОВС 9-131.3. Применение молекулярной модификации для создания потенциальных антипаркинсонических пролекарственных формЬ-ДОФА и дофамина 14-181.4. Липосомы как инструмент доставки лекарственныхпрепаратов в мозг 19-211.4.1. Функциональные липосомы для лечения опухолей мозга 22-241.4.2. Использование липосом для лечения болезни Паркинсона 25-272. Обсуждение результатов2.1. Получение липосом, содержащих ДОФА и дофамин 28-302.2. Физико-химические свойства липосомальных форм ДОФА и дофамина2.2.1. Определение коэффициента распределения 30-322.2.2. МР-ЯМР исследования 32-342.2.3. Определение эффективности включения Ктх в Лс 34-362.2.4. Определение размера Л с 36-372.2.5. Кинетика высвобождения Ктх из Лс 37-382.3. Окисление в Лс, содержащих ДОФА (и дофамин): взаимное влияние компонентов2.3.1. Влияние внутрилипосомальных Ктх на перекисное окислениелип идо в 39-432.3.2. Изучение роли ФХ на окисление внутрилипосомальных Ктх 43-492.4. Получение и физико-химические свойства ДОФА(ДА)боратов аммония и 1-адамантиламмония2.4.1. Введение 50-522.4.2. Синтез ДОФА(ДА)боратов аммония и 1-адамантиламмония 53-542.4.3. ЯМР-исследования полученных комплексных соединений 55-632.4.4. Применение ИК-спектроскопии 64-702.4.5. Масс спектроскопия ДОФА(ДА)боратов аммония и1 -адамантиламмония 712.4.6. Определение равновесной константы реакции образования комплексов 72-832.4.7. Растворимость в воде и термическая устойчивость полученных комплексных соединений 83*оьстр.

2.5. Конструирование лекарственного препарата с высоким содержанием Ктх/липид2.5.1. Получение липосомальной формы ДОФА(ДА)боратов аммонияи 1 -адамантиламмония 84-852.5.2. Изучение кинетики высвобождения комплексов из Лс 862.6. Биологические испытания полученных соединений 87-883. Экспериментальная теть 89 -1004. Выводы 1015. Список литературы 102 -116 Приложение 117-126Список сокращений2-АЭ 2-АминоэтанолГЭБ Гемато-энцефалический барьерДА 3,4 -Дигидроксифенилэтиламин (дофамин)ДОФА Ь-З,4-дигидроксифенилаланинДПФХ ДипальмитоилфосфатидилхолинДСФХ ДистеароилфосфатидилхолинДХН Дезоксихолат натрияКхх КатехолыкР Коэффициент распределенияЛс Липосомы2-МП К N - м ети л п ир и ди ния -2 -кар б ал ьдокси мОВС Окислительно-восстановительные системыПОЛ Перекиси о е окисление липидовПЭГ ПолиэтиленгликольПРТБК Продукты, реагирующие с 2-тиобарбитуровой кислотойТБК 2-тиобарбитуровая кислотаТГА 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридинтгаом 1,2-дигидроксибензол-З,5-дисульфонатФИ ФосфатидилинозитолФХ Яичный фосфатидилхолинХол Холестеринц.н.с. Центральная нервная системаЭДТА Этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевая сольВведениеНесмотря на то, что первое предположение о роли дофамина (ДА) как медиатора центральной нервной системы было выдвинуто в 1957 г., было бы ошибочно утверждать, что достижения последних лет полностью раскрывают молекулярный механизм протекания болезни Паркинсона. В 1962 г. впервые для лечения болезни Паркинсона был применен биологический предшественник ДА - 1.-ДОФА ("Леводопа").

Вследствие периферического декарбоксилирования, а также ограниченной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для ДОФА терапевтический эффект возможно достичь лишь за счет больших доз этого препарата, что в свою очередь сопряжено с многочисленными побочными эффектами, т.к. ДА имеет рецепторы в сердце и других органах.

С целью предотвращения декарбоксилирования ДОФА вне мозга было предложено одновременное введение ДОФА с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, в качестве которых в последнее время используют [И1 -(0,1.-серил)-М2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразин (бенсеразид) и 0,1-а-гидразино-а-метил-р-(3,4дигидроксифенил)пропионовую кислоту ("Карбидопа").

Эта же проблема побудила некоторых авторов разработать методику получения медных и цинковых комплексов оснований Шиффа ДОФА и дофамина, что позволяет снизить периферическое взаимодействие с кофактором декарбоксилазы - пиридоксальфосфатом за счет образования полностью координированной формы.

Бородом и др. был разработан изящный подход по преодолению ГЭБ, согласно которому направленная доставка веществ в мозг может осуществляться с помощью переносчиков, обладающих окислительно-восстановительными свойствами.

В качестве альтернативного способа в настоящей работе предлагается использование липосомальных форм ДОФА. ДОФА, заключенный в Лс, должен быть защищен от периферического декарбоксилирования. Сдругой стороны, т.к. известно, что объем распределения липосомальной формы меньше, чем у соответствующих растворов, то она способна создавать большие эффективные концентрации лекарственного препарата, что должно приводить к уменьшению дозы и, как следствие, снижению побочных эффектов. Кроме того, липосомальная форма может выступать как депо, т.е. увеличивать время действия препарата.

Учитывая вышеизложенное, цель настоящей работы состояла в получении и изучении физико-химических свойств липосомальных форм ДОФА(ДА) и их боратных производных.

Использование боратных комплексов было обусловлено необходимостью увеличения растворимости ДОФА в Лс. Тем самым оказывалось возможным получение Л с с большим соотношением ДОФА/ФХ. Кроме того, боратные комплексы Ктх, как известно, могут защищать их от окисления. Не исключено также, что боратные комплексы будут лучше удерживаться в Лс. Наконец, использование 1-адамантиламмониевых комплексных солей может обеспечить потенциально возможный синергизм лечебных свойств обоих веществ, т.к. препарат "Мидантан" используется для лечения болезни Паркинсона (он уменьшает обратный захват ДА пресинаптической мембраной).

Для реализации поставленных задач работа была построена в несколько этапов:конструирование и изучение физико-химических свойств липосомальной формы ДОФА и ДА;- исследование их характеристичных свойств, в частности изучение взаимного влияния компонентов на окисление друг друга;- получение ДОФА(ДА)боратных комплексов 1-адамантиламмония и аммония;- определение физико-химических свойств синтезированных хелатов;- включение ДОФА(ДА)боратов аммония и 1-адамантиламмония в Лс и изучение свойств данных липосомальных форм.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОРКОНСТРУИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРОНИКНОВЕНИЯ В МОЗГВВЕДЕНИЕНовые классы лекарственных соединений, а с ними и усовершенствованные лекарственные формы - таков результат взаимодействия химиков, биологов, фармацевтов и врачей. Одной из первых и до сих пор наиболее распространенной бесспорно считается таблетированная форма. За этой общепризнанной технологией стоит необходимость знания точной дозировки потенциального лекарственного средства в устойчивой и приемлемой форме [1]. Передозировка же опасна риском усиления побочный явлений.

Однако ряд болезней, в том числе появившиеся в последнее время, требуют внедрения новых систем доставки веществ, включая антиопухолевые агенты, циток ины, иммуномодуляторы, вакцины и т.п. Эти системы призваны селективно обеспечивать орган-мишень переносимым лекарством в малых дозах и за ограниченное время. К их основным свойствам относятся:- повышенная комфортность лечения за счет более точного, легкого и менее частого дозирования;- повышенная безопасность, обусловленная сокращением контакта лекарственного препарата с тканями и клетками, находящимися за пределами направленного действия препарата;- разнообразие и, вместе с тем, индивидуальный подход в выборе необходимых концентраций лекарственного средства;- эффективная абсорбция в органе-мишени;- терапевтическая концентрация препарата поддерживается на заданном уровне достаточно долго.

Традиционные формы введения лекарственных препаратов в организм в конце 70-х гг. пополнились еще одной - матричной [2]. Процесс инкапсулирования состоит из 2 стадий: 1) измельчение лекарственного вещества с последующим распределением в дисперсионной среде и 2) покрытие его частиц полимерной пленкой. В качестве материала дляизготовления матриц и микросфер вполне применимы гидрофобные вещества типа восков, но с точки зрения контроля характеристик высвобождения лекарства исключительно благоприятными представляются полимеры такие, как поли(1./(01)-молочная кислота) с/без трибутилцитратом, сополимер {.-молочной и гликолевой кислот.

Использование микоадгезивных полимеров - технология будущего, которая позволит уменьшить захват препарата органами желудочно-кишечного тракта [3]. В последнее время были также созданы не адсорбируемые полимерные конъюгаты, высвобождение вещества из которых идет с помощью азоредуктазы [4]. Фермент синтезирует колония бактерий, химически связанная с полимерным носителем.

Не так давно появились работы по использованию наночастиц -коллоидных полимерных носителей [5]. Предполагается, что за счет их малого размера возможно будет повысить стабильность и абсорбцию системы переноса, а также осуществить количественный перенос активного вещества в клетки [6]. В работе [7] отмечалось значительное усиление фармакологической активности и пролонгированное действие инсулина и гидрокортизона, связанных с наночастицами.

Наночастицы, в частности, могут быть получены из ацетата холестерина [8]. После впрыскивания органического раствора в водную фазу получают устойчивую эмульсию (м/в). Микроэмульсии и липопротеиды низкой плотности обычно используют для транспортировки к клетке жирорастворимых лекарственных веществ.

В последнее время появились данные по использованию в качестве доставки лекарств биосом [10]. Они состоят из липидного матрикса, включающего в себя как полярные, так и неполярные липиды (например,соевый лецитин и моноаци л глицерин), которые формируют частично упорядоченную липофильную фазу. Липидный матрикс может содержать до 50% воды (по массе). Спонтанное образование биосом происходит в условиях избыточного количества воды. Биологическая эффективность биосом была продемонстрирована на примере биосом с включенным низкомолекулярным гепарином. Они могут включать как гидрофильные, так и гидрофобные вещества в зависимости от состава бислоя.

Универсальным характером по отношению к природе переносимых молекул отличаются также Лс. Липосомы как средства доставки лекарств обладают весьма широкими функциональными возможностями, в том числе они могут выступать в качестве депо для доставки веществ в мозг. Однако транспорт лекарственных веществ в мозг осложнен вследствие наличия гемато-энцефалического барьера.

Настоящий обзор включает не только рассмотрение возможных путей проникновения активных веществ в мозг. В частности, особое внимание уделяется конструированию антипаркинсонических лекарственных препаратов.

ГЕМАТО-ЭНЦЕФАПИЧЕСКИЙ БАРЬЕР И ЕГО ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕОСОБЕННОСТИВ качестве мишени для направленного транспорта веществ в мозг может выступать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Концепция ГЭБ возникла в конце XIX века, когда немецкий бактериолог Пауль Эрлих [11] обнаружил, что некоторые красители, введенные внутривенно, сохраняются во всех органах, кроме мозга. Ученый объяснял эти результаты низким сродством используемых красителей к клеткам мозга. Позднее ученик Эрлиха - Гольдманн опроверг это предположение на основании данных по непосредственному введению трипанового синего в цереброспинальную жидкость кроликов и собак [12]. Краситель находился в паренхиме мозга, но не проникал в кровь, т.к. не был обнаружен в других органах. Поэтому было выдвинуто новое предположение о существовании некоторого барьера, отделяющего ц.н.с. от крови. Как было установлено значительно позже, этот барьер, названный гемато-энцефалическим, в отличие от капилляров в других органах, образован непрерывным слоем плотно прилежащих друг к другу клеток [13]. Сеть плотно прилегающих друг к другу клеток эпителия предотвращает проникновение в мозг большинства веществ через межклеточные поры и нивелирует действие осмотического давления, которое обычно контролирует обмен веществ между кровью и тканями.

Вещества могут проникать через ГЭБ либо путем пассивной диффузии (вещества незаряженные, вода, мочевина и т.п.) и посредством активного транспорта (глюкоза, некоторые аминокислоты) [14-17]. Механизм проникновения пептидов, за некоторым исключением, до конца не раскрыт [18-20]. Известно, что информационные опиатные пептиды (р-эндорфин, энкефалины) могут как пассивно проникать в мозг, так и с помощью транспортных белков (пептидной транспортной системы 1) [21]. Перенос молекулы инсулина из крови в мозг осуществляется посредствомспецифической транспортной системы, связанной с рецепторами, расположенными в церебральных микрососудах [22].

Скорость проникновения веществ в мозг определяется не только природой самих соединений (в случае активного транспорта), но и функциональными особенностями строго специфичной системы транспортных белков ц.н.с. [23-24]. Было установлено, что проницаемость ГЭБ неодинакова в различных отделах мозга и, кроме того, может изменяться под влиянием некоторых факторов.

Как было установлено [25], в мозге имеются "безбарьерные" зоны, куда введенные в кровь вещества поступают почти беспрепятственно. В некоторых отделах мозга проницаемость ГЭБ по отношению к биогенным аминам, электролитам выше, чем в других отделах мозга.

Согласно имеющимся литературным данным, ГЭБ может стать проницаем в результате некоторых физиологических и токсикологических процессов [26]. К факторам разрушения ГЭБ в экспериментальных условиях относятся: арахидоновая кислота, эйкозаноиды, брадикинин, гистамин и свободные радикалы [27]. Механизм их действия заключается 1) в изменении уровня кальция в цитозоле; 2) индукции системы вторичных мессенджеров, что в целом приводит к изменению проницаемости ГЭБ [28]. Кроме того, предложены другие методы повышения проницаемости ГЭБ [29]. Среди них следует отметить метод, в основе которого лежит использование химерных белков [30]. Однако эти методы малоэффективны. Проблема преодоления непроницаемости гемато-энцефалического барьера до сих пор остается актуальной. Ряд заболеваний, в том числе болезнь Паркинсона, тесно связаны с ней.

ПРОНИКНОВЕНИЕ ВЕЩЕСТВ В МОЗГ С ПОМОЩЬЮ ОВСОдно из возможных решений проблемы доставки веществ в мозг может быть найдено с помощью метода, основанного на получении окислительно-восстановительных систем (ОВС). Направленный транспорт веществ в ц.н.с. посредством химических систем доставки был разработан Бородом с соавторами [31, 32]. Этот способ позволяет создавать формы с замедленным выделением активного вещества. Существует 2 основополагающих подхода к проблеме транспорта лекарств в мозг с помощью ОВС.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Борисова, Наталия Викторовна

Выводы

1. Сконструированы липосомальные формы ДОФА и дофамина (ДА), которые могут быть использованы в дальнейшем для изучения их антипаркинсонического действия.

2. Определены степень включения инкорпорированных соединений (6-7% ), проведена оценка коэффициента распределения между липидной и водной фазами (Кр = 0.006 для ДОФА и Кр<0.001 для ДА (октанол/вода)), размер липосом (Лс) (60-100 нм). 31Р-ЯМР исследования показали, что введение ДОФА/дофамина в липосомы не нарушает структуру бислоя.

3. Установлена взаимная антиоксидантная активность ДОФА/ДА и фосфатидилхолина. Было показано, что как ДА, так и ДОФА в исследуемой системе проявляют свойства антиоксидантов по отношению к ФХ. С другой стороны, скорость окисления катехолов в Лс в значительной степени определяется изоляцией молекул внутри Лс от основного пула растворенного в воде кислорода.

4. Получены моноДОФА(ДА)бораты аммония и 1 -адамантиламмония.

С помощью ИК-, масс-спектров и ЯМР на ядрах ^Н и ^В была подтверждена структура соединений типа МА и МА2 (где М - центральный ион, А - адденд). Показано, что в условиях физиологического значения рН (Н3В03:Ктх, 0.5М:0.5М) образуется смесь соединений с преимущественным содержанием в ней монокомплексов (в случае 1-адамантиламмониевых комплексных солей 80%, а аммониевых - -50%).

5. Потенциометрическим методом изучена равновесная система, содержащая исследуемые комплексные соединения. Как было установлено, устойчивость моноДАбората 1-адамантил аммония выше, чем у соответствующей комплексной соли аммония.

6. Биологические испытания подтвердили наличие терапевтического эффекта при введении липосомальных препаратов ДОФА и дофамина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Борисова, Наталия Викторовна, 1997 год

1. Robinson D.H., Mauger J.W. Drug delivery systems//Amer. J. hosp. pharm. 1991. V.48. Suppl. 1. Pp. 14-23.

2. Биополимеры. Под ред. Иманиси Ю. М: Мир. 1988. Сс. 518-535.

3. Ganderton D. Current innovations in drug delivery//Drug des. deliv. 1987. N2. Pp. 1-7.

4. Pimlott S., Addy M. A study into mucosal absorption of isosorbide dinitrate at different intraoral sites//Oral surg. Oral med. Oral pathol. 1985. N59. Pp. 145-148.

5. Kreuter J. Peroral administration of nanoparticles//Adv.Drug Del. Rev. 1991. V.7. N1. Pp. 71-86.

6. Speiser P.P. Nanoparticles and liposomes: a state of the art//Methods find. exp. clin. Pharmacol. 1991. V. 13. N5. Pp. 337-342.

7. Leuroux J.C., Allemann E., Dejaeghere F., Doelker E. Biodegradable nanoparticles from sustained release formulations to improve site specific drug delivery//J.control, release. 1996. V. 39. N2-3. Pp. 339-350.

8. Sjostrom В., Bergenstahl В. Preparation of submicron drug particles in lecithin-stabilized o/w emulsions. 1 .Model studies of the precipitation of cholesteryl acetate//lnter.J.Pharm. 1992. V.84. N2. Pp. 107-116.

9. Bohlinder К., Olsson В., Ragnarsson G., Singh S.K., Ohman G.S., Wadsten Т., Carlsson A., Herslof B. Use and characteristics of a novel lipid particle-forming matrix as a drug-carrier system//Europ. J. pharm.sei. 1994. V. 2. N4. Pp. 271-279.

10. Erlich P. Uber die Beziehungen von chemische Constitution, Verteilung und pharmakologisher Wirkung//New York.: Wiley. 1906. Pp. 567-595.

11. Goldmann E.E. Vitalfarbung am Zentralnervensystem//Abh. Preuss Akad. Wiss. Phys-Math. 1913. N1. Pp. 1-60.

12. Brightman M.W., Reese T.S. Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebral brainZZJ.cell biol. 1969. N40. Pp. 648-677.

13. Maher F., Vannucci S.J., Simpson I.A. Glucose transporter proteins in brain//FASEB J. 1994. V.8. N13. Pp. 1003-1011.

14. Van-Bree J.В., De-Boer A.G., Danhof M., Breimer D.D. Drug transport across the blood-brain barrier. III. Mechanisms and methods to improve drug delivery to the central nervous systemZZPharm. world sci. 1993. V.15. N1. Pp. 2-9.

15. Partridge W.M. Blood-brain barrier transport of glucose, free fatty acids and ketone bodiesZZAdv.exp.biol.med. 1991. V.291. Pp. 43-53.

16. Луцевич A.H., Бендер К.И., Купчиков В.В. Белки плазмы крови и транспорт лекарственных веществ через гемато-энцефалический барьер/УФармак. токсикол. 1991. Т.54. N1. Сс. 70-76.

17. Smith Q.R. The blood-brain barrier and the regulation of amino acids uptake and availability to brain//Adv. exp. med. biol. 1991. V.291. Pp. 55-71.

18. Begley D.J. Peptides and the blood-brain barrier: the status of our understandingZZAnn.NY Acad. sci. 1994. V.739. Pp. 89-100.

19. Banks W.A., Kastin A.J., Barrera C.M. Delivering peptides to the central nervous system: dilemmas and strategiesZZPharm. res. 1991. V.8. N11. Pp. 1345-1350.

20. Banks W.A., Kastin A.J. Peptide transport for opiates across the blood-brain barrierZZAm. J. physiol. 1990. V.259. N1. Pt.1. Pp. E1-10.

21. Plata-Salaman C.R. Insulin in the cerebrospinal fluidZZNeurosci. biobehav. rev. 1991. V.15. N2. Pp. 243-358.

22. Spector R. Drug transport in the central nervous system: role of carriersZZPharmacology. 1990. V.40. N1. Pp. 1-7.

23. Betz A.L. An overview of the multiple functions of the blood-brain barrierZZNIDA Res. monogr. 1992. V.120. Pp. 54-72.

24. Fenstermacher J.D. The blood-brain barrier is not a "barrier" for many drugsZZNIDA Res. monogr. 1992. V.120. Pp. 108-120.

25. Brust P. Blood-brain barrier transport under different physiological and pathophysiological circumstances including ischemiaZZExp. pathol. 1991. V. 42. N4. Pp. 213-219.

26. Greenwood J. Mechanisms of blood-brain barrier breakdown//Neuroradiology. 1991. V.33. N2. Pp. 95-100.

27. Joo F. Insight into the regulation by second messenger molecules of the permeability of the blood-brain barrier//Microsc. res. tech. 1994. V.27. N6. Pp. 507-515.

28. Pardridge W.M., Boado R.J., Black K.L., Cancilla P.A. Blood-brain barrier and new approaches to brain drug delivery//West. J. med. 1992. V.156. N3. Pp. 281-286.

29. Pardridge W.M. Recent development in peptide drug delivery to the brain//Pharmacol. Toxicol. 1992. V.71. N.1. Pp. 3-10.

30. Bodor N. Novel approaches for the design of membrane transport properties of drugs//Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs. Washington: D.C. 1976. Pp. 98-135.

31. Woodard P.A., Winwood D., Brewster M.E., Estes K.S., Bodor N. Improved delivery through biological membranes. XXI. Brain-targeted anticonvulsive agents//Drug design and del. 1990. N.6. Pp. 15-28.

32. Bodor N. Brain-specific drug delivery/ZScience. 1981. V.214. Pp. 13701372.

33. Bodor N. Brain-specific delivery// US Pat. 4,824,850 (CI 514-270, A61 K31/515). 1989.

34. Bodor N. Brain-specific dopaminergic activity involving dopamine conjugates of dihydropyridine carboxamides, dihydroquinoline and dihydroisoquinoline carboxamides// US Pat. 4,727,079 (CI 514-307. A 61 K31/44).1988.

35. Bodor N. Pharmaceutical formulations for parenteral use containing cyclodextrins and dihydropyridine redox systems//Eur.Pat. 335,545 (CI A61 K9/08).1989.

36. Szejtly N. Cyclodexrins and their inclusion complexes. Budapest: Acad. Kiado. 1982. Pp.234-240.

37. Кулаков B.H. Фармакокинетическое изучение конъюгатов декстрана с катехоламинами, обладающими гипотензивной активностью//Фармак. и токсикол. 1988. Т.51. N2. Сс.99-101.

38. Rozenkranz R.P. An historical perspective of dopamine and it's analogs//Proc. West. Pharmacol, soc. 1990. V.33. Pp.15-19.

39. Mc Geer, Searl K. Chemical specifity of dopamine transport in the nigroneostriatal projection/^. neurochem. 1975. V. 24. N2. Pp. 283-288.

40. Barbeau A. L-DOPA therapy in Parkinson's disease: a critical review of nine years experience//Can. med. ass.j. 1969. V.101. Pp. 791-800.

41. Cotzias G.C. Levodopa in the treatment of Parkinsonism//JAmer. med. ass. 1971. V. 218. N13. Pp. 1903-1908.

42. Сэндпер M. Биохимические основы болезни Паркинсона и лечение ее 1.-ДОФА//ЖВХО им.Менделеева Д.И. 1976. N2. Сс. 190-196.

43. Friis М., Paulson О. Blood-brain barrier permeability of L-DOPA in man//Eur. J. clin. invest. 1981. V.11. N3. Pp. 231-234.

44. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.Медицина. 1988. Т.1. С. 163.

45. Repta N. Rectally absorbable form of L-DOPA//US Pat. 4,663,349 (CI 514-535). 1987.

46. В odor N., Kenneth В., Sloan K. Improved delivery through biological membranes. 4. Prodrugs of L-DOPA//J.med.chem. 1977. V.20. N11. Pp. 1435-1445.

47. Agarval J., Nath C. Antiparkinsonian and anticonvulsant activity of some silyl substituted dopamine derivatives//Pharm. res. commun. 1981. V. 13. N10. Pp. 937-947.

48. Cooper D.R., Marrel C. L-DOPA methyl ester a candidate for chronic system delivery of L-DOPA in Parkinson's disease//Clin. neurophamacol. 1984. V.7. N1. Pp. 89-98.

49. Cooper D.R. L-DOPA esters as potential prodrugs: behavioral activity in experimental models of Parkinson's disease//J. Pharm. Pharmacol. 1987. V.39. N8. Pp. 627-635.

50. Ibrecht R. Dopamine derivatives//Ger.Offen. 3,430,310 (CI C07D231/54). 1986.

51. Sakami T.G. The investigation of amino acid reactions by methods of non-aqueous titrimetry//J.biol.chem. 1942. V.144. N1. Pp. 90-107.

52. Bretschneider H., Biemann K. Uber o-acylderivate einiger biogener oxyaminoverbindungen mit primären Aminogruppen. Monatshefte fur Chemie. 1950. B. 51. H.5. Pp. 57-65.

53. Holding Wh. ß-(3,4-Dialkyloxyphenyl)-a-alanine// Ger. Offen. 2,330,653 (CI C0763/100). 1972.

54. Winner Thr., Lannach K. Phenylalaninderivate//Ger. Offen. 2,263,814 (CI C07C103/52). 1972.

55. Watanabe T., Kono K., Tsukamoto G. p-(3,4-Diacyloxyphenyl)alanines//Jpn. Pat. 7,231, 949 (C116 i64). 1972.

56. Watanabe T„ Kono K., Tsukamoto G.// Jpn. Pat. 7,231,950 (CI 16C 64). 1971.

57. Porteiii M., Renzi G. ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-L-alanine//Ger.Offen 2,330,653 (CI C07C/A61 K). 1974.

58. Wimmer Th. a-ß-3,4-Bis(acyloxy)phenyl-L-alanine derivatives//Ger.Offen. 2,263,814 (CI C 07C, A 61 K). 1973.

59. Shih Ch. The chemistry of potential prodrugs of dopamine//Diss.abstr.lnt.B. 1980. V.41. N5. Pp. 1744-1745.

60. Ihara M., Nakajima S. Hydrolysis and acyl migration of a catechol monoester of L-DOPA//J.pharm, sei: 1990. V.79. N8. Pp. 703-708.

61. Bodor N., Sloan K. Novel DOPA/dopamine prodrugs// US Pat. 4,311,706 (CI 514-513). 1982.

62. Ihara M., Tsuchiya Y., Sawasaki Yo. A new potential prodrug to improve the duration of L-DOPA//J.pharm.sci. 1989. V. 78. N7. Pp. 525-529.

63. Hiemke Chr., Kauert G., Kalbhen D. Gas-liquid chromatographic properties of catecholamines, phenylethylamines and indolalkylamines as their propionyl derivatives//J.chrom. 1978. V.153. N2. Pp. 451-460.

64. Hoffman F. Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivate// Swiss Pat. 562,202. 1975.

65. Sinda J.F. Investigation of some methylated products obtained by reaction of ß-3-4-dihydroxyphenylalanine with diazomethane in methanol-ether//J.org.chem. 1975. V.40. N24. Pp. 3611-3614.

66. Ginos J.Z., Catzias G.C. New dopaminergic and potential anti-parkinson compounds N, N -substituted-ß-(3,4-dihydroxyphenylethylamines//J. med. chem. 1978. V.21. N2. Pp. 160-165.

67. Bodor N. Novel transient prodrug forms of L-DOPA// US Pat. 3,998,799 (CI 260-112.5R, C 07C103/52). 1976.

68. Shashona V. Fatty acid-drug conjugate for delivery of the drug across the blood-brain barrier//W0 8907,938 (CI A61 K31/16). 1989.

69. Fuller W., Verlander M. DOPA-containing polypeptides. I. Improved synthesis of high-molecular weight-poly-(L-DOPA) and water soluble copolypeptides//Biopolymers. 1978. V.17. N12. Pp. 2939-2943.

70. Goodmann M., Verlander M. Polypeptides containing 3,4-dihydroxyphenylalaine/AJS Pat. 4,125,519 (CI 528-363, C08669/10). 1978.

71. Yanaihora N., Igarashi T., Kuni T. Dopamine derivatives//Ger.Offen. 2,637,600 (CI C07 C103/52). 1977.

72. Prokai L. Chemical delivery system to transport a pyroglutamyl peptide amide to the central nervous system//J.Am.chem.soc. 1994. V.116. Pp. 2643-2644.

73. Felix A., Winter D. Synthesis and antireserpine activity of L-DOPA//J.med.chem. 1974. V.17. N4. Pp. 422-426.

74. Losse G., Barth A. Natiz über die synthese von N-terminalen Peptiden des 3,4-Dihydroxyphenylalanine//J.praktisch. chem. 1963. V. 21. N.4. H.1-2. Pp. 32-35.

75. O'Neill J.J., Veitch F.P., Vagner-Jauregg T. The preparation of phthalyl glycyl DL-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)alanine methyl ester//J.org.chem. 1956. V.21. N3. Pp. 13-16.

76. Weinhold P. Prodrugs of dopamine//EP 8,911,401.21 (CI C07 C237/22).1987.

77. Bodor N., Sloan K., Kaminski J.J., Shih Ch. A convenient synthesis of (acyloxy)alkyl a-ethers of phenols//J.org.chem. 1983. V.48. N26. Pp. 5280-5284.

78. Gregoriadis G. Engineering liposomes for drug delivery: Progress and problems//Trends in Biotechnology. 1995. V. 13. N12. Pp. 527-537.

79. Oku N. Basic study and application of functional liposomes//J.Pharm. soc.Japan. 1995. V. 115. N7. Pp. 483-498.

80. Липосомы в медицине. Серия статей из Вестника АМН СССР. 1990.1. N6.

81. Ceve G., Blume G., Zellmer S. Rational liposome design and application optimization based on the simultaneous consideration of the lipid and drug propertiesZ/Liposome in drug delivery 21 years on/Ed. Gregoriadis G. et al. 1990.

82. Yagi K., Naoi M., Sakai H., Abe H., Konishi H., Arichi Sh. Incorporation of ensyme into the brain by means of liposomes of novel composition//J. appl. biochem. 1982. N4. Pp. 121-125.

83. Micklus M.J., Greig N.H., Tung J., RapoportS.I. Organ distribution of liposomal formulations following intracarotid infusion in rats//Bioch. biophis. acta. 1992. V.1124. N.1. Pp. 7-12.

84. Umezawa F., Eto Y. Liposome targeting to mouse brain: mannose as a recognition marker//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. V. 153. Pp. 1038-1044.

85. Gomes I., Sharma S.K. Effect of hyperosmolar mannitol on the delivery of high molecular weight substances entrapped in liposomes to the brain and cultured C6 glioma cells//J. Clin. Biochem. Nutrit. 1995. V.18. N3. Pp. 133-144.

86. Sakamoto A., Ido T. Liposome targeting to rat brain effect of osmotic opening of the blood brain barrier/ZBrain Res. 1993. V. 629. N1. Pp. 171-175.

87. Gennuso R., Spigelman M.K., Chinol M., Zappulla RA Effect of BBB and blood-tumor barrier modification on central nervous system liposomal uptake//Cancer invest. 1993. V.11. N2. Pp. 118-128.

88. Weinstein J.N., Magin R.L., Cysyk R., Treatment of solid L1210 murine tumors with local hypertermia and temperature-sensitive liposomes containing methotrexate//Cancer Res. 1980. V. 40. Pp. 1388-1395.

89. Lin J.C., Lin M.F. Microwave hypertermia-induced BBB alterations//Radiat. Res. 1982. V. 89. Pp. 77-87.

90. Iga K., Hamaguchi N. Enhanced antitumor activity in mice after administration of thermosensitive liposomes encapsulating cisplatin with hyperthermia//J.Pharmacol.Exp. Ther. 1991. N257. Pp. 1203-1207.

91. Kakimuna K., Tanaka R., Takahashi H., Watanabe M., Nakagawa T., Kuroki M. Targeting chemotherapy for malignant brain timor using thermosensitive liposomes and localized hypertermia//J.neurosurg. 1996. V.84. Pp.180-184.

92. Huwyler J., Wu D.F., Pardridge W.M. Brain drug delivery of small molecules using immunoliposomes//Proc.Nat.Acad.sci. USA. 1996. V. 93. N24. Pp. 14164-14169.

93. Wang J.V., Xu Y.R., Huang K., Sun L.Y. Proliposome targeting to rabbit brain tissue//J.Pharm.Pharmacol. 1995. V. 47. N12A. Pp. 1053-1054.

94. Mehta S.C., Lu D.R. Targeted drug delivery for boron neutron therapy//Pharm.res. 1996. V. 13. N3. Pp. 344-351.

95. Wang J.-Y., Xu Yu-Ru, Huang K., Sun L.-U. Proliposome targeting to rabbit brain tissue//J. pharm. Pharmacol. 1995. V.47. Pp. 1053-1054.

96. Kobayashi K., Han M., Watarai Sh., Yasuda T. Availavility of liposomes as drug carriers to the brain//Acta med. Okayama. 1996. V.50. N2. Pp. 67-72.

97. LeWitt PA. The pharmacology of Levodopa in treatment of Parkinson's disease. An uptake//Handbook of experimental pharmacology/Ed.Calne D.B. 1989. V.88. Pp. 325-384.

98. Lloyd K.G., Daidson L., Hornykiewicz O. The neurochemisfry of Parkinson's disease: effect of L-DOPA therapy//J. pharmac. exp. ther. 1975. N195. Pp. 453-464.

99. Miranda M., Amicarelli F., Volpe A.R., Poma A., Masciocco L., Carmignani M. Specific increase of L-DOPA levels in plasma upon infusion of tyrosinase containing liposomes//Gen. pharmca. 1993. V.24. N6. Pp.1319-1322.

100. Miranda M., Amikarelli F., Poma A., Ragnelli A.M., Arcadi A. Liposomes as a tool for enzyme therapy: models of employment in catecholamine related disorders//Chim. oggl. 1989. N7. Pp. 9-12.

101. Cederbaun J.M., Breck L., Kutt H., McDowell F.H. Contolled-release levodopa/carbidopa. 1. Sinemet CR3 treatment of response fluctuations in Parkinson's disease//Neuroloy. 1987. V.37. Pp. 233-241.

102. During M.J., Freese A., Sabel B.A. et al. Controlled release of dopamine from a polymeric brain implant: in vivo characterization//Ann. neurol. 1989. V.25. Pp. 351-356.

103. Freese A., Sabel BA, Saltzman W.M., et al. Controlled release of dopamine from a polymeric brain implant: in vitro characterization//Exp. neurol. 1989. V.103. Pp. 234-238.

104. McRae-Degueurce A., Hjorth S., Dillon D.L., et. al. Implantable microencapsulated dopamine (DA): A new method for slow-release DA delivery into brain tissue//Neurosci. lett. 1988. N92. Pp. 303-309.

105. Puglisi G., Fresta M., C. La Rosa, Ventura C.A., Panico A.M., Mazzone G. Liposomes as a potential drug carrier for citicoline (CDP-choline) and the effect of formulation conditions on encapsulation efficiency/VPharmazie. 1992. V. 47. H.3. Pp. 211-215.

106. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М.: Наука. 1986. С. 45.

107. Досон Р., Элиотт Д., Элиотт У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир. 1991. С. 23.

108. Kirby Ch., Clarke J., Gregoriadis G. Effect of the cholesterol content of small unilamellar liposomes on their stability in vivo and in vitro//Biochem. J. 1980. V.186. N2. Pp. 591-598.

109. Gregoriadis G. Liposomes in therapeutic and preventive medicine: The development of the drug-carrier consept//Ann. N.Y. Acad. sci. 1978. V.308. Pp. 343-370.

110. Palmeira C.M., Oliveira C.R. Partitioning and membrane disordering effects of dopamine antagonists: influence of lipid peroxidation, temperature and drug concentration/Archives biochem. biophys. 1992. V.295. N1. Pp. 161-171.

111. Custodio J.B.A., Almeida L.M., Madeira V.M.C. A reliable and rapid procedure to estimate drug partitioning in biomembranes//Biochem. biophys. res. comm. 1991. V.176. N3. Pp. 1079-1085.

112. Connors К A. Textbook of Pharmaceutical analysis//John Wiley and Sons, Inc. 1967. Pp. 277-294.

113. Руднев Д.Н. Исследование некоторых механизмов действия КА, стероидов и их сочетания на биомембраны. М.: Дисс. на звание канд. мед. наук. 1978. Сс. 118-121.

114. Drechsler М., Banchmann D., Brandl М.//Abstracts of Fourth Liposome Reseach flays Conference (Freiburg, Germany). 1995. P.80.

115. Lasic D.D., Ceh В., Stuart M.C.A., Guo L., Frederik P.M., Barenholz Y. Transmembrane gradient driven phase transitions within vesicles: Lessons for drug delivery//Biochim.biophys. acta-biomemb. 1995. V.1239. N2. Pp. 145-156.

116. Sotomatsu A., Nakano M., Hirai Sh. Phospholipid peroxidation induced by the catechol-Fe 3+ (Cu 2+ ) complex: a possible mechanism of nigrostriatal cell damage/ZArch. biochem.biophys. 1990. V.283. N2. Pp. 334-341.

117. Гуляева H.B., Лузина Н.Л., Левшина И.П., Крыжановский Г.Н. Стадия ингибирования ПОЛ при стрессе//Бюл. эксперим. биол.мед. 1988. N12. Сс. 660-663.

118. Сергеев Т.В., Сейфулла Р.Д., Дунаев В.Г., Руднев Ю.К.Эффект радиозащитных биогенных аминов на перекисное окисление липидов//Бюл. экспер. биол. мед. 1976. Т.81. N2. Сс. 169-171.

119. Кучеряну В.Г., Атаджанов М.А., Никушкин Е.В., Загоревский В.А., Шаркова Л.М. Перекисное окисление липидов в хвостатых ядрах при экспериментальном паркинсоническом синдроме//Бюлл.эксперим.биол.мед. 1989. N1. Сс.39-41.

120. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.:Наука. 1972. Сс.136-140.

121. Кулинский В.И. Механизм действия катехоламинов на окислительно-восстановительные процессы/ЛГезисы конференции "Механизм действия гормонов", Ташкент. 1976. Сс. 56-62.

122. Pelizzetti E., Mentasti Ed., Pramauro Ed. Kinetics and mechanism of oxidation pathways of some catecholamines with periodic acid//J.chem. soc. Perkin. Trans. II. 1976. N14. Pp/ 1651-1655.

123. Fukuzawa K., Seko Т., Minami K., Terao J. Dynamics of iron-ascorbate-induced lipid peroxidation in charged and uncharged phospholipid vesicles//Lipids. 1993. V.28. N6. Pp. 497-503.

124. Tse D.C.S., McCreery R.L., Adams R.N. Potential oxidative pathways of brain catecholamines//J.med.chem. 1976. V.19. N1. Pp. 37-40.

125. Maiorino M., Zamburlini A., Roveri A., Ursini F. Copper-induced lipid peroxidation in liposomes, micelles, and LDL: which is the role of vitamin E?//Free radical biol.med. 1995. V.18. N1. Pp. 67-74.

126. Trautner E.M., Messer M. Inhibition of adrenaline oxidation by borate//Nature. 1952. V.169. Pp. 31-32.

127. Antikainen P.J., Terauen K. Chelation of adrenaline with boric acid in aqueous solutions//Suom.Kem. 1966. V.39. N12. Pp. 285-288.

128. Soloway A.H. Stability and synthesis of phenylboronic acids//J.Amer.chem.soc. 1959. V.81. Pp. 3017-3019.

129. Soloway A.H. Penetration of brain and brain tumor by aromatic aompounds as a function bo molecular sustituents//J.pharmacol.exptl.therap.1960. V.129. Pp. 310-314.

130. Soloway A.H. Evaluation of boron compounds for use in neutron-capture therapy of brain tumors. I. Animal investigations//J.Pharmacol.exptl.therap.1961. V.134. Pp. 117-122.

131. Soloway A.H. Penetration of brain and brain tumor by aromatic aompounds as a function fo molecular sustituents//J.med.pharm, ehem. 1962. N5. Pp. 191-196.

132. Yoshino K., Okamoto M., Kakihana H., Yoshihiro M. Chemical assay of boron and its distribution in melanoma-bearing subjects//Neutron capture therapy. Proc. 2nd Int.Symp. 1986. Pp. 291-302.

133. Yoshino K., Takahashi H., Toriis S., Kakihana H. Complex formation of p-borophenylalanine with L-DOPA (a precursor of melanine metabolism) and oxidation reaction of the analogs/ZKyoto Daigaku Genshiro Jikkensho. 1993. KURRI-TR-382. Pp. 33-38.

134. Baraldi E., Cavani L., Seghedoni S., Chiossi KTX., Roli L., Scacchetti A.T., Baraghini KTX.F. Assay of urinary free Ktx: routine use in a clinical chemistry laboratory//Chromatographia. 1987. V. 24. Pp. 407-410.

135. Andrew R., Watson D. The determination of hydroxydopamines and other trace amines in the urine of Parkinsonian patients and normal controls//Neurochem. res. 1993. V.18. N11. Pp. 1175-1177.

136. Betto P.KTX. HPLC monitoring of plasma catechol levels in the characterization of Parkinson's disease//!tal.chim.clin. 1992. V.17. N6. Pp.441-453.

137. Imai Y., I to S., Maruta K., Fujita K. Simultaneous determination of CA and serotonin by liquid-chromatography after treatment with boric-acid gel//Clin.chem. 1988. V.34. iss.3. Pp.528-530

138. Tanaka S., Kaneta T., Yoshida H. Isotachoforetic separation and behavior of catechol derivatives//J. Chrom. 1990. V.498. N1. Pp. 205-211.

139. Tanaka S., Kaneta T., Yoshida H. Capillary isotachophoretic separation of catechol and its derivatives using the reaction with terminating ion//Anal. Sei. 1989. V. 5. N2. Pp. 217-218.

140. Schafer H. Uber die Gleichgewichte zwischen Borationen, Brenzkatechin und Brenzkatechin-borationen in wassriger Losung und über die Darstellung von Monobrenzkatechinboraten/ZZ.fur anorg.allg.chem. 1942. Bd. 250. H.2. Pp. 127-143.

141. Schafer H. Borsaure Komplexverbindungen//Allg.chem. A. 1948. N1. Pp. 73-76.

142. Schafer H. Borsaure und Oxyverbindungen. IY. Neue Salze der Dibrenzkatechinborsaure//Z. fur Anorg. Chem. 1949. V.259. Pp. 86-91.

143. Камянов И.М., Полис Я.Ю., Купнек А.Г. Мидантан и его применение в терапии и профилактике//М.Медицина. 1987. Сс. 3-10.

144. Gorin PAJ., Mazurek М. 13С magnetic resonance spectroscopic evidence for formation of borate complexes of polyhydroxy compounds // Carbohydrate Res. 1973. N 27. Pp. 325-329.

145. Kennedy G.R., How M.J. The interaction of sugars with borate: an N.M.R. spectroscopic study// Carbohydrate Res. 1973. N28. Pp. 13-19.

146. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии. М.: Мир. 1974. С. 44.

147. Heller G., Seeger К. Mixed esters of boric acid with aminoalcohols and dilols Hl.Naturforsch. В: Chem.Sci. 1988. V.43. N5. Pp. 547-556.

148. Robert K.M., Nachtrieb N.H., Nuclear magnetic resonance study of borate-polyborate equilubrium in aqueous solution//!norg.chem. 1967. V.6. N6. Pp. 1189-1192.

149. Yoshino K., Kotaka M., Okamoto M., Kakihana H. 11 B-NMR study of the complex formation of borate with catechol and L-DOPA//Bull.chem.soc.Jap. 1979. V.52. N10. Pp. 3005-3009.

150. Mohr S., Heller G., Timper U., Woller K-H. Neue Untersuchungen an borsaureestern von Brenzcatechin und einiger Catecholamine in wassriger Losung und an Feststoffen // Z. fur Naturforschung. В: Chem. Sei. 1990. V. 45 N3. Pp.308-322.

151. Carter J.E. Johnson J.H., Baaske D.M. Dopamine hydrochloride//Anal.profile of drug substances. 1982. V.11. Pp.34-47.

152. Gomez R., Hagel R.B. Levodopa/ZAnal. profile of drug substances. 1976. V.5. Pp. 131-145.

153. Pistorins C.W.F. IR and Raman potential function of boric acid // J.Chem. Phys, 1959. V.31. N6. Pp. 127-135.

154. Желиговская H.H., Черняев И.И. Химия комплексных соединений. М: Высшая школа. 1966. Сс. 356-363.

155. Foil A., Wilkins M., Wilkins Ch. H. Infraread spectra and charecteristic frequencies of inorganic ions//Anal. Chem. 1952. V.24. N8. P. 1253.

156. Алекперов Э.Р., Резник A.M. Комплексообразование бора с азот и кислородосодержащими лигандами//Журнал координ. химии. 1993. N1. Сс. 5-14.

157. Rajan K.S., Skripkus A., Marks G.E., Davis J.M. Coordination of biogenic amines with synaptosomal and vesicular metal ions: equilibrium and spectral studies in model systems// Bioinorg. chem. 1976. N6. Pp. 93-117.

158. Sundqvist B.U.R. // Biological mass spectrometry. Eds. A.L.Burlingame. JAMcCloskey. Amsterdam: Elsevier. 1990. P. 37.

159. Antikainen P.J., Witikainen U. The oxyanion chelates of o-diphenols. Part III. The chelation of boric acid with dopamine//Finn. Chem. Lett. 1974. N4. Pp. 156-158.

160. Albert A. Quantitative studies of the avidity of naturally occuring substances for trace metals//Biochem.J. 1950. V. 47. N4. Pp. 531-537.

161. Antikainen P.J., Witikainen U. A comparative study on the ionization of catechol amines in aqueous solutions//Acta Chem. Scand. 1973. V. 27. N6. Pp.2075-2082.

162. Yasunobu K.T., Norris E.R. Mechanism of borate inhibition of diphenol oxidation by tyrosinase//^ of biol. chem. 1957. V. 227. N1. Pp. 473-482.

163. Yoshino K., Kakihana H., Okamoto M., Yoshihiro M. Chemical behavior of dopaborate and 10B-p-borophenylalanine//Proc. 2nd Int. Symp. on Neutron capture therapy. 1985. Pp. 55-60.

164. Pizer R., Babcock L. Mechanism of the complexation of boron acids with catechol and substituted catechols//lnorg. chem. 1977. V. 16. N7. Pp. 52-56.

165. Васильева М.Г., Лапыкина B.M., Махарашвили H.A., Соколова А.Л., Сойфер В.М., Цкирия Н.Г.//Анализ бора и его неорганических соединений. М.Агомиздат. 1965. С. 5.

166. Краткий справочник физико-химических величин. Под ред. А.А. Равделя и А.М.Пономаревой. Л.Химия. 1983. С.123.

167. Pettit L.D. Critical evaluation of equilibrium constants in solution. Part A. Stability constants of metal complexes//Pure and appl. chem. 1984. V. 56. N2. Pp. 247-292.

168. Rajan K.S., Davis J.M. Interactions of iron with biogenic amines and ATP//J. inorg. nucl. chem. 1976. V.38. Pp. 897-905.

169. Rajan K.S., Mainer S. Formation and stabilities of the ternary metal chelates of L-3,4-dihydroxyphenyl alanine (l-DOPA) with a number of secondary ligands//J. inorg. nucl. chem. 1978. V. 40. Pp. 2089-3099.

170. Rajan K.S., Mainer S. Studies on chelation of L-DOPA with metal ions and metal ATP systems//Bioinorg. chem. 1978. V.9. Pp. 187-203.

171. Rajan K.S., Skipkus A., Marks G.E., Davis J.M. Coordination of biogenic amines with synaptosomal and vesicular metal ions: equilibrium and spectral studies in model systems/ZBioinorg. chem. 1976. N6. Pp. 93-117.