Поиск высокоэффективных анальгетиков среди производных пирролидиноморфинана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Болкунов, Алексей Викторович

• Болкунов, Алексей Викторович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Болкунов, Алексей Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления об опиоидной системе и существующие направления химических модификаций морфина.

1.1. Общие сведения об опиоидной системе.

1.1.1. Опиоидные рецепторы.

1.1.2. Эндогенные опиоидные пептиды.

1.1.3. Экзогенные опиаты.

1.2. Основные структурные типы производных морфина. Производные тебаина как агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов.

1.2.1. Производные тебаина с дополнительным карбоциклическим фрагментом.

1.2.2. Производные тебаина с гетероциклическими фрагментами.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Исследуемые соединения.

2.3. Модели и тесты.

2.3.1. Определение острой токсичности.

2.3.2. Исследование анальгетической активности.

2.3.3. Исследование противовоспалительной активности.

2.3.4. Воздействие соединений на ЦНС.

2.3.5. Влияние агентов на мембранный потенциал нейронов.

2.3.6. Исследование побочных эффектов, характерных для наркотических анальгетиков.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты исследований и обсуждение.

3.1. Скрининг анальгетической активности и исследование связи «структура - активность» в ряду производных пирролидиноморфинана.

3.1.1. Взаимосвязь между химическим строением агентов и их анальгетической активностью.

3.1.2. Взаимосвязь между химическим строением агентов и их влиянием на локомоторную активность.

3.2. Фармакологические свойства агентов Sh-42 и Т-11.

3.2.1. Острая токсичность агентов Sh-42 и Т-11.

3.2.2. Анальгетическая активность агентов Sh-42 и Т-11.

3.2.3. Противовоспалительная активность агентов Sh-42 и Т-11.

3.2.4. Воздействие агентов агентов Sh-42 и Т-11 на центральную нервную систему.

3.2.5. Влияние агентов Sh-42 и Т-11на мембранный потенциал изолированных нейронов.

3.2.6. Побочное действие агентов Sh-42 и Т-11.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск высокоэффективных анальгетиков среди производных пирролидиноморфинана»

Актуальность проблемы. Одной из основных задач современной фармакологии является поиск новых низкодозных малотоксичных агентов, обладающих высокой биологической активностью. Учитывая наметившуюся в настоящее время тенденцию к старению населения в целом, а следовательно, повышению частоты заболеваний и увеличению количества операционных вмешательств, особый интерес представляет разработка новых более эффективных, избирательных и, самое важное - нетоксичных обезболивающих средств.

Одним из решений проблемы поиска новых перспективных агентов может быть целенаправленное получение синтетических производных соединений природного происхождения, известных своей биологической активностью. В результате такого синтеза появляется целый класс соединений, биоскриниг которых позволяет выявить и изучить наиболее перспективные агенты.

В плане поиска новых анальгетических агентов, обладающих сходной с морфином высокой активностью и минимальными побочными эффектами, привлекает внимание изучение новых производных морфинанового ряда, полученных синтетическими трансформациями побочного алкалоида опийного мака - тебаина. В частности, было показано, что введение в молекулы морфинановых алкалоидов дополнительных гетероциклических фрагментов является перспективным подходом к их структурной модификации, позволившим получить ряд ценных опиоидных агентов. Известны, например, индоло- и пирроломорфинаны, являющиеся селективными агонистами и антагонистами ji-, 8- и к-опиоидных рецепторов (Schmidhammer, 1998). Перспективными анальгетиками, в отличие от морфина не угнетающими дыхание, оказались производные морфина, содержащие С-7,8 или С-5,14-аннелированные гидрохиноновые фрагменты (Tolstikova et al., 1990; Толстикова с соавт., 1992).

В Новосибирском институте органической химии СО РАН в результате циклоприсоединения тебаина к N-замещенным малеинимидам были синтезированы аннелированные производные морфина, содержащие 7,8-гетероциклический фрагмент. Было показано, что некоторые из этих агентов обладают высокой анальгетической активностью (Толстикова с соавт., 2004; Шульц с соавт., 2007). Однако известно, что введение нового структурного фрагмента или просто замена одного атома может привести к тому, что среди продуктов целенаправленной химической модификации соединения с известными свойствами могут выявиться агенты с новыми свойствами. При этом многие фармакологические свойства новых производных пирролидиноморфинана исследованы не были. Также не исследована связь между структурой соединения и проявляемой активностью.

Известно, что многие опиоидные анальгетики обладают рядом побочных эффектов, к которым можно отнести угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему, развитие физической зависимости и толерантности к обезболивающему действию. При этом вопрос о наличии побочных эффектов у производных пирролидиноморфинана остается открытым.

Также остается невыясненным вопрос о механизме анальгетического действия новых производных, а ведь ответ на этот вопрос может не только дать толчок для развития новых препаратов и стимулировать синтетический поиск, но и внести ясность в понимание механизмов действия уже известных анальгетических средств.

Все вышеупомянутые оставшиеся неизученными вопросы являлись объектом настоящего исследования, а также определяли его цель и задачи.

Целью данной работы является поиск эффективных антиноцицептивных агентов среди производных 6,14-эндоэтено-7,8-пирролидиноморфинана.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

• провести изучение анальгетической активности 23 новых производных пирролидиноморфинана и установить связь «структура-активность»;

• для наиболее перспективных агентов 7а,8а-[Ы'-(4-бромфенил)-пирролидино]-тетрагидроорипавина (Sh-42) и 7а,8сх-[Ы'-(фенил)-пирролидино]-тетрагидроорипавина (Т-11) исследовать токсико-фармакологические свойства:

- определить острую токсичность соединений,

- изучить дозозависимый эффект и продолжительность анальгетического действия,

- изучить возможный механизм обезболивающего действия,

- оценить влияние новых агентов на нейромедиаторные системы,

- выявить наличие и характер побочного действия выбранных соединений.

Научная новизна работы. В настоящей работе впервые:

• Изучена анальгетическая активность нового класса производных пирролидиноморфинана, среди которых выявлены агенты, обладающие обезболивающим эффектом, превосходящим морфин.

• Установлена связь между химическим строением агентов и указанным видом активности.

• Для наиболее перспективных агентов выявлена дозозависимость анальгетического эффекта, предложен вероятный механизм действия и показан широкий спектр фармакологических свойств.

• Обнаруженный класс производных тебаина с дополнительными гетероциклическими фрагментами является перспективным в плане разработки малотоксичных высокоактивных анальгетиков.

Научно-практическая ценность работы. Агенты 7,8 -[N-(n-бромфенил)-пирролидино]-тетрагидроорипавин (Sh-42) и 7,8-(Ы-фенилпирролидино)-тетрагидроорипавин (Т-11) предложены в качестве умеренотоксичных анальгетических средств, превосходящие по активности и обладающие меньшими побочными эффектами в сравнении с применяемыми в медицине наркотическими анальгетиками.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлена новая группа высокоактивных анальгетиков среди производных пиррилидиноморфинана.

2. Установлена связь анальгетического действия производных пирролидиноморфинана с их химическим строением.

3. В обезболивающее действие выбранных Sh-42 и Т-11 вовлечена опиоидная система.

4. Агент Sh-42 не обладает отрицательными побочными эффектами и может быть предложен в качестве перспективного анальгетика для расширенного доклинического исследования.

Апробация результатов. Основные полученные результаты были представлены на 4-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006), на IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), на VI Молодежной научной конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2007) и на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 статьи - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Работа выполнена при поддержке Интеграционных программ СО РАН №54 «Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого сырья», межакадемической

Интеграционной программы СО РАН и СО РАМН № 53 «Поиск, создание и доклинические испытания новых биологически активных соединений сердечно-сосудистого, антивоспалительного и антипролиферативного действия», а также программ фундаментальных исследований Президиума

РАН «Фундаментальные науки — медицине: разработка научных основ создания низкодозных ЦНС-активных препаратов. Новые подходы» и

Медицинская химия. Молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов», «Исследование свойств и направленный отбор физиологически активных соединений как потенциальных лекарственных препаратов».

Структура и объем работы. Диссертация включает введение, обзор

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Болкунов, Алексей Викторович

выводы

• Показано, что производные пирролидиноморфинана являются новой группой высокоактивных анальгетиков.

• Установлена связь анальгетической активности новых соединений с химическим строением, обнаружена особая роль атома брома в фенильном заместителе пирролидинового фрагмента. Для детального изучения фармакологического действия выбраны 7,8-[N-(n-бромфенил)-пирролидино]-тетрагидроорипавин (агент Sh-42; LD5o=1605 мг/кг, ED50=1,4 мг/к; р.о.) и 7,8-(1Ч-фенил-пирролидино)-тетрагидроорипавин (агент Т-11; LD50=2024 мг/кг, ED50=0,3 мг/кг; р.о.).

• Установлено, что однократное внутрижелудочное введение агентов Sh-42 и Т-11в дозе 5 мг/кг полностью блокирует висцеральную боль в течение шести часов.

• Показано, что анальгетический эффект агентов Sh-42 и Т-11 реализуется в основном через опиоидную систему. При этом соединение Т-11, лишенное атома брома в N-фенильном заместителе, обладает более выраженным влиянием на опиоидные рецепторы.

• Обнаружено, что в реализации анальгетического действия агентов Sh-42 и Т-11 в различной степени задействованы холинергическая, серотонинергическая, дофаминергическая, адренергическая и ГАМК— ергическая нейромедиаторные системы.

• Установлено, что однократное введение агента Sh-42 не вызывает побочных эффектов, характерных для морфина, в то время как его дебромированный аналог Т-11 оказывает выраженное угнетение перистальтики тонкого кишечника и незначительное влияние на сердечно-сосудистую систему.

• Многократное введение агентов в течение 7-ми дней приводит к развитию толерантности к анальгетическому эффекту только у агента Т-11. В данных условиях оба агента не вызывают индуцированного налоксоном абстинентного синдрома.

• Агент Sh-42 можно рекомендовать в качестве перспективного анальгетика для расширенных доклинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На рис. 8 представлены две схематически обобщенные фармакологические характеристики агентов Sh-42 и Т-11, из которых видно, что в большинстве тестов оба агента имеют однонаправленность действия. При этом агент Т-11 проявляет большую фармакологическую активность, в усилении эффекта снотворных и коразола, что соответствует большему влиянию на функцию ГАМК-ергической системы. Также, анальгетический эффект агента Т-11 в большей степени, чем агент Sh-42, блокируется налоксоном, проявляя тем самым большее сродство к опиоидным рецепторам. К тому же, агент Т-11 демонстрирует большую активность в угнетении перистальтики тонкого кишечника, подтверждая опиоидный путь реализации своего анальгетического эффекта, в то время как агент Sh-42 осуществляет свое фармакологическое действия в более сдержанной форме, за исключением гиперкинеза, вызванного 5-ОТФ, где агент Sh-42 полностью предотвращает активацию серотониновых рецепторов типа 5НТ2. Несмотря на это, наблюдаются и явные отличия в характере действия этих двух соединений. Так, агент Т-11 полностью снимает токсический эффект йохимбина, проявляя адренолитические свойства, и при этом понижает артериальное давление, что свидетельствует об агонистическом действии по отношению к ji-опиоидным рецепторам. гексеналовый сон эвакуаторная функция УБР на фоне налоксона мембранный потенциал

Рис. 8. Спектр фармакологических эффектов, вызванных агентами Sh-42 и Т-11

Ко всему прочему, агент Т-11 достоверно увеличивает мембранный потенциал нейронов, что демонстрирует его мембраностабилизирующие свойства, характерные для агонистов ц-опиоидных рецепторов. И в дополнение, агент Т-11 снимает угнетение двигательной активности, вызванное L-ДОФА, тем самым воздействует на дофаминергическую систему, либо на обмен катехоламинов. Обсуждая действия агента Sh-42, необходимо отметить, что он либо не обладает вышеперечисленными свойствами, либо действует противоположным образом. Так, агент Sh-42 незначительно снижает мембранный потенциал, вероятно, опосредуя этот эффект возбуждением к-ОР, а также увеличивает продолжительность ареколинового тремора, проявляя тем самым М-холиномиметический эффект.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Болкунов, Алексей Викторович, 2008 год

1. Бабичев В.Н., Миронов С.Ф. Нейропептиды головного мозга и их нейроэндокринный эффект // Пробл. эндокринол. 1981. - № 3. - С. 7885.

2. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта // Л: Медгиз, 1963. 152 с.

3. Богданов Н.Н. Значение интегральных подходов в поиске предикторов и изучение механизмов возникновения и развития эпилепсии // Успехи физиол. наук. 1997. - Т. 28. - № 2. - С. 21-39.

4. Вейн A.M., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. // М.: Медицина, 1997.-С. 280.

5. Вислобоков А.И., Савоськин. Влияние опиоидных анальгетиков на потенциалуправляемые ионные каналы нейронов прудовика // Экспер. и Клин. Фарм. 2000. - Т. 63. - № 4. - С. 7-12.

6. Головина С.М., Андреева Н.И. Влияние антидепрессантов на судорожное действие теосемикарбозида, стрихнина и коразола // Бюлл. Экспер. биол. и мед. 1986. - № 9. - С. 290-292.

7. Гомазков О.А. Мультифункциональность регуляторных пептидов и правило «что — где когда» как принцип их упорядоченного действия // Биологич. науки. - 1991. - № 11. - С. 5-19.

8. Каминка Э.Я., Рощина Л.Ф., Машковский М.Д. Использование простагландинов в акушерстве // Акушерство и гинекология. — 1982. — №9.-С. 16-18.

9. Кареева Д.Н., Серов С.Ф., Оразбаева JI.K. // Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии // Томск, 1985. С. 65-66.

10. Кассиль Г.Н. Наука о боли // М: Медицина, 1975. 399 с.

11. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство // М.: Медицина, 1977. 352 с.

12. Кукушкин М. J1. Патофизиологические механизмы болевых синдромов // Российский журнал Боль. 2003. - № 1. 30-35

13. Лаврецкая Э.Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов // М: Наука, 1985.-С. 134.

14. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Соленкова Н.В. Взаимодействие ц-опиоидных рецепторов с ионными каналами и G-белками // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2006. Т. 69 (2). — С. 62-74.

15. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Терашвили М., Малкова Н.В. Роль эндофинов в регуляции болевой чувствительности // Патолог, физиология и эксперим терапия. 2005. - № 1. - С. 27-29.

16. Машковский М.Д., Лекарственные средства, изд. 15 / М.: Новая волна, 2005.- 1200 с.

17. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов / М: Медицина, 1983. С. 203.

18. Панченко Л.Ф., Митюшина Н.В., Фирстова Н.В., Генгин М.Т. Метадолизм энкефалинов при различных функциональных и патологических процессах. // Вопр. Мед. Химии 1999. - №. 4. — С. 1-8.

19. Пивоваров А.С., Дроздова Е.И., Москвитин А.А. Генерализованные посттетанические изменения возбуждающих постсинаптических и вызванных ацетилхолином токов в нейронах виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1999. - Т. 49. - № 6. - С. 990-998.

20. Раевский К.С. Нерохимическая фармакология: проблемы и перспективы // Итоги наук, и техн. ВИНИТИ. Фармакол. и химиотерапевтич. средства. 1982. - № 13. - С. 185-213.

21. Сачков В.И., Сухонощенко Л.М. Длительная перидуральная анальгезия морфином в остром периоде инфаркта миокарда // Кардиология, 1985. -№9.-С. 80-83.

22. Сергеев П.В., Шимановский P.JI. Рецепторы / М: Медицина, 1987. -396 с.

23. Толстиков. Г. А., Шульц Э.Э., Мухаметянова Т.Ш., Толстикова Т.Г. 5-Ацетиламино-6,14-эндо-этено-6,14-дигдробенз7,8.тебаин-3'6'-диол, обладающий анальгезирующей активностью // Авт. свид. СССР №1547282. 1989.

24. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. Кристаллическая и молекулярная структура 7,8-7а -(тиолан-4'-0Н-Г,Г-диоксидо)-6,14-эндо-этэно-6,7,8,14-тетрагидратебаина // Извест. АН СССР, с. хим. 1992. -№ 11.- С. 2565-2572.

25. Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г. Синтез и биологическая активность аналогов антибиотиков ряда гидрированного антрахинона // Хим.-фармацевт. ж. 1991. - № 11. - С. 39-42.

26. Толстикова Т.Г. Поиск потенциально полезных для медицины препаратов среди органических соединений новых структурных типов / Дисс. докт. биол. наук. Санкт-Петербург. - 1996. - С. 50.

27. Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Толстиков С.Е. и др. Синтез и биологическая активность новых производных тебаина // Хим. фармацевт, ж. - 1992. - Т. 26. - № 11-12. - С. 39-45.

28. Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Долгих М.П., Толстиков Г.А. Новая группа высокоактивных анальгетических агентов морфинанового ряда // ДАН. 2004. - Т. 394. - № 2. - С. 1-2.

29. Тринус Ф.Н., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных,анальгезирующих и жаропонижающих веществ (методические рекомендации) // Киев: Здоров'я, 1974. С. 1-27.

30. Ускова Н.В., Антелова Н.А. Сопоставление ацеклидинового тремора с ареколиновым и никотиновым у крыс разного возраста // Фарм. и токсикол. 1977. - № 5. - С. 517-521.

31. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // М: Медицина. 2005. -С. 832.

32. Харкевич Д.А. Фармакология 8-е изд. - М.: «ГЭОТАР - Медиа», 2005.

33. Шульц Э.Э. / Дисс. докт. хим. наук. Уфа. - 1994

34. Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Толстиков С.Е., Дайбова В.Т., Шакиров М.М., Болкунов А.В., Долгих М.П. Синтез и анальгетическая активность производных пирролидиноморфинана // Хим. фармацевт. Журнал. -2007а.-Т. 41.-№2.-С.

35. Abeelen J.H.F., Niesn J.H.M. Effects of intrahippocampally-injected naloxone and morphine upon behavioural responses to novelty in mice from two selectively-bred lines // J. Psychopharmacol. 1983. - V. 81. - P. 232235.

36. Akera Т., Brody T. The addiction cycle to narcotics in the rat and its relation toCatecholamines // Biochem Pharmacol. 1968. - V. 17. - P. 675-688.

37. Ananthan S. Opioid ligands with mixed p/8 opioid receptor interactions: an emerging approach to novel analgesics // AAPS Journal. 2006. - V.8 (1). -P. E118-E125.

38. Ananthan S., Kezar H.S., Carter R.L., Porreca F., Rothman R. Synthesis, opioid receptor binding, and biological activities of naltrexone-derived pyrido- and pyrimidomorphinans // J.Med.Chem. 1999. - V. 42. - P. 3527 -3538.

39. Attila L.M.J., Ahtee L. Cerebral dopamine and noradrenaline turnover and effects of morphine test dose in rats withdrawn from 20 days' morphine treatment // Med. Biol. 1983. - V. 61. - P. 249-257.

40. Bailey P.L., Stanley Т.Н. Narcotic intravenous anesthetics. In Miller R.D. eds. Anesthesia / New York.: Churchill Livingstone. 1990. - P. 367-386.

41. Beardsley P.M., Harris L.S. Evaluation of the discriminative stimulus and reinforcing effects of dihydroetorphine // Drug Alcogol. Depend. 1997. -V.48.-P. 77-84.

42. Bentley K.W. The Morphine Alkaloids. In: The Alkaloids ed. Manske R.H // New York: Academic Press. 1971. - V. 13. - P. 3-8.

43. Bentley K.W., Thomas A.F. The morphine-thebaine group of alkaloids // J. Chem. Soc. 1956. - V.4. - P. 1863-1867.

44. Berendsen H., Leonard В., Rigter H. The action of psychotropic drugs on dopa-induced behavioural responses in mice // Arzneimmittel Forsch. — 1976. V. 26. - N 9. - P. 1686-1689.

45. Black S.L., Jales A.R., Brandt W., Lewis J.W., Husbands S.M. The role of the side chain in determining relative 6- and к-affinity in C5'-substituted analogues of Naltrindole // J.Med.Chem. 2003. V.46. - P. 314-317.

46. Blasig J., Herz A. Interactions of opiates and endorphins with cerebral catecholamines. In Szekeres L ed. Handbook of experimental pharmacology: Adrenergic activators and inhibitors // Springer. Berlin. 1980. - V. 54. - P. 463-497.

47. Blier, P., de Montigny, C. Current advances and trends in the treatment of depression // Trends Pharmacol Sci. 1994. - V. 15. - P. 220-226.

48. Brant I V., Teschemacher H. A material with opioid activity in bovine milk and milk products //N-Schm.Arch.Pharmacol. 1979. V. 306. - P. 301-304.

49. Buck M.L., Blummer J.L. Opioids and other analgesics. Adverse effects in the intensive care unit // Critical care clin. 1991. - V.7. - P. 615-637.

50. Burke T.F., Lewis J.W., Woods J.H. Irreversible opioid antagonist effects of clocinnamox on opioid analgesia and mu receptor binding in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V.271. - P. 715-721.

51. Carr D.J. The role of endogenous opioids and their receptors in the immune system // Proc.-Soc.-Exp.-Biol. Med. Nov. 1991. - V. 198. - P. 710-720.

52. Carter B.D., Medzinhradsky F. // Proc Natl Acad Sci USA. 1993. - V.90. -P. 4062-4066.

53. Casy A. F. and Parfitt R. T. Opioid Analgesics Chemistry and Receptors / New York, Plenum Press, 1986. P. 518.

54. Christoph Т., Kogel В., Schiene К., Meen M., De Vry J., Friderichs E. Broad analgesic profile of buprenorphine in rodent models of acute and chronic pain // Eur J of Pharmacol. 2005. - V.507. - P. 87-98.

55. Collier H.O., Dineen L.C., Johnson C.A., Schneidor C. The abdominal constriction response and it's suppression by analgesic drugs in the mouse // Br. J. Pharmacol. 1968. - V. 32. - P.295-310.

56. Comer S.D., Burke T.F., Lewis J.W., Woods J.H. Clocinnamox: a novel, systemically-active, irreversible opioid antagonist // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. V.262.-P. 1051-1056.

57. Corbett A.D., Henderson G., McKnight A.T., Paterson S.J. 75 years of opioid research: the exciting but vain quest for the Holy Grail // Br. J. Pharmacol. -2006.-V.147.-P. 153-162.

58. Corbett A.D., Paterson S.J., Kosterlitz H.W. Selectivity of ligands for opioid receptors. In: Handbook Exp. Pharmacol., ed. Herz A / Berlin: Springer-Verlag. — 1993. — V. 104.-P. 645-679.

59. Corner S., Pickering R.W., Warner B.T. A method for assessing the effect of drugs on the central action of 5-hydroxytryptamine // Br. J. Pharmacol. -1963.-V. 20-P. 106-120.

60. Cross S.A. Pathophysiology of pain // Mayo clinic proceedings. 1994. - V. 69.-P. 375-383.

61. D'Amour F.E., Smith D.L. A method for determining loss of pain sensation // J Pharmacol. Exp. Ther. 1941. - V. 72. - P.74-79.

62. Davis L., Pollock L. J. and Stone Т. T. Visceral pain // Surg. Gynecol. Obstet. 1932. - V. 55. - P. 418.

63. Devi L.A. Heterodimerization of G-protein-coupled receptors: pharmacology, signaling and trafficking // Trends Pharmacol Sci. 2001. V. 22. - P. 532537.

64. Dhawan B. N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine Т., Bradley P. В., Portoghese P. S. and Hamon M. Classification of opioid receptors // Pharmacol. Rev. 1996. - V. 48. - P. 567-592.

65. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesucs: II. Dithienylbatelyn and dithienylaminase // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - V. 107. - P.385-393.

66. Faden A.J., Holaday J.W. Opiate antagonists: a role in the treatment of hypovolemic shock//Science. 1979. V.205. - P. 317-318.

67. Faden A.I., Sacken I., Noble L.J. Opiate-receptor antagonist nalmefene improves neurological recovery after traumatic spinal cord injury in rats through a central mechanism // J.Pharmacol.Exp.Ther. 1988. V.245. -P.742-748.

68. Fang X., Larson D.L., Portoghese P. S. 7-Spirobenzocyclohexyl derivatives of naltrexone, oxymorphone, and hydromorphone as selective opioid receptor ligands // J. Med. Chem. 1997. - V.40. - P. 3064-3070.

69. Farouz-Grant F., Portoghese P.S. Pyrrolomorphinans as 5 opioid receptor antagonists. The role of steric hindrance in conferring selectivity // J. med. chem.-1997.-V. 40.-P. 1977-1981.

70. Farre A.J., Colombo M., Gutierrez B. Maximum tolerated teYBPrature in the rat tail: a broadly sensitive test of analgesic activity // methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1989. - V.l 1 (5). - P. 303-307.

71. Feldman R.S. Meyer J.S., Quenzer L.F. Principles of neuropsychopharmacology / Sinauer Associates, Sunderland, 1997. P. 909.

72. Fernandes M., Kluwe S., Coper H. Quantitative assessment of tolerance to and dependence on morphine in mice // Naunyn Schmiedebergs Archives of Pharmacology. 1977. - № 297. - P. 53-60.

73. Freedman J.E., Aghajanian G.K. Idazoxan (RX 781094) selectively antagonizes a2-adrenoceptors on rat central neurons // Eur. J. Pharmacol. — 1984. V. - 105. - P. 265-272.

74. Gold M.S., Dackis C.A., Pottash A.L., Sterbach H.H., Annito W.J.,Martin D., Dackis M.P. Naltrexone, opiate addiction, and endorphins // Med. Res.Rev. — 1982.-V. 2.-P. 211-246.

75. Googman M. The molecular basis of opioid potency and selectivity: morphiceptins, dermorphins, deltorphins and enkephalins // NIDA Res. Monorg. 1993. - V. 134. - P. 195-210.

76. Grundt P., Martiner F., Lewis J.W., Husbands S.M. The 14-Alkyl- and 14-Alkenyl-5-methylindolomorphinan series provide 5-Selective partial opioid agonists // Helv. Chim. Acta. 2003b. - V.86. - P. 793-798.

77. Harris L. S., Dewey W. L., Howes J. F., Kennedy J. S. and Pars H. Narcoticantagonist analgesics: interactions with cholinergic systems // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1969. - V. 169. - P. 17-22.

78. Harrison C., Smart D., Lambert D. G. Stimulatory effects of opioids // British Journal of Anaesthesia. 1998. - V. 81. - P. 20-28.

79. Hansch Corwin, Bjorkroth J., Leo A. Hydrophobilicity and central nervous system agents: on the principle of minimal hydrophobilicity in drug design // J. Pharm. Sci. 1987. - V. 76. - P. 663-687.

80. Harmar, A.J. Neuropeptides. In: Transmitter Molecules in the Brain. Basic and Clinical Aspects of Neuroscience, ed. Fluckiger E., Muller E. E. and Thorner M. О./ Berlin: Springer-Verlag. 1987. V. 2. - P. 17-26.

81. Henderson G., Mcknight A.T. The orphan opioid receptor and its endogenous ligand — nociceptin/orphanin FQ // Trends Pharmacol. Sci. 1997. - V. 18. -P. 293-300.

82. Henschen A, Lottspeich F., Brantl V., Teschemacher H. Novel opioid peptides derived from casein (beta-casomorphins). II. Structure of active components from bovine casein peptone // Hoppe-Seylers Z.Physiol.Chem. -1979. V. 360. - P. 1217-1224.

83. Hite J., in Principles, of. Medicinal Chemistry 2nd. edition, ed. W. 0. Foye, Lea and Febiger / New York, 1981. P. 261-302.

84. Hoffman BB, Lefkowitz RJ, Taylor P. Neurotransmission: the autonomic and somatic motor nervous system. In: Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, Hardman JG, Limbird LE (eds), 9th ed // McGraw-Hill, New York.-1996.-P. 105-139.

85. Holaday J.W., Faden A.J. Naloxone reversal of endotoxin hypotension suggests role of endorphins in shock // Nature. 1978. V.275. - P. 450-451.

86. Horikiri H., Hirano N., Tanaka Y., Oishi J., Hatakeyama H., Kawamura K., Nagase H. Syntheses of 10-oxo, Юа-hydroxy, and 10P-hydroxy derivatives of a potent к-opioid receptor agonist, TRK-820 // Chem. Pharm. Bull. -2004. V. 52.-P. 664-669.

87. Howard K., Gershehfeld D., Paul E. Neumann, Chantal Mathis, Jacgueline N. Crawley, Xiaohua Li. I. and Steven M Paul. Mapping quantitative trait loci for open field behavior in mice // Behavior Genetic. - 1997. - V. 27. - N. 3. -P. 201-210.

88. Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W., Fothergill L.A., Morgan B.A., Morris H.R. Identification of two related peptides from the brain with potent opiate agonistic activity // Nature. 1975. V.258. - P. 577-579.

89. Husbands S.M., Breeden S.W., Gruwas K., Lewis J.W. Ring constrained analogues of the orvinols: The furanomorphides // Bioorgan. Med. Chem. Lett.-1999.-V. 9.-P. 831-834.

90. Husbands S.M., Lewis J.W. Morphinan cyclic imines and pyrrolidines containing a constrained phenyl group: High affinity opioid agonists // Bioorgan.Med.Chem.Lett. 1995. - V. 5. - P. 2969-2974.

91. Jaffe J.H., Martin W.R. The pharmacological basis of therapeutics. 8-th ed. / New York, 1990. - P. 485-521.

92. Janssen R.A., Jagenean A J. development and estimation of phenamine stereotyped behavior // J. Pharm. And Pharmacol. 1957. - V. 9. - P. 381399.

93. Jones R.M., Hjorth S.A., Schwartz T.W., Portogese P.S. Mutational evidence for a common ^antagonist binding pocket in the wild-type к and mutant |i-K303E. opioid receptors // J. Med. Chem. 1998. - V.41. - P. 4911-4914.

94. Katsumata S., Minami Nakagawa M.T., Satoh M. Pharmacological study of dihydroetorphine in cloned jj.-, 8- and к-opioid receptors // Eur.J.Pharmacol. -1995.-V.291.-P. 36 7-373.

95. Kogel В., Christoph Т., Strabburger W., Friderichs E. Interaction of |>opioid receptor agonists and antagonists with the analgesic effect of buprenorphine in mice // Fur J Pain. 2005. - V. 9(5). - P. 599-611.

96. Kostenko M.A., Tretjak N.N., Musienko V.S. The effect of elevated potassium on the adult mollusc giant neurone survival and neurite formation in culture //BrainRes. — 1982. — V. 236. — № 1. — P. 183-192.

97. Koster R., Anderson M., Deber E.I. Acetic acid for analgesic screening // Fed. Proc.-1959.-V. 18.-P. 412.

98. Kosterlitz H.W. The best laid schemes o' mice an' men gang aft agley // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1979. - V.l 9. P. 1-12.

99. Kuschinsky K. Actions of narcotics on brain dopamine metabolism and their relevance for 'psychomotor' effects // Drug. Res. 1976. - V. 26. - P 563567.

100. Kuschinsky K., Hornykiewicz O. Effects of morphine on striatal dopamine metabolism: possible mechanism of its opposite effect on locomotor activity in rats and mice // Eur. J. Pharmacol. 1974. - V. 26. - P. 41-50.

101. Lapin LP. Adrenergic nonspecific potentiation of yohimbine toxicity in mice by antidepressants and related drugs and antiyohimbine action of antiadrenergic drugs // Psychopharmacology. 1980. - V. 70. - P. 179-185.

102. Lewanowitscha Т., Miller J.H., Rodney J.I. Reversal of morphine, methadon and herion induced effect in mice by naloxone methiodid // Live sciences. — 2006 V. 78, N. 7. - P. 682-688.

103. Lewis J.W., Bentley K. W., Cowan A. Narcotic analgesics and antagonists // Annual Review of Pharmacology. 1971. - V. 11. - P. 241-270.

104. Lewis J.W. Clinical pharmacology of buprenorphine in relation to its use as an analgesic. In: Cowan A, Lewis J.W. (eds) Buprenorphine: combating drug abuse with a unique opioid / Wiley-Liss, New York, 1995. P. 151-163.

105. Lord J.A.H., Waterfield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors // Nature. 1977. - V. 267. - P. 495-499.

106. Lutra S., Pike V., Brady T.J. The preparation of carbon-11 labelled diprenorphine: a new radioligand for the study of the opiate receptor system in vivo // Chem. Soc., Chem.Comm. 1985. - V. 29. - P. 1423-1425.

107. Mahinda T.B., Lovell B.M.,d Taylor B.K. Morphine-induced analgesia, hypotension, and bradycardia are enhanced in hypertensive rats // Anesth. Analg. 2004. - V. 98. - P. 1698 -1704.

108. Martin W.R. History and development of mixed opioid agonists, partial agonists and antagonists // Br. J Clin. Pharmacol. 1979. - V. 7. - P. 273279.

109. McDowell J., Kitchen I. Development of opioid systems: peptides, receptors and pharmacology // Brain Res. 1986. - V. 12. - P. 397-421.

110. Mesia-Vela S., Souccar C., Lima-Landman M.T., Lapa A.J. Pharmacological study of Stachytarpheta cayennensis Vahl in rodents // Phytomedicine. -2004.-V. (11 (7-8).-P. 616-624.

111. Michele ME, Bolger G, Weissman В A. Binding of a new opiate antagonist, nalmefene, to rat brain membranes // Methods Find Exp Clin Pharmacol. -1985.-V. 7.-P. 175-177.

112. Mogil, J.S. and Pasternak G.W. The molecular and behavioral pharmacology of the orphanin FQ/nociceptin peptide and receptor family // Pharmacology Review. 2001. -V. 53. - P. 381-415.

113. Murray CW, Cowan A. D-Pen 2, D-PenS.enkephalin, the standard delta opioid agonist, induces morphine-like behaviors in mice // Psychopharmacology. 1990. - V. 102. - P. 425-426.

114. Nagase H., Hayakawa J., Kawamura K., et al. Discovery of a structurally novel opioid к -agonist derived from 4, 5-epoxymorphinan // Chem Pharm Bull. 1998. - V. 46. - P. 366 - 369.

115. North R.A., Williams J.T. How do opiates inhibit neurotransmitter release? // Trends. Neurosci. 1983. - V. 6. - P. 337-339.

116. OhKawa S., Di Giacomo В., Larson D.L., Takemori A.E., Portogese P.S, 7-Spiroindanyl derivatives of naltrexone and oxymorphone as selective ligands for S-opioid receptors // J. Med.Chem. 1997. V. 40. - P. 1720-1725.

117. Ohmori S., Fang L., Kawase M., Saito Morimoto S., Y. Tolerance to analgesia and dependence liability by topical application of dihydroetorphine to hairless rats // Eur.j.Pharmacol. 2001. - V.423. - P. 157-166.

118. Palmer R.B., Upthagrove A.L., Nelson W.L. (E)- and (Z)-7-Arylidenenaltrexones: synthesis and opioid receptor radioligand displacement assays // J.Med.Chem. 1997. - V.40. - P. 749-753.

119. Panthong A., Supraditaporn W., Kanjanapothi D., Tacsotikul Т., Reutrakul V. Analgetic, anti-inflammatory and venotonic effects of Cissus quadrangularis Linn // Journal of Ethnopharmacology. 2007. - V. 110, N. 2. - P. 264-270.

120. Parker R.B. Mouse locomotor activity: effect of morphine, narcotic antagonists, and the interaction of morphine and narcotic antagonists // J. Psychopharmacoll. 1974. -V. 38. - P. 15-23.

121. Pasternak G.W. Molecular biology of opioid analgesia // J. Pain Symptom Manage. 2005. - V. 29. - P. 2-9.

122. Peng Y., Keenan S.M., Zhang Q., Kholodovich V., Weesh W.J. 3D-QSAR comparative molecular field analysis on opioid receptor antagonists: pooling data from different studies // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 1620-1629.

123. Portogese P.S. The role of concepts in structure-activity relationship studies of opioid ligands // J.Med.Chem. 1992. V.35. - P .1927-1937.

124. Portogese P.S, Garson A., Nagase H., Lin C.-E., Takemori A.E. Role of the spacer in conferring kappa opioid receptor selectivity to bivalent ligands related to norbinaltorphimine // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - P. 12921296.

125. Portogese P.S., Larson D.L., Sultana M., Takemori A.E. Opioid agonist and antagonist activities of morphindoles related to naltrindole // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - P.4325-4329.

126. Portogese P.S, Lipkowski A.W., Takemori A.E. Bimorphinans as highly selective, potent kappa opioid receptor antagonists // J. Med.Chem. 1987. -V.30.-P. 238-239.

127. Portogese P.S., Мое S., Takemori A.E. A selective deltal opioid receptor agonist derived from oxymorphone. Evidence for separate recognition sites for deltal opioid receptor agonists and antagonists // J. Med. Chem. 1993. -V. 36.-P. 2572-2574.

128. Portogese P.S, Nagase H., Lipkowski A.W.,Larson D.L., Takemori A.E. Binaltoiphimine-related bivalent ligands and their kappa opioid receptor antagonist selectivity // J. Med. Chem. 1988a. - V. 31. - P. 836-841.

129. Portogese P.S, Nagase H., Takemori A.E. Stereochemical studies on medicinal agents. 31. Only one pharmacophore is required for the kappa opioid antagonist selectivity of norbinaltorphimine // J. Med. Chem. 1988b. -V. 31.-P. 1344-1344.

130. Portogese P.S., Sultana M., Мое S., Takemori A.E. Synthesis of naltrexone-derived delta-opioid antagonists. Role of conformation of the delta address moiety // J. Med.Chem. 1994b. - V. 37. - P.579-585.

131. Portogese P.S., Sultana M., Nagase H., Takemori A.E. Application of the message-address concept in the design of highly potent and selective non-peptide delta opioid receptor antagonists // J. Med.Chem. 1988c. - V. 31. -P. 281-282.

132. Portogese P.S., Sultana M., Takemori A.E. Design of peptidomimetic delta opioid receptor antagonists using the message-address concept // J.Med.Chem. 1990. - V. 33. - P. 1714-1720.

133. Quirion R., Bowen W.D., Itzhakm Y., Junienm J.L., Musacchiom J.M., Rothman R.B., Su T.P., Tam S.W., Taylor D.P. Aproposal for the classification of sigma binding sites // Trends Pharmacol. Sci. 1992. - V. 13.-P. 85-86.

134. Rahman M., Takahashi M. and Kaneto H. Morphine dependence with or without tolerance in formalin-treated mice: further evidence for the dissociation // Jpn. J. Pharmacol. 1994. - V. 66. - P. 277-280.

135. Reggiani A., Battaini F., Kobayashi H., Spano P., Trabucchi M. Genotype-dependent sensitivity to morphine: role of different opiate receptor populations // Brain. Res. 1980. - V. 189. - P. 289-294.

136. Rios C., Gomes I., Devi L.A. Interaction between 5-opioid receptors and а2д-adrenoceptors // Clin and Exp Pharm and Physiol. 2004. - V. 34. - P. 833836.

137. Riviere P.J.-M. Peripheral kappa-opioid agonists for visceral pain // British J Pharm.-2004.-V. 141.-P. 1331-1334.

138. Sanchez-Blazquez P., Gomez-Serranillos P., Garzon J. Agonists determine the pattern of G-protein activation in }i-opioid receptor-mediated supraspinal analgesia // J Pharmacol Exp Ther. 2001. - V. 54 (2). - P. 229-235.

139. Sansone M. Opposite effects of chlordiazepoxide and serotonin receptor antagonists on morphine-induced locomotor stimulation in mice // J. Psychopharmacol. 1982. - V. 78. - P. 54- 57.

140. Scheinin H., MacDonald E., Scheinin M. Behavioural and neurochemical effects of atipamezole, a novel a 2-adrenoceptor antagonist // Eur. J. Pharmacol. 1988. - V. 157. - P. 243-244.

141. Schmidhammer H. A new and efficient synthesis of the ^-selective opioid antagonist cyprodime // Heterocycles. 1994. - V. 38. - P. 877-881.

142. Schmidhammer H. Opioid Receptor Antagonists // Progress in Medicinal Chemisrty. Ed. by Ellis G.P.; Luscombe D.K., Oxford A.W., Elsevier Sci., Amsterdam. 1998,- V35. - P. 84-132.

143. Schmidhammer H., Krassnig R. Greiner E., Traynor J.R. Synthesis and biological evaluation of 14-Alkoxymorphinans. 16. 14-O-Alkyl derivatives of the jx-opioid receptor antagonist cyprodime // Heterocycles. 1998. - V. 49. -P. 489-497.

144. Schmidhammer H., Smith C.F. A Simple and Efficient Method for the Preparation of Binaltrorphimine and Derivatives and determination of their к opioid antagonist selectivity // J. M. Heiv. Chim. Acta. 1989. - V. 72. - P. 675-677.

145. Serrone, D. M., Fujimoto J. M. The effect of certain inhibitors in producing shortening of hexobarbital action // Biochem. Pharmacol. 1962. - V. 11. — P. 609-615.

146. Sibinga NES, Goldstein A. Opioid peptides and opioid receptors in cells of the immune system // Annu. Rev. Immunol. 1988. - V. 6. - P. 219-249.

147. Silva R.M., Rossi G.C., Mathis JP., Standifer K.M., Pasternak G.W., Bodnar R.J. Morphine and morphine-6P-glucuronide-induced feeding are differentially reduced by G-protein -subunit antisense probes in rats // Brain Res. 2000. - V. 876. - P. 62-76.

148. Simon E.J.Opioid receptors and endogenous opioid peptides // Med. Res. Rev.-1991.-V. 11.-P. 357-374.

149. Smith G., Covino B.G. Acute Pain / London: Butterworths, 1985. P. 283.

150. Sora I, Takahashi N, Funada M. Opiate receptor knockout mice define mu receptor roles in endogenous nociceptive responses and morphine-induced analgesia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 1544-1549.

151. Spanagel В., Stohr Т., Barden N., Holsboer F. Morphine-induced locomotor and neurochemical stimulation is enhanced in transgenic mice with impaired glucocorticoid receptor function // J. Neuroendocrinol. 1996. - V. 8. - P. 93-97.

152. Srivastava S.K., Husbands S.M., Aceto M.D., Miller C.N., Traynor J.R., Lewis J.W. 4'-Arylpyrrolomorphinans: Effect of a Pyrrolo-N-benzyl substituent in enhancing S-opioid antagonist activity // J.Med.Chem. 2002. -V. 45. - P.537-540.

153. Starke K, Borowski E. and Endo T. Preferential blockade of presynaptic a -adrenoceptors by yohimbine // Eur. J. Pharmacol. 1975. - V. 34. - P. 385388.

154. Stolerman I.P., Johnson C.A., Bunker P., Jarvik M.E. Weight loss and shock-elicited aggression as indices of morphine abstinence in rats // Psychopharmacol. 1975. -V. 45. - P. 157-161.

155. Taub D.D., Eisenstein Т.К., Geller E.B., Adler M.W. Immunomodulatory activity of \i- and к-selective opioid agonists // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991.-V. 88.-P. 360-364.

156. Traynor J.R. Subtypes of the kappa-opioid receptor: fact or fiction? // Trends Pharmacol. Sci. 1989.-V. 10.-P. 52-53.

157. Traynor J.R., Elliot J. 8-Opioid receptors subtypes and cross-talk with receptors // Trends Pharmacol. Sci. 1993. - V. 14. - P. 84-86.

158. Tolstikova T.G., Davydova V.A., Lazareva D.N. et.al. Analgetic effect of some new morphinane derevatives // Eur. J. Pharmacol. 1990. - V. 183. -P. 2336.

159. Viel E., Lefrant J.Y., Sai'ssi G., Eledjam J.J. Role of analgesia for sedation in intensive care medicine // Cah. Anesthesiol. 1994. - V. 42. - P. 797-807.

160. Vink R., Mcintosh Т.К., Rhomhanyi R., Faden A.I. Opiate antagonist nalmefene improves intracellular free Mg2+, bioenergetic state, and neurologic outcome following traumatic brain injury in rats // J. Neurosci. -1990.-V. 10.-P. 3524-3530.

161. Yaksh T. L., Dirksen R. and Harty G. J. Antinociceptive effects of intrathecally injected cholinomimetic drugs in the rat and cat // Eur. J. Pharmacol.- 1985.-V. 117.-P. 81-88.

162. Yin L.L., Zhu X.Z. The involvement of central cholinergic system in (+)-matrine-induced antinocicepyion in mice // Pharmacol Biochem Behav. -2005. V. 80 (3). - P. 419-425.

163. Zever J., Dannals R., Wilson A. Synthesis of carbon-11 labeled diprenorphine // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - P. 4015-4018.

164. Zimmerman D.M., Leander J.D. Selective opioid receptor agonists and antagonists: research tools and potential therapeutic agents // J Med. Chem. -1990.-V. 33.-P. 895-902.