Исследование ассоциации ряда генов системы гемостаза с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Чудакова, Дарья Александровна

• Чудакова, Дарья Александровна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чудакова, Дарья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Полиморфные маркеры.

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования.

1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.2. Ишемическая болезнь сердца.

1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза ишемической болезни сердца.

1.2.2. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца.

1.2.3. Инфаркт миокарда.

1.3. Система гемостаза.

1.4. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров.

1.4.1. Ингибитор активатора плазминогена типа 1. Ген PLANH1. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.2. Фактор свертывания крови V. Ген F5. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.3. Интегрин allbp3. Ген 1TGB3. Полиморфные маркеры гена, и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.4. Ген ITGA2B. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.5. Фактор свертывания крови VII. Ген F7. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.6. Протеин С. Ген PROC. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.7. Тромбомодулин. Ген THBD. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

1.4.8. Фибриноген. Ген РОВ. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС и ИМ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и ферменты.

2.2. Буферные растворы.

2.3. Формирование групп больных и здоровых индивидов.

2.4. Выделение геномной ДНК.

2.5. Амплификация ДНК.

2.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами.

2.7. Электрофоретическое разделение ДНК.

2.8. Определение уровня фибриногена в крови.

2.9. Статистическая обработка результатов.

2.9.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов.

Точный критерий Фишера.

2.9.2. Оценка отношения шансов. Доверительный интервал.

2.9.3. Построение кривых Каплана-Мейера.

2.9.4. Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера 4С(-675)5С гена РЬАЫН1 с ИБС и ИМ.

3.1.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Агё506С1п, Агё3061Ъг и С(-426)Тгена Р5 с ИБС и ИМ.

3.1.3. Исследование ассоциации полиморфного маркера А1А2 гена 1ТвВЗ с ИБС и ИМ.

3.1.4. Исследование ассоциации полиморфного маркера НРА-За/ЗЬ гена 1ТвА2В с ИБС и ИМ.

3.1.5. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Агё35301п и в73А гена Р7 с ИБС и ИМ.

3.1.6. Исследование ассоциации полиморфных маркеров С(-1654)Т и

А(-1641)в гена РЯОС с ИБС и ИМ.

3.1.7. Исследование ассоциации полиморфного маркера А1а455Уа гена ТНВВ с ИБС и ИМ.

3.1.8. Исследование ассоциации полиморфного маркера 0(-455)А гена ТОД с ИБС и ИМ.

3.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с неблагоприятным исходом ИБС.

3.2.1. Изучение ассоциации полиморфного маркера С(-1654)Тгена РЯОС с неблагоприятным исходом ИБС.

3.2.2. Изучение ассоциации полиморфного маркера 0(-455)А гена РОВ с неблагоприятным исходом ИБС.

4. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциации ряда генов системы гемостаза с ишемической болезнью сердца»

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах (Воег\утк1е, 1996), при этом на долю ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда приходится примерно две трети случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Известно, что данные сердечно-сосудистые патологии являются многофакторными заболеваниями с многочисленными звеньями патогенеза. Для таких заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды (ваШоп, 1995). При этом для каждого конкретного заболевания можно выделить группу так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Исследование молекулярно — генетических основ многофакторных заболеваний относится к одной из наиболее серьезных задач современной генетики. Знание генетических факторов, предрасполагающих к развитию заболевания и его осложнений, имеет важное прогностическое значение и может использоваться при досимптоматической диагностике, т.е. до появления каких-либо клинических или биохимических симптомов болезни.

Современная стратегия исследования генетической составляющей многофакторных заболеваний включает в себя поиск полиморфных маркеров в генах, могущих вносить вклад в развитие заболевания (генах-кандидатах) и оценку их ассоциации с заболеванием (Пузырев, 1997). Под ассоциацией полиморфного маркера с заболеванием понимают достоверно различающуюся частоту встречаемости определенного аллеля или генотипа этого маркера у больных и у здоровых лиц одной и той же популяции.

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента. Подобные исследования позволяют точнее и надежнее оценивать генетический риск развития заболевания и прогнозировать его течение.

Исходя из современных представлений о механизмах развития ИБС, можно выделить группу кандидатных генов, белковые продукты которых участвуют или потенциально могут быть вовлечены в патогенез ИБС и ее осложнений. Среди таких генов-кандидатов особого внимания заслуживают гены системы гемостаза (Hopkins, 1989), играющие важную роль в развитии данной патологии (Paul, 1999).

Изучение аллельного полиморфизма генов системы гемостаза у больных ИБС и ИМ, а так же у здоровых лиц общей популяции позволило найти аллели, в различной степени ассоциированные с предрасположенностью к развитию этих заболеваний в разных этнических группах.

Цели и задачи работы

Целью данной работы было изучение ассоциации полиморфных маркеров нескольких генов-кандидатов, кодирующих белковые факторы системы гемостаза, с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, кодирующих фактор свертывания крови V (Е15), фактор свертывания крови VII (Р7), (3-цепь фибриногена (РОВ), РЗ-субъединицу интегрина аНЬрЗ (1ТСВЗ), аНЬ-субъединицу интегрина аИЬрЗ (1ТОА2В), ингибитор активатора плазминогена типа 1 (РЬАЫН!), протеин С (РЯОС) и тромбомодулин (ТНВЦ>) в группах больных ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, а так же в группе здоровых индивидов среди русских г. Москвы.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых индивидов для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием болезни и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Чудакова, Дарья Александровна

выводы.

1. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов РЬАИШ, 1ТвВЗ, 1ТСА2В, ТНВВ, ГОД РЯОС в группах больных ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, а также в контрольной группе русских г. Москвы.

2. Для ряда полиморфных маркеров генов РЬАЫН1, Р5, 1ЮВЗ, 1ТСА2В, П, ТНВБ, РОВ, РЯОС показано отсутствие ассоциации с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда у русских г. Москвы.

3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С(-455)А гена РСВ с уровнем фибриногена у женщин, больных ишемической болезнью сердца.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера С(—1654)Т гена РЯОС с развитием неблагоприятного исхода при ишемической болезни сердца. Носители генотипа СС имеют повышенный риск неблагоприятного исхода, тогда как носители генотипа СТ имеют сниженный риск неблагоприятного исхода при ИБС.

5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера (7(-455)А гена РСВ с развитием неблагоприятного исхода при ишемической болезни сердца. Носители аллеля А имеют повышенный риск неблагоприятного исхода, в то время как носители аллеля С и генотипа СС имеют пониженный риск неблагоприятного исхода при ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чудакова, Дарья Александровна, 2005 год

1. Аасрум М., Придз X., Избирательное выключение генов тканевого фактора, фактора X и фактора VII у мышей: участие этих факторов в эмбриональном развитии // Биохимия. 2002. 67. 30—39.

2. Алтухов Ю.П., Салменкова Е.А., Полиморфизм ДНК в популяционной генетике // Генетика. 2002. 38. 1173-1195.

3. Балуда В.П, Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д, и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза//Томск. 1980. 313 с.

4. Баркаган З.С., Геморрагические заболевания и синдромы // М. Медицина. 1980. 336 с.

5. Вашкинель В.К., Петров М.Н., Ультраструктура и функция тромбоцитов человека // JL Медицина. Ленингр. Отд-ние. 1982. 87 с.

6. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В., Умарова Б.А., Струкова С.М., Рецепторы семейства PAR — связующее звено процессов свертывания крови и воспаления // Биохимия. 2002. 67. 77—87.

7. Зубаиров Д.М., Тимербаев В.Н., Байкеев Р.Ф., Биохимия животных и человека // Республ. Межвед. Сб. научн. тр. Киев. Наукова думка. 1989. №13. с 1-10.

8. Карпов P.C., Дудко В.А., Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение // Томск. STT. 1998. 650 с.

9. Коган А.Е., Струкова С.Е., Протеин С: Механизмы активации и антикоагулянтоного действия // Биохимия. 1993. 58. 823-844.

10. Мари Р., Гренер Д., Мейес П. и др., Биохимия человека // М. Мир. 1993. т. 2.415 с.

11. Офозу Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах и ее значение // Биохимия. 2002. 67. 56-65.

12. Парфенова Е.В, Плеханова О.С., Ткачук В.А. Система активаторов плазминогена в ремоделировании сосудов и ангиогенезе // Биохимия. 2002. 67. 139-156.

13. Патрушев Л.И., Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия. 2002. 67. 40-55.

14. Пузырев В, Степанов В, Паталогическая анатомия генома человека // Новосибирск. Наука. 1997. с 70-98.

15. Сидоренко Б.А., Грацианский H.A., Хроническая ишемическая болезнь сердца // М. Медицина. 1992. т 2. с 5-52.

16. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В., Биохимические основы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови И Н.Новгород. ННИИТО. 2001. 92 с

17. Струкова С.М., Ткачук В.А., Протеиназы системы свертывания крови и фибринолиза как клеточные ретуляторы // Биохимия. 2002. 67. 3-5.

18. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови // М.-Спб. «Издательство БИНОМ» «Невский диалект». 2000. 448 с

19. Шулутко Б.И., Макаренко С.В., Ишемическая болезнь сердца // Ренкор. Санкт-Петербург. 1998.

20. Яровая Г.А., Блохина Т.Б., Нешкова Е.А., Контактная система. Новые представления о механизмах активации и биорегулирующих функциях // Биохимия. 2002. 67. 16-29.

21. Aiach М., Nicaud V., Gelas М.А., et al., Complex Association of Protein С Gene Promoter Polymorphism With Circulating Protein С Levels and Thrombotic Risk//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. 19. 15731576.

22. Anderson G.M., Shaw AR., Functional characterization of promoter elements involved in regulation of human В beta fibrinogen expression. Evidence for binding of novel activator and repressor proteins // J. Biol. Chem. 1993. 268. 22650-22655.

23. Anderson J.L., King G.J., Bair T.L., Elmer S.P., Associations between a polymorphism in the gene encoding glycoprotein Ilia and myocardial infarction or coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 1999. 33. 72733.

24. Bajaj S.P., Rapaport S.I., Brown S.F., Isolation and characterization of human factor Vll. Activation of factor Vll by factor X // J. Biol. Chem. 1981.256. 253-259.

25. Becker R.C., Spencer F.A., Thrombin: Structure, Biochemistry, Measurement, and Status in Clinical Medicine // J. Thromb. Thrombol. 1998.5.215-229.

26. Behague I., Poirier O., 1996. 6 Fibrinogen Gene Polymorphisms Are Associated With Plasma Fibrinogen and Coronary Artery Disease in Patients With Myocardial Infarction // Circulation. 93. 440-449.

27. Bennett J.S., Vilaire G., Catella-Lawnson F., Rut A.R., Fitzgerald G., The P1A2 alloantigen does not alter the affinity of GPIIbllla for fibrinogen or RGD-containing peptides // Blood. 1997. 90. 154

28. Berliner J.A., Heinecke J.W., The role of oxidized lipo-proteinsin atherogenesis // Free Radic Biol Med. 1996. 20. 707-727.i

29. Berg K., Twin studies of coronary heart disease and its risk factors // Acta genet Med Gemell. 1984. 33. 349-361.

30. Bernardi F., Faioni E.M., Castoldi E., et al., A factor V genetic component differing from factor V R506Q contributes to the activated protein C resistance phenotype//Blood. 1997. 90. 1552-1557.

31. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T., Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C // Nature 1994. 369. 64-67.

32. Bertina R.M., Molecular risk factors for thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. 82. 601-609.

33. Boerwinkle E., Ellsworth D., Hallman M., Biddinger A., Genetic analysis of atherosclerosis: a research pparadigm for the common chronic diseases //Hum Mol. Genet. 1996. 5. 1405-1410.

34. Boers G.H., Smals A.G., Trijbels F.J., Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease // N. Engl. J. Med. 1985.313.709-715.

35. Born G.V.R., Fibrinogen: How to explain its risk factor status // Abstr. 3rd Int. Fibrinogen Symp. "Hemostasis, Inflamm. and Cardiovasc. Disease", Ulm, May 3-4, 1996 Fibrinolysis. 1996. 10. Suppl. 1.

36. Bottiger C, Kastrati A, Koch W, Mehilli J, Seidl H, Schomig K, von Beckerath N, Schomig A., HPA-1 and HPA-3 polymorphisms of the platelet fibrinogen receptor and coronary artery disease and myocardial infarction // Thromb Haemost. 2000. 83(4). 559-62.

37. Bray P.F. Integrin Polymorphisms as Risk Factors for Thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. 82. 337-344.

38. Bray P.F, Michelson A.D, Furman M.I, Salmon J, Bolton E, Afshar-Khargan V, Lopez J. Correlating genetic variations in adhesive receptors with platelet function // Blood. 1999. 94. 216a.

39. Brookes A.J., The essence of SNP // Gene. 1999. 234.177-186.

40. Brown D.L., Gorin M.B., Weeks D.E. Efficient strategies for genomic searching using the affected-pedigree-member method of linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. 1994. 54. 544-552.

41. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a Complex That Associates With the 13 Fibrinogen G-455-A Polrmorthism // Blood. 1998. 92. 3286-3293.

42. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., Characterization of single-nucleotide polymorphism in coding regions of human genes // Nature Genetics. 1999. 22. 231-238.

43. Carmeliet P., Clotting Factors Build Blood Vessels // Science. 2001. 293. 1602-1604.

44. Carter A.M, Catto A.J., Bamford J.M., Grant P.J., Association of the Platelet Glycoprotein lib HPA-3 Polymorphism With Survival After Acute Ischemic Stroke// Stroke. 1999. 30. 2606-15.

45. Chan W.P., Lee C.K., Kwong. Y.L., et al., A novel mutation of Arg 306 of factor V gene in Hong Kong Chinese // Blood. 1998. 91.1135-1139.

46. Charlesworth C., Sniegovski P., Stephan W., The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes.// Nature. 1994. Vol. 371. P. 215-220.

47. Chen F., Jian Z., Xie Q., Polymorphism of human platelets alloantigens in Chinese patients with acute myocardial infarction and acute ischemic stroke // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2000. 80. 332-5.

48. Colman, R.W., Schmaier, A.H., Contact system: a vascular biology modulator with anticoagulant, pro fibrinolytic, antiadhesive, and proinflammatory attributes //1. Blood. 1997.90. 3819-3843

49. Cox N .J., Bell G.I., Disease associations, chance artifactors susceptibiility genes? // Diabetes. 1989. 38. 947-950.

50. Cooke G.E., Bray P.F., Hamlington J., Pham D.M. P1A2 polymorphism and efficacy of aspirin // Lancet. 1998. 351. 1353-5.

51. Cortellaro M., Cofrancesco E., Boschetti C., Mussoni L., For the PLAT group. Increased fibrin turnover and high PAI-1 activity as predictors of ischemic events in atherosclerotic patients: a case-control study // Arterioscler. Thromb. 1993. 13. 1412-7.

52. Covas D.T., Biscaro T.A., Nasciutti D.C., Guerrievo J.F., Gene frequencies of the HPA-3 and HPA-5 platelet antigen alleles among the Amerindians //Eur. J. Haematol. 2000. 65. 128-131.

53. Cui J., Eitzman D.T., Westrick R.J., Christie P.D., Spontaneous thrombosis in mice carrying the factor V Leiden mutation // Blood. 2000. 96. 42224226.

54. Dahlback B., Carlsson M., Svensson P.J., Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C // Proc Natl Acad Sci U S A 1993. 90. 1004-1008.

55. Dalmon J., Laurent M., The human beta fibrinogen promoter contains of hepatocite nuclear factor 1-dependent interleukin-6-responsive element // Mol. Cell. Biol. 1993. 13. 1183-1193.

56. Dawnson S., Hamsten A., Wiman B., Henney A., Humphries S., Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor locus is assotiated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity // Arterioscler. Thromb. 1991. 11. 183-90.

57. Dittman W.A., Majerus P.W., Structure and function of thrombomodulin: a natural anticoagulant. Blood. 1990. 75. 329-36.

58. Diuguid, D.L., Rabiet, M.J., Furie, B.C., Liebman H.A, Molecular basis of hemophilia B: a defective enzyme due to an unprocessed propeptide is caused by a point mutation in the factor IX precursor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. 83. 5803-5807.

59. Doggen C.J, Manger Cats V., Bertina R.M., Reitsma P.H., A genetic propensity to high factor VII is not associated with the risk of myocardial infarction in men // Thromb. Haemost. 1998. 80. 281-5.

60. Doggen C.J., Bertina R.M., Cats V.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., The 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is notassociated with myocardial infarction // Thromb. Haemost. 1999. 82. 11520.

61. Doggen C., Bertina R., Fibrinogen polymorphisms are not associated with the risk of myocardial infarction // Br. J. Haemotol. 2000. 110. 935-943.

62. Du X, Ginsberg MH., Integrin alpha lib beta 3 and platelet function // Thromb Haemost. 1997. 78. 96-100.

63. Durante-Mangoni E, Davies GJ, Ahmed N, Ruggiero G, Tuddenham EG., Coronary thrombosis and the platelet glycoprotein IIIA gene PLA2 polymorphism // Thromb Haemost 1998. 80. 218-9.

64. Economou E., Bergen A., Warren A., Antonarakis S. The polyadenylate tract of Alu-repetitive elements is polymorphic in the human genome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. 87. 2951-2954.

65. Edwards A., Hammond H.A., Jin L., Caskey C.T., Chakraborty R. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats // Am. J. Hum Genet. 1991. 49. 746-756.

66. Emmerich J., Poirier O., Evans A., Myocardial infarction, Arg506 to Gin factor V mutation, and activated protein C resistance // Lancet. 1995. 345. 321-5.

67. Erickson L., Ficl G., Lund J., Boyle T., Polites H., Development of venous occlusion in mice transgenic for the plasminogen activator inhibitor gene // Nature. 1990. 346. 74-76.

68. Ericsson P., Kallin B., van't Hooft F.M., Barenholm P., Hamsten A., Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen activator inhibitor—1 gene is associated with myocardial infarction // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. 92. 1851-1856.

69. Ernst E., Fibrinogen an independent cardiovascular risk factor // J. Ing. Mod. 1990. 227. 365-372.

70. Estelles A., Tormo G., Aznar J., Reduced fibrinolytic activity in coronary heart disease in basal conditions and after exercise // Thromb. Res. 1985. 40. 373-383.

71. Faioni E.M., Franchi F., Bucciarelli P., et al., Coinheritance of the HR2 haplotype in the factor V gene confers an increased risk of venous thromboembolism to carriers of factor V R506Q (factor V Leiden) // Blood. 1999. 94.3062-3066.

72. Feng D.L, Lindpaintner K, Larson M.G., Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa P1A2 polymorphism: the Framingham Offspring study // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. 19: 1142-1147

73. Feng D.L., Tofler G.H., Larson M.G., et al.,The Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene 4G/5G Polymorphism and Cardiovascular Disease: The Framingham Heart Study // 48th Annual Scientific Session of ACC. 1999. New Orlean. USA. Abst. 1191.

74. Feng DL, Lindpaintner K;. Larson M G; Christopher J. Platelet Glycoprotein Ilia PlA Polymorphism, Fibrinogen, and Platelet Aggregability//Circulation. 2001. 104. 140-8.

75. Le Flem L., Picard V., Emmerich J., Gandrille S., Fiessinger J.N., Aiach M., Alhenc-Gelas M., Mutations in promoter region of thrombomodulin and venous thromboembolic disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. 19.1098-1104.

76. Folio M., Ginsburg D., Structure and expression of the human gene encoding plasminogen activator inhibitor, PAI-1 // Gene. 1989. 84. 447— 453.

77. Folsom A.R., Wu K.K., Davis C.E., Population correlates of plasma fibrinogen and factor VII, putative cardiovascular risk factor // Atherosclerosis. 1991. 91. 191-205.

78. Folsom A.R., Wu K.K, Rosamond W.D., Sharrett A.R., Chambless L.E., Prospective study of hemostatic factors and incidence or coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. 1997. 96. 1102-8.

79. Friesewinkel O., Marbet G.A., Ritz R., Factor VII and protein-C markers are no prognostic indicators in acute coronary heart disease // Schweiz. Med. Wochenschr. 1993. 23. 82-4

80. Fuentes-Prior P., Iwanaga Y., Hub.er R., Pagila R., Rumennik G., Seto M., Morser J., Light D.R., Bode W., Structural basis for the anticoagulant activity of the thrombin- thrombomodulin complex // Nature. 2000. 404. 518-25.

81. Fujikawa K., Heimark, R.L., Kurachii, K., and Davie, E.W., Activation of bovine factor XII (Hageman factor) by plasma kallikrein. // Biochemistry. 1980. 19. 1322-1330

82. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H., The pathogenesis of coronary artery disease and tne acute coronary syndromes // N. Engl J. Mod. 1992. 326. 242-50.

83. Galtion D., Gavanna J. Kay A., Zhang Q., Coronary artery disease in Europe: what are the genetic risk factors? // J. of the Royal College of Physicians in London. 1995. 29. 429-430.

84. Gandrille S., et al., Incidence of activated protein C resistance caused by the Arg506Gln mutation in factor V in 113 unrelated symptomatic protein C-deficient patients // Blood. 1995. 86. 219-224.

85. Gardemann A., Humme J., Strieker J., Nguen Q.D., Assotiation of the platelet glycoprotein Ilia P1A1/A2 polymorphism to coronary artery disease but not to nonfatal myocardial infarction in low risk patients // Thromb. Haemost. 1998. 80. 214-217.

86. Gardemann A., Lohre J., Katz N., Tillmanns H., The 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor 4G/5G gene polymorphism is associated with coronary atherosclerosis in patients at high risk for this disease // Thromb Haemost. 1999. 82. 1121-6.

87. George J.N., Caen J.P., Nurden A.T., Glancmann's thrombastenia: the spectrum of clinical disease//Blood. 1990. 75. 1383-1395.

88. Ghosh S., Collins F.S., The geneticist's approach to complex disease // Annu. Rev. Med. 1996. 47. 333-353.

89. Girelli D.; Russo C.; Ferraresi P.; Olivieri O., Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary artery disease // New Eng. J. Med. 2000. 343: 774-780.

90. Goldberger A., Kolodziej M., Poncz M., Bennett J.S., Newman P.J., Effect of single amino acid substitutions on the formation of the P1A and Bak alloantigenic epitopes // Blood. 1991. 78. 681-7.

91. Goldschmidt-Clermont PJ, Coleman L, Pham Y, et al. Higher prevalence of GPIIIa P1A2 polymorphism in siblings of patients with premature coronary heart disease // Arch Pathol Lab Med. 1999. 123. 1223-1229.

92. Goodall AH, Curzen N, Panesar M, Hurd C, Increased binding of fibrinogen to glycoprotein IIIa-proline33 (HPA-lb, P1A2, Zwb) positive platelets in patients with cardiovascular disease // Eur Heart J. 1999. 20. 706-8.

93. Green F., Hamsten A., The role of beta-fibrinogen genotype in determining plasma fibrinogen levels in young survivors of myocardial infarction and healthy controls from Sweden // Thromb. Haemost. 1993. 70. 915-935.

94. Green F.G., Humphries S., Genetic determinants of arterial thrombosis // Baillieres. Clin. Haematol. 1994. 7. 675-92.

95. Gregg J.P., Yamane A.J., Grody W.W., Prevalence of the factor V-Leiden mutation in four distinct American ethnic populations // Am. J. Med. Genet. 1997. 73. 334-336.

96. Guyer M.S. Collins F.S., How is the Human genome project doing, and what have we learned so far? // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1995. 92. 10841-10848.

97. Hall J.M., Lee M.K., Newman B., Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21 //Science. 1990. 250. 1684-1689.

98. Hamada H., Petrino M., Kakunaga T., Seidman M., Stollar B. Characterization of genomic Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequences: structure, organization and conformation // Mol. Cell. Biol. 1984. 4. 26102621.

99. Hamada H., Seidman M., Howard B., Gorman C. Enchanced gene expression by Poly(dT-dG) Poly(dC-dA) sequence // Mol. Cell. Biol. 1984. 4. 2622-2630.

100. Hamsten A., Wiman B., De Faire U., Blombaeck M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction // New England Journal of Medicine. 1985.313. 1557-1563.

101. Hamsten A, De Faire U., Walldius G., Dahlen G., Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction // Lancet. 1987.2. 3-9.

102. Harvald B., Hauge M., Coronary occlusion in twins. Acta. Genet. Med. Gemellol. 1970. 19. 248-250.

103. Hato T., Minamoto Y., Fukuyama T., Fujita S., Polymorphisms of HPA-1 through 6 on platelet membrane glycoprotein receptors are not a geneticrisk factor for myocardial infarction in the Japanese population // Am. J. Cardiol. 1997.80. 1222-1224.

104. Heymans S., Luttun A., Nuyens D., Theilmeier G., Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure //Nat. Med. 1999. 5. 1135-42.

105. Heeb M., Kojima Y., Greengard J., Griffin J., Activated protein C resistance: Molecular mechanisms based on studies using purified Gln506-factor V // Blood. 1995. 85. 3405-5.

106. Heinecke J.W., Lusis A.J., Paraoxonase -gene polymor-phisms associated with coronary heart disease: Support forthe oxidative damage hypothesis? // Am J Hum Genet. 1998. 62. 20-24.

107. Heinnch J., Balleisen L., Schulte H., Assmann G., van de Loo J., Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men // Arterioscler. Thromb. 1994. 14. 549.

108. Heinrich J., Balleisen L., Fibrinogen and factor 7 in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men // Arterioscler. Thromb. 1994. 14. 54-63.

109. Henry M., Chomiki N., Scarabin P., Alessi M.C., Pieretti F. Five Frequent Polymorphisms of the PAI-1 Gene // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. 17. 851-858.

110. Hopkins P.N., Williams R.R., Human genetics and coronary heart disease: a public health perspective // Annu. Rev. Nutr. 1989. 9. 303-345.

111. Hummel L., Importance of the fibrinogen concentration as an independent risk factor for ischemic heart disease // Wien Med. Wochenschr. 1993. 143. 469-72.

112. Humphries S.E., Panahloo A., Montgomery H.E., Green F., Yudkin J., Gene-environment interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis // Thromb. Haemos.t 1997. 78. 457-61.

113. Hunault M., Arbini A.A., Lopaciuk S., Carew J.A., Bauer K.A., The Arg353Gln Polymorphism Reduces the Level of Coagulation Factor VII In

114. Vivo and in Vitro Studies // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. 17. 2825-2829.

115. Iacoviello L., Burzotta F., Castelnuovo A. D., The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene as a risk factor for myocardial infarction: a metaanalysis //Tromb. Hemost. 1998. 80. 1029-1030.

116. Iacoviello L., Castelnuovo A., de Kniff P., D'Orazio A., Amore C., Polymorphisms in the Coagulation Factor VII Gene and the Risk of Myocardial Infarction // New. Engl. Journal of Medicine. 1998. 338. 7985.

117. Ireland H., Kunz G., Kyriakoulis K., Stubbs P.J., Lane D.A., Thrombomodulin gene mutations associated with myocardial infarction // Circulation. 1997. 96. 9-11.

118. Jansson J., Nilsson T., Olofsson B., Tissue plasminogen activator and other risk factors as predictors of cardiovascular events in patients with severe angina pectoris//Europ. Heart J. 1991. 12. 157-161.

119. Jeffreys A.J., Wilson V., Thein S.L Hyper variable "minisatellite" regions in human DNA // Nature. 1985. 316. 76-79

120. Jelinek W., Schmid C. Repetitive sequences in eukaryotic DNA and their expression // Ann. Rev. Biochem. 1982. 51. 813-844.

121. Jogin R., Chaoming Zhou, Rinku Majumder, Powers D. D., Wienreb G, Lemtz B.R., Role of Procoagulant Lipids in Human Prothrombin Activation // Biochemistry. 2002. 41. 935-949.

122. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction // Lancet. 1993. 2. 3-9.

123. Juhan-Vague I, Pyke S., Alessi M., Jespersen J., Haverkate F., On behalf of the ECAT study group. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris // Circulation. 1996. 94. 2057-63.

124. Junker R., Heinrich J., Schulte H., van de Loo J., Assmann G., Coagulation factor VII and the risk of coronary heart disease in healthy men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. 17. 1539^4.

125. Kalafatis M., Mann KG., Factor V Leiden and thrombophilia // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. 17. 620-627.

126. Kane W.H., Ichinose A., Hagen F.S., Davie E.W., Cloning of cDNAs coding for the heavy chain region and connecting region of human factor V, a blood coagulation factor with four types of internal repeats // Biochemistry. 1987. 26. 6508-6514.

127. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D'Agostino R.B., Fibrinogen and risk of cardiovascular disease // JAMA 1987, 258, 1183-6

128. Kannel W.B., D'Agostino R.B., Wilson P.R., Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease. The Framingham experience // Am. Heart. J. 1990. 120.672-676.

129. Kiesel W., Human plasma protein C. Isolation, characterization and mechanism of action by a-thrombin // J. Clin. Invest. 1979. 64. 761-769.

130. Kim H.O., Kickler T.S., Blacmore K., Gene frequencies of the five major human platelet antigens in African American, white, and Korean populations//Transfusion. 1995. 35. 863-867.

131. Koopman J., Haverkate F., Lord S.T., Grimbergen J., Manucci P.M., Molecular basis of fibrinogen Naples associated with defective thrombin binding and thrombofilia. Homozygous substitution of Bp 68 Ala -> Thr // J. Clin. Invest. 1992. 90. 238-244.

132. Krishnamurti C., Alving B., Plasminogen activator inhibitor type 1: Biochemistry and evidence for modulation of fibrinolysis in vivo // Semin. Thromb. Hemostas. 1992. 18. 67-80.

133. Kroll H, Fechter A, Gardemann A., The role of the glycoprotein lib fibrinogen receptor subunit T2622G gene polymorphism (HPA-3) on coronary artery disease and acute myocardial infarction // Thromb Haemost. 2001. 85. 182-3.

134. Kunz G., Ohlin A.K., Adami A., Zoller B., Svensson P., Lane D.A., Naturally occurring mutations in the thrombomodulin gene leading to impaired expression and function // Blood. 2002. 99. 3646-53.

135. Lane D.A., Grant P. J., Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. 95. 1517-1532.

136. Lander E.S. The new genomics: global views of biology // Science 1996 274. 536-539.

137. Landolfi R, De Cristofaro R, De Candia E, et al., Effect of fibrinogen concentration on the velocity of platelet aggregation // Blood. 1991. 78. 377-381.

138. Lasne D, Krenn M, Pingault V, et al. Interdonor variability of platelet response to thrombin receptor activation: influence of P1A2 polymorphism // Br J Haematol. 1997. 99. 801-807.

139. Lawson J.H., Mann K.G., Cooperative activation of human factor IX by the human extrinsic pathway of blood coagulation.// J.Biol. Chem. 1991. 266. 11317-11327.

140. Lee A. J., Fibrinogen in relation to personal history of prevalent hypertension, diabetes, stroke, intermittent claucidation, coronary heart disease, and family history: the Scotish Heart Health Study // Br Heart J. 1993. 69.338-42.

141. Li H., Gyllensten U.B., Gui X., Saiki P.K., Erlich H.A., Arncheim N., Amplification and analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells//Nature. 1988. 335. 414-417.

142. Li Y., Chen C., Yeh P., Lin H., Chang B., Lin J., Guo H., Wu H., Shi G., Lai M., Chen J., Functional mutation in the promoter region of thrombomodulin gene in relation to carotid atherosclerosis //Atherosclerosis. 2001. 154. 713-9.

143. Liang R., Lee C.K., Wat M.S., Kwong Y.L., Clinical Significance of Arg306 Mutations of Factor V Gene // Blood. 1998. 92. 2599-2600.

144. Liu C.Y., Koehn J.A., Morgan F.J., Characterization of fibrinogen new York I. A dysfunctional fibrinogen with a deletion of Bb (9-72) corresponding exactly to exon 2 of the gene // J. Biol. Chem. 1985. 260. 4390-4396.

145. Lu D., Kalafatis M., Mann K., Long G., Loss of membrane-dependent factor Va cleavage: A mechanistic interpretation of the pathology of protein C Vermont// Blood. 1994. 84. 687-90.

146. Lunghi B., et al., Detection of new polymorphic markers in the factor V gene: association with factor V levels in plasma // Thromb. Haemost. 1996. 75.45-48.

147. Lunghi B., Iacoviello L., Gemmati D., Dilasio M.G., Castoldi E., Pinotti M., Detection of new polymorphic markers in the factor V gene:association with factor V levels in plasma // Thromb. Haemost. 2000. 84. 357-8.

148. Mackness M.I., Mackness B., Durrington P.N., Connelly P.W., Hegele A., Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasmalipoprotein // Curr Opin Lipidol. 1996. 7. 69 -76.

149. Mamotte CD, van Bockxmeer FM, Taylor RR., PIal/a2 polymorphism of glycoprotein Ilia and risk of coronary artery disease and restenosis following coronary angioplasty // Am J Cardiol. 1998. 82.13-6.

150. Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J., Plasminogen activator inhibitor—1 promoter polymorphisms and coronary artery disease in non— insulin-dependent diabetes//Thromb. Haemost. 1995.74. 1032-1034.

151. Marlar R. A., Kleiss A.J., Griffin J.H., An alternative extrinsic pathway of human blood coagulation//Blood. 1982. 60. 1353.

152. Maryama I., Recombinant Thrombomodulin and Activated Protein C in the Treatment of Dissiminated Intravascular Coagulation // Thromb. Haemostas. 1999. 82. 718-721.

153. Matsuda M., Sugo T., Yoshida N., Terukina Sh., Yamazumi K., et al, Structure and Function of Fibrinogen: Insights from Disfibrinogens // Thromb. Haemostasis. 1999. 82. 283-290.

154. Meade T.W., North W.R., Chakrabarti R., Haines A.P., Stirling Y., Population-based distributions of haemostatic variables // Br. Med. Bull. 1977. 33. 283-8.

155. Meirhaeghe A, Bauters C, Helbecque N, Hamon M, McFadden E, Lablanche JM, Bertrand M, Amouyel P., The human G-protein beta3 subunit C825T polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction // Eur Heart J 2001.Vol.22(10).P.845-848.

156. Miesfield R., Kiystal M., Arnheim N. A member of new repeated sequence family which is conserved eucaryotic evolution is found between the human delta- and beta-globin genes // Nicleic Acids Res. 1981. V. 9. P. 5931-5947.

157. Mikkelsson J., Perola M., Wartiovaara U., et al., Plasminogen activator Inhibitor-l (PAI-1) polymorphism, Coronary Thrombosis, and

158. Myocardial Infarction in Middle-aged Finnish Men who died suddenly // Tromb. Hemost. 2000. 84. 78-82.

159. Nakabayashi M., Yamamoto S., Suzuki K., Analysis of thrombomodulin gene polymorphism in women with severe early-onset preeclampsia 11 Semin. Thromb. Hemost. 1999. 25. 473-9.

160. Nawroth P.P., Stern D.M., Modulation of endothelial cell hemostetic properties by tumor necrosis factor // J. Exp. Med. 1990. 163. 740-745.

161. Ngo I.S.L., Pace R., Richard M.V. Methods for analysis of multiple cystic fybrosis mutations // Hum.Genet. 1991. 87. 613-617.

162. Nguyen G., Horellou M.H., Kruithof E.K.O., et al., Residual plasminogen activator inhibitor activity after venous stasis as a criterion for hypofibrinolysis: a study in 83 patients with confirmed deep vein thrombosis//Blood. 1988. 72. 601-605.

163. Nicolaes G., Thomassen M., Tans G., Rosing J., Hemker H., Effect of activated protein C on thrombin generation and on the thrombin potential in plasma of normal and APC-resistant individuals // Blood. Coagul. Fibrinol. 1997. 8. 28-5.

164. Nishiuma S., Kario K. Genetic variation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population // Blood. Coagul. Fibrinolisis. 1998. 9. 373-382.

165. Nordt T.K., Sawa H., Fujii S., Sobel B.E., Induction of plasminogen activator inhibitor type-1 by proinsylin and insylin in vivo // Circulation. 1995.91.764-70.

166. Norlund L., Holm J., Zoller B., Ohlin A.K., A common thrombomodulin amino acid dimorphism is associated with myocardial infarction // Thromb. Haemost. 1997. 77. 248-51.

167. Norlund L., Holm J., Zoller B., Ohlin A.K., The Ala25-Thr mutation in the thrombomodulin gene is not frequent in Swedish patients suffering from ischemic heart disease // Thromb. Haemost. 1999. 82. 1367-8.

168. Ny T., Sawdey M., Lawrence D., Millan J.L., Loskutoff D.J. Cloning and sequence of cDNA coding for the human ^-migrating endothelial-cell-type plasminogen activator inhibitor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. 83.6776-6780.

169. Ohara Y., Peterson T.E., Harrison D.G., Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production // J Clin Invest. 1993. 91. 25462551.

170. Paul F.B. Integrin Polymorphisms as Risk Factors for Thrombosis. 1999 Thrombosis and Haemostasis, 82, 337-344.

171. Peyruchaud O., Nurden A., Bourre F., Bilateral linkage between a new deletion polymorphism in intron 21 of the GP lib gene and the HPA-3b (Bakb) determinant//Br J Haematol. 1995. 91(3).747-51.

172. Plescia J., Altieri D., Activation of Mac-1 (CD1 lb/CD 18)-bound factor X by released cathepsin G defines an alternative pathway of leucocyte initiation of coagulation // Biochem. J. 1996. 319. 873-879.

173. Prins M.H., Hirsh J., A clinical review of the evidence supporting a relationship between impaired fibrinolytic activity and venous thromboembolism//Arch. Intern. Med. 1991. 151. 1721-1731.

174. Princen H.M., Moshage H.J., Emeis J.J., Fibrinogen fragments X, Y, D, E increase levels of plasma fibrinogen and liver mRNAs coding for fibrinogen polypeptides in rats // Thromb. Haemost. 1985. 53.212-215.

175. Rees D.C., et al, World distribution of factor V Leiden // Lancet. 1995. 346. 1133 1134.

176. Ridker P.M., Hennekens, C.H., Lindpaintner K., Stampfer M.J., Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men // New Eng. J. Med. 1995. 332. 912-917.

177. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpaintner K., P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. 1997. 349385.

178. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpainter K., Arterial and venous thrombosis is not assotiated with the 4G/5G polymorthism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor gene in a large cohort of US men // Circulation. 1997. 95. 59-62.

179. Ridker PM, Stampfer MJ. Assessment of genetic mark-ers for coronary thrombosis: promise and precaution // Lancet. 1999. 353. 687-8.

180. Ridker P.M., Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks // Ann. Intern. Med. 1999. 130. 933-7.

181. Robbert H.L., van de Poel, Meijers J.C.M., Rosing J., C4b-Binding Protein Protects Coagulation Factor Va from Inactivation by Activated Protein C //Biochemistry. 2000. 39. 14543-14548.

182. Roest M., van der Schouw, Banga J.D., Tempelman M.J., Plasminogen Activator Inhibitor 4G Polymorphism Is Associated With Decreased Risk of Cerebrovascular Mortality in Older Women // Circulation. 2000. 101. 67-70.

183. Rong J.X., Rangaswamy S., Shen L. et al., Arterial injury by cholesterol oxidation products causes endothelial dysfunction and arterial wall cholesterol accumulation//Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. 18. 18851894.

184. Rossaak J.I., van Rij A.M., Jones G.T., Harris E.L. Association of the 4G/5G polymorphism in the promoter region of plasminogen activator inhibitor—1 and abdominal aortic aneurysms // J. Vase. Surgery. 2000. 31. 1026-1031.

185. Rosendaal R.F., et al., Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women // Blood. 1997. 89. 2817-2821.

186. Ruddock V., Meade T. W., Factor VII activity and ischaemic heart disease: Fatal and non-fatal events // Q. J. Med. 1994. 87. 403-6.

187. Sadler J.E., Thrombomodulin structure and function // Thromb. Haemost. 1997.78. 392-5.

188. Saiki R., Scharf S., Faloona F., Mullis K., Horn G et al, Enzymatic amplification of P-globin genomic gene sequence and restriction site analysis for diagnosis of stickle cell anaemia // Science. 1985. 230. 13501354.

189. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T., Molecular cloning, a laboratory manual. Cold. Spring Harbor Press, 1989. Cold Spring Harbor, N.Y.

190. Savage B., Alums-Jacobs F., Ruggeri Z.M., Specific synergy of multiple substrate-receptor interactions in platelet thrombosis formation underflow//Cell. 1998. 94. 657-666.

191. Schumm, J.W., R.G. Knowlton, J.C. Braman, D.F. Barker, D. Botstein, G. Akots, V.A. Brown, T.C. Gravius, C. Helms, K., Hsiao et al., Identification of more than500 RFLPs by screening random genomic clones. //Am. J. Hum. Genet. 1988. 42. 143-159.

192. Sell S.M., Song C., Booyse F.M., PCR-RFLP genotyping assay for the Bel I polymorphism of the beta-fibrinogen gene // Genet. Test. 2001. 5. 45^46.

193. Shadle P.J., Ginsberg M.H., Plow E.F., Barondes S.H., Platelet-collagen adhesion: inhibition by a monoclonal antibody that binds glycoprotein lib // J Cell Biol. 1984. 99. 2056-2060.

194. Shatti S.J., Signaling Through Platelet Integrin allbp3: inside-out, outside-in, and sideways // Thromb. Haemost. 1999. 82. 318-325.

195. Singer M. Highly repeated sequences in mammalian genomes // Int. Rev. Cytol. 1982. 76. 67-112.

196. Silveira J.R., Kalafatis M., Tracy P.B. Carbohydrate Moietis on the Procofactor Factor V, but Not the Derived Cafactor Factor va, Regulateits Inactivation by Activated Proteein C // Biochemistry. 2002. 41. 1672-1680.

197. Simpson, H.C.R., Meade, T.W., Stirling, Y., Mann, J.I., Chakrabarti, R.R., Woolf, L., Hypertriglyceridaemia and hypercoagulability // Lancet. 1983.2. 786-790.

198. Smith E.B., Thompson W.D., Fibrin as a factor in atherogenesis // Thromb. Res. 1994. 73. 1-19.

199. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G.R., Prince J.F., Rumley A., Lowe G.D.O., Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997.17.3321-5.

200. Solymoss S., Factor V Leiden: who should be tested? // Can. Med. Assoc. J. 1996.155.285-9.

201. Spek C.A., Koster T., Rosendaal F.R., et al., Genotypic Variation in the Promoter Region of the Protein C Gene Is Associated With Plasma Protein C Levels and Thrombotic Risk/7 Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 1995. 15.214-218.

202. Sugano T., Tsuji H., Masuda H., Nakagawa K., Nishimura H.,

203. Plasminogen activator inhibitor-1 promoter 4G/5G genotype is not a risk factor for myocardial infarction in a Japanese population // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1998. 9. 201-4.

204. Sundell I.B., Nilsson T.K., Ranby M., Fibrinolytic variables are related to age, sex, blood pressure, and body build measurements: A cross-sectional study in Norsjo, Sweden // J. Clin. Epidemiol. 1989. 42. 719— 723.

205. Suzuki K, Dahlback B., Stenflo J., Thrombin-catalyzed activation of human coagulation factor V // J. Biol. Chem. 1982. 257. 6556-6564.

206. Takahashi Y., Tanaka T., Minowa H., Ookubo Y., Sugimoto M., Hereditary partial deficiency of plasminogen activator inhibitor-1 associated with a lifelong bleeding tendency // Int. J. Hematol. 1996. 64. 61-68.

207. Tamaki S., Iwai N., Nakamura Y., Tsujita Y., Kinoshita M., Variation of the factor VII gene and ischemic heart disease in Japanese subjects // Coron. Artery. Dis. 1999. 10. 601-6.

208. Thomson G., Mapping disease genes: family-based association studies // Am. J. Hum. Genet. 1995. 57. 487-498.

209. Tsongalis G.J., Rezuke W.N., Molecular genetics and factor V Leiden mutation analysis // Biotechnol. Intl. 1997. 1. 73-77.

210. Tracy P.B., Eide L.L., Bowie E.J. W., Mann K.G., Radioimmunoassay of factor V in human plasma and platelets // Blood. 1982. 60. 59-63.

211. Verheugt F.W.A., Ten Cate J.W., Sturk A., et al., Tissue plasminogen activator activity and inhibition in acute myocardial infarction and angiographically normal coronary arteries // American Journal of Cardiology. 1987. 59: 1075-1079.

212. Wang X.L., Wang J., McCredie R.M., Wilcken D.E.L., Polymorphisms oi factor V, factor VII, and fibrinogen genes: relevance to severity of coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. 17. 246-51

213. Wang D.G., Fan J.-B., Siao C.J., et al. Large-scale identification, mapping and genotyping of single-nucleotide polymorphism in the human genome // Science. 1998. 280. 1077-1082

214. Weiler H., Isermann B.H., Thrombomodulin // J. Thromb. Haemost. 2003. 1. 1515-1531.

215. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M.T., Schulman S.P., The platelet glycoprotein IIIA polymorthism P1A2: an inherited platelet risk factor for coronary thrombotic events // N.Engl. J. Med. 1996. 334. 10901094.

216. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C. et. al. A second-generation linkage map of the human genome.//Nature. 1992. Vol. 359. P. 794-801.

217. Weng X., Cloutier G., Genest J. J., Contribution of the -455G/A polymorphism at the beta-fibrinogen gene to erythrocyte aggregation in patients with coronary artery disease // Thromb. Haemost. 1999, 82, 1406-11.

218. Wilcox J.N., Smith K.M., Schwartz S.M., Gordon D., Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989. 86. 2839^3.

219. Williamson D., Brown K., Luddington R., et al., Factor V Cambridge: a new mutation (Arg306-Thr) associated with resistance to activated protein C//Blood. 1998.91. 1140-1144.

220. Wright J.M., Bentzen P. Microsatellits: Genetic markers for the future // Rev. Fish Biol. Fish. 1994. 4. 384-388.

221. Wu J., Zhou Ch., Majumder R., Powers D., Role of procoagulant Lipids in Human Prothrombin Activation. 1. Prothrombin Activation by Factor Xa in the Absence of Factor Va and in the Absence and Presence of Membrane // Biochemistry. 2002. 41. 935-949.

222. Wu K.K., Aleksic N., Ahn C., Boerwinkle E., Folsom A.R., Thrombomodulin Ala455Val polymorphism and risk of coronary heart disease // Circulation. 2001. 103. 1386-9.

223. Xu G., Jin G., Fu G., Ma J., Shi Y., Tang O., Shan J., Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients undergoing coronary angiography // Chin. Med. J. Engl. 2003. 116. 1194-7.

224. Yang X.C., Jing T.Y., Resnick L.M., Phillips G.B., Relation of hemostatic risk factors to other risk factors for coronary heart desease and to sex hormone in men // Arterioscler Thromb. 1993. 13. 467-71.

225. Yarnell J.W., Baker I.A., Sweetnam p.M., Bainton D., O'Brien J.R., Whitehead P.J., at al. Fibrinogen, viscosity and white blood cell counts are major risk factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and

226. Speedwell Collaborative Heart Disease Studies // Circulation. 1991. 83. 836-44.

227. Yu S, Sher B, Kudryk B, Redman CM., Intracellular assembly of human fibrinogen // J Biol Chem. 1984. 259. 574-4.

228. Zeiher A.M., Fisslthaler B., Schray-Utz B., Busse R., Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells // Circ Res. 1995. 76. 980-986.

229. Zhang K.Q., Wang B., Wang Z.L., Li Y., Analysis of Human Platelet Antigen Genotypic Frequencies in Chinese Population by PCR Amplification with Sequence Specific Primers // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2001. 9.256-259.

230. Zupanic I, Balazic J., Romel R. Analysis of nine short tandem repeat (STR) loci in the Slovenian population // Int. J. Leg. Med. 1998. 111. 248-250.

231. Zwaal R.F., Schroit A.J., Pathophysiologic implications of membrane phospholipids asymmetry in blood cells // Blood. 1997. 89. 1121-1132.