Получение флюмазенила, меченного фтором-18, нового радиолиганда для позитронной эмиссионной томографии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.14, кандидат химических наук Рыжиков, Николай Николаевич

• Рыжиков, Николай Николаевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рыжиков, Николай Николаевич

1 ВВЕДЕНИЕ.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 ПЭТ как уникальный исследовательский и диагностический метод.

2.2 Значение радиохимии в развитии ПЭТ.

2.3 Фтор-18 - основной радионуклид для ПЭТ.

2.3.1 ПЭТ радиоизотопы.

2.3.2 Получение фтора-18 в мишени циклотрона.

2.3.3 Стратегии получения РФП на основе фтора-18.

2.3.4 Основные методы введения фтора-18 в органические соединения.

2.3.5 Ароматическое нуклеофильное замещение как метод введения фтора-18 в арены.

2.3.6 Применение изотопного 19F/18F-o6MeHa для синтеза, соединений меченных фтором-18.

2.4 Уникальные возможности ПЭТ в in vivo исследованиях лиганд-рецепторных взаимодействий.

2.4.1 Фармакокинетика ПЭТ радиолигандов.

2.5 Исследование бензодиазепиновых рецепторов методом ПЭТ.

2.5.1 ГАМК и бензодиазепиновые рецепторы.

2.5.2 [пС]Флюмазенил - радиолиганд для исследования БЗР методом ПЭТ.

2.5.3 Другие радиолиганды для БЗР в ядерной медицине.

2.5.4 Радиолиганды для центральных бензодиазепиновых рецепторов, меченные фтором-18.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Получение фтора-18 и [ F]фторирующих агентов.

3.2 Введение метки фтора-18 в модельные соединения.

3.2.1 Радиофторирование модельных соединений.

3.2.2 Конкурентное радиофторирование.

3.2.3 Введение фтора-18 в ароматические соединения, содержащие катион диазония.

3.3 Изучение реакции изотопного l9F/18F-o6MeHa в молекуле флюмазенила.

3.3.1 Получение радиофторирующего агента.

3.3.2 Получение флюмазенила, меченного фтором-18.

3.3.3 Идентификация и анализ [ F]флюмазенила.

3.3.4 Изучение устойчивости флюмазенила в условиях нуклеофильного радиофторирования.

3.3.5 Изучение химической кинетики изотопного 19F/18F обмена в молекуле флюмазенила.

3.3.6 Очистка [18Р]флюмазенила методом твердофазной экстракции.

3.4 Синтез [18Р]флюмазенила без добавления носителя из Ro 15-2344.

3.5 Синтез модельных соединений и соединений-предшественников.

3.6 Доклинические исследования с [ Р]флюмазенилом.

3.6.1 In Vitro авторадиография.

3.6.2 ПЭТ исследования.

3.6.3 Исследование метаболизма [ Р]флюмазенила в крови. л 4 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1К 1Q

4.1 Получение [ Р]флюмазенила по реакции изотопного F/ F обмена.

4.2 Изучение реакции изотопного 19F/18F-o6MeHa в молекуле флюмазенила. щ. 4.2.1 Зависимость выхода [ Р]флюмазенила от растворителя и радиофторирующего агента.

4.2.2 Зависимость выхода [ Р]флюмазенила от температуры.

4.2.3 Зависимость выхода [l8F]OM3 от концентрации ФМЗ.

4.2.4 Влияние перемешивания реакционной смеси, присутствия следов воды и носителя (фтор-19) изотопный l9F/I8Fo6MeH в молекуле флюмазенила.

4.2.5 Идентификация^ Р]флюмазенила хроматографическими методами.

4.2.6 Очистка [ Р]флюмазенила твердофазной экстракцией.

4.2.7 Изучение кинетики изотопного обмена в молекуле флюмазенила.

4.3 Конкурентное нуклеофильное радиофторирование флюмазенила, Ro 152344 и ряда модельных соединений.

41 4.4 Обсуждение возможности использования [ Р]флюмазенила низкой удельной активности, полученного изотопным 19Р/|8Р-обменом, для проведения ПЭТ исследований.

4.5 Получение [18Р]флюмазенила с высокой удельной активностью из Ro 15

2344. l 4.6 Подтверждение функциональной пригодности [ Р]флюмазенила в качестве рецепторного радиолиганда методом авторадиографии и in vivo ПЭТ исследований на обезьянах. Сравнение с [иС]Флюмазенилом.

4.6.1 In Vitro авторадиография.

4.6.2 ПЭТ исследование.

4.6.3 Анализ метаболитов в плазме крови.

4.7 Перспективы применения [|8Р]флюмазенила в ПЭТ.

5 ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Получение флюмазенила, меченного фтором-18, нового радиолиганда для позитронной эмиссионной томографии»

Вероятна, что наибольшая польза, которую человечество извлечет из исследований по атомной энергии, будет связана не с использованием самой атомной энергии, а с широким применением изотопных, так называемых меченых атомов для решения разнообразных проблем. " Г. Сиборг.

Развитие и совершенствование современных методов ядерной медицины -позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) - существенно расширило возможности in vivo изучения нейрохимических процессов, протекающих с участием различных рецепторных систем и соединений, связывающихся с ними (лигандов). Метод ПЭТ позволяет получать уникальную количественную информацию о распределении рецепторов в различных отделах мозга и их состоянии, что важно для проведения фундаментальных исследований, а так же диагностики различных заболеваний центральной нервной системы.

К рецепторным радиолигандам, используемым в ПЭТ, предъявляется следующие требования: высокая аффинность (характеризуемая константой равновесия связывания лиганда с, рецептором избранного типа - КД селективность к данному типу или подтипу рецепторов, способность радиолиганда проникать через гематоэнцефалический барьер, низкий уровень неспецифического связывания, высокая удельная активность, относительная устойчивость к метаболизму и т.д.

Важную роль в процессах, протекающих в центральной нервной системе, играет ГАМК-эргетическая система, которая реализует биохимическое действие Г'АМК. (у-аминомасляной кислоты), являющейся основным тормозным нейромедиатором центральной нервной системы.

Бензодиазепиновые рецепторы (БЗР), являющиеся частью ГАМК-эргетическои системы, способны специфически связывать целый ряд соединений, носящих название бензодиазепинов, и модифицировать действие ГАМК. Именно с этим связано физиологическое действие бензодиазепинов, которые оказывают депрессивное влияние на ЦНС, и нашли широкое применение в фармакологии в качестве анксиолитиков, транквилизаторов и релаксантов.

Для изучения БЗР методом ПЭТ предложен целый ряд радиолигандов, среди которых наиболее широкое применение нашел [пС]флюмазенил. [пС]флюмазенил является меченой формой флюмазенила, антагониста БЗР с высокой аффинностью (Kd=5HM) и применяется в анестезиологии для снятия бензодиазепиного наркоза. В настоящее время [пС]флюмазенил признан «золотым стандартом» среди радиолигандов для БЗР и широко используется для диагностики некоторых форм эпилепсии методом ПЭТ, а также других заболеваний центральной нервной системы.

Основным недостатком РФП на основе углерода-И является малый период полураспада этого изотопа (Т|/2 = 20,4 мин). Это накладывает ц ограничения на время проведения радиохимического синтеза и ПЭТ исследования. Альтернативой может служить использование аналогов, меченных более долгоживущим фтором-18 (Ti/2=110 мин). Применение этого радионуклида дает также дополнительные преимущества, такие, как возможность получения нескольких клинических доз дорогостоящих РФП в одном синтезе и их доставки в ПЭТ центры, не имеющие собственного циклотронно-радиохимического комплекса.

Молекула флюмазенила содержит в своем составе атом фтора. Таким образом, введение радиоактивного фтора-18 в ту же позицию в молекулу флюмазенила не должно приводить к изменению биохимического поведения

18Р]флюмазенила по сравнению с [пС]флюмазенилом. И тем самым, разработанные для [пС]флюмазенила фармакокинетические модели и протоколы ПЭТ исследований, а также накопленная обширная база данных (более 500 публикаций) могут быть использованы и в ПЭТ исследованиях с

1 Я Р]флюмазенилом.

Предложенные ранее фторпроизводные флюмазенила

1Я 1Я Е]фторфлюмазенил и jV-(2'-[ Е]фторэтил)флюмазенил содержат метку фтора-18 в различных положениях боковой цепи. Первые исследования мозга

18 человека с использованием iV-(2'-[ Е]фторэтил)флюмазенила показали, что метаболизм этого радиолиганда является более сложным по сравнению с флюмазенилом, и что это затрудняет интерпретацию полученных данных. В связи с этим разработка методов синтеза [18Е]флюмазенила, полного химического аналога флюмазенила, является актуальной.

18

О возможности получения [ Е]флюмазенила из флюмазенила и его нитро-аналога(Яо 15-2344) путем нуклеофильного радиофторирования сообщалось в стендовом докладе, сделанном Голландскими учеными в 2001 году на 14 международной конференции, посвященной радиофармацевтике [162]. Для

IЯ получения [ Е]флюмазенила авторы использовали предложенный ими метод "instant fluorination" проводя радиофторирование при пониженном давлении в высококипящем растворителе (коллидине) в присутствии следов воды. Однако большое количество примесей, возникающее при использовании этого метода, привело к необходимости использования сложной процедуры очистки [|8Р]флюмазенила и низкому выходу препарата

IК Е]флюмазенила [175].

Предложенный метод не может быть адаптирован к современным автоматизированным системам для нуклеофильного радиофторирования, предназначенных для проведения реакций в стандартных апротонных растворителях (ацетонитрил, ДМСО, ДМФ) при температурах 80-160°С.

Целью данной диссертационной работы было исследование ароматического нуклеофильного радиофторирования флюмазенила и Ro 152344 в более мягких условиях с целью разработки эффективной методики

IS синтеза [ 1 Р]флюмазенила.

В связи с большей доступностью флюмазенила по сравнению с Ro 15-2344, детальное изучение влияния на выход нуклеофильного радиофторирования

18 таких параметров, как природы растворителя и [ F]фторирующего агента, концентрации вещества предшественника (флюмазенила), температуры, времени реакции, чувствительности реакции к присутствию следов воды и перемешиванию реакционной смеси, проводилось с использованием реакции изотопного 19F/l8F-o6MeHa. Также была поставлена задача изучения химической кинетики изотопного l9F/18F-o6MeHa и относительной реакционной способности флюмазенила, Ro 15-2344 и ряда модельных соединений методом конкурентных реакций.

На основании проведенных исследований была разработана' методика

1 О получения [ Р]флюмазенила с высокой удельной активностью, включающая реакцию нуклеофильного радиофторирования Ro 15-2344, очистку [|хР]флюмазенила от компонентов реакционной смеси методом полупрепаратиной ВЭЖХ и получение стерильного препарата [18Р]флюмазенила, пригодного для внутривенного введения.

Заключительным этапом данной работы было проведение доклинических

18 исследований препарата [ F]флюмазенила методами авторадиографии, на срезах человеческого мозга и ПЭТ исследований на обезьянах, призванных

1Я доказать возможность использования [ Р]флюмазенила в качестве радиолиганда для изучения БЗР методом ПЭТ.

Положения, выносимые на защиту,

1. [|8Р]Флюмазенил может быть получен с высоким радиохимическим выходом методом нуклеофильного радиофторирования флюмазенила (изотопный 19F/l8F-o6MeH) и его нитро-аналога (Ro 15-2344). Радиофторирование Ro 15-2344 с последующей очисткой методом полупрепаративной ВЭЖХ позволяет получать [18Р]флюмазенил высокой удельной активности ( > 185 ГБк/цмоль), необходимой для проведения рецепторных исследований мозга методом позитронной эмиссионной томографии.

2. Нуклеофильное радиофторирование флюмазенила и Ro 15-2344 протекает по механизму ароматического нуклеофильного замещения. Относительные константы скорости радиофторирования флюмазенила ф и Ro 15-2344 на два порядка ниже, чем для ароматических соединений, содержащих сильные электроноакцепторные заместители (NO2, GN) в орто- или шра-положении к уходящей группе (F, N02). Сравнение реакционной способности флюмазенила и Ro 15-2344 показывает, что в реакции ароматического нуклеофильного замещения с фторид-анионом * подвижность нитрогруппы в составе Ro 15-2344 существенно ниже, чем фтора в молекуле флюмазенила.

3. Методом авторадиографии на срезах головного мозга человека и в ПЭТ исследованиях на обезьянах впервые продемонстрировано сходство в

I Я фармакокинетическом поведении [ Р]флюмазенила и щ [иС]флюмазенила, широко применяемого в практике ПЭТ. Благодаря более высокому периоду полураспада фтора-18 (110 мин), [|8Р]флюмазенил имеет ряд преимуществ перед [пС]флюмазенилом, и является новым перспективным радиолигандом для визуализации центральных бензодиазепиновых рецепторов методом ПЭТ.

Научная новизна.

1Я

Впервые изучены реакции получения [ Р]флюмазенила путем нуклеофильного радиофторирования флюмазенила и Ro 15-2344 в "стандартных" условиях. Проведено изучение химической кинетики изотопного обмена в молекуле флюмазенила и влияния на выход [|8Р]флюмазенила таких параметров, как природы растворителя и [|8Р]фторирующего агента, концентрации вещества предшественника (флюмазенила), температуры, времени реакции, чувствительности реакции к присутствию следов воды и перемешиванию реакционной смеси.

Предложена оригинальная методика получения [18Р]флюмазенила с высокой удельной активностью, включающая реакцию нуклеофильного радиофторирования Ro 15-2344, очистку [18Р]флюмазенила от компонентов реакционной смеси методом полупрепаратиной ВЭЖХ и получение

I К стерильного препарата [ Р]флюмазенила, пригодного для внутривенного введения.

В сотрудничестве с Каролинским институтом (Швеция) впервые проведен

1 Я полный спектр исследований по оценке [ Р]флюмазенила в качестве рецепторного радиолиганда:

• Методом post-mortem авторадиографии на срезах головного мозга человека показано, что радиолиганд избирательно накапливается в областях с высокой плотностью центральных бензодиазепиновых рецепторов и полностью вытесняется при добавлении нерадиоактивного флюмазенила.

1 Я

• Методом ПЭТ изучено накопление [ Р]флюмазенила в мозге обезьян (Cynomolgus monkey), определены области специфического связывания радиолиганда. Показано, что введение нерадиоактивного флюмазенила в момент его максимального накопления (18 мин) полностью

1 9 ингибирует процесс связывания [ F]флюмазенила с центральными БЗР.

1 о

• Проведены сравнительные ПЭТ исследования [ F]флюмазенила и [''(^флюмазенила на обезьянах, продемонстрировавшие идентичность двух радиолигандов и указывающие на потенциальную возможность

I о использования [ Р]флюмазенила' как радиолиганда для исследования бензодиазепиновых рецепторов человека методом позитронной эмиссионной томографии.

Практическая значимость.

Как показывают проведенные нами доклинические исследования,

18 11 распределение в тканях и метаболизм [ Р]флюмазенила и [ С]флюмазенила идентичны. Это доказывает функциональную пригодность [18F]флюмазенила как радиолиганда для изучения БЗР методом ПЭТ. Значительно облегчить и

1Я ускорить процесс внедрения [ Р]флюмазенила в рутинную ПЭТ диагностику может тот факт, что для [18Р]флюмазенила могут быть использованы детально разработанные для [пС]флюмазенила ПЭТ протоколы и фармакокинетические модели, а также накопленные для него обширные

1 о исследовательские и клинические данные. Использование [ Р]флюмазенила открывает новые возможности для получения» нескольких клинических доз дорогостоящего РФП в одном синтезе и доставки РФП в ПЭТ центры, не имеющие собственного циклотронно-радиохимического комплекса, а так же проведения более длительных ПЭТ исследований. g

Весною 2005 года с использованием [ Р]флюмазенила уже были проведены первые клинические ПЭТ исследования пациентов, больных эпилепсией.

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Радиохимия», Рыжиков, Николай Николаевич

5 ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза [I8F]флюмазенила, основанный на реакции ароматического нуклеофильного радиофторирования нитро-аналога флюмазенила (Ro 15-2344) с последующей очисткой методом полупрепаративной ВЭЖХ, позволяющий получать [|8Р]флюмазенил высокой удельной активности, необходимой для использования в рецепторных исследованиях мозга методом ПЭТ. Предложенный метод обеспечивает получение [18Р]флюмазенила с радиохимическим выходом 50-60%, что существенно превышает результат, достигнутый другими исследователями (2-12%) и позволяет производить этот РФП с активностью, достаточной для обеспечения ПЭТ исследованиях мозга человека. Метод легко поддается автоматизации в стандартных современных модулях для нуклеофильного фторирования и может быть легко внедрен в практику ПЭТ.

2. Впервые проведено изучение кинетики изотопного 19F/18F-o6MeHa в молекуле флюмазенила. Показано, что протекание изотопного I9F/I8F-обмена подчиняется кинетическому уравнению бимолекулярной реакции. Определены константы скорости изотопного 19F/,8F-o6MeHa в диметилформамиде при разных температурах; рассчитаны энергия активации изотопного l9F/18F-o6MeHa, энтальпия и энтропия образования переходного комплекса. На основании полученных данных сделан вывод, что изотопный 19F/18F-o6mch в молекуле флюмазенила протекает по механизму ароматического нуклеофильного замещения.

3. Методом конкурентных реакций изучена относительная реакционная способность флюмазенила, нитро-аналога флюмазенила Ro 15-2344 и модельных соединений в реакции ароматического нуклеофильного радиофторирования и определены относительные константы скоростей реакции.

4. В сотрудничестве с Каролинским институтом (Швеция) впервые проведен полный спектр исследований по оценке [18F] флюмазенила в качестве нового рецепторного радиолиганда для исследования центральных бензодиазепиновых рецепторов методом ПЭТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рыжиков, Николай Николаевич, 2005 год

1. Phelps М.Е, Maziotta J.C., and Schelberg H.R. Positron Emission Tomography. Principles and application for the brain and heart// 2002 Raven Press, New York, USA.

2. Dobrucki L.W., Sinusas A.J., Cardiovascular Molecular. Imaging Seminar in nuclear medicine// 2005. Elsevier.

3. Красикова P.H. Роботизированный синтез радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии// Радиохимия, 1998, V.40,1.4, р. 352-360

4. Nutt R. The History of Positron Emission Tomography// 2002, V. 4, I. 1, p. 1126.

5. Humm J. L., Rosenfeld A., Alberto D. G. From PET detectors to PET scanners// European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2003, V. 30, N. 11, p. 1575 -1597

6. Jerusalem G., Hustinx R., Beguin Y. and Fillet G. PET scan imaging in

7. Л oncology// European Journal of Cancer, 2003 V.39, L 11, p. 1525-1534 w

8. Talbot J. N., Petegnief Y., Kerrou K., Montravers F., Grahek D. and Younsi N.1 R

9. Positron emission tomography with F.-FDG in oncology. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment// 2003, V. 504,1. 1-3, p. 129-138

10. Gupta N., Price P. M. and Aboagye E. O. PET for in vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements. European Journal of Cancer// 2002, V. 38,1. 16, p. 2094-2107

11. Hiroshi F. and Kazuo K. Recent developments and future aspects of nuclear medicine in oncology// International Congress Series. 2002, V. 1228, p. 107-116

12. Bomanji J. В., Costa D. C. and Ell P. J. Clinical role of positron emission tomography in oncology//The Lancet Oncology, 2001, V. 2,1. 3, p. 157-164

13. Knuuti J. Clinical cardiac PET in the future// European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2004, V. 31(4), p. 467-468.10

14. Bengel F.M. and Schwaiger M. Assessment of cardiac sympathetic neuronal function using PET imaging// Journal of Nuclear Cardiology, 2004, V. 11, I. 5, p. 603-61611

15. Hesse S., Barthel H., Schwarz J., Sabri O. and Miiller U. Advances in in vivo imaging of serotonergic neurons in neuropsychiatric disorders// Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2004, V. 28,1. 6, p. 547-563

16. Piccini P. and Whone A. Functional brain imaging in the differential diagnosis of Parkinson's disease//The Lancet Neurology, 2004, V. 3,1. 5, p. 284-290

17. Demetriades A.K. Functional neuroimaging in Alzheimer's type dementia// Journal of the Neurological Sciences, 2002, V. 203-204, p. 247-251

18. Talbot P.S. and Laruelle M. The role of in vivo molecular imaging with PET and SPECT in the elucidation of psychiatric drug action and new drug development.//

19. European Neuropsychopharmacology, 2002, V. 12,1. 6, p. 503-511

20. Humm J. L., Rosenfeld A., Guerra A. D: From PET detectors to PET scanners// European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2003, V. 30, I. 11, p.1575-1597

21. Vaalburg W., Kamphuis J.A., Beerling-van der Molen H.D. An improved method for the cyclotron production of I3N-labeled ammonia// Journal Applied Radiation and Isotopes, 1975, V. 26, p. 316-318.

22. Welch M.J., Straatmann M.G. The reaction of recoil N atoms with some organic compounds in the sold and liquid phases// Radiochimica Acta, 1973, V. 20, p. 124-129.

23. Wieland В., Bida G., Padgett H. In-target production of N.ammonia via proton irradiation of dilute aqueous ethanol and acetic acid mixtures// Journal Applied Radiation and Isotopes, 1991, V. 42, I.I 1, p. 1095-1098.

24. Berridge M.S. and'Landmeier B.J. In-target production of 13N.ammonia: Target design, products, and operating parameters// Applied Radiation and Isotopes, 1993, V. 44,1. 12, p. 1433-14411. J ^

25. Krasikova R.N., Fedorova O.S., Korsakov M.V., Landmeier B.B., Berridge M.S. Improved 13N.ammonia yield from water targets using methane gas// Journal Applied Radiation and Isotopes 1999, V. 51,1. 4, p. 395-401.

26. Brinkman G. A. In-beam production of labeled compounds//The International Journal of Applied Radiation and Isotopes. 1982, V. 33,1. 7, p. 525-532

27. Comar D, Cartron J, Maziere M, Marazano C. Labelling and metabolism of methionine-methyl-nC// European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 1976, V. 1,1.1, p. 11-4.28

28. Корсаков M.B., Красикова P.H., Соловьев Д.В. Роботизированный синтез L-пС-метил.метионина// Радиохимия, 1994, V. 36,1. 3, р. 272-274.

29. Larsen P., Ulin ,J, Dahlstrom K., Jensen M. Synthesis of nC.iodomethane by iodination of [nC]methane// Journal Applied Radiation and Isotopes, 1997, V. 48, p. 153-157.

30. Noguchi J., Suzuki K. Automated synthesis of the ultra high specific activity of llC.Ro 15-4513 and its application in an extremely low concentration region to an ARG study// Nuclear Medicine and Biology, 2003, V. 30, p. 335-343.

31. Suzuki K., Yamazaki Т., Sasaki M., Kubodera A. Specific activity of llC.C02 in a N2 gas target: effect of irradiation dose, irradiation history, oxygen content and beam energy// Radiochim Acta 2000, V. 88, p. 211-215.

32. Jewett DM. A simple synthesis of nC.methyl triflate// Int J Rad Appl Instram [А]. 1992, V. 43,1. 11, p. 1383-5.-j о

33. Wilson AA, Garcia A, Jin L, Houle S. Radiotracer synthesis from nC.iodomethane: a remarkably simple captive solvent method// Nuclear Medicine and Biology, 2000, V. 27,1. 6, p. 529-532.

34. Bolton R. Isotopic methylations// J Label Compds Radiopharm. 2001, V. 44, p. 701-736.

35. Varagnolo L., Stokkel M. P., Mazzi U. and Pauwels E. K. J.18F-labeled radiopharmaceuticals for PET in oncology, excluding FDG// Nuclear Medicine and Biology, 2000, V. 27,1. 2, p. 103-112

36. Smart В. E.; Fluorine substituent effects (on bioactivity)// Journal of Fluorine Chemistry. 2001, V. 109,1. 1, p. 3-11

37. Ismail F. M. D.; Important fluorinated drugs in experimental and clinical use// Journal of Fluorine Chemistry, 2002, V. 118,1. 1-2, p. 27-33

38. Dolbier W R. Fluorine chemistry at the millennium// Journal of Fluorine Chemistry, 2005, V. 26,1. 2, p. 157-163

39. Nickles R. J. The production of a broader palette of PET Tracers. J Label Compd Radiopharm. 2003, V. 46 , p. 1-27.

40. Knapp F.F. Jr, Mirzadeh S. The continuing important role of radionuclide generator systems for nuclear medicine// European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 1994, V. 21,1.10, p. 1151-65.

41. Welch MJ, McCarthy TJ. The potential role of generator-produced radiopharmaceuticals in clinical PET// European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2000, V. 41,1. 2, p. 315-7.

42. Maecke H.R., Hofmann M., Haberkorn U. (68)Ga-labeled peptides in tumor imaging// Nuclear Medicine, 2005, V. 46 (Suppl 1), p. 172-8.

43. Kilborn M.R. Fluorine-18 labeling of radiopharmaceuticals// Nuclear Science Series, NAS-NS-3203 National Academy Press, Washington DS, 1990.

44. Stocklin G., Pike V.W. Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography: Methodological Aspects (Developments in Nuclear Medicine)// Klunder Academic Publisher, 1993.

45. Zeisler S. K., Becker D. W., Pavan R. A., Moschel R. and Ruhle H. A water-cooled spherical niobium target for the production of 1SF.fluoride// Applied Radiation and Isotopes, 2000, V. 53,1. 3, p. 449-453

46. Hess E., Blessing G., Goenen H.H., Qaim S.M. Improved target system for production of high purity// Applied Radiation and Isotopes, 2000, V. 52,1. 6, p. 143140.

47. Carlos E. Lepera G. and Dembowski B. Production of 18F.fluoride with a high-pressure disposable [180]water target//. Applied Radiation and Isotopes, 1997, V. 48,1. 5, p. 613-6171 1Я

48. Alexoff D., Schlyer D.J. and Wolf А.Р. Recovery of 18F.fluoride from [180]water in an electrochemical cell. International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A// Applied Radiation and Isotopes. 1989, V. 40, L 1, p. 1-6

49. Hamacher K., Hirschfelder Т., Coenen HH. Electrochemical cell for separation of 18F.fluoride from irradiated 180-water and subsequent no carrier added nucleophilic fluorination// Applied Radiation and Isotopes , 2002,V. 56, I. 3, p. 51923.

50. Kitano H., Magata Y., Tanaka A., Mukai Т., Kuge Y., Nagatsu K., Konishi J., Saji H. Performance; assessment of 0-18 water purifier. Ann Nucl Med. 2001 V. 15(1), p. 75-8.

51. Reischl G., Kienzle G.J., Machulla H.J. Electrochemical radiofluorination. Part 2. Anodic monofluorination of substituted benzenes using 18F.fluoride// Applied Radiation and Isotopes, 2003, V. 58(6), p. 679-83.

52. Nickles R. J„ Daube M. E. and Ruth T. J. An 1802 target for the production of1 о

53. F.F2//The International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 1984, V. 35,1. 2, p. 117-122

54. Knust E. J. and Machulla H. -J. High yield production of 18F in a water target via16 3 18the 0( He,p) F reaction// The International Journal of Applied Radiation and Isotopes. 1983, V. 34,1. 12, p. 1627-1628

55. Zhang M.-R., Ogawa M., Furutsuka K., Yoshida Y. and Suzuki K. 18 18

56. F.Fluoromethyl triflate, a novel and reactive Fjfluoromethylating agent:Яpreparation and application to the on-column preparation of F.fluorocholine// Applied Radiation and Isotopes. 2002, V. 57,1. 3, p. 347-352

57. Oh S.-J., Choe Y.S., Chi D.Y., Kim S.E., Choi Y., Lee К., Ha H.-J. and Kim B.-T. Re-evaluation of 3-bromopropyl triflate as the percursor in the preparation of 3f Q

58. F.fluoropropyl bromide// Applied Radiation and Isotopes. 1999, V. 51,1. 3, p. 293297чл

59. Jacobson К.А., Furlano D.C. and Kirk K.L. A prosthetic group for the rapid introduction of fluorine into peptides and functionalized drugs//Journal of Fluorine Chemistry. 1988, V. 39,1. 3, p. 339-347

60. Guhlke S., Coenen H.H. and Stocklin G. Fluoroacylation agents based on small n.c.a. 18P.fluorocarboxylic acids//Applied Radiation and Isotopes. 1994, V. 45, I. 6, p. 715-727

61. Lemaire C, Guillaume M, Cantineau R and Christiaens L. No-carrier-added1.Яregioselective preparation of 6- F.fluoro-L-dopa// Journal of Nuclear Medicine. 1990, V. 31,1. 7, p. 1247-1251

62. Plenevaux A., Lemaire C., Palmer A.J., Damhaut P. and Comar D. Synthesis of non-activated 18F-fluorinated aromatic compounds through nucleophilic substitution and decarboxylation reactions// Applied Radiation and Isotopes. 1992, V. 43, p. 10351040

63. Adam M. J. and Jivan S. Synthesis and purification of L-6-I8F.fluorodopa// International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A; Applied Radiation and Isotopes. 1988, V. 39,1. 12, p. 1203-1206

64. Adam M. J., Ruth T. J., Jivan S. and Pate B. D. Fluorination of aromatic1 Яcompounds with F2 and acetyl hypofluorite: synthesis of F-aryl fluorides by cleavage of aryl-tin bonds 1.// Journal of Fluorine Chemistry. 1984, V. 25, I. 3, p. 329-337

65. Fiichtner F. and Steinbach J. Efficient synthesis of the I8F-labelled 3-0-methyl-6-18F.fluoro-L-DOPA//Applied Radiation and Isotopes. 2003, V. 58,1. 5, p. 575-578

66. Hess E„ Sichler S., Kluge A. and Coenen H. H. Synthesis of 2-18F.fluoro-i-tyrosine via regiospecific fluoro-de-stannylation// Applied Radiation and Isotopes. 2002, V. 57,1. 2, p. 185-191

67. Bishop A., Satyamurthy N., Bida G. and Barrio J.R. Chemical reactivity of the ,8F electrophilic reagents from the I80(p,n)I8F gas target systems// Nuclear Medicine and Biology. 1996, V. 23,1. 5, p. 559-565

68. Vlasov V.M.; Fluoride ion as a nucleophile and a leaving group in aromatic nucleophilic substitution reactions// Journal of Fluorine Chemistry. 1993, V. 61, p. 193-216.

69. Murray C.B., Sandford G. and Korn S.R. Ionic liquids as media for nucleophilic fluorination// Journal of Fluorine Chemistry, 2003, V. 123,1. 1, p. 81-84

70. Kim D.W., Choe Y.S. and Chi D.Y. A new nucleophilic fluorine-18 labeling method for aliphatic mesylates: reaction in ionic liquids shows tolerance for water// Nuclear Medicine and Biology. 2003, V. 30,1. 4, p. 345-350

71. Kim H.W., Jeong J.M., Lee Y.-S., Chi D.Y., Chung K.-H., Lee D.S., Chung J.-K. and Lee M.C. Rapid synthesis of 18F.FDG without an evaporation step using an ionic liquid// Applied Radiation and Isotopes. 2004, V. 61,1. 6, p. 1241-1246q9

72. Островский В А, Межфазный катализ органических реакций// СОЖ; 2000; V 6, № 11, стр 30-34пл

73. Hamacher К., Coenen Н.Н;, and Stocklin G. Efficient stereospecific synthesis of no-carrier-added; 2-18F.-fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution// J. Nucl. Med. 1986, V. 27, p. 235-238.

74. Lemaire C. et al. No-carrier-added regioselective preparation of 6-i«F.fluoro-L-DOPA// J. Nucl. Med. 1990, V. 31, p. 1247-51.

75. Moerlein S. et al. Elimination of contaminant Kryptofix 2.2.2 in the routine production of 2-i8F.fluoro-2-deoxy-D-glucose// Int. J. Rad. Appl. Instrum. [A] 1989, V. 40(9), p. 741-3.

76. Katsifis A., Hamacher K., Schnitter J. and Stocklin G. Optimization studies concerning the direct nucleophilic fluorination of butyrophenone neuroleptics// Applied Radiation and Isotopes. 1993, V. 44,1. 7, p. 1015-1020

77. Mazza S.M. Stereospecific, semi-automated, N.C.A. syntheses of cis-41H •

78. F.fluoro-L-proline and trans-4-18F]fluoro-L-proline// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2000; V. 43,1. 10, p. 1047-10581. QO

79. Pascali G., Kiesewetter D.O., Salvadori P.A., Eckelman W.C. Use of 1,8-bis-(dimethyIamino)-naphthalene/H18F complex as new radiofluorinating agent// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2004, V. 47,1. 6, p. 373-383

80. Белецкая И.П. "Ароматическое нуклеофильное замещение"// Соросовский Образовательный Журнал, том 7, N11, 2001, стр. 39-45

81. Miller J. Aromatic Nucleophilic Substitution//N.Y.: Elsevier, 1968.1 fi}

82. Власов B.M. Нуклеофильное замещение нитрогруппы, фтора и хлора в ароматических соединениях// Успехи химии, 2003, Том 72, N 8, стр. 764-786.

83. Марч Дж. Органическая химия//МИР, 1987, ТЗ, стр. 15-16

84. Rose-Munch F., Rose Е., Arenetricarbonylchromium Complexes: ipso, cine, tele Nucleophilic Aromatic Substitutions Chemlnform// 2004, V. 35,1. 27

85. Baldoli C., Buttero P.D. and Maiorana S. Aromatic nucleophilic substitution on halogenoarene tricarbonyl chromium complexes: synthesis of Cr(CO)3 complexed aniline derivatives//Tetrahedron Letters. 1992, V. 33,1. 28, p. 4049-4052

86. Rengan R., Chakraborty P.K., Kilbourn M.R. Can we predict reactivity for1 Яaromatic nucleophilic substitution with F.fluoride ion// J Label Compd Radiopharm. 1993, V. 33, p. 563-572;

87. Ding Y.S., Shiue C.Y., Fowler J.S., Wolf A.P., Plenevaux A.; No-carrier-added (NCA) aryl18F.fluorides via the nucleophilic aromatic substitution of electron-rich aromatic ring//Journal of Fluorine Chemistry, 1990, V. 48, p. 189-205.

88. Karramkam M., Hinnen F., Vaufrey F. and Dolle F. 2-, 3- and 41.Q

89. FJFluoropyridine by no-carrieradded nucleophilic aromatic substitution with KI8F.F-K222 a comparative study// J Label Compd Radiopharm. 2003, V. 46, p. 979-992;

90. Dolci L., Dolle F., Jubeau S., Vaufrey P., Crouzel C. 2-18F.fluoropyridines by1Яno-carrier-added nucleophilic aromatic substitution with F.FK-K222 a comparative study// J Label Compd Radiopharm. 1999, V. 42, p. 975-985;

91. Lasne M.-C., Perrio C., Rouden J., Barre L., Roeda D., Dolle F. and Crouzel C. Chemistry of B+-Emitting Compounds Based on Fluorine-18, dans Topics in Current

92. Chemistry// V. 222, Krause W. Ed., Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002, p. 201258.

93. Attma M., Cacace F., Wolf A.P. Labeled aryl fluorides from the nucleophilic displacement of activated nitro groups by 18F-FV/ J Label Compd Radiopharm. 1983, V. 20, p. 501-514

94. Zijlstra S., Gunawan J., Burchert W. Synthesis and evaluation of a 18F-labelled recombinant annexin-V derivative, for identification and quantification of apoptotic cells with PET// Applied Radiation and Isotopes. 2003, V.58, p. 201-207

95. Ermert J., Носке С., Ludwig Т., Gail R., Coenen H.H. Comparison of pathways to the versatile synthon of no-carrier-added l-bromo-4-18F.fluorobenzene// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2004, V. 47,1. 7, p. 429-441

96. Wust F.R., Kniess T. Synthesis of 4-18F.fluoroiodobenzene and its application in sonogashira cross-coupling reactions// J Label Compd Radiopharm. 2003, V. 46, p. 699-713.

97. Knochel A, Zwernemann O. J. Development of a No-carrier-added Method for 18F-Labelling of Aromatic Compounds by Fluorodediazonation// Label Compd Radiopharm. 1996; V. 38, p. 325-336.

98. Kilbourn R.M., Subramanian R. Synthesis of fluorine-18 labeled 1,1-difluoro-2,2-dichloroethyl aryl eathers by i8F-for-19F exchange// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 1990, V 25, p. 1355-13611

99. Ndiokwere Ch. L. Fluorine labelling of ortho-fluorohippuric acid by isotope exchange reaction//. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. V 14,1. 5, p. 705-712

100. Tewson TJ. Synthesis fluorine-18 lomefloxacin, a fluorinated quinoline antibiotic//J Lab Cmpds Radiopharm. 1993,V. 32, p. 145-146

101. Tewson TJ, Yang D, Wong G, Macy D, DeJesus OJ, Nickles RJ, Perlman SB, Taylor M, Frank P. The synthesis of fluorine-18 lomefloxacin and its preliminary use in human studies// Nuclear Medicine and Biology, 1996, V. 23, p. 767-772

102. Babich J.W., Rubin R.H., Graham W.A., Wilkinson R.A., Vincent J. and1.б

103. Fischman A.J. F-labeling and biodistnbution of the novel fluoro-quinolone antimicrobial agent, trovafloxacin (CP 99,219)// Nuclear Medicine and Biology. 1996, V. 23,1. 8, p. 995-998

104. Ermert J., Hamacher К., Coenen H.H. N.C.A. 18F-labelled norephedrine derivatives via a-aminopropiophenones// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2000, V. 43, I. 14, p. 1345-1363

105. Cacace F., Speranza M., Wolf A.P. Fowler J.S. Labeling of fluorinated aromatics by isotopic exchange with 1SF.fluoride// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 1981, V. 18, I. 124, p. 1721-1730129

106. Сергеев ПВ, Шимановский НЛ; Рецепторы физиологически активных веществ//М. Медицина, 198717П

107. Halldin С, Gulyas В, Langer О, Farde L; Brain radioligands -State of the art and newtrends//JNucl Med. 2001, V. 45, p. 139-152

108. Slifstein M. and Laruelle M. Models and methods for derivation of in vivo neuroreceptor parameters with PET and SPECT reversible radiotracers// Nuclear Medicine and Biology; 2001, V.28,1.5, p. 595-608179 •

109. Gunn R.N., Gunn S.R., and Cunningham V.J. Positron Emission Tomography Compartmental Models. 2001// Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. V. 21, p. 635-652

110. Millet P., Graf C., Buck A., Walder B. and Ibanez V.Evaluation of the Reference Tissue Models for PET and SPECT Benzodiazepine Binding Parameters// Neurolmage; 2002, V. 17,1. 2, p. 928-942

111. Wang Q., Han Y. and Xue H. Ligands of the GABAA Receptor Benzodiazepine Binding Site// CNS Drug Reviews. 1999, V. 5, N. 2, p. 125.144I

112. Hunkeler W. Benzodiazepines, the story of the antagonist Flumazenil and the partial agonist Bratazenil//Chimia. 1993, V. 47, p. 141-147

113. Maziere M., Prenant C., Sastre J. et al. Compt. Rend. Acad. Sci. Serie III, sciences de la vie. 1983. V. 296. p. 871-876.

114. Delforge J., Spelle L., Bendriem В., Samson Y., Syrota A. Parametric images of benzodiazepine receptor concentration using a partial-saturation injection// J Cereb Blood Flow Metab. 1997, V. 17(3), p. 343-55.

115. Millet P., Ibanez V., Delforge J., Pappata S., Guimon J. Wavelet Analysis of Dynamic PET Data: Application to the Parametric Imaging of Benzodiazepine Receptor Concentration// Neurolmage. 2000, V. 11,1. 5, p. 458-472

116. Blankenberg F.G., Strauss H. W. Nuclear Medicine Applications in Molecular Imaging. 2002// journal of magnetic resonance imaging, V. 16, p. 352-361

117. Bremner J.D., Horti A., Staib L.H., Zea-Ponce Y., Soufer R., Charney D.S., Baldwin R. Kinetic modeling of benzodiazepine receptor binding with PET and high specific activity nC.Iomazenil in healthy human subjects// Synapse. 2000, V. 35, I. 1, p. 68-77

118. Kieffer D., Cleynhens В., Verbeke K., Vanbilloen H., de Groot Т., Terwinghe C., Verbruggen A. and Bormans G. Synthesis, radio-LC-MS analysis and biological evaluation of 99mTc-techmazenil// J Label Compd Radiopharm. 2004, V. 47, p. 199208.

119. Moerlein SM, Perlmutter JS.// J. Nucl. Med. 1990. V.31, p 902.

120. Moerlein SM, Perlmutter JS. Binding of 5-(2V-F-18.fluoroethyl)flumazenil to central benzodiazepine receptors measured in living baboon by positron emission tomography// Eur. J. Pharmacol. 1992, V. 218, 109-115.

121. Yoon Y.H., Jeong J.M., Kim W.H., Hong S.H., Lee Y, Kil H.S., Lee M.C. Novel one-pot one-step synthesis of 2'-18F.fluoroflumazenil (FFMZ) for benzodiazepine receptor imaging// Nuclear Medicine and Biology. 2003, V. 30,1. 5, p. 521-527

122. Windhorst A.D., Klok R.K., Koolen G.L. Labelling of 18F.flumazenil via instant fluorination? A new nucleophilic fluorination methodI I Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2001. V. 44. S. 1. (abstract), p. 930 932.

123. Variation explained. STATISTICA 6, HELP

124. Титце JI. Ф., Айхер Т. Препаративная органическая химия//Мир, 1999 стр. 112

125. Hall Н, Farde L, Sedvall G. Human dopamine receptor subtypes in vitro binding analysis using зИ-SCH 23390 and 3H-raclopride//J Neural Transm 1988, V. 73, p. 7-21.

126. Persson A, d'Argy R, Gillberg PG, Halldin G, Litton J-E, Swahn C-G, et-al. Autoradiography with saturation experiments of nC.Ro 15-1788 binding to human brain sections//J Neurosci Methods. 1991, V. 36, p. 53-61.

127. Karlsson P, Farde L, Halldin C, Swahn C-G, Sedvall G, Foged C, et al. PET examination of nC.NNC 687 and [nC]NNC 756 as new radioligands for the D,-dopamine receptor//Psychopharmacology. 1993, V. 113, p. 149- 156.

128. De Vries E.F.G. Vaalburg W. Labeling of cyclooxygenase-2 inhibitors DuP-697 and its desbromo derivative: the crucial role of the solvent// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2001, V. 44, Suppl. 1, p. 933-935

129. Axelsson S. nC/14C and I8F/19F kinetic isotope effects// Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertation from the Faculty of Science. 1989, ISBN 91-5542475-9, p. 381 *71

130. Cervera M., Marquet J. and Martin X. Charge control in the SNAr reaction. Meta substitution with respect to the activating nitro group in 3,4-dihalogenonitrobenzenes. //Tetrahedron, 1996, V. 52,1. 7, p. 2557-2564

131. Savic I., Svanborg E., Thorel J.O. Cortical benzodiazepine receptor changes are related to frequency of partial seizures. A PET study// Epelepsia, 1996, V. 37,1. 3, p. 236-244:

132. Windhorst A.D., Mooijer M.P.J., Klok R.P., Visser G.W.M., Herscheid J.D.M. Synthesis and purification of li(F.flumazenil and in vivocomparison with [nC]flumazenil in rats. 2003// Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals., V. 46, p. 148.

133. Ryzhikov N., Seneca N., Krasikova R.N., Gomzina N.A., Shchukin E.,

134. Halldin C, Swahn C-G, Farde L. Radioligand disposition and metabolism — key information in early drug development. In: Comar D, editor. PET for Drug development and evaluation. San Diego (CA)7 Elsevier; 1995; p. 55-65.

135. Persson A, Pauli S, Swahn C-G, Halldin C, Sedval G. Cerebral uptake of nC-Ro 15-1788 and its acid metabolite uC-Ro 15-3890; PET study in healthy volunteers// Hum Psychoparmacol. 1989, V. 4, p. 215- 220.