Противомикробная активность [A]-кетокислот, антраниловых кислот и 4-оксохинолонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Томилов, Михаил Валерьевич

• Томилов, Михаил Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Томилов, Михаил Валерьевич

Введение.

Глава 1. Перспективы поиска новых соединений, обладающих противомикробной активностью и создание новых антисептических и дезинфекционных препаратов на их основе (обзор литературы)

1.1. Современные подходы к поиску и созданию новых противо-микробных препаратов.

1.2. Обзор изученных классов химических соединений.

1.3. Характеристика основных групп химических соединений, обладающих антисептическим и дезинфицирующим действием.

1.4. Нозокомиальные инфекции.

1.5. Руки медицинского персонала как основной фактор передачи нозокомиальных инфекций.

1.6. Резистентность микроорганизмов к противомикробным препаратам различных групп.

Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Материалы исследования.

2.2.1. Эталонные тест-штаммы.

2.2.2. Питательные среды.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Определение бактериостатической активности методом двукратных серийных разведений с последующим установлением минимальной подавляющей концентрации.

2.3.2. Определение антисептических свойств методами качественного и количественного суспензионных тестов.

Глава 3. Скрининговые исследования новых продуктов органического синтеза на наличие противомикробной активности.

3.1. Производные 2-оксоэтановых кислот.

3.2. Производные ароилпировиноградных кислот.

3.3. Производные антраниловых кислот.

3.3. Производные 4-оксохинолонов.

Глава 4. Углубленные микробиологические исследования высокоактивных соединений.

4.1. Исследования прртивомикробной активности выявленных высокоактивных соединений в отношении расширенного спектра музейных и госпитальных тест-штаммов.

4.2. Исследования в области разработки нового отечественного антисептического и дезинфицирующего препарата на основе производного 1,3,4,6-тетрокетона (И-28).

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противомикробная активность [A]-кетокислот, антраниловых кислот и 4-оксохинолонов»

Актуальность темы. Одной из основных задач фармацевтической науки является целенаправленный поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарственных веществ. Данная работа посвящена скринингу новых классов химических соединений, обладающих противомикробной активностью и углубленным микробиологическим исследованиям выявленных высокоактивных соединений.

Трудности лечения и профилактики инфекционных заболеваний, связанные с разнообразием биологических форм возбудителей, постоянным возникновении полирезистентных форм, проявлением новых видов патогенных микроорганизмов, определяют актуальность создания новых противо-микробных средств.

Одно из основных мест в лечении и профилактике инфекционных заболеваний занимают антисептические и дезинфицирующие препараты. Данная группа противомикробных средств призвана решить две наиболее значимые проблемы в рамках современной терапии и профилактики инфекционных заболеваний, а именно:

- терапия во время катастроф природного и техногенного характера, транспортных аварий, военных конфликтов;

- нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции, которые ухудшают прогноз течения основного заболевания и приводят к существенному удорожанию лечения и содержания больного в стационаре.

Очевидно, что современный антисептический и дезинфицирующий препарат должен соответствовать следующим требованиям: широкий спектр противомикробного действия, активность в отношении полирезистентных штаммов, низкая токсичность, отсутствие или небольшое количество побочных действий, удобный для пациента способ применения, экономическая доступность лекарственного препарата для потребителя.

Наше внимание привлекли ряд синтетических соединений производных 2-оксоэтановых, ароилпировиноградных, антраниловых кислот и 4-оксохинолонов.

Интерес к ним обусловлен тем, что производные данных классов химических соединений участвуют в нормализации обмена веществ, могут тормозить развитие воспалительного процесса, проявляют анальгетическую, жаропонижающую, противомикробную и другие виды фармакологической активности. Широкий спектр специфического действия этих соединений обусловлен различной структурной модификацией данных производных.

Это дает основание утверждать, что изучаемые классы соединений остаются перспективными для поиска новых противомикробных средств, а исследования такого рода являются актуальными.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Росз-драва России (номер государственной регистрации 01. 9. 10018875).

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является поиск новых соединений с противомикробной активностью среди продуктов органического синтеза, установление зависимости активности от химической структуры, углубленные доклинические исследования выявленных высокоактивных соединений с целью внедрения в медицинскую практику.

Для достижения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Проведение скрининга противомикробной активности среди новых продуктов органического синтеза и выявление высокоактивных соединений по отношению к двум штаммам микроорганизмов: грамположительному S. aureus и грамотрицательному Е. coli.

2. Выявление взаимосвязи между химической структурой соединений и противомикробной активностью.

3. Проведение углубленных исследований, выявленных при скрининге веществ на противомикробную активность по отношению к эталонным тестштаммам коллекции Всероссийского музея патогенных микроорганизмов и клиническим изолятам - полирезистентным штаммам.

4. Изучение противомикробной активности 1% раствора производного 1,3,4,6- тетракетона.

Научная новизна исследования. Впервые исследована противомик-робная активность 240 неописанных ранее в литературе соединений по отношению к тест-штаммам - S. aureus и Е. coli. При этом выявлена зависимость противомикробной активности от химической структуры вышеуказанных соединений. Показана перспективность целенаправленного синтеза и поиска соединений с противомикробной активностью среди конкретных групп производных. Новизна исследования подтверждена патентом Российской Федерации № 23030025 <<2,2,5,5-тетрабром-1,6-ди-(4'-метилфенил)-1,3,4,6-гексантетраен, обладающий антимикробной активностью».

Практическая значимость работы. Выявлены 2 класса химических веществ, перспективных для целенаправленного синтеза соединений, обладающих противомикробной активностью: металлоорганические производные гетериламидов 2-оксоэтановых кислот, металлоорганические производные гетериламидов ароилпировиноградных кислот. Среди производных данных классов выявлено 9 соединений, проявляющих высокую противомикробную активность в отношении тест-штаммов S. aureus и Е. coli. Установлен спектр противомикробной активности данных соединений. По результатам углубленных исследований, 2 соединения - ртутный хелат гетериламида ароилпи-ровиноградной кислоты (МП-5) и кадмиевый хелат гетериламида 2-оксоэтановой кислоты (МП-141) рекомендованы для проведения доклинических испытаний с целью их внедрения в медицинскую практику. Установлен спектр противомикробной активности, исследована чувствительность полирезистентных клинических штаммов и стабильность для 1 % раствора производного 1,3,4,6-тетракетона.

Апробация работы и публикации. Основные материалы диссертационной работы докладывались на конференциях и конгрессах различного уровня: областной научно-практической конференции «Молодежная наука Прикамья» 2005, 2006, г. Пермь; Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» 18-19 мая 2005, г. Новосибирск; II Всероссийском съезде фармацевтических работников 5-7 июня 2005, г. Догомыс; 61-й региональной конференции по фармации и фармакологии, январь 2005, г. Пятигорск; 11-й Международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» 9-12 ноября 2005; 2-ой Российско-китайской научно-практической конференции «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice» 9-11 сентября, 2006, г. Пермь; XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 16-20 апреля, 2007, г. Москва. Материалы диссертации отражены в 4 статьях, 10 тезисах.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 152 страницах, состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Содержит 44 таблицы, 6 схем, 7 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Томилов, Михаил Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. Выявлено 9 соединений, обладающих высокой ПМА по отношению к скрининговым эталонным тест-штаммам : S. aureus АТСС 6538-Р и Е. coli АТСС 25922 из 240 новых продуктов органического синтеза.

2. Установлены закономерности взаимосвязи химической структуры соединений с ПМА. Наиболее активными являются кадмиевые хелаты N-гетерил-амидов-2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановых кислот и бис [З-арил-1-(1чГ-гетерил)-карбоксамидо-1,3-пропандионато] цинка, кадмия, ртути (II). В ряду кадмиевых хелатов №гетериламидов-2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановых кислот существенное влияние на выраженность ПМА оказывает количество гетероатомов азота в гетероциклическом заместителе. Соединения, содержащие в структуре гетероцикла два гетероатома азота, более активны по сравнению с соединениями, содержащими гетероцикл с одним ге-тероатомом азота.

В ряду бис [3-арил-1-(К-гетерил)-карбоксамидо-1,3-пропандионато] цинка, кадмия, ртути (II) наивысшую ПМА проявляют хелаты ртути. Далее, в порядке убывания силы активности, идут хелаты кадмия и цинка. Характер гетероциклического заместителя и заместителя в 4м положении бензольного кольца влияет на ПМА только в рамках отдельных групп хелатных комплексов.

3. Скрининговые исследования 9 высокоактивных соединений по отношению к музейным и клиническим грамотрицательным и грамположи-тельным микроорганизмам и грибам позволили выявить 2 соединения — ртутный хелат гетериламида ароилпировиноградной кислоты (МП-5) и кадмиевый хелат гетериламида 2-оксоэтановой кислоты (МП-141), которые обладают высокой противомикробной активностью к большинству изученных штаммов, в том числе к полирезистентным.

4. Установлено, что 1% раствор производного 1,3,4,6-тетракетона обладает широким спектром ПМА, активностью по отношению к полирезистентным клиническим штаммам, антисептическими свойствами и стабильностью при хранении.

137

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Томилов, Михаил Валерьевич, 2007 год

1. Арзамасцев, Е.В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Е.В. Арзамасцев, Б.И. Любимов // Эксперим. и клин, фармакология. -1995. -№3. -С.7-12.

2. Андрейчиков, Ю.С. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С. Андрейчиков и др. // -Пермь: Изд-во ПГУ. -1994. -С.5-20.

3. Антисептики в профилактике и лечении инфекций / под ред. Г.К. Палий -Киев:Здоровье. -1997. -195 с.

4. Абаев, Ю.К. Динамика устойчивости к антисептикам возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей у детей / Ю.К. Абаев, А.А. Адарченко //Вестн. хирургии. -1996. №4. -С.35-37.

5. Адарченко, А.А. Чувствительность к антисептикам у клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa // А.А. Адарченко, А.П. Красильников, О.П. Собещук // Антибиотики и химиотерапия. -1989. -Т. 34, №2. -С.902-907.

6. Азизов, И.С. Антибиотикорезистентность метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus spp., выделенных у пациентов с эмпиемой плевры / И.С. Азизов // Антимикробная химиотерапия: тез. докл. IV Междунар. конф. МАКМАХ. -М, -2001. -С.5.

7. Антибиотикорезистентность штаммов стафилококков, выделенных в детском инфекционном стационаре / С.В. Азанчевская и др. // Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века: тез. докл. Междунар. конф. -М., -2000. -С.6.

8. Ахметова, Л. И. Сравнительная характеристика антибиотикочувстви-тельности стафилококков / Л.И. Ахметова, Е.Ю. Перевалова, С.М. Розанова // Человек и лекарство: тез. докл. III Рос. науч. конф.-М., -1996. -С.71.

9. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький. -Рига: Знание, -1971.-С.78-93.

10. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б. Борисов -М.: МИА, -2002. -734 с.

11. Багирова, Н.С. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре / Н.С. Багирова, Н.В. Дмитриева // Инфекции и антимикроб, терапия. -2001. -Т.З, № 6. -С.178-182.

12. Волков, Ю.П. Перспективы развития исследований в области разработки дезинфицирующих средств / Ю.П. Волков // Актуальные проблемы дезинфекции, стерилизации, дезинсекции и дератизации: материалы науч. конф. -М., -1992. -С.13-14.

13. Будевская, Т.В. Показатели чувствительности микроорганизмов к антисептикам при апикальном периодонтите / Т.В. Будевская, А.А. Адар-ченко, Г.Г. Соснин // Стоматология. -1989. №3. - С.23-25.

14. Вострикова, Т.Ю. Проблемные микроорганизмы в детском отделении реанимации и интенсивной терапии / Т.Ю. Вострикова, Н.В. Белобо-родова, В.А. Курчавов // Человек и лекарство: тез. докл. V Рос. науч. конф. -М., -1998. -С.261.

15. Галынкин, В.А. Фармацевтическая микробиология / В.А. Галынкин; под ред. КочерцоваВ.И.-М.: Арнебия, -2003.-350 с.

16. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, -1994. -С.144.

17. Гоик, В.Г. Оценка антибиотикорезистентности стафилококков воздушной экосистемы шести стационаров Санкт-Петербурга / В.Г. Гоик, С.Н. Козлова, К.О. Гранстрем // Антимикробная терапия: тез. докл. V Ме-ждунар. конф. МАКМАХ. -М., -2002. -С. 16.

18. Горшенин, П.В. Антибиотикорезистентность S. aureus в ДРКБ МЗ РТ / П.В. Горшенин, Р.Н. Мамлев, М.Е. Марусина // Антимикробная терапия: Тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ. М., -2002. - С.17.

19. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosae. Распространение и клиническое значение антибиотикорезистентности / С.В. Сидоренко и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1999. -Т. 44, № 3. -С.25-34.

20. Егоров, A.M. Инновационные пути создания новых антибактериальных препаратов/ А.М.Егоров, Ю.О.Сазыкин //Антибиотики и химиотерапия.-2001. -Т.46, № 11.-С.З-6.

21. Ефименко, Н.А. Инфекции в хирургии / Н.А. Ефименко, И.А. Гу-чев, С.В. Сидоренко // Фармакотерапия и профилактика. Смоленск., -2004. -С.134-152.

22. Кожухов, А.Н. О некоторых аспектах дальнейшего развития биологических испытаний / А.Н. Кожухов // Научно- методологические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов.- Рига: Знание, -1987.-С.9-20.

23. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных / В.О. Козьминых, Е.Н, Козьминых // Хим.-фарм. журн. -2004. -Т.38,№2. -С.10-20.

24. Кондратьев, П.И. Конфамационное строение эфиров фторированных ацилпировиноградных кислот/ П.И.Кондратьев и др. // Изв. Акад. Наук СССР, сер. Химия. -1990. -№6. -С.1414-1419.

25. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Хим.- фарм. журн. -2004. -Т.38, №2. -С.10-20.

26. Килина, Н.В. Арилгидразиды N-арилантраниловых кислот и их про-тивомикробная активность / Н.В. Килина, O.JI. Визгунова, Э.В. Воронина // Актуальные проблемы медицины и фармации: конф. молодых учёных и студентов: тез. докл. -Курск, -1998. -С.206.

27. Кучма, И.П. Стратегия и тактика применения антисептиков в медицине / И.П. Кучма // Провизор. -2000. -№ 22. -С. 48-54.

28. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников // -Минск.: Выш. шк., -1995. -267 с.

29. Красильников, А.П. Чувствительность к антисептикам клинических штаммов Staphylococcus aureus / А.П. Крсильников, А.А. Адарченко, О.П. Собещук // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -1989. -№7. -С.30-36.

30. Казаченко, А.С. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений золота с гистидином и триптофаном / А.С. Казаченко, Е.В. Леглер, О.В. Перьянова // Хим.- фармац. журн. -2000. -Т.34, №5. -С.34-35.

31. Казаченко, А.С. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений золота с глицином, гистидином и триптофаном / А.С. Казаченко, Е.В. Леглер, О.В. Перьянова // Хим.- фармац. журн. -1999. -Т.ЗЗ, №9. -С.11-13.

32. К вопросу о безопасности офлоксацина. / С.С. Постников и др. // Антибиотики и химитерапия. -1999. -Т. 44, № 10. -С.20-21.

33. Климко, Н.Н. Диагностика и лечение кандидемии и острого диссе-минированного кандидоза / Н.Н. Климко // Инфекции и антимикроб, терапия. -2002. -Т. 4, №1. -С. 14-18.

34. Клиническое значение резистентности возбудителей инфекций в урологическом стационаре для выбора режимов антибиотикотерапии осложненных инфекций мочевыводящих путей / Н.А. Лопаткин и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2001. -Т. 46, № 6. -С. 21-26.

35. Кречиков, В.А. Резистентность основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций к ципрофлоксацину / В.А. Кречиков и др. // Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге века: тез. докл. Междунар. конф. -М., -2000. -С.25.

36. Концепция профилактики внутрибальничных инфекций. -М.:Минздрав РФ. -1999. -49 с.

37. Козлов, Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль / Р.С. Козлов // Клиническая микробиологическая антимикробная химиотерапия. -2000. -Т.З, № 11. -С. 16-30.

38. Моркин, С.Н. Применение антибиотиков при лечении инфекций мочевыводящих путей у детей / С.Н. Моркин // Антибактериальная терапия в педиатрической практике: Материалы Междунар. конф., 25-26 мая 1999 г. -М, 1999. -С.56-59.

39. Монисов, А.А. Состояние заболеваемости внутрибольничными инфекциями в Российской Федерации / А.А. Монисов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000. -№ 5. -С.9-12.

40. Мэй, Д. Профилактика раневых инфекций посредством применения правильных методов обработки рук / Д. Мэй // Тез. докл. 1-го семинара по инфекционному контролю в Восточной Европе. -М., -1997. -С.52.

41. Некрасов, Д.Д. Пятичленные гетероциклы с вицинальными диоксо-группами / Д.Д. Некрасов и др. // -Пермь: Изд-во ПГУ. -2004. -С.20-32.

42. ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» 46 с.

43. Поздеев, O.K. Медицинская микробиология / O.K. Поздеев // под ред. Покровского В.И. М.: Гоэтар-мед, -2001. -765 с.

44. Пулина, Н.А. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами /Н.А Пулина и др.//Фармация и здоровье: материалы междунар. науч.-практ. конф., 9-12 ноября 2005 г. -Пермь, -2005.-С.81.

45. Падейская, Е.Н. Особенности применения современных антисептических и дезинфецирующих средств / Е.Н. Падейская // Антибиотики и химиотерапия, -2003. № 48, вып. 9. -С. 28.

46. Пхакадзе, Т.Я. Активность антисептиков и дезинфектантов в отношении отдельных видов неферментирующих бактерий / Т.Я. Пхакадзе // Лабораторное дело, -1991. -№ 10. -С.58-61.

47. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского и др. // -М.: Боргес, -2002. -384 с.

48. Павлова, М.В. Сравнительная резистентность клинических штаммов микроорганизмов к цефпирому и цефтазидиму / М.В. Павлова // Человек и лекарство: тез. докл. VIII Рос. науч. конф. М., 1998. - С. 600.

49. Петухова, И.Н. Динамика устойчивости Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму в онкологическом стационаре / И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, А.З. Смолянская // Инфекции и антимикроб, терапия. -2002. -Т. 4, № 4. -С. 113-116.

50. Профилактика гнойно-септических осложнений в хирургии М.: Триада-Х; 2003. С. 321.

51. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ М., 2005. - С. 264-273.

52. Разработка банка данных контроля за антибиотикорезистентностью возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний и осложнений / Б.М. Бекбергенов и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1988. -Т.ЗЗ, № 10. -С.782-785.

53. Ромашов, О.М. Эффективность цефепима при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями-продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра / О.М. Ромашов и др. // Инфекции и антимикроб. терапия. -2003. -Т. 2, № 5. -С.5.

54. Руднов, В.А. Современное клиническое значение синегнойной инфекции и возможности ее терапии у пациентов отделений реанимации / В.А. Руднов // Инфекции и антимикроб, терапия. -2002. -Т. 3, № 6. -С.170-177.

55. Руководство по инфекционному контролю в стационаре: пер. с англ. / под ред. Р. Венцеля. -Смоленск. -2003. -136 с.

56. Рябкова, E.JI. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Е. coli в России / E.JI. Рябкова, Г.К. Решедько, JI.C. Страчунский // Человек и лекарство: тез. докл. VIII Рос. науч. конф. -М., -2001. -С. 244.

57. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / под ред. М.О. Биргера. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, -1982. -464 с.

58. Салоутин, В.И. Взаимодействие медных хелатов эфиров полифтора-цил-(пентафторбензоил)пировиноградных кислот с гидразином и орто-фенилендиамином / В.И. Салоутин и др. // Журн. орган. химии.-1995.-Т.31.-вып. 2. -С.266-269.

59. Семина, Н.А. Внутрибольничные инфекции актуальная проблема здравоохранения / Н.А. Семина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1999. -Т. 2. -С.22-25.

60. Соколова, Н.Ф. Дезинфекционная техника. Профилактика внут-рибольничных инфекций / Н.Ф. Соколова, В.И. Белова. Руковдство для врачей. -М., -1993. -163 с.

61. Смирнова, Л.И. Синтез и биологическая активность амидов 2-оксо-4-бутеновых кислот / Л.И. Смирнова и др. // Журн. органической химии. -1989. -Т. 25, вып. 5. -С. 1045.

62. Справочник врача общей практики: в 2 т. / Н. П. Бочков, В. А. Насонов, Н. Р. Палеева. -М.: Эксмо-пресс. -2002.

63. Синтез и противомикробная активность серебряных солей замещенных амидов 2-иминокумарин-З-карбоновой кислоты / С.В. Ухов и др. // Хим.-фармац. журн. 2004. - № 4. - С.15-16.

64. Титов, Л.П. Микробиологический мониторинг устойчивости возбудителей внутрибольничных инфекций к антимикробным препаратам / Л.П. Титов, А.А. Адарченко, Е.И. Гудкова//Мед. новости. -1999. №8. -С. 8-10.

65. Фармакология / под ред. Р.Н. Аляутдина. -2-е изд., исправ. -М.:Гоэтар-мед. -2004. -592 с.

66. Федорова, Л.С. Современные средства дезинфекции и дезинсекции. Характеристика, назначение, перспективы / Л.С. Федорова, Л.И. Арефьева, Л.С. Путинцева // Медицина и здравоохранение: Обзор, информация. М.,-1991. вып. 2. С. 3-25.

67. Частота бактериемии, вызываемой MRSA в различных отделениях стационара / Л.И. Ахметова и др. // Антибиотики и антибиотикорези-стентность на пороге XXI века: тез. докл. Междунар. конф. -М., 2000. -С. 9.

68. Чувствительность нозокомиальных штаммов Ps. aeruginosa, выделенных из крови / А.В. Беденков и др. // Антимикробная химиотерапия: тез. докл. IV Междунар. конф. МАКМАХ. -Т.З. -М., 2001. С. 93.

69. Эйделыитейн, М.В. Выявление бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бактерий с помощью фенотипических методов / М.В. Эйделыитейн // Клиническая микробиологическая антимикроб, химиотерапия. -2001. -Т.2, № 6. -С.183-189.

70. Экономические потери, связанные с инфекциями, вызванными S. aureus / Р. Дж. Рубин и др. // Клиническая микробиологическая антимикроб. химиотерапия. -2000. -Т.2, № 2. -С.47-56.

71. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов S. aureus в России: результаты многоцентрового исследования / А.В. Дехнич и др. // Клиническая микробиологическая антимикроб, химиотерапия. -2002. -Т.4, № 4. -С.32-41.

72. Этиологическая структура кандидозов и резистентность возбудителей к противогрибковым препаратам / В.А. Горбунов и др. // Антимикробная терапия: тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ. -М., -2002. -С. 16.

73. Этиология и микробиологическая диагностика нозокомиальных пневмоний у новорожденных / Т.Б. Фадеева и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. -Т. 46, № 3. -С. 17-22.

74. Antimicrobial susceptibility of coagulasonegative Staphylococci and characterization of isolates with reduced susceptibility to glycopeptides / L. De-lalamo et all. // Diagn. Microbiol. And Inf. Disease. 1999. - Vol .34, № 3. -P. 185-191.

75. AORN Recommended Practices Committee. Recommended practices for surgical hand scrubs. In: Fogg D., Parker N., Shcvlin D., editors. Standards, Recommended Practices, and Guidelines. Denver: AORN; -2001.

76. Ayliffe, G. Hygienic hand disinfection tests in three laboratories / G. Ay-liffe et all. // J. Hosp. Infect. -1990. -Vol. 16. -P. 141.

77. AORN Recommended Practices Committee. Recommended practices for surgical hand scrubs. In: Fogg D., Parker N., Shcvlin D., editors. Standards, Recommended Practices, and Guidelines. Denver: AORN; -2004.

78. Becker, G. A call to action. Infection control and sterilization technology / G.Becker // J. Hosp. Infect. -1995. Vol. 6. -P.37-42.

79. Babb, J. Methods of cleaning and disinfection / J. Babb // Zentr Sterilization. -1993. Vol. 4. -P.227-237.

80. Babb, J. A test procedure for evaluation of surgical hand disinfection / J. Babb, J. Davies, G. Ayliffe // J. Hosp. Infect. -1991. Vol. 18. -P.41-49.

81. Babini, G.S. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. Collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997-1998 / G.S. Babini, D.M. Livermore // J. Antimicrob. Chemother. -2000. Vol. 44, № 7. -P.1930-1935.

82. Biavasco, F. Review: glicopeptide resistance in coagulasenegative staphylococci / F. Biavasco, C. Vignaroli, P. Varaldo // Microbiol, and Infect. Dis. -2000. V.19, № 6. - P.403-417.

83. Boyce J.M. Antiseptic technology: access, affordability, and acceptance / J.M. Boyce // Emerg. Infect. Dis. -2001. Vol. 7. -P.231-233.

84. Coben S.P. Antimicrobial resistance amongst Pseudomonas spp. / S.P. Coben et all. // Antimicrob. Agents Chemother. -1989. -Vol. 33. -P. 13181325.

85. Chanal C. Prevalence of beta-lactamases among 1,072 clinical strains of Proteus mirabilis: a 2-year survey in a French hospital / C. Chanal et all. // Antimicrob. Agents. Chemother. Vol 44, № 7. -P.1930-1935.

86. Dychdala G.R. Chlorine and chlorine compounds / G.R. Dchdala // In: Block S.S., editor. Disinfection, sterilization and preservation. 3rd ed. Philadelphia: Lea & Febiger. -1983. -P. 157-182.

87. Demple В. / B. Demple // Ann. Rev. Genet. -1991. Vol.25. -P.315-337.

88. Food and Drug Administration. Tentative final monograph for healthcare antiseptic drug products; proposed rule / Federal. Register.// -1994. Vol. 59, № 31. -P.441-452.

89. Groschel D.H.M. Surgical antisepsis / D.H.M. Groschel, T.L. Pruett // In: Block S.S., editor. Disinfection, sterilization and preservation. 4th ed. Philadelphia: Lea and Febiger. -1991.

90. Gibson K. Comparison of two pre-surgical skin preparation techniques / K. Gibson, A. Donald, H. Hariharan // Can. J. Vet. Res. -1997. Vol. 61. -P.154-156.

91. Gorge A.M. / A.M. Gorge, S.B. Levy // J. Bacteriol. -1983. Vol.155. -P.531-540.

92. Ekshun M.N. / M.N. Ekshun, S.B. Levy // Antimicrob. Agents Chemother. -1997. Vol. 10. -P.2067-2070.

93. Garner J.S., Jarvis W.R., Emori T.G., Horan T.C., Hughes J.S. CDC definition for nosocomial infections. Am. J. Infect. Control. 1988, 16:128-140.

94. Handbuch der Antiseptik: in 3 Bd/ Berlin : Veb. Verlag Volk und Ge-sundheit, 1984-1987.

95. Harris A.D, Perencevich E, Roghmann M., et al. Risk factors for piper-acillin/tazobactam-resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalized patients. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:854-856.

96. Harris A.D, Smith D, Johnson J.A., et al. Risk factors for resistant Pseudomonas aeruginosa among hospitalized patients. Clin Infect Dis 2002; 34:340345.

97. Kang C.I., Pai H., Kim S.H., et al. Cefepime and the inoculum effect in tests with Klebsiella pneumoniae producing plasmid-mediated AmpC-type beta-lactamase. J. Antimicrob. Chemother. 2004; 54:1130-1133.

98. Kimura K., Arakawa Y., Ohsuka S., et al. Molecular aspects of high-level resistance to sulbactam-cefoperazone in Klebsiella oxytoca clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1988-1994.

99. Kuznetsov V., Gorohovsky S., Levy A.// Molecular Diversity.-2004,-V.8-P. 437.

100. Kucisec-Teres N., Tambic A. Multiple-resistant gram-negative bacteria: growing problem in clinical practice. Proceedings of the Congress of Clinical Microbiology and Infectology; Zagreb, Croatia; 1996. p. 68-71.

101. Krasilnikov A.P., Adarchenko A.A., Gudkowa E.I. Klinische Bedeutung der Emptindliclikeit nosokomieler bacteriellen Krankenhfuserreger gegen Anti-septika// Klinische Antiseptik.- Berlin, 1992. Кар. 21. - P.401-404.

102. Kohan C., Ligi C., Dumigan D.C., Boyce J.M. The importance of evaluating product dispensers when selecting alcohol-based handrubs. Am J Infect Control 2002;30:373-375.

103. Larson E.L. Alcohols. In: Block S.S., editor. Disinfection, sterilisation and preservation. Philadelphia: Lea & Febiger; 1991. p. 191-203.

104. Larson E. API С guideline committee. APIC guideline for hand washing and hand antisepsis in health care settings. Am J Infect Control 1995; 23:251269.

105. Levy S.B. 1992. Antimicrob. Agents Chemother. 36:659-703.

106. Larson E.L., Aiello A.E., Heilman J.M., et al. Comparison of different regimens for surgical hand preparation. AORN J 2001;73:412-420.

107. Lepper P.M., Crusa E., Reichl H., et al. Consumption of imipenem correlate with p-lactams resistance in P. aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2920-2925.

108. Maglio D., Ong C, Banevicius M.A., et al. Determination of the in vivo pharmacodynamic profile of cefepime against extended-spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli at various inocula. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1941-1947.

109. McLaughlin J.C., Barry A.L., Fuchs P.C., et al. In-vitro activity of five beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations against consecutive isolates of the Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa. J. Antimicrob. Chemother 1994; 33:223-230.

110. Merianos J.J. Quaternary ammonium antimicrobial compounds. In: Block S.S., editor. Disinfection, sterilization and preservation. Philadelphia: Lea & Febiger; 1991. p. 225-255.

111. Marshall В., Roberts M., Smith A., Levy S.B. 1984. J. Infect. Dis. 149: 1028-1029.

112. Mulberry G., Snyder A.T., Heilman J., et al. Evaluation of a waterless, scrubless chlorhexidine gluconate/ethanol surgical scrub for antimicrobial efficacy. Am J Infect Control 2001;29:377-382.

113. Nicado H. 1989. Antimicrob. Agents Chemother. 33:1831-1836.

114. Okusu H., Ma D., Nicado H. 1996. J. Bacteriol. 178:306-308.

115. Oethinger M., Podglajien I., Kern W.V., Levy S.B. 1998. Antimicrob. Agents Chemother. 42:2089-2094.

116. Philpott-Howard j., Caswell M., editors. Hospital infections control. Policies and practical procedures. Philadelphia: W,B. Saunders company Ltd; 1994.

117. Pittet D. Compliance with hand disinfection and its impact on hospital-acquired infections. J Hosp Infect 2001:48 (Suppl A):840-846.

118. Procop G.W., Tuohy M.J., Wilson D.A., et al. Cross-class resistance to non-beta-lactam antimicrobials in extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae. Am J Clin Pathol 2003; 120:265-267.

119. Quinolone Antimicrobial Agents// Ed. By D.C. Hooper and E. Rubinstein.-Washington: ASM Press, 2003.

120. Rutala W.A. APIC guideline for selection and use of disinfectants. Inc Am J Infect Control 1996; 24:313-342.

121. Russel A., Hugo W., Aylyffe G. Evaluation of the antibacterial and antifungal activity of disinfectants. Principles and practice of disinfection, preservation and sterilization. Oxford: Blackwell scientific publications; 1991.p.78-81.

122. Rotter M. Hand disinfection harmonizing evaluation procedures in Europe. Alpe Adria Microbiol J 1994; 2:87-101.

123. Rotter M.L. European norms of hand hygiene. Proceedings of the 7th International BODE Hygiene Days; 2003 May 15-18; Tarragana, Spain. Barcelona; 2003. p. 12-13.

124. Spaulding E. Chemical disinfection of medical and surgical materials. In: Lawrence C.A., Block S.S., editors. Disinfection, sterilization and preservation. Philadelphia; 1968. p. 517-531.

125. Sanches L. 1997. J. Bacteriol. 19:6855-6857.

126. Turner FJ. Hydrogen peroxide and other oxidant disinfectants. In: Block S.S., editor. Disinfection, sterilization and preservation. 3rd ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1983. p. 240-250.

127. Wenzel R.P., Edmind M.B. Vancomicin-resistant Staphylococcus aureus:infection control cons 1998; 27: 245-251.

128. Zaidi M. Disinfection, sterilization, and control of hospital waste. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000. p. 2995-3005.