Скрининг и разработка новых антимикробных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.03, кандидат ветеринарных наук Могильный, Николай Геннадьевич

• Могильный, Николай Геннадьевич
• кандидат ветеринарных наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Могильный, Николай Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные подходы к созданию новых противомикробных 11 средств

1.2 Биологическая активность химиотерапевтических средств и 16 антисептических препаратов

1.2.1 Обзор химических соединений и их производных по 17 противомикробной активности

1.2.2 Биологическая активность антисептиков и дезинфектантов

1.3 Резистентность микроорганизмов к противомикробным 24 средствам и её значение

1.4 ' Современные средства для дезинфекции, общие требования к 32 дезинфицирующим средствам

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 51 3.1 Анализ противомикробной активности изученных синтетических 51 соединений

3.1.1 Углублённые исследования противомикробной активности 96 высокоактивных соединений

3.1.2 Анализ противомикробной активности изученных синтетических 102 соединений

3.1.3 Результаты скрининговых исследований

3.1.4 Определение противовоспалительного действия изучаемых 115 соединений и влияния их на регенеративные процессы.

3.1.5 Изучение токсичности изучаемых соединений.

3.2 Разработки препарата албиоцид, в качестве дезинфектанта

3.2.1 Физико-химические свойства препарата албиоцид

3.2.2 Изучение бактерицидной активности препарата в лабораторных 124 условиях

3.3.3 Изучение токсичности препарата

3.3.4 Определение дезинфицирующих свойств

3.3.5 Производственные испытания

3.3.6 Экономическая эффективность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининг и разработка новых антимикробных препаратов»

Одним из наиболее проблемных направлений фармакологической науки является целенаправленный поиск новых высокоэффективных и безопасных лекарственных веществ.

Современные антибиотики и синтетические антимикробные средства занимают ведущее место в лечении бактериальных инфекций. Их применение при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях достигает 70-100% больных в хирургии, гинекологии и других заболеваний, до 50-60% при болезнях молодняка [100].

Ежегодно от инфекционной патологии в мире погибают более 17 млн. человек. Трудности лечения и профилактики инфекционных заболеваний, обусловленные разнообразием биологических форм возбудителей, постоянным возникновением мультирезистентных форм, появлением новых видов опасных патогенов, определяют актуальность проблемы создания новых противомикробных средств. При этом, важным фактором возникновения резистентных к антимикробным средствам штаммов является их повсеместное бесконтрольное, не всегда обоснованное применение, как в ветеринарии, так и в гуманной медицине.

Номенклатура средств антимикробной терапии огромна (более 200 антибиотиков) и постоянно увеличивается за счёт внедрения в клиническую практику новых поколений антибиотиков, новейших антибактериальных препаратов, полученных путём химического синтеза [86].

Необходимость в новых препаратах обусловлена разнообразными причинами: расширение антимикробного спектра, повышение активности, активность в отношении устойчивых возбудителей, улучшение фармакокинетических свойств, снижение токсичности и др.

Одним из основных современных направлений в разработке противомикробных средств является синтез аналогов и производных известных препаратов. Из, более чем 15 млн. индивидуальных химических 5 соединений, выделенных из природных источников и искусственно синтезированных, удовлетворяют требованиям науки всего несколько десятков [5].

При проведении микробиологического мониторинга за 5 лет был отмечен возросший удельный вес полирезистентных метицилинрезистентных штаммов Staphilacoccus aureus (10,2-66,7%); Pseudomonas aeruginosa (5,2-18,8%); множественная лекарственная устойчивость Staphilacoccus epidermidis (14,1-55,6%) к трем и более препаратам антимикробного действия [34, 56].

В этих условиях появление в клинической практике новых антибактериальных препаратов, активных в отношении полирезистентных штаммов, представляют огромный интерес.

Большое значение имеет эффективность дезинфекционных мероприятий, которая для практических ветеринарных врачей должна быть эффективной как с биологической и экологической, так и с экономической точки зрения [82,83].

В системе ветеринарно-санитарных мероприятий, обеспечивающих санитарное благополучие объектов ветеринарного надзора, повышения санитарного качества продуктов, сырья и кормов животного происхождения дезинфекция занимает одно из важных мест. Основное назначение дезинфекции - разорвать эпизоотическую цепь путём воздействия на её важнейшее звено - фактор передачи возбудителя болезни от источника инфекции к восприимчивому организму. Дезинфекцию объектов ветеринарного надзора включают в план противоэпизоотических мероприятий по каждой ферме, хозяйству, перерабатывающему сырью животного происхождения предприятия [33,78,80].

Представленная работа посвящена скринингу вновь синтезированных соединений на предмет их антимикробной активности, а так же разработке и изучению перспективы использования нового дезинфицирующего средства на основе ЧАС.

Целыо настоящего исследования является:

Основной целыо работы явился поиск новых высокоэффективных соединений с противомикробной активностью среди продуктов органического синтеза, с последующим изучением их биологической активности для внедрения в ветеринарную практику и установления зависимости биологической активности от химической структуры. А так же разработка и экспериментальное обоснование применению нового высокоэффективного антимикробного средства на основе четвертичных аммонийных соединений, для использования в качестве дезинфектанта.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининг противомикробной активности среди новых продуктов органического синтеза и выявить высокоактивные соединения по отношению к тест - культурам микроорганизмов Staphylococcus aureus и Escherichia coli, а также грибам Candida albicans.

2. Провести углублённые исследований, выявленных при скрининге веществ с высокой биологической активностью, на специфическую активность по отношению тест-штаммам бактерий: Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Candida albicans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumonia метицилинрезистентным (MR), Streptococcus pyogenes эритромицинрезистентным (ER), ванкомицинрезистентным (УЩ, Pseudomonas aeruginosa.

3. Выявить взаимосвязь между химической структурой соединений и биологической активностью исследуемых веществ.

4. Разработка нового дезинфицирующий препарат на основе ЧАС.

5. Изучить фармакологические и токсикологические свойства нового препарата.

Научная новизна исследования

•В результате проведенных исследований изучена противомикробная активность 270 синтезированных соединений по отношению к скрининговым штаммам - Staphylococcus aureus АТСС-6538Р, Escherichia coli АТСС-25922 и Candida albicans АТСС-885653. Проведённые опыты позволили выявить 7 соединений принадлежащих двум классам химических веществ, обладающих высокой противомикробной активностью и значительно превосходящие эффект эталонных препаратов.

•Проведены углублённые исследования двух вновь синтезированных веществ. Выявлена зависимость противомикробной и фунгицидной активности в зависимости от химической структуры соединений. Показана перспективность целенаправленного синтеза и поиска соединений с противомикробной активностью среди конкретных химических классов. Разработан новый дезинфицирующий препарат на основе четвертичных солей аммония, и проведена его фармако - токсикологическая оценка.

Практическая значимость работы

В практическом отношении значимость работы определяется тем, что на" основе скрининга выявлено 53 соединений, обладающих противомикробной активностью к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, из них 11 соединений - рекомендованы для углублённого исследования.

На основании микробиологических и фармакологических исследований доказана эффективность нового дезинфицирующего препарата на основе четвертичных солей аммония с названием албиоцид.

Дезинфицирующий препарат албиоцид с положительным результатом апробирован на МТФ №1 ЗАО «Воронцовское» Ейского района Краснодарского края и животноводческой ферме ООО «Мария» Белореченского района, в качестве дезинфектанта для текущей дезинфекции и получено заключение о его эффективности.

Апробация работы и публикации

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на внутри вузовских научно-практических конференциях КубГАУ (20092011гг); на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях», посвященной 65 -летию Краснодарского НИВИ (2011 г), на X научно-практической конференции молодух ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (2012г), на международном молодежном конвенте Ростовской области (2012г).

По материалам исследования опубликовано 9 научных работ, в том числе 7 в рецензируемых изданиях рекомендуемых ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Результаты скрининговых исследований вновь синтезированных соединений по отношению к тест-культурам микроорганизмов Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans.

2. Результаты исследований выявленных в ходе скрининга биологически активных соединений, по отношению к основным микробиологическим патогенам, в том числе проявляющих высокую резистентность к противомикробным препаратам.

3. Установлена взаимосвязь галогенового радикала в составе 2-галогенпиридин-3-карбонитриловых соединений.

4. Результаты исследований по разработке нового антимикробного препарата, на основе четвертичных аммонийных соединений, а так же результаты фармакологической и токсикологической оценки разработанного препарата

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов. Библиография включает 162 литературных источника, в том числе 126 отечественных и 36 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 2 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Звероводство и охотоведение», Могильный, Николай Геннадьевич

5 ВЫВОДЫ

1. Проведены скрннннговые исследования биологической активности 270 новых химических соединений, из которых 7 были подвержены углублённым исследованиям, по результатом которых два соединения рекомендованы к дальнейшему изучению. По результатам доклинических исследований 2 соединения, 2-йод-5,6,7,8-тетрагидрохонололин-3,4-дикарбонитрил и 2-{амино[3-(4-фторфенил)-2-цианооксиран-2-ил]метилен}малононитрил, показали высокую противомикробную активность. Соединения проявляют высокую противомикробную активность по отношению к штаммам грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выделенных от больных животных, в том числе: Е. coli, St. aureus, Ps. aeruginosa, Kl. pneumonia, St. epidermidis, Salm. haemolyticus, E. faecalis, St. pneumonia, C. albicans.

2. Установлена зависимость активности соединений в группе 2-галоген-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3,4-дикарбонитрилов установлена зависимость биологической активности от галогенового радикала. Достоверно установлена наибольшая активность йод содержащих соединений. Соединения 2-йод-5,6,7,8-тетрагидрохонололин-3,4-дикарбонитрил и 2-{амино[3-(4-фторфенил)-2-цианооксиран-2-ил]метилен} малононитрил принадлежат к классу малотоксичных веществ (III класс опасности).

3. Разработан новый препарат на основе комбинации ЧАС: алкилбензилдиметиламмоний хлорида и дидецилдиметиламмоний хлорида и глутарового альдегида, для дезинфекции объектов ветеринарного надзора, обладающий высокой активностью к наиболее часто встречающимся патогенным микроорганизмам.

4. Установлена биологическая активность препарата албиоцид в отношении следующих микроорганизмов: Escherichia coli, Staphilococcus aureus, Citrobacter frendii, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, и грибов Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes

5. Установлено, что применение 1% раствора препарата при норме расхода 350мл/м и экспозиции 30 минут, эффективно при инфицировании бактериями и грибами относящимися к устойчивым (2-я группа), при которых контроль качества обеззараживания, оценивается по выделению бактерий группы кишечной палочки и стафилококков.

6. Препарат албиоцид по степени воздействия на организм относится к 3-ему классу, умеренно опасных веществ, в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Токсичность препарата ЛД50 составляет 4,6+0,5 г/кг при введении в желудок. Обладает слабо выраженными кумулятивными свойствами и сенсибилизующим действием

7. Отработаны оптимальные режимы и технологии дезинфекции объектов ветеринарного надзора (животноводческие фермы) раствором препарата албиоцид способом протирания, промывания, погружения, орошения и в виде полидисперсного аэрозоля, которые рекомендуется применять в отсутствие животных.

Экономический эффект составляет 1050 руб. при расходе 3,5 литра концентрата препарата албиоцид на 1000м обрабатываемой поверхности (в ценах 2012 г.).

Препарат албиоцид не представляет экологической и санитарно-гигиенической опасности, так как, обладая свойствами четвертично-аммониевых соединений, не оказывает коррозионного действия и по токсичности относится к умеренно опасным соединениям, что существенно улучшает экологическую обстановку на объектах его применения.

6 Предложения производству.

Для внедрения в ветеринарную практику предлагается новое дезинфицирующее средство албиоцид.

Албиоцид - обладает высокой бактерицидной активностью и широким спектром антимикробного действия, как к грамположительным, так и к грамотрицательным микроорганизмам.

Учитывая высокую активность к полирезистентным штаммам, достаточно низкую токсичность (ЛД50 - 4600 мг/кг), представляет интерес для внедрения в ветеринарную практику в качестве дезинфектанта.

Изучение сравнительной устойчивости большого числа штаммов стафилококков (S. aureus, S. epidermidis), синегнойной палочки, протея, грибов рода кандида и трихофитон к препарату албиоцид и сравнение его активности с известными антимикробными препаратами (хлоргексидином биглюконатом, хлорамином, вироцидом) показали, что он в 2-15 раз эффективнее.

4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы наблюдается значительное увеличение заболеваемости животных в связи со снижением эффективности традиционных методов терапии, а так же ростом устойчивости патогенных микроорганизмов к лекарственным средствам.

Появление сульфаниламидов, первых системных препаратов антимикробного действия, положило начало химиотерапии инфекционных заболеваний человека и животных. Последующее открытие антибиотиков, казалось бы, навсегда решило проблему многих из них. Однако с течением времени при использовании антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов и других антимикробных препаратов выявлялось все больше негативных сторон их применения, из которых главными являются: высокая токсичность, побочные действия, отдаленные последствия, а также резистентность к ним микроорганизмов, являющаяся следствием высокой способности последних к мутациям. Отсутствие теории, позволяющей предсказать биологические свойства соединений с оригинальной структурой, приводит к дальнейшему быстрому росту затрат на поиск новых лекарственных средств [Антипов В.А. 1997].

Известно более 15 млн. химических соединений, выделенных из природных источников или искусственно синтезированных, большинство из которых — биологически активны, однако количество веществ удовлетворяющих предъявляемым к противомикробным средствам, ограниченно несколькими сотнями [10].

Ассортимент лекарственных средств, применяемых для лечения инфекционных патологий животных, насчитывает более ста антибактериальных препаратов. Но даже при таком многообразии выбрать эффективное средство для лечения достаточно сложно. Это связанно с изменчивостью микроорганизмов и постоянно возникающими мутациями, обуславливающими устойчивость к конкретным препаратам или даже полную нейтрализацию их действия [44].

149

Необходимость в новых препаратах обусловлена разнообразными причинами: расширение антимикробного спектра, повышение активности в отношении устойчивых возбудителей, улучшение фармакокинетических свойств, снижение токсичности и др.

Одним из основных направлений в разработке противомикробных средств является синтез аналогов из производных известных препаратов [110].

На основании анализа литературных данных нами были исследованы производные 4 групп химических соединений, производные: оксиранов, пиридинов, изатина и четвертичные аммонийные соединения. Вновь синтезированные вещества были получены в ООО «Поливит» (г. Уфа).

Изучение соединений было начато с установления МПК по отношению к 2 тест-культурам бактерий Escherichia coli АТСС-25922 и Staphylococcus aureus АТСС-6538Р и культуре грибов Staphylococcus aureus АТСС-6538Р. Соединения с МПК менее 125мкг/мл считали эффективными в отношении данных культур и подвергали более глубоким исследованиям. Всего за время исследования высокую эффективность проявили 53 соединения, но лишь 11 из них были активны в отношении двух и более тест-культур.

Из 297 исследованных веществ высокую биологическую активность, по отношению к тест-культурам бактерий проявили 3,7% соединений, которые были подвергнуты испытаниям в отношении широкого числа бактериальных патогенов. Два из них показали высокую бактерицидную эффективность по отношению к 10 культурам.

Оба соединения относятся к 3 классу - умеренно токсичных соединений, что позволяет предположить перспективность их дальнейших исследований.

В ходе исследований показана актуальность создания йод содержащих полимерных соединений, их активность выгодно отличается от соединений на основе других катионов, за счет активности атомарного йода вступающего в реакции со структурами клетки баетерий.

150

Важным аспектом в профилактике инфекционных патологий имеет эффективность дезинфекционных мероприятий, которая для практических ветеринарных врачей должна быть эффективной как с биологической и экологической, так и с экономической точки зрения [82].

Основное назначение дезинфекции состоит в разрыве эпизоотической цепи путём воздействия на её важнейшее звено - фактор передачи возбудителя болезни от источника инфекции к восприимчивому организму. Дезинфекцию объектов ветеринарного надзора включают в план противоэпизоотических мероприятий по каждой ферме, хозяйству, перерабатывающему сырыо животного происхождения предприятия [78].

В результате исследований изучения противомикробной активности четвертичных аммонийных соединений и анализа литературных данных, был разработан новый антимикробный препарат албиоцид, для применения в качестве дезинфектанта.

Препарат является комбинацией алкилбензилдиметиламмонияй хлорида и дидецилдиметиламмония хлорида, с добавлением в качестве действующего вещества глутарового альдегида. Он проявляет высокую эффективность по отношению к большинству бактериальных патогенов, относится достаточно быстро разлагается на воздухе не представляя экологической и санитарно-гигиенической опасности, так как, обладая свойствами четвертичнох-аммониевых соединений, не оказывает коррозионного действия и по токсичности относится к умеренно опасным соединениям, что существенно улучшает экологическую обстановку на объектах его применения

В результате проведенных исследований установлено, что албиоцид эффективен в отношении Е. coli в концентрации 0,03%, a St. aureus 0,06% при экспозиции 30 минут. Результаты клинических испытаний препарата албиоцид показали его эффективность в отношении санитарно показательной микрофлоры. При этом препарат не обладает раздражающим и аллергизирующим действием на слизистые оболочки и кожу животных.

151

Использование антибактериальных препаратов на основе ЧАС и препарата албиоцид в частности, позволяет проводить эффективную обработку объектов ветеринарного контроля даже при наличии сильного загрязнения обрабатываемого объекта и в присутствии животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Могильный, Николай Геннадьевич, 2012 год

1. Адарченко A.A. Сравнительное исследование активности антибиотиков и антисептиков / A.A. Адарченко, А.П. Красильников, О.П. Собещук //Антибиотики и химиотерапия.-1991.-Т.36, №2.-С.21-23.

2. Альберт, A.B. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. В 2-х т / A.B. Альберт // -М.гМедицина, 1989.-300с.

3. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 4. Синтез и биологическая активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировиноградных кислот / В.О. Козьминых, Н.В. Сафонова, A.B. Милютин и др. // Хим.- фармац. журн. 1994. - Т.28, № 3. - С. 42-45.

4. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. / Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. // М.,2000.- 190с.

5. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. / Ред. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. // М.,2003,- 191с.

6. Атлас лекарственных средств. М.: Мир, ОНИКС 21 век, 2001. - 944с.

7. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии иммунологии. — М.: МИА, 2003.-287с.

8. Арзамасцев, Е.В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Е.В. Арзамасцев, Б.И. Любимов//Эксперим. и клин, фармакология,- 1995.-№3.-С.7-12.

9. Ахмеджанов, P.P. Фермент-субстратные комплексы производных дифенила с микросомальным цитохромом Р-450. Электронные спектры иконстанты диссоциации / P.P. Ахмеджанов, А.Н. Хлебнтков // Хим.- фармац. журн. 1999. -Т.26, № 3. - С.51-54.

10. Ахметова, JI. И. Сравнительная характеристика антибиотикочувстви-тельности стафилококков / Л.И. Ахметова, Е.Ю. Перевалова, С.М. Розанова // Человек и лекарство: Тез. докл. III Рос. науч. конф М., 1996. — С.71.

11. Баданов М.И., Лоскутова H.H., Шриро С.И. Оценка эффективности влажной дезинфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1952. №3 — С.79

12. Бекбергенов, Б.М. Чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам возбудителей инфекций в хирургии / Б.М. Бекбергенов, О.Н. Спранская, П.С. Навашин // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - Т. 33, № 8 - С.597-601.

13. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л .Бел енький //Рига, 1971.-151 с.

14. Беспамятнов A.A., Кротов Ю.Д. Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде. М.: Химия, 1985.

15. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности / П.С. Ныс, В.Б. Курочкина, А.В.Скляренко и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 11.- С. 36-47.

16. Бецин Н.П. Ветеринарная обработка животных накомплексах Ростов, 1977.-c.5-20.

17. Богданов, М.Б. Микробиологическая оценка антибактериальных препаратов, используемых для эмпирической терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей / М.Б. Богданов, Т.В. Черненькая // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 10 - С. 15-18.

18. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б. Борисов // М.: «МИА», 2002. - 734с.

19. Булеко C.B. Биологическое разрушение четвертичноаммониевых соединений МСХ Украина 1989г . К.: Здорове, 1989. -127,132 с.

20. Бухтиарова, Т.А. Структура противовоспалительная активность арил-амидов изоникотиновой и никотиновой кислот / Т.А. Бухтиарова, Ф.П. Тринус, В.Ф. Даниленко//Хим.- фармац. журн.-1997.-Т.31,№11.-С.30-32.

21. Володин, H.H. Гнойные менингиты у новорожденных (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) / H.H. Володин, C.B. Сидоренко, Н.В. Белобородова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т.45, №7 -С.22-36.

22. Волянский, IO.JI. Противомикробная активность новых азот- и фосфорсодержащих органических соединений, фенолов и ферроценов: Автореф. дис. д-ра мед. наук / ЮЛ. Волянский //- Москва, 1981.-32с.

23. Восстановительное алкилирование гликопептидного антибиотика эремомицина и его производных / А.Ю. Павлов, Т.Ф. Бердникова, E.H. Олсуфьева и др. // Хим.- фармац. журн 1995 - Т.29, №1.- С.46-48.

24. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов 1 -4 групп: Химия, 1983.

25. Гайдукевич, А.Н. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантра-ниловых кислот / А.Н. Гайдукевич, E.H. Свечников, И.А. Зупанец // Хим.-фармац. журн. 1996. -Т.30, № 12.-С.43-45.

26. Галынкин, В.А. Фармацевтическая микробиология / В.А. Галынкин; под ред. Кочерцова В.И.-М.: АРНЕБИЯ, 2003.-350с.

27. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура // М.: Медицина, 1994.-144с.

28. Гигиенические нормы ГН 2.2.5.686 98 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей ЗОНЫ.М., Минздрав РФ, 1998, С.81.

29. Гоик, В.Г. Оценка антибиотикорезистентности стафилококков воздушной экосистемы шести стационаров Санкт-Петербурга / В.Г. Гоик, С.Н. Козлова, К.О. Гранстрем // Антимикробная терапия: Тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ. М.,2002. - С. 16.

30. Горжковская С.И. Дезинфекция в условиях ветеринарной пракитики. М., 1963. - С. 85-152.

31. Горшенин, П.В Антибиотикорезистентность S. aureus в ДРКБ МЗ РТ / П.В. Горшенин, Р.Н. Мамлев, М.Е. Марусина // Антимикробная терапия: Тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ. М., 2002. - С. 17.

32. Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР.-11-е изд., доп.-М.: Медицина, 1989.-400 с.

33. Грибковая инфекция в онкологической клинике / А.З. Смолянская, Н.В. Дмитриева, Е.В. Кулага и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, № 4 - С. 25-30.

34. Гущин, И.С. Кардиотоксическое действие антагонистов H 1-гистаминовых рецепторов / И.С. Гущин // Клин, фармакология и терапия -1998. -Т7, №3. С. 82-86.

35. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении / Н.Ф. Измеров // М.: Медицина, 1977. - 197с.

36. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3 Противомикробные и противовирусные средства, рус. изд. / гл. ред. Навашин С. С // М., - 1998. - С 257-276.

37. Исаева, Г.А. Анализ количественных соотношений структура-анестезирующая активность ацетанилидов с применением регрессионных и квантовохимических методов / Г.А. Исавева, A.B. Дмитриев, П.П. Исаев // Хим.- фармац. журн. 2001. - Т. 24, № 6. - С. 54.

38. Казанов, А.Д. Сравнительная нейротропная активность некоторых производных никотиновой кислоты / А.Д. Казанов // Фармакология и токсикология-1981.-Т. 16,№4.-С. 13-15.

39. Казаченко, A.C. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений золота с гистидином и триптофаном / A.C. Казаченко, Е.В. Леглер, О.В. Перьянова // Хим.- фармац. журн. 2000. - Т.34, №5. - С.34-35.

40. Казаченко, A.C. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений золота с глицином, гистидином и триптофаном / A.C. Казаченко, Е.В. Леглер, О.В. Перьянова // Хим.- фармац. журн. 1999.-Т.ЗЗ, №9. -С.11-13.

41. Карабак, В.И. Микробиологический мониторинг за возбудителями нозокомиальных инфекций (на примере отделения реанимации и интенсивной терапии) / В.И. Карабак // Антибиотики и химиотерапия. 2000. -Т. 45, №3-С. 20-23.

42. К вопросу о безопасности офлоксацина. / С.С. Постников, С.Ю. Семыкин, О.В. Ефремкова и др. // Антибиотики и химитерапия. 1999. - Т. 44, № 10.-С. 20-21.

43. Кожухов, А.Н. О некоторых аспектах дальнейшего развития биологических испытаний / А.Н. Кожухов // Научно- методологические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов.-Рига: Знание, 1987.-С.9-20.

44. Количественные соотношения структура-активность отро-амииометилфенолов и их производных / Л.А. Кудрявцева, А.Б. Миргородская, Ж.В. Молодых и др. // Хим.- фармац. жури. 1993. - Т.27, № 8. - С. 27-30.

45. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников //-Мн.: Высш. шк, 1995.-С.367.

46. Кудрявцева, A.A. Соотношение взаимосвязи "структура-активность" (бактериологическая) для 2-аминометилфенолов и их аммониевых соцей / A.A. Кудрявцева, Ж.В. Молодых, PJL Пыткина // Хим.-фармац. журн. 1997. -Т. 13, № 8.-С. 33-38.

47. Кучма, И. Стартегия и тактика применения антисептиков в медицине / И. Кучма // Провизор. 2000. - №22. - С. 48-54.

48. Лекарства, вызывающие удлинение QT-интервала // Безопасность лекарств. Экспресс-информац.- 2000; Бюлл. № 1: 48 (по матер, из Current Problems in Pharmacovigilance, 1998; 22).

49. Лиманов M.O., Иванов С.Б., Крученок Т.Б. Синтез и бактерицидная активность катионных поверхностно-активных веществ, содержащих ассиметричный атом азота. // Хим.-фарм.журн. 1984, №6. -С.703-706.

50. Лярский П.П., Цетлин В.М. Дезинфекция аэрозолями. М. 1981. - С. 49-32.

51. Маршев П.М., Блинов В.А. Действие поверхностно-активных веществ на поверхностное натяжение растворов Международный с-х журнал 1967. -№5.

52. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. / М.Д. Машков-ский. //Москва: ООО "Изд-во Новая Волна",2000.-Т.1.-540с.

53. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. / М.Д. Машковский // 14 изд., испр. и доп. - М.: Медицина, 2002 - Т. 2.-608с.

54. Методические указания о порядке первичной апробации новых дезинфицирующих средств для ветеринарной практики М. 1986.(63)

55. Методы экспериментальной химиотерапии / Под ред. Г.Н. Першина //М.: Медицина, 1971.-540с.

56. Миргородская, Ж.В. Количественно соотношения структуры-активность ортоаминометилфенолов и их призводных / Ж.В. Мирогородская, С.Н. Молодых, Л.А. Кудрявцева // Хим.- фармац. журн. 1993. - № 8. - С. 2730.

57. Михалев, А.И. Взаимосвязь структура биологическая активность в рядах производных никотиновой кислоты / А.И. Михалев, М.Е. Конынин, Э. Колла // Научн. конф. Перм. гос. фармац. акад.: Тез. докл. — Пермь, 1997. -С. 102.

58. Михалев, А.И. Синтез и биологическая активность гидразида 2-ариламиноникотиновых кислот / А.И. Михалев, Л.Б. Фалалеева, Н.И. Шрам // Хим.- фармац. журн. 1981. - Т. 15, № 1. с. 36-39.

59. Мониторинг уропатогенов и их чувствительность к антибиотикам / К.И. Савицкая, М.Ф. Трапезникова, М.В. Нестерова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т.46, № 6. - С. 12-20.

60. Навашин, С.М. Рациональная антибиотикотерапия / С.М. Навашин, И.П. Фомина // Рациональная антибиотикотерапия.-М. : Медицина, 1982.-272с.

61. Омельяновский, В.В. Фармакоэкономика антибактериальных препаратов / В.В. Омельяновский, Ю.Н. Попова // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2001. № 4. - С. 14-22.

62. Опыт лечения гнойных ран с использованием с использованием стабилизированного в димекиде нитрата серебра / П.Н. Пульняшенко, Н.П. Безлюдина, Г.М. Ларионов и др. /Клинич. хирургия.-1990. -№1.- С. 35-36.

63. Основные лекарственные средства: Большой справ. -М.: ACT, 1999. -728 с.

64. Оспанова, К.Б. Микробиологические особенности гнойных ран в хирургическом стационаре на современном этапе / К.Б. Оспанова // Мед. картотека. 2001. - № 3. - С. 38-40.

65. Падейская, E.H. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы. 1998. Т. 43, № 11. С. 38-42.163

66. Поляков A.A. Ветеринарная дезинфекция. 4-е изд. М.:Колос, 1975.

67. Поляков A.A., Куликовский A.B. Механизм действия дезинфицирующих средств на микроорганизмы. М., 1971.

68. Поляков A.A. Дезинфекция животноводческих помещений. // Международный с-х журнал 1963. - №4.

69. Поляков A.A. Руководство по ветеринарной санитарии. М.: Агропромиздат, 1986.

70. Попов Н.И., Симецкий М.А. Бактерицидные пены длядезинфекции.// Аэрозоли и их применение в народном хозяйстве. Тезисы 5-ой Всесоюзной конференции, Юрмала, 1987, т.2

71. Попов Н.И., Симецкий М.А. Удавлиев Д.И. Бактерицидные пены от разработки до внедрения.// Ветеринария, 1987,№8.

72. Поройков, В.В. Оптимизация синтеза и фармакологическое исследование их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, A.B. Степанчикова //Хим.- фармац. журн. 1996. - Т. 25, № 9. -С. 20-23.

73. Потёмкин, В.А. Исследование количественной взаимосвязи структура -антибактериальная активность хинолона / В.А. Потёмкин, М.А. Гришина, A.B. Велик // Хим.- фармац. журн. Т. 36, № 6. - С. 22-25.

74. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. J1.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова // М.: Боргес, 2002.384 с.

75. Применение ципрофлоксацина у детей при лечении тяжелых инфекций

76. Н.В. Белобородова, E.H. Падейская, A.B. Бирюков и др., М., 1999.- 79 с.164

77. Продукты взаимодействия гетереноа.2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с арил- и гетериламинами и их фармакологическая активность / И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Г.А. Александрова [и др.] // Хим.- фармац. журн. -2000.-Т.34, № 12.-С. 13-16.

78. Прозоровский, В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - № 4. - С. 497-502.

79. Разработка банка данных контроля за антибиотикорезистентностыо возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний и осложнений / Б.М. Бекбергенов, В.М. Фишман, О.Н. Сперанская и др. // Антибиотики и химиотерапия.- 1988.-Т.ЗЗ,№ Ю С. 782-785.

80. Рафальский, В.В. Гепатотоксичность тровофлоксацина: какое будущее у нового перспективного фторхинолона. / В.В. Рафальский // Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. 1999. Т. 1, № 1, С. 16-17.

81. Регистр лекарственных средств России. 8-е изд., перераб. и доп. — М.-.РЛС, 2001.-1504 с.

82. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений / A.C. Саратиков, P.P. Ахмеджанов, A.A. Бакибаев, и др. Томск.: Сибирский издательский дом, 2002. - 264 с.

83. Розенблит А.Б., Голендер В.Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств.- Рига: Зинатне, 1984. 352с.

84. Рудакова, А.В. Цефалоспорины IV поколения в терапии тяжелых госпитальных инфекций: фармакоэкономические аспекты / А.В. Рудакова // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т. 46, № 9. - С. 33-39.

85. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ -М., 2000. С. 264-273.

86. Рябкова, Е.Л. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Е. coli в России / Е.Л. Рябкова, Г.К. Решедько, Л.С. Страчунский // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. науч. конф. -М., 2001. С. 244.

87. Сидоренко, С.В. Антибиотикорезистентность в клинической практике / С.В. Сидоренко // Человек и лекарство: Тез. докл. II Рос. науч. конф. М., 1995.- С. 183.

88. Сидоренко, С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра. Клиническое значение и методы детекции / С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т.46, № 12. - С. 27-34.

89. Сидоренко, С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов / С.В.Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. 2003. — Т. 5, № 2. - С.- 74-82.

90. Синтез и антибактериальное действие поверхностноактивнныхчетвертичных солей аммония, содержащих оксиэтильные радикалы / В.Е.166

91. Лиманов, А.Е. Эпштейн, E.H. Скворцова и др. // Хим.- фармац. журн. -1976.-Т. 10, № 1-е. 63-66.

92. Синтез и бактерицидная активность четвертичных солей N-ациламинопропиламмония / В.Е. Лиманов, А.Е. Эпштейн, М.И. Якушкин и др. // Хим.- фармац. журн. 1981. - Т. 15, № 2 - С. 24-28.

93. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Биргера // — 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1982.-464 с.

94. Сравнительный анализ чувствительности возбудителей инфекций в отделении реанимации / А.И. Ханкоева, И.Г. Мултых, Н.П. Шевченко и др. // Антимикробная химиотерапия: Тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ. -М, 2002.-С. 46.

95. Страчунский Л. С. Проблемы антибактериальной терапии у детей / JI.C. Страчунский // Антибактериальная терапия в педиатрической практике: Материалы Междунар. конф., 25-26 мая 1999 г. М., 1999. - С. 3-8.

96. Структура и чувствительность к антибиотикам возбудителей внеболышчных инфекционных заболеваний бактериальной природы у детей / Г.А. Самсыгина, Т.А. Дудина, М.А. Корнюшин и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 3. - С. 15-19.

97. Учайкин, В.Ф. Значение антибиотиков в лечении инфекционных заболеваний у детей / В.Ф. Учайкин // Антибактериальная терапия в педиатрической практике: Матер. Междунар. конф., 25-26 мая 1999 г. -М., 1999.-С. 9-14.

98. Фаязова, М.П. Микробиологический мониторинг инфекций мочевыхпутей в детском многопрофильном стационаре / М.П. Фаязова //167

99. Антимикробная химиотерапия: Тез. докл. IV Междунар. конф. МАКМАХ. Т.З. М., 2001. - Прил. 1.-С.37.

100. Чувствительность к антибиотикам возбудителей инфекций мочевыводящих путей у детей / В.Г. Асеева, С.Н. Зоркин, К.С. Абрамов и др. // Антимикробная терапия: Тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ.-М., 2002.-С. 10.

101. Чувствительность метициллинрезистентных штаммов S. aureus, выделенных от больных, к левофлоксацину / Л.А. Габбасова, АЛ. Бурмистрова, Л.И. Бахарева и др. // Антимикробная терапия: Тез. докл. V Междунар. конф. МАКМАХ. М., 2002. - С. 15.

102. Экономические потери, связанные с инфекциями, вызванными S. aureus / Р. Дж. Рубин, К.А. Харрингтон, А. Пун и др. // Клин, микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. — Т. 2, № 2. — С. 4756.

103. Этиология и микробиологическая диагностика нозокомиальных пневмоний у новорожденных / Т.Б. Фадеева, Г.В. Стерхова, С.В. Сидоренко и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. -Т. 46, № 3. - С. 17-22.

104. Эффективность меропенема в лечении тяжелых осложненных инфекций мочевыводящих путей / Н.А. Лопаткин, И.Н. Деревянко, Л.А. Ходырева и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, № 3 - С. 1921.

105. Эффективность цефепима в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных / Е.Б. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Е.А. Алексеева и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, № 11 - С. 17-22.

106. Юрков Г.Г. Дезинфекция, дезинсекция, дератизация // Эпизоотология с микробиологией. СМ., 1981. С.99.

107. Яковлев, С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре / С.В. Яковлев // Consilium Medicum . — 2002.-Т. 4, № 1. С. 22-30.

108. Яковлев, С.В. Линезолид первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонрв: перспективы лечения грамположительных инфекций / С.В. Яковлев // Инфекции и антимикроб, терапия. - 2001. -Т.З, № 6. - С. 169-174.

109. Ball P. Quinolone-induced QT interval prolongation: a not-so-unexpected class effect. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 557-9.

110. Ballow C, Jones R, Biedenbach D, Boimston A. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl. 1): 394.

111. Borek AP, Peterson LR, Noskin GA. abstr. 2299. In: Abstracts of the130. 40 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000; p. 185.

112. Bradley, S. Staphylococcus aureus infections and antibiotic resistance in older adults / S. Bradley // Clinic. Infect. Diseas. 2002. - V.34, № 2. - P. 211216.169

113. Comparison of agar dilution, microdilution and disk elution methods for measuring the synergy of cefotaxime and its metabolite against anaerobs / J. Smith, D. Henry, J. Ngui-Yen et all // J. Clin. Microbiol. 1986. - V.23, № 6. - P. 11041108.

114. D'Agata, E.M.C. Antimicrobial-resistant, gram-positiv bacteria among patient undergoing chronic hemodialysis / E.M.C. D'Agata // Clinic. Infect. Diseas. 2002. -Y.35, № 10. - P. 1212-1218.

115. Diagn Microbiol Infect Dis / M.A. Pfaller, R.N. Jones, S.A. Messer, et all. -1998 -№30.-P. 121-129.

116. Domagk G. Eine neve Klasse von Desinfektionsmitteln. // Dtsch. Med. Wschr. 1935, № 32. - P. 829-832.

117. Efficacies of selected disinfectants against Mycobacterium tuberculosis / M. Best, S.A. Sattar, V.S. Springthorpe, M.E. Kennedy // J. Clin. Microbiol. 1990.-№ 10.-P. 2234-2239.

118. First International Moxifloxacin Symposium Berlin 1999, Ed. Mandell L., -"Springer", Berlin, New York, London, 2000; 190 pp.

119. Hachem R, Afif C, Gokaslan Z, Raad I. Linezolid. Data on File Pharmacia & Upjohn Company, 2000. Desinfektionsmittel-Liste der DGHM. Wiesbaden,-4>1997.

120. Halkin H. Adverse effects of the fluoroquinolones. — Rev Inf Dis 1988; 10 (Suppl.l): 258-61.

121. Hendershot PE, Jungbluth GL, Cammarata SK et al. abstract. J Antimicrob Chemother 1999; 44: (Suppl. A): 55.

122. Hoeffken G., Meyer H.P., Winter J. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs claritromycin (CLR) for the treatment of community-acquired pneumonia (CAP)/ 21th Intern. Congr. Chemother., Birminghem, UK, 1999; Moxifloxacin Posters.

123. Hooper D.C., Wolfson J.S. Adverse effects of the quinolones. -— In . #. "Quinolone antimicrobial agents", 2nd ed, Eds Hooper D.C., Wolfson J.S., Washington, 1993; 473-80

124. Increasing resistance to fluoroquinolones in E. coli from urinary tract infections in the Netherlands / W. Goettsch, W. Vanpelt, N. Nagelkerke et all //J. of Antimicrob. Chemother. -2000. -V.46, № 2. -P. 223-228.(329)

125. Isenberg H.D. Essential procedures for clinical microbiology., 1998; 232234.

126. J.R. Bruke and Frly, J. Org. Chem, 61,530-533 (1996)

127. Lasher Sisson T, Jungbluth GL, Stalker DJ et al. In: Proceedings of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and chemotherapy, 1999; San Francisco (CA): 1194.

128. Mouton JW, Jansz AR. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 486-91.

129. Nani, E. Confronto delhefficacia in vitro di alcuni antibiotici aminoglicosidi / E. Nani, G. Bersando // Gazz. Med. Ital. -1987. -V.146, № 1/2. P. 53-56; Mea. pe^epaTHB. ^ypH. -1988. - № 6.- C.989.

130. Nicaido, H. Outer membrane permeability in P. aeruginosa. In: The bacteria / H. Nicaido, R.E.W. Hancock// Sokatch J. ed Orlando. 1986. - № 10. - P. 145193.

131. Presterl E., Diem E., Graninger Antibiotikatherapie von Infektionen bei Verbrennunqspatienten. Acta Chir. Austriaca. 1997. - S. 325-330.

132. Ramphai R, Hoban DJ, Pfaller MA, Jones RN, Comparison of the activity of two broad-spectrum cephalosporins tested against 2,299 strains of Pseudomonas aeruginosa isolated at 38.

133. Reliability of a disk diffusion method using semiconfluent growth in the determination of aminoglycoside resistance / P. Huovinen, E. Herva, M. Katila et all // Microbiol. 1986. - V.94, № 3. - P. 153-157.

134. Smith PF, Birmingham MC, Zimmer GS et al. abstract. Clin Infect Dis 1999; 29: 960.

135. Stalker DJ, Kearns GL, James L et al. Clin Infect Dis 1998; 27: 1061.

136. Stoppe J, Ruther F. Zentralnevrose Nebenwirkungen verschildener antibakterieler substanzen//Infection.-1991, 19 Suppl. 1.-S.29-32.

137. Swenson J.M., e.a. Special tests for detecting antibacterial resistance. In Murray PR, e.a. eds.

138. Vandepitte J., Engbaek., Piot P., Heuck C.C. Основные методы лабораторных исследований в клинической бактериологии // ВОЗ. Женева. -1994.-С. 132.

139. Von Eiff С, Peters G. J Antimicrob Chemother 1996; 43: 569-73.

140. Wexler HM, Molitoris D, Veisanen ML, Finegold SM. abstr. 2304. In: Abstracts of the 40lh Interscience Conference on Antimicrobial Agents and chemotherapy, Toronto, ON. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.

141. Wilson A P.R., Gruneberg R.N. Ciprofloxacin. 10 years of clinical experiencz. "Maxim Medical", Oxford, 1997; 275 pp.

142. Young, L. Aminoglicoside resistance: a word perspective / L. Young, I. Hindler // Amer. J. Med. 1986. - V.80, № 6. - P. 15-21.