Асимметрический синтез предшественников для получения радиотрейсеров, используемых в позитронной эмиссионной томографии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Припадчев, Дмитрий Анатольевич

• Припадчев, Дмитрий Анатольевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Припадчев, Дмитрий Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О МЕТОДЕ ПЭТ.

1.1.1 Позитронная Эмиссионная Томография как метод диагностики. Основы метода.

1.1.2 Изотопы, используемые в ПЭТ. Тенденция развития метода.

1.1.3 Современные представления о механизме накопления меченных аминокислот в клетках.

1.1.4 Некоторые перспективные [18Р]содержащие аналоги аминокислот для использования в ПЭТ.

1.2 МЕТОДЫ СЕЛЕКТИВНОГО ВВЕДЕНИЯ ИЗОТОПА 18F.

1.2.1 Методы нуклеофильного фторирования.

1.2.1.1 Фторирование алифатических соединений.

1.2.1.2 Введение атома ,8F в алифатический фрагмент аминокислот.

1.2.1.3 Фторирование ароматических соединений.

1.2.1.4 Методы введения атома 18F в ароматический фрагмент аминокислот.

1.2.2 Нуклеофильное замещение в ароматическом ядре, активированном лгкомплексообразованием с металлами.

1.2.2.1 Возможные механизмы активации ароматического нуклеофильного замещения атома галогена.

1.2.2.2 Каталитическое ароматическое нуклеофильное замещение атома галогена.

1.2.2.3 Нуклеофильное замещение галогена в стехиометрически активированном ароматическом ядре.

2. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1 НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЗАМЕЩЕНИЮ РАЗЛИЧНЫХ УХОДЯЩИХ ГРУПП НА АТОМ ФТОРА.

3.1.1 Каталитические методы замещения.

3.1.2 Попытки нуклеофильного замещения в активированных аренхромтрикарбонильных комплексах переходных металлов.

3.2 НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ИЗВЕСТНОГО РАДИОТРЕЙСЕРА.

3.2.1 Синтез предшественников для получения

S)-0-2-([ F]4>mop-3mwi)mupo3uua.

3.3 РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА НОВОГО ПЕРСПЕКТИВНОГО РАДИОТРЕЙСЕРА И ЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА.

3.3.1 Синтез предшественника для получения (S)-4-[uF]<pmopmymaMUHoeoii кислоты.

3.3.1.1 Каталитический метод получения.

3.3.1.2 Стехиометрический метод синтеза.

3.3.2 Асимметрический синтез 4-фторглутаминовой кислоты.

3.3.2.1 Краткие сведения о методах получения 4-фторглутаминовой кислоты.

3.3.2.2 Стехиометрический метод с использованием хиральных вспомогательных реагентов.

3.3.3 Методика замещения атома брома на атом фтора в синтезированном ранее предшественнике.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Асимметрический синтез предшественников для получения радиотрейсеров, используемых в позитронной эмиссионной томографии»

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) основывается на использовании «встроенных» в молекулу радиотрейсера (РТ) короткоживущих изотопов 150, ПС, 13N, I8F (с периодом полураспада 2.04, 20.4, 9.96 и 109.8 минут, соответственно), при распаде которых возникают позитроны. Метод ПЭТ является одним из наиболее современных методов ядерной медицины, позволяющих получать важную информацию о протекании in vivo сложных физиологических и биохимических процессов (метаболизма, перфузии, рецепторных и нейротрансмиттерных взаимодействий), необходимую для функциональной диагностики целого ряда онкологических, неврологических, кардиологических и других заболеваний.1 В последнее десятилетие, наряду с фундаментальными исследованиями, метод интенсивно внедряется в клиническую практику. В настоящее время только в США действует более 700 ПЭТ центров, и их количество стремительно растет во всем мире.

Предоставляя информацию на биологическом и молекулярном уровне, ПЭТ имеет значительные преимущества по сравнению с традиционными морфологическими методами визуализации, такими как рентгеновская компьютерная томография (РКТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ).2

В настоящее время в ПЭТ наиболее широко (80% всех ПЭТ исследований) используется один РТ, а именно - фторированный аналог глюкозы (2-[18Р]фтор-2 -дезокси-О-глкжоза

1R

Т]ФДГ)). Синтез этого соединения хорошо отработан и автоматизирован, и, учитывая

1Я период полураспада изотопа F (109.8 мин.), этот РТ может быть доставлен из места получения в клиники, оснащенные ПЭТ сканнерами. К сожалению, [18Р]ФДГ не является специфичным РТ для ПЭТ-диагностики опухолей. А в случае диагностики опухолей мозга (отличающихся низкой скоростью гликолиза) повышенное физиологическое накопление

1Я Р]ФДГ в сером веществе не позволяет получать высоко контрастные изображения. Неудивительно, что во всем мире интенсивно ведется поиск новых, более эффективных РТ.

Одним из наиболее перспективных классов РТ являются энантиомерно обогащенные (с э.и. > 95%) аминокислоты (АК), меченные изотопом 18F, как правило, природного L- (или (S)-) ряда. Это связано с тем, что такие РТ обладают важным преимуществом по сравнению с традиционно используемой [18Р]ФДГ, а именно - позволяют отличить злокачественные образования от очагов воспаления. Кроме того, их использование дает гораздо более контрастное изображение опухолей, что позволяет выявлять их на ранней стадии развития.

Получение таких АК РТ представляет серьезную синтетическую задачу, так как продукт содержит короткоживущий изотоп (период полураспада для наиболее долгоживущего из упомянутых выше возможных изотопов - 18F - составляет 109,8 минут) и при этом должен быть почти энантиомерно чистым. Описанные в литературе методы получения энантиомерно обогащенных АК, не содержащих изотопноых меток, являются слишком длительными. Очевидна потребность в быстрых методах универсального и удобного синтеза АК, пригодных для получения изотопно-меченных (S)-AK, что подразумевает минимальное количество синтетических стадий после введения изотопной метки.

Таким образом, развитие новых быстрых методов асимметрического синтеза АК РТ, а также создание новых прекурсоров для их получения является черезвычайно актуальным. Данная работа направлена на расширение ряда 18F меченных АК РТ, используемых в ПЭТ как в нашей стране, так и во всем мире.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Припадчев, Дмитрий Анатольевич

Выводы

1. Получены и охарактеризованы комплексы Ni" основания Шиффа (S)-0-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенона ((5)-ВРВ) и (1S,2R)-, (УЯ^-Ьаминоциклопропан^Д-дикарбоновых кислот. Разложение комплексов с последующим выделением аминокислот - возможный путь получения (1S,2R)-, (/5,,25)-1-аминоциклопропан-1,2-дикарбоновых кислот, асимметрический синтез которых является не простой синтетической задачей.

2. Синтезирован и охарактеризован комплекс Ni" основания Шиффа (S)-(BPB) и (2S,4R)-моноэтилового эфира 4-бромглутаминовой кислоты. Комплекс является прекурсором для получения 4-фторглутаминовой кислоты. Разработанная методика была успешно реализована для получения изотопномеченного аналога 4-[18Р]фторглутаминовой

IЯ кислоты. Первые экспериментальные данные показали, что 4-[ Р]фторглутаминовая кислота - новый, перспективный радиотрейсер для ПЭТ.

3. Предложен первый асимметрический синтез (2S, 4R)- и (2S, ^5)-4-фторглутаминовых кислот. Получены и охарактеризованы два диастереомерных комплекса Ni" основания Шиффа (S)-BPB и (2S, 4R)- и (2S, ^5)-4-фторглутаминовых кислот. Разложение комплексов с последующим выделением ионообменной хроматографией позволяет получить два индивидуальных диастереомера - (2S, 4R)-, и (2S, ^5)-4-фторглутаминовых кислот в виде гидрохлоридов.

1 ft

4. Разработана новая методика получения (£)-0-(2-[ Р]фторэтил)тирозина. Получен комплекс Ni" основания Шиффа (S)-BPB и (5)-0-(2-тозилоксиэтил)тирозина, оказавшийся очень хорошим прекурсором для получения (5)-0-(2-фторэтил)тирозина. Метод успешно

1 ft применен для получения (S)-0-(2-[ Р]фторэтил)тирозина, используемого в клинической практике.

5. Показана возможность синтеза энантиомерно обогащенных производных глутаминовых кислот путем промотируемого хелатирующим хиральным диолом (TADDOLom) каталитического энантиоселективного протонирования карбаниона, образующегося в реакции михаэлевского присоединения малонового эфира к прохиральному субстрату -комплексу Ni11 основания Шиффа (2-бензоилфенил)амидопиридил-2-карбоновой кислоты с дегидроаланином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Припадчев, Дмитрий Анатольевич, 2006 год

1. Bailey D.et al., Positron Emission Tomography, Springer Verlag ; BOOK REVIEW; European Journal of Radiology, 2005,382.

2. Buonocore E. Comparison of PET with conventional imaging techniques. In: Clinical Positron Emission Tomography, Mosby-Year Book Inc., St. Louis, MO, 1992,17-22.

3. Chung J-K., Kim Yu K., Kim S. et al. Usefulness of "C-methionine PET in the evaluation of brain lesions that are hypo- or isometabolic on 18F-FDG PET. Eur J Nucl Med. 2002; 29,176-182.

4. Kaim AH, Weber B, Kurrer MO, Westera G, Schweitzer A, Gottschalk J, von Schulthess GK, Buck A. (18)F-FDG and (18F)F-FET uptake in experimental soft tissue infection. Eur J Nucl Med 2002, 29, 648-654.

5. Strauss L.G. Fluorine-18 deoxyglucose and false-positive results: a major problem in the diagnostics of oncological patients. Eur J Nucl Med 1996,23,1409-1415.

6. Barrio J.R., Huang S-C., and Phelps M.E. Biological imaging and the molecular basis of dopaminergic diseases. Biochem Pharmacol, 1997, 54,341-348.

7. Coenen H.H., Kling P., Stocklin G. Cerebral metabolism of L-2-18F.fluorotyrosine, a new PET tracer of protein synthesis.; J Nucl Med.; 1989, 30,1367-1372.

8. Langen K-J., Jarosch M., Muhlensiepen H., Hamacher K., Broer S., Jansen P., Zilles K., Coenen H.H. Comparison of fluorotyrosines and methionine uptake in F98 rat gliomas. Nucl Med Biol, 2003; 30: 501-508.

9. Aerts J., Plenevaux A., Lemaire C, Brihaye C, Luxen A. Metabolism of no carrier added 21.ft

10. F.fluoro-L -tyrosine in free moving rats. J Label Compds Radiopharm 1997; 40,145-147.

11. Wienhard K., Herholz K., Coenen H.H. et al. Increased amino acid transport into brain tumors measured by PET of L-(2-18F)fluorotyrosine. J Nucl Med, 1991,32,1338-1346.

12. Hustinx R., Lemaire C., Jerusalem G.; Whole-Body Tumor Imaging Using PET and 2-18F-Fluoro-L-Tyrosine: Preliminary Evaluation and Comparison with 18F-FDG.; J. Nucl Med, 2003; 44, 533-539.

13. Blessing G., Coenen H.H., Franken K. and Qaim S.M.; Production of 18F.F2, H18F and 18F"aq using the 20Ne(d, a)18F Process.; Int. J. Radiat Appl. Instrum. Part A Appl Radiat Isot.; 1986, 37(11), 11351139.

14. Nickles R.J., Daube M.E. and Ruth T.J.; An 1802 Target for the Production of I8F.F2.; Int. J. Appl Radiat. Isot.; 1984, 35(2), 117-122.

15. Wilkinson J., Recent Advances in the Selective Formation of the C-F Bond; Chem Rev, 1992, 92, 505-519

16. DeGrado TR.,Wang S., Holden J.E., Nickles R.J., Taylor M., Stone C.K.; Synthesis and preliminary evaluation of I8F-labeled 4-thia palmitate as a PET tracer of myocardial fatty acid oxidation., Nucl Med Biol, 2000, 27(3), 221-231.

17. Coenen H. H., Klatte В., Knochel A., Schuller M., Stocklin G., KlatteB, Knochel A.; Preparation of1R

18. N.C.A. 17- F.-fluoroheptadecanoic acid in high yields via aminopolyether supported, nucleophilic fluorination.; J. Labelled Compd. Radiopharm., 1986,23(5), 455-466.

19. Katzenellenbogen J.; Steroids labeled with I8F for imaging tumors by positron emission tomography; J. Fluorine Chem., 2001,109(1), 49-54.

20. Hamacher K., Coenen H.H., and Stocklin G.; Efficient stereospecific synthesis of no-carrier-added 2-18F.-fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution; J. Nucl. Med., 1986,27(2), 235-238.

21. Gingras M. and Harpp D.N.; New anhydrous fluorinating systems: The combination of crown-ethers and cesium fluoride. A relative rate study; Tetrahedron Letters, 1988,29(37), 4669-4672.

22. Liu H., Wang P. and Sun P.; Polymer-supported potassium fluoride a versatile fluorination reagent; J. Fluorine Chem., 1989,43(3), 429-433.

23. Bosch, P., Camps, F., Chamorro, E., Gasol, V., Guerrero, A.; Tetrabutylammonium biflouride: A versatile and efficient flourinating agent., Tetrahedron Lett., 1987,28(40), 4733-4736.

24. Pinaki, S., В., Raza, S., K., Jaiswal, D., K.; A facile synthesis of organofluorine compounds using a semi-molten mixture of tetrabutylammonium bromide and an alkali metal fluoride; J. Fluorine Chem., 1995,73,185-187.

25. Pinaki, S., В., Raza, S., K., Jaiswal, D., K.; A semi-molten mixture of hexadecyltributylphosphonium bromide and potassium fluoride in the synthesis of organofluorine compounds.; J. Fluorine Chem., 1999,99,115-117.

26. Makosza, M., Bujok, R.; Cocatalysis by tetravalent tin compounds in phase-transfer catalyzed fluorination of alkyl halides and sulfonates.; Tetrahedron Letters, 2002,43,2761-2763

27. Pogany, S.,A., Zentner, G.,M., Ringeisen, C., D.; Aqueous Fluoride as a Nucleophile in the Synthesis of 2-Fluorostearic Acid; Synthesis, 1987,718-719.

28. Yoneda N., Fukuhara Т., Nagata S. and Suzuki A.; Halogen Exchange- Fluorination of Cyclo and Tetriary alkylhalides using Cu20-HF-0rganic Base Solutions.; Chemistry Letters, 1985, 14(11), 16931694.

29. Yoneda N., Fukuhara Т., Nagata S. and Suzuki A.; Halogen-Exchange Fluorination of Primary Alkyl Halides Using IB Metal Fluorides-Pyridine Derivatives.; Chemistry Letters, 1987, 16(8), 16751678.

30. Tewson, Т., J., Welch, M., J.; New Approaches to the Synthesis of3-Deoxy-3-fluoro-D-glucose.; J . Org. Chem., 1978,43(6), 1090-1092.

31. Foster, А., В., Hems, R., Webber.J.M.; Part I. 3-deoxy-3-fluoro-D-glucose; Carbohydr. Res., 1967, 5(3), 292-301.

32. Middleton, W., J.; New Fluorinating Reagents. Dialkylaminosulfur Fluorides.; J . Org. Chem., 1975, 40(5), 574-578.

33. Toshihiro Т., Takashi M., Tatsuo I., Ren I, Ken-ichi W.; Improved synthesis of pure 18F.fluoro-compounds for PET studies from bromo-compounds., Applied Radiation and Isotopes., 2003, 58(5), 557-566.

34. Wester H., Herz M., Weber W., Heiss P., Senekovitsch-Schmidtke R., Schswaiger M., Stocklin G.; Synthesis and radiofarmacology of 0-(2-18F. fluoroethyl)-L-tyrosine for tumor imaging; J Nucl Med. 1999,40,205-212.

35. Gomzina N.A., Vassiliev D.A., Fedorova O.S., Krasikova R.N.; 2-F-18-fluoroethyl bromide as labeling synthone for a preparation of 0-(2'-F-18-fluoroethyl)-L-tyrosine. Xth Turku PET symposium, May 28-31,2005, Turku, Finland, 62.

36. Hamacher K., Coenen H. H.; Efficient routine production of the 18F-labelled amino acid 0-(2-18F.fluoroethyl)-l-tyrosine.; Applied Radiation and Isotopes, 2002, 57, 853-856.

37. Katzenellenbogen J. S., and Kilbourn M. R.; Aromatic Fluorinations Suitable for Fluorine-18 Labeling of Estrogens; J. Org. Chem., 1981,46,2520-2528.

38. Haroutounian, S. A., DiZio J. P. and Katzenellenbogen J. A.; Aromatic Fluorination by Silver-Ion Promoted Decomposition of Aryl Diazo Sulfides: Efficient Utilization of Substoichiometric Levels of Fluoride Ion; J. Org. Chem. 1991, 56,4993-4996.

39. Власов B.M. Нуклеофильное замещение нитрогруппы, фтора и хлора в ароматических соединениях., Успехи химии, 2003, 72(8), 764-786.; Белецкая И. П.; Ароматическое нуклеофильное замещение.; Соровский образовательный журнал, 2001, 7(11), 39-45.

40. Марч Д., Органическая химия., МИР, 1987, Том 3, стр. 15-16.

41. Zijlstra S., Gunawan J., Burchert W.; Synthesis and evaluation of 18F-labelled recombinant annexin-V derivative, for identification and quantification of apoptotic cells with PET; Applied Radiation and Isotopes.; 2003, 58,201-207.

42. Lemaire, C., Guillaume, M., Cantineau, R., et al, No-carrier-added regioselective preparation of 6- 18F. fluoro-L-dopa., J. Nucl. Med., 1990,31,1247-1251.

43. Horti A., Redmond Jr. D.E., Soufer R., et al., J. Labeled Compd. Radiopharm, 1995, 36, 409423; Najafi A., Nucl. Med. Biol., 1995,22,395-397.

44. Damhaut P., Lemaire C., Plenevaux A., Brihaye C., Christiaens L. and Comar D.; No-Carrier-Added Asymmetric Synthesis of a-Methyl-a-Amino Acids Labelled with Fluorine-18.; Tetrahedron., 1997,55(16), 5785-5796.

45. Ooi Т., Kameda M., and Maruoka K.; Molecular Design of a C2-Symmetric Chiral Phase-Transfer Catalyst for Practical Asymmetric Synthesis of ос-Amino Acids.; J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 65196520.

46. Lemaire C, Gillet S, Ooi T, Kameda M, Takeuchi M, Marukoa K, Plevenaux A, Luxen A;1S

47. Enantioselective synthesis of 2- F.fluoro-L-tyrosine by catalytic phase-transfer alkylation J Labelled Compd Radiopharm.; 2001,44(1), 857.

48. Corey E.J., Xu F., and Noe M.C.; A Rational Approach to Catalytic Enantioselective Enolate Alkylation Using a Structurally Rigidifled and Defined Chiral Quaternary Ammonium Salt under Phase Transfer Conditions.; J. Am. Chem. Soc., 1997,119,12414-12415.

49. Lemaire C., Guillouet S., Brihaye C., et al., The synthesis of 6-18F.fluoro-L-DOPA by chiral catalytic phasetransfer alkylation.; J. Labelled compd. Radiopharm, 1999, 42 (дополнение 1), 113115.

50. Guillouet S, Lemaire C, Bonmarchand G, Zimmer L, Le Bars D.; Large scale production of 6-18F.fluoro-L-DOPA in a semi automated system.; J Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44(1), 868.

51. Zhang L., Tang G., Yin D., Tang X. and Wang Y.; Enantioselective synthesis of no-carrier-added (NCA) 6- 18F. fluoro-L-D OP A; Applied Radiation and Isotopes.; 2002,57(2), 145-151.

52. Lemaire C., Damhaut P., Plenevaux A., et al., Enantioselective synthesis of 6-fluorine-18.-fluoro-L-dopa from no-carrier-added fluorine-18-fluoride, J. Nucl. Med., 1994,35,1996-2002.

53. Зайцев В.В., Федорова О.С., Мосевич И.К., Кузнецова О.Ф., Н.А.Гомзина, Красикова Р.Н.о

54. Получение F-фторбензилбромидов для использования в асимметрическом синтезе фторированных альфа аминокислот радиотрейсеров для позитронной эмиссионной томографии.; Радиохимия, 2002,44(4), 358-365.

55. Lasne М-С., Perrio С., Rouden J., Barre L., Roeda D., Dolle F., Crouzel.C.; Chemistry of p+-Emitting Compounds Based on Fluorine-18; Topics in Current Chemistry, Vol. 222 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002.

56. Davies S.G, Green M.L.H. and Mingos D.M.P., Nucleophilic Addition to Organotransition Metal Cations Containing Unsaturated Hydrocarbon Ligands; Tetrahedron Report No. 57. Tetrahedron.; 1978,34,3047-3077.

57. Cramer R. and Coulson D.R.; Nickel-Catalyzed Displacement Reactions of Aryl Halides.; J. Org. Chem., 1975,40(16), 2267-2273.

58. Foa M., Santi R. and Garavaglia F., Phase-Transfer catalysis in Nickel- and Palladium Catalyzed Formation of Aryl and Alrtnyl Sulfides., J. Orgunomet. Chem., 1980,206,29.

59. Takagi Т., Hayama N. and Inokawa S.; The in Situ-generated Nickel(I)-catalyzed Reaction of Aryl Halides with Potassium Iodide and Zinc Powder.; Bull. Chem. Sot. Japan., 1980, 53,3691-3695.

60. Lindley J.; Copper Assisted Nucleophilic Substitution of Aryl Halogen.; Tetrahedron Report Number 163.; Tetrahedron, 1984,40(9), 1433-1456.

61. Bacon R.G.R. and Hill H.A.O.; Metal Ions and Complexes in Organic Reactions. Part I. Substitution Reactions between Aryl Halides and Cuprous Salts in Organic Solvents.; J. Chem. Soc., 1964,1097-1107.

62. Boger D.L. and Yohannes D.; synthesis of L,L-isodityrosine.; Tetrahedron Letters, 1989, 30(16), 2053-2056.

63. Boger D.L. and Yohannes D.; Intramolecular Ullmann Conaensation Reaction: An Effective Approach to Macrocyclic Diaryl Ethers.; J. Org. Chem., 1991, 56,1763-1767.

64. Cristau H-J., Cellier P.P., Hamada S., Spindler J-F., and Taillefer M.; A General and Mild Ullmann-Type Synthesis of Diaryl Ethers.; Org. Lett., 2004,6(6), 913-916.

65. Marcoux J-F., Doye S., and Buchwald S.L.; A General Copper-Catalyzed Synthesis of Diaryl Ethers.; J. Am. Chem. Soc.; 1997,119,10539-10540.

66. Buck E., Song Z.J., Tschaen D., Dormer P.G., Volante R.P., and Reider P.J.; Ullmann Diaryl Ether Synthesis: Rate Acceleration by 2,2,6,6-Tetramethylheptane-3,5-dione.; Org. Lett., 2002, 4(9), 16231626.

67. Schmidt U., Weller D., Holder A. and Lieberknecht A.; Total synthesis of OF4949-III, a Natural Inhibitor of aminopeptidase b from Ehrlich Ascites Carcioma Cells, Tetrahedron Letters, 1988, 29(26), 3227-3230.

68. Rama Rae A.V., Chakraborty Т.К., Reddy K.L. and Rao A.S.; Ortho-Nitro-Promoted Ullmann Ether Synthesis : Application in the Syntheses of K-13 and the Isodityrosine unit of Vancomycin.; Tetrahedron Lett., 1992, 33(33), 4799-4802.

69. Boger D.L., Nomoto Y., and Teegarden B.R.; Vancomycin and Ristocetin Models: Synthesis via the

70. Ullman Macrocyclization Reaction.; J. Org. Chem. 1993,58,1425-1433 di

71. Boger D.L., and Yohannes D.; Total Synthesis of L,L-Isodityrosine and Isodityrosine-Derived Agents: K-13, OF4949-111, and OF4949-IV.; J. Org. Chem., 1990, 55, 6000-6017.

72. Gujadhur R.K., Bates C.G., and Venkataraman D.; Formation of Aryl-Nitrogen, Aryl-Oxygen, and Aryl-Carbon Bonds Using Well-Defmed Copper(I)-Based Catalysts.; Org. Lett., 2001, 3(26), 43154317.

73. Fagan P.J, Hauptman E., Shapiro R., and Casalnuovo A.; Using Intelligent/Random Library Screening To Design Focused Libraries for the Optimization of Homogeneous Catalysts: Ullmann Ether Formation.; J. Am. Chem. Soc., 2000,122,5043-5051.

74. Rama Rae A.V., Chakraborty Т. K., Reddy K. L. and Rao A. S.; Ortho-Nitro-Promoted Ullmann Ether Synthesis.: Application in the Syntheses of K-13 and the Isodityrosine unit of Vancomycin.; Tetrahedron Lett., 1992,33(33), 4799-4802.

75. Torraca K.E., Huang H., Parrish C.A., and Buchwald S.L.; An Efficient Intermolecular Palladium-Catalyzed Synthesis of Aryl Ethers.; J. Am. Chem. Soc. 2001,123,10770-10771.

76. Pauson P.L. and Segal J.A.; Preparation and Reactivity of (ri-Arene)tricarbo-nylmanganese Cations bearing Functional Substituents.; J. Chem. Soc. Dalton, 1975,1677-1682.

77. Semmelhack M. F., Hall H.T., Farina J.R., Yoshifuji M., Clark G., Bargar Т., Hirotsu K., Clardy J.; J. Am. Chem. Soc., 1979,101,3535-3544.

78. Boutonnet J.C., Levisalles J., Normant J.M., Rose E.; J. Organomet. Chem., 1983,255, C21.

79. Gagliardini V., Onnikian V., Rose-Munch F., Rose E.; Chromium hydride intermediates in the case of cine and tele-meta nucleophilic aromatic substitution on arenetricarbonylchromium complexes.; InorganicaChimicaActa, 1997,259,265-271.

80. Semmelhack M.F., Clark G.R., Garcia J.L., Harrison, J.J., Thebtaranonth Y., Wulff W., Yamashita A.; Addition of carbon nucleophiles to arene-chromium complexes.; Tetrahedron, 1981, 37(23), 3957-3965.

81. Rose-Munch F., Gagliardini V., Renard C., Rosel E.; (ri6-Arene)tricarbonylchromium and (r|5-cyclohexadienyl)tricarbonylmanganese complexes: indirect nucleophilic substitutions.; Coordination Chemistry Reviews; 1998,178-180,249-268.

82. Perez M., Potier P. and Halazy S.; Synthesis of Arylpiperazines via Nucleophilic Aromatic Substitution of (r|6-Fluoroarene)tricarbonylchromium Complexes Tetrahedron Letters, 1996, 37(47), 8487-8488.

83. Semmelhack M.F, Hilt G. and Colley J.H.; Snat Reactions with Fluoroarene-Cr(CO)2L Complexes, where L is a Potential Linker Ligand for Solid Phase Synthesis.; Tetrahedron Letters.; 1998, 39, 76837686.

84. Pearson A.J. and Gontcharov A.V.; Asymmetric Conversion of Arenechromium Complexes to Functionalized Cyclohexenones: Progress toward Defining an Optimum Chiral Auxiliary.; J. Org. Chem. 1998,63,152-162.

85. Rose-Munch.F., Rose E., Semra A., Mignon L., Garcia-Oricain J.; Substitutions nuclhophiles aromatiques SfjAr de fluorobenz-netricarbonylchrome.; Journal of Organometallic Chemistry, 1989, 363,297-309

86. Mahafty C.A.L., Pauson, P.L.; Inorg Synth, 1979,19,15.

87. Rausch M.D., Moser G.A., Zaiko E.J., Lipman, A.L.; Organometallic u-complexes XX. The preparation of styrenetricarbonylchromium.; J. Organometal. Chem., 1970,23,185-192.

88. King, R., В., Organometallic chemistry of the transition metals XX. Some reactions of acetonitrile derivatives of molybdenum and chromium carbonyls with olefmic and acetylenic compounds.; J. Organometal. Chem., 1967, 8,139-148.

89. Tate D.P., Knipple W.R., and Augl J.M.; Nitrile Derivatives of Chromium Group Metal Carbonyls.; Inorg Chemistry 1962,1,433-434.

90. Kundig E.P., Ferret C., Sprichiger S.; Naphtalene complexes V. Arene Exchange reaction in Naphthalenechromium complexes.; J. Organometal. Chem., 1985,286,183-200.

91. Kundig, E.P., Desobry V., Simmons D.P.; Regioselectivity in the Addition of Carbanions to (1,4-Dimethoxynaphthalene)tricarbonylchromium. A New Entry into Anthracyclinone Synthesis.; J. Am. Chem. Soc., 1983,105(23), 6962-6963.

92. Merlic G.A.; and Walsh J.C.; The Tricarbonylchromium Template for Stereocontrol in Radical Reactions of Arenes.; J. Org. Chem., 2001,66,2265-2274.

93. Sergheraert C., Brunet J-C. and Tartar A.; Incorporation of the Tricarbonylchromium Ligand in Aqueous Media on the Side Chain of Aromatic Amino-acids.; J. Chem. Soc., 1982,1417-1418.

94. Balz G., Schiemann G.; Formaion of diazonium fluoroborates by diazotization of aromatic amines in the presence of fluoroborates.; Berihte., 1927,60,1186.

95. Duhamel L., Duhamel P. and Plaquevent J-C; Enantioselective protonations: fundamental insights and new concepts.; Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15(23), 3653-3691.

96. Kraus.G.A., Kim H., Thomas P.J., Metzler D.E., Metzler C.M., Taylor J.E.; Analogs of glutamic acid: Synthesis and biological evaluation.; Synthetic Communication., 1990,20(17), 2667-1673.117

97. Краснов В.П., Королева M.A., Левит Г.Л.; Синтез и свойства 1-аминоциклопропан-1,2-дикарбоновой кислоты и соединений, содержащих ее в качестве фрагмента, 2003, Успехи химии, 72(4), 379-393.

98. Dave R., Badet В., and Meffre P., y-Fluorinated analogues of glutamic acid and glutamine., Amino Acids, 2003,24,245-261.

99. Hudlicky M.; Stereospecific synthesis of all four stereoisomers of 4-fluoroglutamic acid; J Fluorine Chem., 1993,60,193-210.

100. Konas D.W., Coward J.K.; Synthesis of L-4,4-difluoroglutamic acid via electrophilic difluorination of a lactam; Org Lett., 1999,1,2105-2107.

101. Pickering L., Malhi B.S., Сое P.L., Walker R.T.; The synthesis of 4-t-butylcarbamyl- and 4-p-toluenesulphonamidyl-2,3-dideoxypyrimidine nucleosi-de analogues Nucleosides; Nucleotides, 1994, 13,1493-1506.

102. Гордон А., Форд Р.// «Спутник химика» М.: Мир, 1976.

103. Rosnati V., Saba A., Salimbeni A., Vettori U.; Gazzetta. Chimica. Italiana, 1981, 111(7/8), 249256.

104. Заборенко К.Б., Соболя B.B., И.А. Богданова И.И.; «Органикум» М.: Мир, 1992,2,208.

105. Naik R.G. and Wheeler T.S.; Reactivity of the ш-Halogen Atom in p-Alkoxybenzyl Halides: Preparation of Phenylacetic Acids; J. Chem. Soc., 1938,1780-1783.

106. Catalogue of Fine Chemials, Acros organics, 2004-2005.11R

107. Jung М.Е. and Rohloff J.C.; Organic Chemistry of L-Tyrosine. 1. General Synthesis of Chiral Piperazines from Amino Acids.; J. Org. Chem. 1985, 50,4909-4913.

108. Brown A.J., Crimmin V.J. and Edwards P.D.; Application of the Suzuki Biphenyl Synthesis to the Natural Products Biphenomycin and Vancomycin J. Chem. Soc. Perkin Transation. 1, 1992, 1, 123130.