Полиморфизм гена CYP2D6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Ромодановский, Дмитрий Павлович

• Ромодановский, Дмитрий Павлович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ромодановский, Дмитрий Павлович

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм гена CYP2D6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики»

Цели и задачи работы.6

Научная новизна работы.7

Практическая значимость работы.8

Внедрение в практику.8

Положения, выносимые на защиту.9

Апробация работы.9

Связь задач с проблемным планом.10

Публикации по работе.10

Структура и объем диссертации.10

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ромодановский, Дмитрий Павлович

ВЫВОДЫ

1. Неблагоприятные побочные реакции при применении' антидепрессантов отмечаются у 1,2% пациентов, с неблагоприятными побочными реакциями, зарегистрированными методом спонтанных сообщений, причем наиболее часто развиваются реакции типа А (94%) со стороны ЦНС (25%), сердечно-сосудистой системы (14%) и ЖКТ (12%), 17% из которых оказались серьезными (в т.ч. угрожающими жизни пациентов).

2. По результатам анализа историй болезни больных в условиях многопрофильного стационара, носительство1 аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессанта амитриптилина, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессант амитриптилин, терапия которым не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций): 63% уб 19%, р=0,0001, %2=11,206.

3. По результатам активного анкетирования больных хроническими депрессивными расстройствами, в условиях стационара психиатрического профиля носительство аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с любыми неблагоприятными побочными реакциями при- применении антидепрессантов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которыми не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных реакций): 42% уб 17%, р=0,0248, %2=5,039.

4. Частота клинически значимого аллеля 1846А гена СУР206 (аллельный вариант СУР2Б6*4) не имеет достоверных различий между двумя исследуемыми этническими группами Карачаево-Черкесской. Республики и составляет 15% у черкесов и 20,8% у карачаевцевр=0,180, х =1,798), что следует учитывать с точки зрения возможности применения стандартов лечения и клинических рекомендаций в условиях многонационального региона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Перед применением у больного в условиях стационара антидепрессантов для снижения риска неблагоприятных побочных реакций рекомендуется проведение генотипирования по СУР2Б6.

2. В условиях многонациональных регионов России, для коррекции региональных стандартов лечения больных с хроническими депрессивными расстройствами, рекомендуется оценка частот аллельного варианта СУР2Б6*4 в каждой из проживающей на данной территории этнических групп.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ромодановский, Дмитрий Павлович, 2011 год

1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1993. - с. 225-237.

2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 327 с.

3. Балашов A.M. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть 2) // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2006. Т. 8, № 6. - с. 4-9.

4. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакторным заболеваниям // Медицинская генетика. -2004.- Т. 3, № 3.- с.102-112.

5. Березанцев А.Ю. Теоретические и практические аспекты соматоформных расстройств и психосоматики (сообщение 1) // Российский психиатрический журнал.- 2001.- № 5.- с. 4-10.

6. Вовин Р. Я., Иванов М. В., Мазо Г. Э., Акименко М. А., Бочаров А. В., Штемберг К. С. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессии // Социальная и клиническая психиатрия.- 1995.- № 1.-с. 72-79.

7. Вознесенская Т.Г. Хроническая боль и депрессия // Трудный пациент. 2004. - № 2.- с. 40-43.

8. Воробьева О.В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике (по результатам программы «КОМПАС»). // CONSILIUM-MEDICUM (Неврология). 2004. -Т. 6, № 2 (сайт журнала).

9. Гиндинин В.Я. Соматогенные и соматоформные психические расстройства: Справочник. Киев, 1997. - 104 с.

10. Ю.Гиндинин В.Я., Гурьева В.А. Личностная патология. М.: Триада-X, 1999. - 266 с.

11. Гиндинин В. Я., Омаров Т. 3., Чомахидзе Ш. В. Соматизированныепсихические расстройства по материалам диспансеризации сотрудников крупного промышленного предприятия // Неврология и психиатрия. 1996.- № 6.- с. 54-58.

12. Десятников В.Ф., Сорокина Т.Т. Скрытая депрессия в практике врача. Минск, 1981. - 240 с.

13. Дмитриева Т.Б. Психосоматические расстройства и расстройства, связанные с действием психогенных факторов // Клиническая психиатрия. М., 1998. - с. 251-261.

14. Дробижев М.Ю. Психиатрия и психофармакотерапия // Распространенность психических расстройств в общемедицинской сети и потребность в психофармакотерапии. М., 2002. - Т. 4, № 5.

15. Ильин В. И. Практические аспекты проблемы соматопсихических взаимосвязей // Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М., 1979. - с. 160 -162.

16. Карвасарский Б. Д. Соматические расстройства психогенной этиологии // Неврозы. М., 1980. - с. 58-115.

17. Краснов В.Н. Организационная модель помощи лицам, страдающим депрессиями, в условиях территориальной поликлиники: Методические рекомендации. М., 2000. - 20 с.

18. Краснов В.Н., Довженко Т.В., Емельянова И.Н. Сочетание депрессивных и сердечно-сосудистых расстройств в практике врача территориальной поликлиники: Пособие для врачей. М., 2006. - 19 с.

19. Крылов A.A., Крылова Г.С. Неврозы в современной клинике внутренних болезней // Клиническая Медицина. 1998.- №9. - с. 60-63.

20. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Реафарм, 2004. 120 с.

21. Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины //Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -293 с.

22. Кукес В.Г., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Гнеушев Е.Т. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика амитриптилина: сравнительный анализ // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины.- 2009.- № 4. — с. 414-417.

23. Кукес В.Г., Савельева М.И., Ташенова А.И., Гасанов H.A., Сычев Д.А. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты // Клиническая фармакология и терапия. 2008.- Т. 17, № 4. - с.60-61.

24. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Алеева Г.Н., Савельева М.И., Гасанов H.A. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора // Врач. -2007.-№ 11.-с. 6-8.

25. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Гасанов H.A. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе // Клиническая медицина. 2007. -Т. 85, № 2. - с. 58-63.

26. Кукес В.Г., Чистяков В.В., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Алеева Г.Н. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики азафена. // Фармация.- 2009. № 3. - с.43 - 44.

27. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981. - 342 с.

28. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина, 1984.- 160 с.

29. Михайлов Б.В., Сарвир И.А., Чугунов В.В., Мирошниченко Н.В. Генеалогия, механизмы формирования, клиника и современныепринципы терапии еоматоформных расстройств // Медицинские исследования. М., 2001. - Т. 1. - Вып.1. - с. 36-38.

30. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., МИА. - 1995.- 566 с.

31. Мосолов С.Н., Савельева М.И. Психотропные лекарственные средства // Учебник «Клиническая фармакология» / Под ред. В.Г. Кукеса 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - с. 925-1028.

32. Нурмухаметов Р. Лечение депрессивных расстройств // Медицинский вестник Украины. — Киев, 2002.- № 1-4. с. 12-16.

33. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы // Аптека. 2006. -№ 5. - с. 526.

34. Савельева М.И., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Влияние аллельных вариантов изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина // Фармация.- 2009.- № 1.- с.47-50.

35. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М. МИА, 2004. -303 с.

36. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981.-200 с.

37. Смулевич А.Б. Пограничная психическая патология в общемедицинской практике // Русский врач.- 2000.- с. 78-105.

38. Смулевич А.Б. Психические расстройства в общей медицине // Психосоматическая медицина,- 2007. № 1. - с.3-10.

39. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2002.- №2.- с. 35-40.

40. Смулевич А.Б., Иванов C.B. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты эглонила (сульпирида) // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2000.- № 3.- с.6-8.

41. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии // Невропатология и психиатрия 1983.-№9.-с. 1345-1351.

42. Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психокардиодогия. М., МИА, 2005.- 534с.

43. Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. М.: Берег, 2000.- 160 с.

44. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. — Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984. 248 с.

45. Сулейманов^ С.Ш., Маркова- С.М., Шепелева E.H. // Здравоохранение Дальнего Востока. 2003. - №2. - с. 11-14.

46. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Гасанов H.A., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2006.- № 4.- с.21-26.

47. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Савельева М.И.,

48. Дмитриев В.А., Кукес В.Г., Герасимова К.В. Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации // Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2009.-№ 1.- с.43-52.

49. Трифонов Б. А. О патоморфозе соматических психических заболеваний // Нарушения нервной системы и психической

50. Чуприков А.П., Пилягина Г.Я. Депрессии в общеврачебной практике // Диагностика. -1998.- № 1.- с. 28-34.

51. Яраш O.K. Современная фармакотерапия депрессивных состояний. // Новая медицина.- 2003.- № 3.- с. 29-32.

52. Bertilsson L., Dahl M.L., Dalen P., Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs // Br J Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 53.-P. 111-122.

53. Bertilsson L., Kalow W. Why are diazepam metabolism and polymorphic S-mephenytoin hydroxylation associated with each other in white and Korean populations but not in Chinese populations? // Clin Pharmacol Ther. 1993. - Vol. 53. - P. 608-609.

54. Bijl M.J., Visser L.E., Hofman A., Vulto A.G., van Gelder Т., Strieker B.H., van Schaik R.H. Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants // Br J Clin Pharmacol. 2008. - Vol. 65, № 4. - P. 558 - 564.

55. Billups S J., Delate Т., Dugan D. Evaluation of risk factors for elevated tricyclic antidepressant plasma concentrations // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. - Vol. 18, № 3. - P. 253 - 257.

56. Binder E.B., Holsboer F. The effect of 5-hydroxytryptamine 3A and 3B receptor genes on nausea induced by paroxetine // Pharmacogenomics J. 2006. - P. 6, № 5. - P. 351 - 356.

57. Cacabelos R. Pharmacogenomic protocols in CNS disorders and dementia // Neurodegener Dis. 2010. - Vol. 7, № 1-3. - P. 167 - 169.

58. Cascorbi I., Gerloff T., Johne A., Meisel C., Hoffmeyer S., Schwab M. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects // Clin Pharmacol Ther. -2001.-Vol. 69.-P. 169-174.

59. Enantioselective analysis of Citalopram and escitalopram in postmortem blood together with genotyping for CYP2D6 and CYP2C19 // J Anal Toxicol. 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 65-76.

60. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects // N Engl J Med. 2003. - Vol. 348, №. 6. - P. 538 -549.

61. Gardiner S.J., Begg E.J. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? // Pharmacogenet Genomics. 2005. - Vol. 15, № 5. - P. 365 - 369.

62. Gex-Fabry M., Eap C.B., Oneda B., Gervasoni N., Aubry J.M., Bondolfi G., Bertschy G. CYP2D6 and ABCB1 genetic variability: influence on paroxetine plasma level and therapeutic response // Ther Drug Monit. 2008. - Vol. 30, № 4. - P. 474 - 482.

63. Ghaemi S.N., Ostacher M.M., El-Mallakh R.S., Borrelli D., Baldassano C.F., Kelley M.E., Filkowski M.M., Hennen J., Sachs G.S., Goodwin.

64. Ghahramani P., Ellis S.W., Lennard M.S., Ramsay L.E., Tucker G.T. Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 43, № 2. - P. 137-144.

65. Ginsburg G.S., McCarthy J.J. Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care // Trends Biotechnol. 2001. — Vol. 19, № 12.-P. 491-496.

66. Gonzalez-Tejera G.M., Corey S. CYP2D6 genotypes in Puerto Rican psychiatry patients with intolerance of antidepressants and antipsychotics // Bol Asoc Med PR. 2009. - Vol. 101, № 1. - P. 712.

67. Griese E.U., Zanger U.M., Brudermanns U., Gaedigk A., Mikus G., Morike K., et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8. - P. 15-26.

68. Hailing J., Weihe P., Brosen K. The CYP2D6 polymorphism in relation to the metabolism of amitriptyline and nortriptyline in the Faroese population // Br J Clin Pharmacol. 2008. - Vol. 65, № 1. - P. 134138.

69. Idle J. R., Mahgoub, A., Lancaster R., Smith R.L.: Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype // Life Sci. -1978. Vol. 22. - P. 979-984.

70. Johnson M., Markham-Abedi C., Susce M.T., Murray-Carmichael E., McCollum S., de Leon J. A poor metabolizer for cytochromes P450 2D6 and 2C19: a case report on antidepressant treatment // CNS Spectr. -2006.-Vol. 11, № 10.-P. 757-60.

71. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status // Methods Mol Biol. 2005. - Vol. 311. - P. 3-16.

72. Kirchheiner J., Fuhr U., Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations—ready for clinical practice? //Nat Rev Drug Discov. 2005. - Vol. 4, № 8. - P. 639 - 647.

73. Kootstra-Ros J.E., Van Weelden M.J., Hinrichs J.W., De Smet P.A, van der Weide J. Therapeutic drug monitoring of antidepressants and cytochrome p450 genotyping in general practice // J Clin Pharmacol. — 2006. Vol. 46, № 11. - p. 1320 - 1327.

74. Koski A., Ojanpera I., Sistonen J., Vuori E., Sajantila A. A fatal doxepin poisoning associated with a defective CYP2D6 genotype // Am J Forensic Med Pathol. 2007. - Vol. 28, № 3. - P. 259 - 261.

75. Koski A., Sistonen J., Ojanpera I., Gergov M., Vuori E., Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratiosin a series of medicolegal autopsies // Forensic Sci Int. 2006. - Vol. 158, №2-3. -P. 177- 183.

76. Kumlien E., Lundberg P.O. Seizure risk associated with neuroactive drugs: data from the WHO adverse drug reactions database // Seizure. -2010. Vol. 19, № 2. - P. 69-73.

77. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries // Drug metabolism and drug interactions. 1999. - Vol. 15, № 1. - P. 1-51.

78. McLeod H.L., Evans W.E. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy // Annu Rev Pharmacol Toxicol. -2001.-Vol. 41.-P. 101-121.

79. Meyer U.A. Pharmacogenetics and adverse drug reactions // Lancet. -2000.-Vol. 356.-P. 1667-1671.

80. Mihaljevic-Peles A., Sagud M., Bozina N., Zivkovic M., Jovanovic N. Pharmacogenetics and interactions of antidepressants in the treatment of co-morbid illness // Psychiatr Danub. 2009. - Vol. 21, № 3. - P. 399-400.

81. Papakostas G.I. The efficacy, tolerability, and safety of contemporary antidepressants // J Clin Psychiatry. 2010. - Vol. 71 (Suppl). - P. 1 -3.

82. Peters E.J., Slager S.L., Kraft J.B., Jenkins G.D., Reinalda M.S., McGrath P.J., Hamilton S.P. Pharmacokinetic genes do not influence response or tolerance to citalopram in the STAR*D sample // PLoS One. 2008. - Vol. 3, № 4. - P. 1872.

83. Preskorn S.H. Understanding outliers on the usual dose-response curve: venlafaxine as a way to phenotype patients in terms of their CYP 2D6 status and why it matters // J Psychiatr Pract. 2010. - Vol. 16, № 1. — P. 46 - 49;

84. Rau T., Heide R., Bergmann; K., Wuttke H., Werner U., Feifel N., Eschenhagen. T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment // Pharmacogenetics. — 2002. Vol. 12, № 6. - P. 465 - 472.

85. Seeringer A., Kirchheiner J. Pharmacogenetics-guided dose modifications of antidepressants // Clin Lab Med. 2008. - Vol. 28, № 4.-P. 619-626.

86. Shams M.E., Arneth B., Hiemke C., Dragicevic A., Miiller M.J., Kaiser R., Lackner K., Hartter S. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine // J Clin Pharm Ther. 2006. -Vol. 31, №5.-P. 493 -502.

87. Shen H.W., Yu A.M. Difference in desipramine metabolic profile between wild-type and CYP2D6-humanized mice // Drug Metab Lett. -2009.-Vol. 3, № 4. — P. 234-241.

88. Silber B.M. In: «Pharmacogenomics» / Ed. By Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY. USA: Marcel Dekker, 2001.

89. Sjoqvist F., Eliasson E. The convergence of conventional therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing in personalized medicine: focus on antidepressants // Clin Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 81, № 6. - P. 899 - 902.

90. Steen V.M., Andreassen O.A., Daly A.K., Tefre T., Borresen A.L., Idle J.R., et al. Detection of the poor metabolizer-associated CYP2D6gene deletion allele by long-PCR technology // Pharmacogenetics. -1995.-Vol. 5.-P. 215-223.

91. Stephan P.L., Jaquenoud Sirot E., Mueller B., Eap C.B., Baumann P. Adverse drug reactions following nonresponse in a depressed patient with CYP2D6 deficiency and low CYP 3A4/5 activity // Pharmacopsychiatry. -2006. Vol. 39, № 4. - P. 150 - 152.

92. Szewczuk-Boguslawska M., Grzesiak M., Beszlej J.A., Kiejna A. Assessment of CYP2D6 activity as a form of optimizing antidepressant therapy // Psychiatr Pol. 2004. - Vol. 38, № 6. - P. 1093-104.

93. Thieme D., Rolf B., Sachs H., Schmid D. Correlation of interindividual variations of amitriptyline metabolism examined in hairs with CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms // Int J Legal Med. -2008. Vol. 122, № 2. - P. 149 - 155.

94. Thuerauf N., Lunkenheimer J. The impact of the CYP2D6-polymorphism on dose recommendations for current antidepressants // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006. - Vol. 256, № 5. - Vol. 287 - 293.

95. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. - Vol. 38, № 9. - P.921 - 927.

96. Adverse reactions to antidepressants // Br J Psychiatry. 2009. - Vol. 195, №3.-P. 202-210.

97. Watanabe J., Suzuki Y., Fukui N., Sugai T., Ono S., Inoue Y., Someya T. Dose-dependent effect of the CYP2D6 genotype on the steady-state fluvoxamine concentration // Ther Drug Monit. 2008. - Vol. 30, № 6. -P. 705 - 708.

98. Weinshilboum R. Inheritance and drug response // N Engl J Med. -2003.-Vol. 348.-P. 529-537. .

99. Wen B., Ma L., Zhu M. Bioactivation of the tricyclic antidepressant amitriptyline and its metabolite nortriptyline to arene oxide intermediates in human liver microsomes and recombinant P450s // Chem Biol Interact. 2008. - Vol. 173, № 1. - P. 59 - 67.

100. Whyte E.M., Romkes M., Mulsant B.H., Kirshne M.A., Begley A.E., Reynolds C.F. 3rd, Pollock B.G. CYP2D6 genotype and venlafaxine-XR concentrations in depressed elderly // Int J Geriatr Psychiatry. -2006. Vol. 21, № 6. - P. 542 - 549.

101. Wijnen P.A., Limantoro I., Drent M., Bekers O., Kuijpers P.M., Koek G.H. Depressive effect of an antidepressant: therapeutic failure of venlafaxine in a case lacking CYP2D6 activity // Ann Clin Biochem. -2009. Vol. 46 (Pt 6). - P. 527 - 530.

102. Zanger U.M., Fischer J., Raimundo S., Stuven T., Evert B.O., Schwab M, et al. Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6 // Pharmacogenetics. -2001.-Vol. 11.-P. 573-585.

103. Zhou S.F., Di Y.M., Chan E., Du Y.M., Chow V.D., Xue C.C., Lai X., Wang J.C., Li C.G., Tian M., Duan W. Clinical pharmacogenetics and potential application in personalized medicine // Curr Drug Metab. -2008. Vol. 9, № 8. - P. 738 - 784.

104. Zustman P.J., Anderson R.J. Et al. Depression and poor glycemie control: a meta-analytic review of the literature // Diabet Care. 2000. - Vol. 23, № 7. - P. 934 - 942.