Механизмы регуляции сократимости миокарда в модели болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Леушина, Алина Владимировна

• Леушина, Алина Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Леушина, Алина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

1.1.1 .Патогенез

1.2. р-амилоидный пептид (РАП)

1.2.1. Цереброваскулярный рАП

1.3. АроЕ - структура и функции

1.4. Тау-белок

1.5. Нарушения работы сердца у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера

1.6. Взаимосвязь болезни Альцгеймера с сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.6.1. Артериальная гипертензия

1.6.2. Сахарный диабет

1.6.3. Церебральная амилоидная ангиопатия

1.6.4. Цереброваскулярные заболевания

1.7. Регуляция работы сердца в норме и при патологии

1.7.1. Адренорецепторы в сердце. Роль и разнообразие

1.7.2. Мг и М2-холинорецепторы

2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Организация и методы исследования

2.2.1. Поведенческие тесты

2.2.2. Тензометрия

2.2.3. Иммуногистохимия

2.2.4. Оценка бета-амилоидных отложений в скелетной и сердечной мышцах

2.3. Растворы и фармакологические вещества

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1.Верификация модели болезни Альцгеймера на животных

3.1.1. Поведенческие тесты

3.1.2. Оценка морфологического состояния миокарда и наличия Р-амилоидных отложений

3.2. Исследование сократимости миокарда у животных в моделях болезни Альцгеймера

3.2.1. Исследование сократимости миокарда у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера

3.2.2. Исследование сократимости миокарда в р-амилоидной модели болезни Альцгеймера

3.3. Холинергическая регуляция сократительной активности миокарда мышей с моделью болезни Альцгеймера

3.4. Норадренергическая регуляция сократительной активности миокарда мышей с моделью болезни Альцгеймера

3.5. Исследование иммуноэкспрессии различных подтипов М-холинорецепторов и р-адренорецепторов в миокарде трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера

3.5.1.Экспрессия М-холинорецепторов в миокарде трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера

3.5.2. Экспрессия Р-адренорецепторов в миокарде трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы регуляции сократимости миокарда в модели болезни Альцгеймера»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Болезнь Альцгеймера (БА) - это нейродегенеративное заболевание, ключевым проявлением которого является прогрессирующее снижение когнитивных функций. В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит избыточная продукция и накопление р-амилоидного пептида (РАП). РАП полимеризуется с образованием длинных нерастворимых фибрилл, которые являются ключевым компонентом амилоидных (сенильных) бляшек, формирующихся в мозге и других тканях пациентов с болезнью Альцгеймера [49; 194].

В последние годы появились сведения о взаимосвязи деменции Альцгеймеровского типа с сердечно-сосудистой патологией. Выявлена связь между болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как фибрилляция предсердий, тромбозы, гипертонии, гипотонии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, низкий сердечный' индекс, и> клапанная патология [56; 148; 224; 250]. Известно, что у пожилых людей перфузия головного мозга снижается, а заболевания сердечно-сосудистой системы вызывают дополнительное снижение мозгового кровотока, что увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера. Данные также свидетельствуют о том, постоянная гипоперфузия мозга может вызывать синтез амилоидного белка, который рано или поздно приведет к нейродегенеративным поражениям, связанных с образованием Р-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков [16; 160].

Известно, что гипоперфузия мозга, которая развивается из-за низкого сердечного выброса или гипотонии вызывает когнитивный дефицит внимания и памяти [66], а более поздние исследования показали, что эти нарушения мозга могут привести к болезни Альцгеймера [99; 192; 257].

Как известно, сердечная деятельность находится под контролем автономной нервной системы (т.е. симпатической и парасимпатической), которые действуют через адренорецепторы [1] и мускариновые рецепторы (М-ХР) [1; 8] . Существует по меньшей мере девять подтипов АР и пять подтипов М-ХР. В последние годы были предприняты попытки соотнести определенные функции сердца с отдельными подтипами рецепторов для лучшего понимания физиологии и для определения конкретной лекарственной терапии сердечных заболеваний. Автономный контроль сердечной функции может регулироваться физиологическими факторами, такими как старение и болезнь [32]. Исследования показали, что нормальное старение снижает мозговой ток крови примерно на 20% в возрасте 60 лет по сравнению с 20-летним возрастом [136], так что любая дополнительная нагрузка, снижающая перфузию головного мозга может привести к повреждению или гибели уязвимых нейронов [56].

Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы взаимосвязи между болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистой патологией неясны. Таким образом, изучение рецепторных механизмов холино- и адренергической регуляции сократимости миокарда могут внести существенный вклад в понимание патогенеза болезни Альцгеймера и взаимосвязи механизмов альцгеймеровской нейродегенерации и сердечно-сосудистых нарушений.

Целью исследования явилось изучение механизмов регуляции сократимости миокарда в модели болезни Альцгеймера на животных.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать амплитудно-временные параметры сократительных ответов миокарда желудочков в моделях болезни Альцгеймера на животных.

2. Провести верификацию генетической модели болезни Альцгеймера путем оценки морфологических изменений, наличия р-амилоидных отложений в ткани мозга и миокарда, выявления поведенческих нарушений.

3. Исследовать, эффекты разных концентраций норадреналина и карбахолина на силу сокращения изолированных предсердий и желудочков трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера.

4. Изучить рецепторные механизмы холинергической регуляции сократимости миокарда у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера.

5. Исследовать рецепторные механизмы адренергической регуляции сократимости миокарда трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера.

6. Исследовать иммуноэкспрессию Р-адренорецепторов в миокарде трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера.

7. Исследовать иммуноэкспрессию М-холинорецепторов в миокарде трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера.

Положения, выносимые на защиту

1. У трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера наблюдается, выраженное нарушение процессов холинергической регуляции сократимости миокарда желудочков, проявляющееся в положительной инотропной реакции миокарда на карбахолин и связанное с повышением экспрессии Мг холинорецепторов в миокарде.

2. У трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера происходит нарушение процессов адренергической регуляции сократимости миокарда желудочков, что проявляется в отрицательной инотропной реакции миокарда на норадреналин и связано со снижением экспрессии и изменением физиологической активности Р-адренорецепторов.

3. При сравнении двух моделей болезни Альцгеймера (Р-амилоидной и генетической) было установлено, что для исследования дисфункции миокарда при данной патологии наиболее адекватной является генетическая модель болезни Альцгеймера на трансгенных мышах, экспрессирующих химерный

мышиный/человеческий белок предшественник амилоида и мутантный человеческий пресенилин-1 в возрасте 8-10 месяцев.

Научная новизна

В исследовании впервые были обнаружены нарушения сократимости миокарда у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера. Был произведен подробный анализ влияния разных концентраций агониста р-адренорецепторов норадреналина на предсердия и желудочки в трех группах мышей. Был выявлен отрицательный инотропный эффект миокарда желудочков у трансгенных мышей в ответ на агонисты Р-адренорецепторов, что может объясняться изменением взаимосвязи Рг-адренорецепторов с различными внутриклеточными сигнальными каскадами.

При исследовании влияния разных концентраций агониста М-холинорецепторов было установлено, что карбахолин оказывает положительный ' 1 инотропный эффект на миокард желудочков трансгенных мышей, в то время как у мышей дикого типа такого же возраста и мышей дикого типа 3-4 месяцев наблюдается отрицательная реакция. На фоне действия селективного ингибитора М2-холинорецепторов (галамин) положительная реакция карбахолина на желудочки трансгенных мышей снижалась, а на фоне селективного ингибитора Мрхолинорецепторов (пирензепин) она исчезала. В ходе выполнения исследования была предложена и подтверждена гипотеза о том, что при аппликации карбахолина происходит активация Мгхолинорецепторов, которых у трансгенных мышей увеличенное количество в миокарде желудочков, что подтверждается иммунопатологическим исследованием.

Научно-практическая ценность

Полученные данные имеют теоретический характер, дополняя современные

представления о механизмах регуляции деятельности сердца в старости и при болезни Альцгеймера. Полученные нами результаты значительно расширяют современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера и ее сердечнососудистых проявлениях. Результаты исследования представляют практическую ценность для физиологов, биофизиков, биохимиков, фармакологов и нейрохимиков. Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ (№12-04-31502-мол-а).

Личный вклад диссертанта

Приведенные в работе данные получены при непосредственном участии соискателя на всех этапах работы, включая составление плана исследования, проведение экспериментов, обработку полученных данных и оформление публикаций.

. Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных подтверждалась использованием достаточного объема экспериментальных исследований, постановкой и решением поставленных задач, статистической обработкой полученных результатов.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на следующих конференциях и съездах: на XVI и XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011, 2012); 7-ом и 8-ом Международном Междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Крым, Украина, 2011, 2012); Пятой Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2012); 17-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых

ученых: «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2013); 88-ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2014); XII международная научная школа-конференция "Адаптация растущего организма" (Казань, 2014).

Реализация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 3 публикации в рецензируемых журналах (из списка ВАК). Материалы диссертации неоднократно доложены на ежегодных научных конференциях в Казанском государственном медицинском университете. Полученные данные внедрены в учебный процесс на кафедре нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета и в Институте фундаментальной медицины и биологии при КФУ.

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 127 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы включает 284 источников, из них 8 - отечественных и 276- иностранных авторов. Диссертация содержит 24 рисунка и 1 таблицу.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - самая частая причина развития деменции и одно из самых распространенных заболеваний пожилого возраста. Согласно патоморфологическим данным, болезнь Альцгеймера является единственной причиной 40-50% случаев деменции, а ещё примерно в 15-20% случаев она сопровождается повреждением сосудов мозга. В целом, болезнь Альцгеймера выявляется у 4-10% лиц старше 65 лет и у 25-40% лиц старше 85 лет. Заболеваемость болезнью Альцгеймера увеличивается от 1,2 (в возрасте 65-69 лет) до 53,5 (в возрасте 90 лет и старше) на 1 тыс. человек в год. У женщин болезнь Альцгеймера встречается чаще, особенно после 75 лет. В мире примерно 10-20 млн людей страдают этим заболеванием. В России проживают более 1 млн пациетов с болезнью Альцгеймера. По данным отечественного эпидемиологического исследования 4,5% населения Москвы в возрасте старше 60 лет страдают болезнью Альцгеймера [1; 85; 216].

В последние годы показано, что сосудистые факторы риска (артериальная гипертония, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, инсулинорезистентность, заболевания сердца и др.), а также наличие в анамнезе инсульта предрасполагают к болезни Альцгеймера. Тем не менее, связь болезни Альцгеймера с артериальной гипертензией представляется неоднозначной. По-видимому, риск развития этого заболевания повышается при наличии гипертензии в среднем возрасте. В то же время, в пожилом возрасте, параллельно с клиническим началом заболевания или перед ним, артериальное давление часто спонтанно снижается [124]. Проспективные исследования показывают, что у больных болезнью Альцгеймера по мере развития заболевания более быстрыми темпами развивается артериальная гипотензия, что коррелирует с уменьшением числа нейронов в

сосудодвигателыюм центре продолговатого мозга, который также подвергается дегенерации при этом заболевании [135].

1.1.1.Патогенез

В патогенезе болезни Альцгеймера важную роль играют факторы, связанные с нарушением метаболизма амилоида, поражением мозговых сосудов, воспалительными изменениями в мозге, дисфункцией холинергических систем.

Амилоидная теория. Ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера играет нарушение метаболизма ß-амилоида, который является основным компонентом амилоидных бляшек и откладывается не только в веществе мозга, но и в мозговых и менингеальных сосудах, ß-амилоид - белок, состоящий из 40-42 аминокислот и образующийся при протеолитическом расщеплении трансмембранного белка - предшественника амилоида (amyloid precursor protein -АРР). В норме АРР расщепляется ферментом а-секретазой с образованием растворимого а-АРР, который выводится из мозга, и пептида,' состоящего из 83. аминокислот, который остается в мембране. При болезни Альцгеймера нарушается процесс расщепления АРР. В результате на первом этапе расщеплению с помощью ß-секретазы подвергается внеклеточная часть АРР, вследствие чего образуется растворимый ß-APP и остающийся в мембране пептид, состоящий не из 83, а из 91 аминокислоты, а затем под действием у-секретазы образуется патологический ß-амилоид (1-42), который накапливается во внеклеточном пространстве, формируя амилоидные бляшки [96].

Накопление ß-амилоида, особенно в агрегированном состоянии, способно при некоторых условиях вызывать воспалительную реакцию и оказывать токсическое дейстие на нейроны. В связи с этим полагают, что именно патологическое накоплениие ß-амилоида при болезни Альцгеймера вызывает избирательную гибель уязвимых нейронов [125; 162].

Сосудистая теория. Исследования показывают, что сосудистые факторы риска предрасполагают к развитию болезни Альцгеймера, однако каким образом это происходит, остается неясным. Возможно, что снижение перфузии уязвимых участков мозга может приводить к развитию дегенеративных изменений (отложение амилоида, воспалительный процесс и т.д.), но эту гипотезу предстоит ещё доказать. Причиной сосудистых изменений в мозге может быть и амилоидная ангиопатия, выявляемая более чем у 90% пацинтов с болезнью Альцгеймера [3].

Воспалительная теория. Важная роль в патогенезе заболевания принадлежит воспалительным заболеваниям в мозге, связанным с активацией микроглии, котрые инициируются накоплением амилоида и [9; 269], в свою очередь, могут способствовать его усилению.

Холннергическая теория. Ранее опубликованные данные, показывают значительные потери холинацетилтрансферазы — фермента, необходимого для синтеза ацетилхолина в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера как в посмертных [23; 266], так и в прижизненных исследованиях [22]. Есть и другое, основание утверждать, что дефицит холинергической передачи — одна из наиболее характерных черт болезни Альцгеймера. Нейроморфологические исследования показывают, что обычно имеет место значительное уменьшение числа нейронов, участвующих в холинергической иннервации коры, нейронов базалыюго ядра Мейнерта [13; 171], которое связано с потерей нейронального объема ядра. Наблюдаемое образование нейрофибриллярных клубков в базальных ядрах Мейнерта и наличие холинергических нервных волокон в сенильных бляшках [230] наводят на мысль о возможном существовании взаимосвязи между холинергической системой и характерными морфологическими проявлениями болезни Альцгеймера. Биохимические измерения холинергической функции показали значительное и обширное снижение биохимической активности, связанной с холинергическими окончаниями. В частности, при посмертном исследовании снижение активности холинацетилтрансферазы у пациентов с

болезнью Альцгеймера наблюдается, вероятно, во всех отделах коры мозга [169]. Исследования образцов, взятых нейрохирургическим способом на ранних этапах заболевания, подтвердили это снижение активности, как и снижение способности ткани к синтезу ацетилхолина [21; 218]. Степень холинергической дисфункции коррелировала с тяжестью как когнитивных нарушений [174], так и нейроморфологических изменений, включая образование сенильных бляшек [169], утрату нейронов [169] и особенно пирамидальных клеток. Значительный акцент был сделан на важности данного холинергического дефицита, и при этом было выдвинуто предположение о том, что именно он и является первичной причиной деменции при болезни Альцгеймера [45].

Другие нейрохимические изменения. Помимо холинергической системы, у пациентов с болезнью Альцгеймера поражается и ряд других восходящих субкортикальных систем, в частности серотонинергических, исходящих ■ из нейронов ядер шва [48], и норадренергических - от нейронов голубого пятна [93]. Норадренергический дефицит может быть основой апатии и депрессии. Он также , может потенциировать изменения холинергической активности. В экспериментах , показано, что антагонисты а2-адренорецепторов, увеличивающие высвобождение норадреналина, блокируя пресинаптические рецепторы, могут потенциировать положительное влияние иннгибиторов холинэстеразы на способность к обучению

[3].

1.2. р-амилоидный пептид (РАП)

Нарушения процессов продукции и метаболизма р-амилоидного пептида, обусловленные генетическими мутациями, являются причиной ряда нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь - болезни Альцгеймера [259]. р-амилоид - пептид, состоящий из 38-43 аминокислотных остатков, который образуется из трансмембранного белка предшественника амилоида (ПБА) в результате протеолитических реакций [49] (Рисунок 1).

ß-амилоид является физиологическим пептидом - присутствует в плазме, в спинномозговой жидкости и в тканях мозга здоровых людей. ßAIT образует длинные нерастворимые фибриллы, которые являются главными компонентами амилоидных бляшек в мозге и некоторых других тканях (кожа, мышцы и т.д.) у больных с болезнью Альцгеймера. Накопление ßAn наблюдается у пациентов и с другими нейродегенетративными нарушениями (болезнь Паркинсона, синдром Дауна), а также при мышечном дегенеративном заболевании - миозите с включениями [170].

И растворимые, и фибриллярные формы ß-амилоидного пептида имеют широкий диапазон нейротоксических эффектов in vitro и in vivo, включая митохондриальную дисфункцию, внутриклеточный кальциевый дисбаланс [180], нарушение синаптической передачи и пластичности [194], модуляцию ионных транспортных систем [128] и так далее. Также доказано, что ßAn напрямую формирует неселективные катионные каналы [2]. Эти данные свидетельствуют о ключевой роли ßAn в патогенезе болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, связанных с накоплением ß-амилоида^ Широко изучаются эффекты ß-амилоидного пептида на функции нейронов, но очень мало известно о его эффектах на другие типы возбудимых клеток — в частности, на миокард. Вопрос об эффектах ß-амилоидного пептида на миокард и сосуды представляет значительный интерес, поскольку пациенты с болезнью Альцгеймера, часто страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Влияние ßAn на функции этой системы могут быть одной из причин данных нарушений.

Важнейшим фактором риска развития поздней (спорадической) формы болезни Альцгеймера является наличие аллеля е4 гена аполипопротеина Е (АроЕ4). На генетически модифицированных мышах показано, что АроЕ4 усиливает образование нерастворимых фибрилл ßAn, являющихся основным компонентом амилоидных бляшек [72]. Таким образом, развитие поздней формы болезни Альцгеймера также связано с нарушениями метаболизма ßAIT [208].

Неамилоидогенный путь

Амилоидогенный путь

Белок предшественник ^ амилоида ч---(БПА)

Вне липидного плотика ГКПД\ Липидный плотик

Рисунок 1. Схематическое представление процесса расщепления БПА [6]

(3-амилоид образуется из своего предшественника, названного предшественником Р-амилоида (БПА, в английской литературе - АРР), путем протеолитического расщепления под действием специальных ферментов из класса металлопротеаз - а-, (3- и у-секретаз. Если БПА разрезает а-секретаза внутри Р-амилоидного домена, то это препятствует образованию РАП. р-секретаза расщепляет БПА на границе между РАП и внеклеточным доменом. Далее, у-секретаза завершает протеолиз БПА, осуществляя расщепление связанного с мембраной остатка БПА с образованием фрагмента "рЗ" (3 кДа) в случае не-амилоидогенного каскада и РАП (4 кДа) в случае амилоидогенного каскада [49; 194].

Расшифровка генетических аномалий, лежащих в основе семейной болезни Альцгеймера, позволила создать трансгенных животных (в основном мышей) с генетической моделью болезни [65]. Существуют трансгенные мыши, несущие один или несколько мутантных человеческих гена. Довольно часто используются трансгенные мыши, несущие мутантные БПА и пресенилин-1; к возрасту 6-7 месяцев у них развиваются нарушения обучения и памяти, а также обнаруживаются отложения РАП в ткани мозга. Создание генетических моделей болезни Альцгеймера является одним из крупнейших достижений в области исследования патогенеза и разработки подходов к лечению нейродегенеративных заболеваний.

Нарушение метаболизма РАП, по всей видимости, является одной из причин деменции и нейропатологии по Альцгеймеровскому типу при трисомии 21-ой хромосомы (синдроме Дауна) [168]. Поскольку БПА расположен именно в 21-ой хромосоме, в этом случае наблюдается повышение экспрессии БПА и продукции рАП. Кстати, в литературе описан редкий случай синдрома Дауна, при котором произошел, обрыв участка 21-ой хромосомы, несущего ген БПА, . в результате чего пациент остался диплоидным по данному гену. У этого пациента отсутствовали признаки деменции, а амилоидные бляшки в мозге на момент, смерти в возрасте 78 лет отсутствовали [190].

Также обнаружена связь некоторых мутаций БПА с развитием церебральной амилоидной ангиопатии [102] и шизофрении [116].

РАП способен накапливаться в сосудистой стенке в виде нерастворимых фибрилл и усиливать вазоконстрикцию артериальных сосудов [242], оказывает токсическое действие на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов [182; 249]. Установлено, что рАП (25-35) нарушает карбахолин- и гистамин-вызванную сократительную активность брюшной аорты крысы, что проявляется в извращении сократительной реакции (расслабление вместо сокращения) [4]. В том же исследовании показано, что рАП (25-35) нарушает сократительную активность миокарда желудочков крысы, что проявляется в уменьшении

длительности фазы расслабления и увеличении скорости расслабления (положительный люзитропный эффект), при этом на фоне действия рАП пропадал собственный положительный люзитропный эффект.норадреналина [4].

В исследовании на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера обнаружены нарушения сократимости миокарда, проявляющиеся в снижении пиковой амплитуды сокращения миокарда и уменьшении максимальной скорости укорочения/удлинения кардиомиоцитов; также были обнаружены нарушения кальциевой сигнализации в кардиомиоцитах [245].

1.2.1. Цсреброваскулярный РАП

При болезни Альцгеймера РАП откладывается в виде сенильных бляшек в областях коры мозга, связанных с интеллектом. Сердцевина бляшек представлена различными формами рАП, состоящего в среднем из 40 аминокислотных остатков. Протеолитическое расщепление Р- и у -секретазой приводит к образованию двух форм рАП : Ар 40 [ БАП - (1-40) ] и Ар 42 [РАП - (1-42)] [200]., Хотя РАП является физиологическим компонентом плазмы, точное происхождение плазменного РАП остается неизвестным. Периферийные, источники, такие как тромбоциты, могут оказаться важными источниками плазменного рАП [154; 203].

Было высказано предположение, что, независимо от первичного происхождения плазменного рАП, он может играть важную роль в патологии сосудов головного мозга, связанного с болезнью Альцгеймера. Более высокие уровни плазменного Ар 42 были найдены у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с теми, у кого она не развивалась [145; 202; 246]. Нейропатологические характеристики болезни Альцгеймера, как правило, включают в себя спорадическую ЦАА (церебральная амилоидная ангиопатия) даже в отсутствие атеросклероза, в некоторых исследованиях до 80% пациентов с болезнью Альцгеймера имеют ЦАА, по крайней мере в незначительной степени

[15; 69]. Как правило, тяжесть ЦАА увеличивается с прогрессированием болезни Альцгеймера [14]. Исследования Гонолулу (Азия) показали, что люди с ЦАА и болезнью Альцгеймера имеют больше когнитивных нарушений, чем люди только с ЦАА или болезнью Альцгеймера [185]. Многочисленные исследования на культуре клеток и на моделях животных показали негативные эффекты РАП и ЦАА на мозговые микрососуды [103]. Повреждения включают гистологические и ультраструктурные аномалии стенок сосудов мозга [253]. Происходит также снижение адгезии гладкомышечных клеток сосудов в ответ на терапию с рАП [165] и нарушение функций гладкомышечных клеток сосудов у трансгенных мышей с ЦАА [42]. Сосудистые нарушения при ЦАА у трансгенных мышей и пациентов с болезнью Альцгеймера могут также способствовать капиллярной окклюзии и изменению кровотока [227; 240].

1.3. АроЕ - структура и функции

Хотя основная причина болезни Альцгеймера остается неизвестной, повышенный риск развития болезни связан с наличием аллеля АроЕ4. АроЕ является гликопротеином (34 кДа), который имеет много функций, в том числе сборка, обработка и удаление липопротеинов плазмы [74], ремонт нейронов, рост дендритов и обладает противовоспалительными свойствами [133]. Он является компонентом аполипопротеина из ЛОНП (липопротеиды очень низкой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), хиломикронов, ЛПВП (липопротеины высокой плотности) [163] и ЛПНП (липопротеины низкой плотности) [118]. АроЕ служит в качестве лиганда для рецепторов ЛПНП, а через его взаимодействия с этими рецепторами, участвует в распределении холестерина и других липидов между различными клетками организма [151]. В организме человека есть три общие изоформы АроЕ: АроЕ2, АроЕЗ и АроЕ4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леушина, Алина Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамочкин, Д.В. Особенности регуляции сердечной деятельности у некоторых млекопитающих / Д.В. Абрамочкин, Л.В. Розенштраух // Кардиология. - 2006. - V. 45. - Р. 50-53

2. Гаврилова, С.И. Галантамин (Реминил) в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции / С.И. Гаврилова, Г.А. Жариков // Журнал неврологиии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2003. - V. 103. - Р. 59-65.

3. Левин. О.С. Диагностика и лечение умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте / О.С. Левин // Журнал неврологиии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2006. - V. 106. - Р. 42-9.

4. Леушина, А.В. Клеточные и рецепторные механизмы нарушения сократимости миокарда и аорты в модели болезни Альцгеймера / А.В. Леушина, Р.Ф. Гайфуллина, А.Л. Зефиров // Клеточная транспланталогия и тканевая инженерия. - 2012. - V. 7.-Р. 98-100.

5. Маркина, Н.В. Поведенческий отбор двух линей мышей с различным весом мозга / Н.В. Маркина, P.M. Салимов // Прогресс в нейро-психофармакологии и биологической психиатрии. - 2001. - V. 25. - Р. 1083-109.

6. Мухамедьяров, М.А. Влияние Р-амилоидногопептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты / М.А. Мухамедьяров, А.Л. Зефиров // Успехи физиологических наук. - 2013. - V. 44. - Р. 55-71.

7. Нигматуллина, P.P. Клеточно-молекулярные механизмы функционирования и регуляции сердца / P.P. Нигматуллина, С.Н. Земскова, А.Л. Зефиров // - 2004. - V. -Р. 100.

8. Ноздрачев, А.Д. Физиология вегетативной системы / А.Д. Ноздрачев // Ленинград: Медицина. - 1983. - V. - Р. 296.

9. Akiyama, Н. Inflammation and Alzheimer's disease / H. Akiyama, S. Barger, S. Barnum et al. //Neurobiol Aging. - 2000. - V. 21. - P. 383-421.

10. Aleman, A. Circulating insulin-like growth factor I and cognitive function: neuromodulation throughout the lifespan / A. Aleman, I. Torres-Aleman // Prog Neurobiol. - 2009. - V. 89. - P. 256-65.

11. Altman, R. The vascular contribution to Alzheimer's disease / R. Altman, J.C. Rutledge // Clin Sci (Lond). - 2010. - V. 119. - P. 407-21.

12. Anderson, C. Renin-angiotensin system blockade and cognitive function in patients at high risk of cardiovascular disease: analysis of data from the ONTARGET and TRANSCEND studies / C. Anderson, K. Teo, P. Gao et al. // Lancet Neurol. - 2011. -V. 10.-P. 43-53.

13. Arendt, T. Tennstedt et al. . Neuronal loss in different parts of the nucleus basalis is related to neuritic plaque formation in cortical target areas in Alzheimer's disease / T. Arendt, V. Bigl, A. Tennstedt et al. // Neuroscience. - 1985. - V. 14. - P. 1-14.

14. Attems, J. Alzheimer's disease pathology influences severity and topographical distribution of cerebral amyloid angiopathy / J. Attems, K.A. Jellinger, F. Lintner // ActaNeuropathol. - 2005. - V. 110. - P. 222-31.

15. Attems, J. Topographical distribution of cerebral amyloid angiopathy and its effect on cognitive decline are influenced by Alzheimer disease pathology / J. Attems, M. Quass, K.A. Jellinger et al. // J Neurol Sci. - 2007. - V. 257. - P. 49-55.

16. Barker, R. Pathophysiology of white matter perfusion in Alzheimer's disease and vascular dementia / R. Barker, E.L. Ashby, D. Wellington et al. // Brain. - 2014. - V. 137.-P. 1524-32.

17. Bell, R.D. Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimer's disease / R.D. Bell, B.V. Zlokovic // Acta Neuropathol. - 2009. - V. 118. -P. 103-13.

18. Berkovvitz, D.E. Localization of messenger RNA for three distinct alpha 2-adrenergic receptor subtypes in human tissues. Evidence for species heterogeneity and implications for human pharmacology / D.E. Berkowitz, D.T. Price, E.A. Bello et al. // Anesthesiology. - 1994. - V. 81. - P. 1235-44.

19. Bers, D.M. Cardiac excitation-contraction coupling/D.M. Bers //Nature. - 2002. -V.415.-P. 198-205.

20. Bonner, T.I. New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors / T.I. Bonner // Trends Pharmacol Sci. - 1989. - V. Suppl. - P. 11-5.

21. Bowen, D.M. Biochemical assessment of serotonergic and cholinergic dysfunction and cerebral atrophy in Alzheimer's disease / D.M. Bowen, S.J. Allen, J.S. Benton et al. //J Neurochem. - 1983. - V. 41. - P. 266-72.

22. Bowen, D.M. Choline acetyltransferase activity and histopathology of frontal neocortex from biopsies of demented patients / D.M. Bowen, J.S. Benton, J.A. Spillane etal.// J Neurol Sci. - 1982. -V. 57. - P. 191-202.

23. Bowen, D.M. Neurotransmitter-related enzymes and indices of hypoxia in senile dementia and other abiotrophies / D.M. Bowen, C.B. Smith, P. White et al. // Brain. -1976.-V. 99.-P. 459-96.

24. Bristow, M.R. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure / M.R. Bristow // J Am Coll Cardiol. - 1993. - V. 22. - P. 61A-71 A.

25. Bristow, M.R. Beta-adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardium / M.R. Bristow, R.E. Hershberger, J.D. Port et al. // Circulation. - 1990. -V. 82.-P. 112-25.

26. Bristow, M.R. Beta 1- and beta 2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium / M.R. Bristow, R.E. Hershberger, J.D. Port et al. // Mol Pharmacol. - 1989. - V. 35. - P. 295-303.

27. Bristow, M.R. Alpha-1 adrenergic receptors in the nonfailing and failing human heart / M.R. Bristow, W. Minobe, R. Rasmussen et al. // J Pharmacol Exp Ther. - 1988. -V. 247.-P. 1039-45.

28. Brodde, O.E. Beta 1- and beta 2-adrenoceptors in the human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure / O.E. Brodde // Pharmacol Rev. - 1991. -V. 43.-P. 203-42.

29. Brodde, O.E. Cardiac adrenoceptors: physiological and pathophysiological relevance / O.E. Brodde, H. Bruck, K. Leineweber // J Pharmacol Sci. - 2006. - V. 100. - P. 323-37.

30. Brodde, O.E. Cardiac muscarinic receptors decrease with age. In vitro and in vivo studies / O.E. Brodde, U. Konschak, K. Becker et al. // J Clin Invest. - 1998. - V. 101. -P. 471-8.

31. Brodde, O.E. Autonomic receptor systems in the failing and aging human heart: similarities and differences / O.E. Brodde, K. Leineweber // Eur J Pharmacol. - 2004. -V. 500.-P. 167-76.

32. Brodde, O.E. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart / O.E. Brodde, M.C. Michel // Pharmacol Rev. - 1999. - V. 51. - P. 651-90.

33. Brodde, O.E. Signal transduction mechanisms controlling cardiac contractility and their alterations in chronic heart failure / O.E. Brodde, M.C. Michel, H.R. Zerkowski // Cardiovasc Res. - 1995. - V. 30. - P. 570-84.

34. Brodde, O.E. Human cardiac beta-adrenoceptors: both beta 1- and beta 2-adrenoceptors are functionally coupled to the adenylate cyclase in right atrium / O.E. Brodde, N. O'hara, H.R. Zerkowski et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1984. - V. 6. - P. 1184-91.

35. Brodde, O.E. Age-dependent changes in the beta-adrenoceptor-G-protein(s)-adenylyl cyclase system in human right atrium / O.E. Brodde, H.R. Zerkowski, D. Schranz et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1995. - V. 26. - P. 20-6.

36. Brown, J.H. The putative Ml muscarinic receptor does not regulate phosphoinositide hydrolysis. Studies with pirenzepine and McN-A343 in chick heart and astrocytoma cells / J.H. Brown, D. Goldstein, S.B. Masters // Mol Pharmacol. -1985.-V. 27.-P. 525-31.

37. Brown, L. Spare receptors for beta-adrenoceptor-mediated positive inotropic effects of catecholamines in the human heart / L. Brown, N.M. Deighton, S. Bals et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1992. - V. 19. - P. 222-32.

38. Brown, M.J. Hypokalemia from beta2-receptor stimulation by circulating epinephrine / M.J. Brown, D.C. Brown, M.B. Murphy // N Engl J Med. - 1983. - V. 309. -P. 1414-9.

39. Bylund, D.B. International Union of Pharmacology nomenclature of adrenoceptors / D.B. Bylund, D.C. Eikenberg, J.P. Hieble et al. // Pharmacol Rev. - 1994. - V. 46. - P. 121-36.

40. Caulfield, M.P.. Muscarinic receptors—characterization, coupling and function / M.P. Caulfield // Pharmacol Ther. - 1993. - V. 58. - P. 319-79.

41. Cechetto, D.F. Vascular risk factors and Alzheimer's disease / D.F. Cechetto, V. Hachinski, S.N. Whitehead // Expert Rev Neurother. - 2008. - V. 8. - P. 743-50.

42. Christie, R. Structural and functional disruption of vascular smooth muscle cells in a transgenic mouse model of amyloid angiopathy / R. Christie, M. Yamada, M. Moskowitz et al. //Am J Pathol. - 2001. - V. 158. - P. 1065-71.

43. Clapham, D.E. G protein beta gamma subunits / D.E. Clapham, E.J. Neer // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1997. - V. 37. - P. 167-203.

44. Communal, C. Opposing effects of beta(l)- and beta(2)-adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis : role of a pertussis toxin-sensitive G protein / C. Communal, K. Singh, D.B. Sawyer et al. // Circulation. - 1999. - V. 100. - P. 2210-2.

45. Coyle, J.T. Alzheimer's disease: a disorder of cortical cholinergic innervation / J.T. Coyle, D.L. Price, M.R. Delong // Science. - 1983. - V. 219. - P. 1184-90.

46. Craft, S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged / S. Craft // Arch Neurol. - 2009. - V. 66. - P. 300-5.

47. Craft, S. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms / S. Craft, G.S. Watson // Lancet Neurol. - 2004. - V. 3. - P. 169-78.

48. Cross, A.J. Monoamine metabolism in senile dementia of Alzheimer type / A.J. Cross, T.J. Crow, J.A. Johnson et al. // J Neurol Sci. - 1983. - V. 60. - P. 383-92.

49. Crouch, P.J. Mechanisms of A beta mediated neurodegeneration in Alzheimer's disease / P.J. Crouch, S.M. Harding, A.R. White et al. // Int J Biochem Cell Biol. -2008.-V. 40.-P. 181-98.

50. Dallongeville, J. ACAT activity in freshly isolated human mononuclear cell homogenates from hyperlipidemic subjects / J. Dallongeville, J. Davignon, S. Lussier-Cacan//Metabolism. - 1992. - V. 41. - P. 154-9.

51. Daul, A. The beta-adrenoceptor subtype(s) mediating adrenaline- and dobutamine-induced blood pressure and heart rate changes in healthy volunteers / A. Daul, U. Hermes, R.F. Schafers et al. // Int J Clin Pharmacol Ther. - 1995. - Y. 33. - P. 140-8.

52. Davies, C.H. Beta-adrenoceptor function changes with age of subject in myocytes from non-failing human ventricle / C.H. Davies, N. Ferrara, S.E. Harding // Cardiovasc Res. - 1996.-V. 31.-P. 152-6.

53. Davignon, J. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis / J. Davignon, R.E. Gregg, C.F. Sing // Arteriosclerosis. - 1988. - V. 8. - P. 1-21.

54. De La Torre, J.C. Alzheimer disease as a vascular disorder: nosological evidence / J.C. De La Torre // Stroke. - 2002. - V. 33. - P. 1152-62.

55. De La Torre, J.C. The vascular hypothesis of Alzheimer's disease: bench to bedside and beyond / J.C. De La Torre // Neurodegener Dis. - 2010. - V. 7. - P. 116-21.

56. De La Torre, J.C. Cardiovascular risk factors promote brain hypoperfusion leading to cognitive decline and dementia / J.C. De La Torre // Cardiovasc Psychiatry Neurol. -2012.-V. 2012.-P. 367516.

57. Deacon, R.M. T-maze alternation in the rodent / R.M. Deacon, J.N. Rawlins // Nat Protoc. - 2006. - V. 1.-P. 7-12.

58. Deane, R. Submamaryan et al. . RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain / R. Deane, S. Du Yan, R.K. Submamaryan et al. // Nat Med. - 2003. - V. 9. - P. 907-13.

59. Deighton, N.M. Muscarinic cholinoceptors in the human heart: demonstration, subclassification, and distribution / N.M. Deighton, S. Motomura, D. Borquez et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1990. - V. 341. - P. 14-21.

60. Del Monte, F. Coexistence of functioning beta 1- and beta 2-adrenoceptors in single myocytes from human ventricle / F. Del Monte, A.J. Kaumann, P.A. Poole-Wilson et al. // Circulation. - 1993. - V. 88. - P. 854-63.

61. Dhein, S. Muscarinic receptors in the mammalian heart / S. Dhein, C.J. Van Koppen, O.E. Brodde // Pharmacol Res. - 2001. - V. 44. - P. 161-82.

62. Docherty, J.R. Cardiovascular responses in ageing: a review / J.R. Docherty // Pharmacol Rev. - 1990. - V. 42. - P. 103-25.

63. Du, X.Y. Different pharmacological responses of atrium and ventricle: studies with human cardiac tissue / X.Y. Du, R.G. Schoemaker, E. Bos et al. // Eur J Pharmacol. -1994.-V. 259.-P. 173-80.

64. Du, X.Y. Characterization of the positive and negative inotropic effects of acetylcholine in the human myocardium / X.Y. Du, R.G. Schoemaker, E. Bos et al. // Eur J Pharmacol. - 1995. - V. 284. - P. 119-27.

65. Duff, K. Transgenic mouse models of Alzheimer's disease: how useful have they been for therapeutic development? / K. Duff, F. Suleman // Brief Funct Genomic Proteomic. - 2004. - V. 3. - P. 47-59.

66. Duschek, S. Essential hypotension is accompanied-by deficits in attention and working memory / S. Duschek, E. Matthias, R. Schandry // Behav Med. - 2005. - V. 30. -P. 149-58.

67. Eason, M.G. Human alpha 2-adrenergic receptor subtype distribution: widespread and subtype-selective expression of alpha 2C10, alpha 2C4, and alpha 2C2 mRNA in multiple tissues / M.G. Eason, S.B. Liggett // Mol Pharmacol. - 1993. - V. 44. - P. 70-5.

68. Elghetany, M.T. Methods for staining amyloid in tissues: a review / M.T. Elghetany, A. Saleem // Stain Technol. - 1988. - V. 63. - P. 201-12.

69. Ellis, R.J. Cerebral amyloid angiopathy in the brains of patients with Alzheimer's disease: the CERAD experience, Part XV / R.J. Ellis, J.M. Olichney, L.J. Thai et al. // Neurology. - 1996. - V. 46. - P. 1592-6.

70. Engelhardt, S. Analysis of beta-adrenergic receptor mRNA levels in human ventricular biopsy specimens by quantitative polymerase chain reactions: progressive reduction of beta 1-adrenergic receptor mRNA in heart failure / S. Engelhardt, M. Bohm, E. Erdmann et al. // J Am Coll Cardiol. - 1996. - V. 27. - P. 146-54.

71. Estorch, M. [Dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease: differential diagnosis by cardiac sympathetic innervation MIBG imaging] / M. Estorch, V. Camacho, J. Fuertes et al. // Rev Esp Med Nucl. - 2006. - V. 25. - P. 229-35.

72. Fagan, A.M. Human and murine ApoE markedly alters A beta metabolism before and after plaque formation in a mouse model of Alzheimer's disease / A.M. Fagan, M. Watson, M. Parsadanian et al. //Neurobiology of Disease. - 2002. - V. 9. - P. 305-18.

73. Faure, C. Quantification of alpha 1-adrenoceptor subtypes in human tissues by competitive RT-PCR analysis / C. Faure, C. Gouhier, S.Z. Langer et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1995. - V. 213. - P. 935-43.

74. Fazio, S. The cell biology and physiologic relevance of ApoE recycling / S. Fazio, M.F. Linton, L.L. Swift // Trends Cardiovasc Med. - 2000. - V. 10. - P. 23-30.

75. Felder, C.C. Muscarinic acetylcholine receptors: signal transduction through multiple effectors / C.C. Felder // FASEB J. - 1995. - V. 9. - P. 619-25.

76. Ferrara, N. Alterations in beta-adrenoceptor mechanisms in the aging heart. Relationship with heart failure / N. Ferrara, K. Davia, P. Abete et al. // Aging (Milano).

- 1997.-V. 9.-P. 391-403.

77. Fields, J.Z. Cardiac muscarinic cholinergic receptors. Biochemical identification and characterization / J.Z. Fields, W.R. Roeske, E. Morkin et al. // J Biol Chem. - 1978. -V. 253.-P. 3251-8.

78. Fleisher, A. Sex, apolipoprotein E epsilon 4 status, and hippocampal volume in mild cognitive impairment / A. Fleisher, M. Grundman, C.R. Jack, Jr. et al. // Arch Neurol. -2005. - V. 62. - P. 953-7.

79. Fouad, F.M. Assessment of parasympathetic control of heart rate by a noninvasive method / F.M. Fouad, R.C. Tarazi, C.M. Ferrario et al. // Am J Physiol. - 1984. - V. 246:

- P. H838-42.

80. Frolich, L. A disturbance in the neuronal insulin receptor signal transduction in sporadic Alzheimer's disease / L. Frolich, D. Blum-Degen, P. Riederer et al. // Ann N Y Acad Sci. - 1999. - V. 893. - P. 290-3.

81. Gallo, M.P. Ml muscarinic receptors increase calcium current and phosphoinositide turnover in guinea-pig ventricular cardiocytes / M.P. Gallo, G. Alloatti, C. Eva et al. // J Physiol. - 1993. - V. 471. - P. 41-60.

82. Garcia-Alloza, M. Characterization of amyloid deposition in the APPswe/PSldE9 mouse model of Alzheimer disease / M. Garcia-Alloza, E.M. Robbins, S.X. Zhang-Nunes et al. //Neurobiol Dis. - 2006. - V. 24. - P. 516-24.

83. Gauthier, C. Beta3-adrenoceptors in the cardiovascular system / C. Gauthier, D. Langin, J.L. Balligand // Trends Pharmacol Sci. - 2000. - V. 21. - P. 426-31.

84. Gauthier, C. Functional beta3-adrenoceptor in the human heart / C. Gauthier, G. Tavernier, F. Charpentier et al. // J Clin Invest. - 1996. - V. 98. - P. 556-62.

85. Gavrilova, S.I. [Galantamine (reminyl) in the treatment of Alzheimer's disease and vascular dementia] / S.I. Gavrilova, G.A. Zharikov // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 2003. - V. 103. - P. 59-65.

86. Gentile, M.T. Beta-amyloid deposition in brain is enhanced in mouse models of arterial hypertension / M.T. Gentile, R. Poulet, A. Di Pardo et al. // Neurobiol Aging. -2009. - V. 30. - P. 222-8.

87. Giessler, C. Muscarinic receptors in the failing human heart / C. Giessler, S. Dhein, K. Ponicke et al. // Eur J Pharmacol. - 1999. - V. 375. - P. 197-202.

88. Giessler, C. Age-dependent decrease in the negative inotropic effect of carbachol on isolated human right atrium / C. Giessler, T. Wangemann, H.R. Zerkowski et al. // Eur J Pharmacol. - 1998. - V. 357. - P. 199-202.

89. Gille, E. The affinity of (-)-propranolol for beta 1- and beta 2-adrenoceptors of human heart. Differential antagonism of the positive inotropic effects and adenylate cyclase stimulation by (-)-noradrenaline and (-)-adrenaline / E. Gille, H. Lemoine, B. Ehle et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1985. - V. 331. - P. 60-70.

90. Giubilei, F. Cardiac autonomic dysfunction in patients with Alzheimer disease: possible pathogenetic mechanisms / F. Giubilei, S. Strano, B.P. Imbimbo et al. // Alzheimer Dis Assoc Disord. - 1998. - V. 12. - P. 356-61.

91. Gomeza, J. Pronounced pharmacologic deficits in M2 muscarinic acetylcholine receptor knockout mice / J. Gomeza, H. Shannon, E. Kostenis et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999. - V. 96. - P. 1692-7.

92. Good, T.A. Beta-amyloid peptide blocks the fast-inactivating K+ current in rat hippocampal neurons / T.A. Good, D.O. Smith, R.M. Murphy // Biophys J. - 1996. - V. 70. - P. 296-304.

93. Gottfries, C.G. Biochemical changes in dementia disorders of Alzheimer type (AD/SDAT) / C.G. Gottfries, R. Adolfsson, S.M. Aquilonius et al. //Neurobiol Aging. -1983.-V. 4.-P. 261-71.

94. Granneman, J.G. Characterization .of the human beta 3-adrenergic receptor gene / J.G. Granneman, K.N. Lahners, A. Chaudhry // Mol Pharmacol. - 1993. - V. 44. - P. 264-70.

95. Harding, S.E. Mechanisms of beta adrenoceptor desensitisation in the failing human heart / S.E. Harding, L.A. Brown, D.G. Wynne et al. // Cardiovasc Res. - 1994. - V. 28. -P. 1451-60.

96. Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics / J. Hardy, D.J. Selkoe // Science. - 2002. - V. 297. - P. 353-6.

97. Hartzell, H.C. Distribution of muscarinic acetylcholine receptors and presynaptic nerve terminals in amphibian heart / H.C. Hartzell // J Cell Biol. - 1980. - V. 86. - P. 620.

98. Hartzell, H.C. Regulation of cardiac ion channels by catecholamines, acetylcholine and second messenger systems / H.C. Hartzell // Prog Biophys Mol Biol. - 1988. - V. 52.-P. 165-247.

99. Hebert, L.E. Blood pressure and late-life cognitive function change: a biracial longitudinal population study / L.E. Hebert, P.A. Scherr, D.A. Bennett et al. // Neurology. - 2004. - V. 62. - P. 2021-4.

100. Hebert, S.S. Coordinated and widespread expression of gamma-secretase in vivo: evidence for size and molecular heterogeneity / S.S. Hebert, L. Serneels, T. Dejaegere et al. //Neurobiol Dis. - 2004. - V. 17. - P. 260-72.

101. Helzner, E.P. Contribution of vascular risk factors to the progression in Alzheimer disease / E.P. Helzner, J.A. Luchsinger, N. Scarmeas et al. // Arch Neurol. - 2009. - V. 66. - P. 343-8.

102. Hendriks, L; Presenile dementia and cerebral haemorrhage linked to a mutation at codon 692 of the beta-amyloid precursor protein gene / L. Hendriks, C.M. Van Duijn, P. Cras et al. //Nature Genetics. - 1992. - V. 1. - P. 218-21.

103. Herzig, M.C. Mechanism of cerebral beta-amyloid angiopathy: murine and cellular models / M.C. Herzig, W.E. Van Nostrand, M. Jucker // Brain Pathol. - 2006. - V. 16. -P. 40-54.

104. Hofman, A. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam Study / A. Hofman, A. Ott, M.M. Breteler et al. // Lancet. - 1997. - V. 349. - P. 151-4.

105. Hooijmans, C.R. DHA and cholesterol containing diets influence Alzheimer-like pathology, cognition and cerebral vasculature in APPswe/PSldE9 mice / C.R. Hooijmans, C.E. Van Der Zee, P.J. Dederen et al. // Neurobiol Dis. - 2009. - V. 33. - P. 482-98.

106. Hove-Madsen, L. Regulation of myocardial calcium channels by cyclic AMP metabolism / L. Hove-Madsen, P.F. Mery, J. Jurevicius et al. // Basic Res Cardiol. -1996.-V. 91 Suppl 2. - P. 1-8.

107. Hsiao, K. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice / K. Hsiao, P. Chapman, S. Nilsen et al. // Science. - 1996. - V. 274. - P. 99-102.

108. Hulme, E.C. Muscarinic receptor subtypes / E.C. Hulme, N.J. Birdsall, N.J. Buckley // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1990. - V. 30. - P. 633-73.

109. -F. J, S.R. (Pre)diabetes, brain aging, and cognition / S.R.-F. J, T.M. Sa-Roriz,'T. Rosset et al. // Biochim Biophys Acta. - 2009. - V. 1792. - P. 432-43.

110. Jakubetz, J. Human cardiac betal- or beta2-adrenergic receptor stimulation and the negative chronotropic effect of low-dose pirenzepine / J. Jakubetz, S. Schmuck, G. Wochatz et al. // Clin Pharmacol Ther. - 2000. - V. 67. - P. 549-57.

111. Jankowsky, J.L. Mutant presenilins specifically elevate the levels of the 42 residue beta-amyloid peptide in vivo: evidence for augmentation of a 42-specific gamma secretase / J.L. Jankowsky, D.J. Fadale, J. Anderson et al. // Hum Mol Genet. - 2004. -V. 13.-P. 159-70.

112. Jeck, D. Subtypes of muscarinic receptor on cholinergic nerves and atrial cells of chicken and guinea-pig hearts / D. Jeck, R. Lindmar, K. Loffelholz et al. // Br J Pharmacol. - 1988. - V. 93. - P. 357-66.

113. Jindahra, P. Differentiation of dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease and vascular dementia by cardiac 1311-meta-iodobenzylguanidine (MIBG) uptake

(preliminary report) / P. Jindahra, A. Vejjajiva, R. Witoonpanich et al. // J Med Assoc Thai. - 2004. - V. 87. - P. 1176-81.

114. Jolivalt, C.G. Defective insulin signaling pathway and increased glycogen synthase kinase-3 activity in the brain of diabetic mice: parallels with Alzheimer's disease and correction by insulin / C.G. Jolivalt, C.A. Lee, K.K. Beiswenger et al. // J Neurosci Res. - 2008. - V. 86. - P. 3265-74.

115. Jones, C.R. New views of human cardiac beta-adrenoceptors / C.R. Jones, P. Molenaar, R.J. Summers // J Mol Cell Cardiol. - 1989. - V. 21. - P. 519-35.

116. Jones, C.T. Mutation in codon 713 of the beta amyloid precursor protein gene presenting with schizophrenia / C.T. Jones, S. Morris, C.M. Yates et al. // Nature Genetics. - 1992. - V. 1. - P. 306-9.

117. Kalaria, R.N. Does vascular pathology contribute to Alzheimer changes? / R.N. Kalaria, R. Akinyemi, M. Ihara // J Neurol Sci. - 2012. - V. 322. - P. 141-7.

118. Karlsson, H. Lipoproteomics I: mapping of proteins in low-density lipoprotein using two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry / H. Karlsson, P. Leanderson, C. Tagesson et al. // Proteomics. - 2005. - V. 5. - P. 551-65.

119. Kaumann, A.J. Is there a third heart beta-adrenoceptor? / A.J. Kaumann // Trends Pharmacol Sci. - 1989. - V. 10. - P. 316-20.

120. Kaumann, A.J. Four beta-adrenoceptor subtypes in the mammalian heart / A.J. Kaumann // Trends Pharmacol Sci. - 1997. - V. 18. - P. 70-6.

121. Kaumann, A.J. Modulation of human cardiac function through 4 beta-adrenoceptor populations / A.J. Kaumann, P. Molenaar // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1997.-V. 355.-P. 667-81.

122. Kenakin, T.P. Promiscuous or heterogeneous muscarinic receptors in rat atria? I. Schild analysis with simple competitive antagonists / T.P. Kenakin, C. Boselli // Eur J Pharmacol. - 1990. - V. 191. - P. 39-48.

123. Kim, B. Increased tau phosphorylation and cleavage in mouse models of type 1 and type 2 diabetes / B. Kim, C. Backus, S. Oh et al. // Endocrinology. - 2009. - V. 150. -P. 5294-301.

124. Kivipelto, M. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study / M. Kivipelto, E.L. Helkala, M.P. Laakso et al. // BMJ. - 2001. - V. 322. - P. 1447-51.

125. Klunk, W.E. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B / W.E. Klunk, H. Engler, A. Nordberg et al. // Ann Neurol. - 2004. - V. 55.-P. 306-19.

126. Kodl, C.T. Cognitive dysfunction and diabetes mellitus / C.T. Kodl, E.R. Seaquist // Endocr Rev. - 2008. - V. 29. - P. 494-511.

127. Koglin, J. Antiadrenergic effect of carbachol but not of adenosine on contractility in the intact human ventricle in vivo / J. Koglin, M. Bohm, W. Von Scheidt et al. // J Am Coll Cardiol. - 1994. - V. 23. - P. 678-83. .

128. Kourie, J.I. Mechanisms of amyloid beta protein-induced modification in ion transport systems: implications for neurodegenerative diseases / J.I. Kourie // Cell Mol Neurobiol. - 2001. - V. 21. - P. 173-213.

129. Krief, S. Tissue distribution of beta 3-adrenergic receptor mRNA in man / S. Krief, F. Lonnqvist, S. Raimbault et al. // J Clin Invest. - 1993. - V. 91. - P. 344-9.

130. Kumar-Singh, S. Cerebral amyloid angiopathy: pathogenetic mechanisms and link to dense amyloid plaques / S. Kumar-Singh // Genes Brain Behav. - 2008. - V. 7 Suppl l.-P. 67-82.

131. Kuusisto, J. Association between features of the insulin resistance syndrome and Alzheimer's disease independently of apolipoprotein E4 phenotype: cross sectional population based study / J. Kuusisto, K. Koivisto, L. Mykkanen et al. // BMJ. - 1997. -V.315.-P. 1045-9.

132. Kwatra, M.M. The porcine heart M2 muscarinic receptor: agonist-induced phosphorylation and comparison of properties with the chick heart receptor / M.M. Kwatra, J. Ptasienski, M.M. Hosey // Mol Pharmacol. - 1989. - V. 35. - P. 553-8.

133. Lahiri, D.K. Apolipoprotein E as a target for developing new therapeutics for Alzheimer's disease based on studies from protein, RNA, and regulatory region of the gene / D.K. Lahiri // J Mol Neurosci. - 2004. - V. 23. - P. 225-33.

134. Lakatta, E.G. Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age / E.G. Lakatta // Physiol Rev. - 1993. - V. 73. - P. 413-67.

135. Lanari, A. Arterial hypertension and cognitive dysfunction in physiologic and pathologic aging of the brain / A. Lanari, G. Silvestrelli, P. De Dominicis et al. // Am J Geriatr Cardiol. - 2007. - V. 16. - P. 158-64.

136. Leenders, K.L. Cerebral blood flow, blood volume and oxygen utilization. Normal values and effect of age / K.L. Leenders, D. Perani, A.A. Lammertsma et al. // Brain. -1990.-V. 113 (Pt 1). - P. 27-47.

137. Leenen, F.H. Epinephrine and left ventricular function in humans: effects of beta-1 vs nonselective beta-blockade / F.H. Leenen, Y.K. Chan, D.L. Smith et al. // Clin Pharmacol Ther. - 1988. - V. 43. - P. 519-28.

138. Leibson, C.L. The risk of dementia among persons with diabetes mellitus: a population-based cohort study / C.L. Leibson, W.A. Rocca, V.A. Hanson et al. // Ann N Y Acad Sci. - 1997. - V. 826. - P. 422-7.

139. Leushina, A.V. Cellular and receptor mechanisms of impairment of myocardium and aorta contractility at Alzheimer's disease model / A.V. Leushina, R.F. Gaifullina, A.L. Zefirov et al. // Cell. Transpl. Tissue Eng. - 2012. - V. 7. - P. 98-100.

140. Levy, M.N. Sympathetic-parasympathetic interactions in the heart / M.N. Levy // Circ Res. - 1971. - V. 29. - P. 437-45.

141. Lewis, J. Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP / J. Lewis, D.W. Dickson, W.L. Lin et al. // Science. - 2001. - V. 293.-P. 1487-91.

142. Li, D. Mutations of presenilin genes in dilated cardiomyopathy and heart failure / D. Li, S.B. Parks, J.D. Kushner et al. // Am J Hum Genet. - 2006. - V. 79. - P. 1030-9.

143. Li, K. Myocardial alphal -adrenoceptor: inotropic effect and physiologic and pathologic implications / K. Li, H. He, C. Li et al. // Life Sci. - 1997. - V. 60. - P. 130518.

144. Li, Z.G. Alzheimer-like changes in rat models of spontaneous diabetes / Z.G. Li, W. Zhang, A.A. Sima // Diabetes. - 2007. - V. 56. - P. 1817-24.

145. Lithell, H. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial / H. Lithell, L. Hansson, I. Skoog et al. // J Hypertens. - 2003. - V. 21. - P. 875-86.

146. Liu, H.R. Screening of serum autoantibodies to cardiac beta 1-adrenoceptors and M2-muscarinic acetylcholine receptors in 408 healthy subjects of varying ages / H.R. Liu, R.R. Zhao, J.M. Zhi et al. // Autoimmunity. - 1999. - V. 29. - P. 43-51.

147. Loffelholz, K. The parasympathetic neuroeffector junction of the heart / K. Loffelholz, A.J. Pappano // Pharmacol Rev. - 1985. - V. 37. - P. 1-24.

148. Luchsinger, J.A. Adiposity, hyperinsulinemia, diabetes and Alzheimer's disease: an epidemiological perspective / J.A. Luchsinger // Eur J Pharmacol. - 2008. - V. 585. - P. 119-29.

149. Luchsinger, J.A. Relation of diabetes to mild cognitive impairment / J.A. Luchsinger, C. Reitz, B. Patel et al. // Arch Neurol. - 2007. - V. 64. - P. 570-5.

150. Lustbader, J.W. ABAD directly links Abeta to mitochondrial toxicity in Alzheimer's disease / J.W. Lustbader, M. Cirilli, C. Lin et al. // Science. - 2004. - V. 304. - P. 448-52.

151. Mahley, R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology / R.W. Mahley // Science. - 1988. - V. 240. - P. 622-30.

152. Matsumoto, K. Carbachol activates a novel sodium current in isolated guinea pig ventricular myocytes via M2 muscarinic receptors / K. Matsumoto, A.J. Pappano // Mol Pharmacol. - 1991. - V. 39. - P. 359-63.

153. Mattson, M.P. beta-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity / M.P. Mattson, B. Cheng, D. Davis etal.//JNeurosci.- 1992. - V. 12. - P. 376-89.

154. Mayeux, R. Plasma amyloid beta-peptide 1-42 and incipient Alzheimer's disease / R. Mayeux, M.X. Tang, D.M. Jacobs et al. // Ann Neurol. - 1999. - V. 46. - P. 412-6.

155. Mcdevitt, D.G. In vivo studies on the function of cardiac beta-adrenoceptors in man / D.G. Mcdevitt // Eur Heart J. - 1989. - V. 10 Suppl B. - P. 22-8.

156. Mery, P.F. Muscarinic regulation of the L-type calcium current in isolated cardiac myocytes / P.F. Mery, N. Abi-Gerges, G. Vandecasteele et al. // Life Sci. - 1997. - V. 60.-P. 1113-20.

157. Messerli, F.H. Of fads, fashion, surrogate endpoints and dual RAS blockade / F.H. Messerli, J.A. Staessen, F. Zannad // Eur Heart J. - 2010. - V. 31. - P. 2205-8.

158. Meyer, E.C. Possible mechanisms of anti-cholinergic drug-induced bradycardia / E.C. Meyer, D.K. Sommers // Eur J Clin Pharmacol. - 1988. - V. 35. - P. 503-6.

159. Michel, A.D. Radioligand binding characteristics of the chicken cardiac muscarinic receptor / A.D. Michel, R.L. Whiting // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1989. - V. 340. - P. 279-84.

160. Miklossy, J. Cerebral hypoperfusion induces cortical watershed microinfarcts which may further aggravate cognitive decline in Alzheimer's disease / J. Miklossy // Neurol Res. - 2003. - V. 25. - P. 605-10.

161. Miller, J.W. Homocysteine and Alzheimer's disease / J.W. Miller // Nutr Rev. -

1999.-V. 57.-P. 126-9.

162. Mintun, M.A. [11C]PIB in a nondemented population: potential antecedent marker of Alzheimer disease / M.A. Mintun, G.N. Larossa, Y.I. Sheline et al. // Neurology. -2006. - V. 67. - P. 446-52.

163. Miserez, A.R. Apolipoprotein E3Basel: new insights into a highly conserved protein region / A.R. Miserez, H. Scharnagl, P.Y. Muller et al. // Eur J Clin Invest. -2003.-V. 33.-P. 677-85.

164. Mogi, M. Telmisartan prevented cognitive decline partly due to PPAR-gamma activation / M. Mogi, J.M. Li, K. Tsukuda et al. // Biochem Biophys Res Commun. -2008.-V. 375.-P. 446-9.

165. Mok, S.S. The beta-amyloid peptide of Alzheimer's disease decreases adhesion of vascular smooth muscle cells to the basement membrane / S.S. Mok, D. Losic, C.J. Barrow et al. // J Neurochem. - 2006. - V. 96. - P. 53-64.

166. Morgan, D. A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease / D. Morgan, D.M. Diamond, P.E. Gottschall et al. // Nature. -

2000. - V. 408. - P. 982-5.

167. Motomura, S. On the physiologic role of beta-2 adrenoceptors in the human heart: in vitro and in vivo studies / S. Motomura, H. Reinhard-Zerkowski, A. Daul et al. // Am Heart J. - 1990. - V. 119. - P. 608-19.

168. Motte, J. Age-related changes in the density and morphology of plaques and neurofibrillary tangles in Down syndrome brain / J. Motte, R.S. Williams // Acta Neuropathol. - 1989. - V. 77. - P. 535-46.

169. Mountjoy, C.Q. Correlation of cortical cholinergic and GABA deficits with quantitative neuropathological findings in senile dementia / C.Q. Mountjoy, M.N. Rossor, L.L. Iversen et al. // Brain. - 1984. - V. 107 ( Pt 2). - P. 507-18.

170. Moussa, C.E. Transgenic expression of beta-APP in fast-twitch skeletal muscle leads to calcium dyshomeostasis and IBM-like pathology / C.E. Moussa, Q. Fu, P. Kumar et al. // FASEB J. - 2006. - V. 20. - P. 2165-7.

171. Nagai, T. Choline acetyltransferase immunohistochemistiy in brains of Alzheimer's disease patients and controls / T. Nagai, P.L. Mcgeer, J.H. Peng et al. // Neurosci Lett. - 1983. - V. 36. - P. 195-9.

172. Nakajima, M. Presenilin 1 is essential for cardiac morphogenesis / M. Nakajima, E. Moriizumi, H. Koseki et al. // Dev Dyn. - 2004. - V. 230. - P. 795-9.

173. Nathisuwan, S. Extended-spectrum beta-lactamases: epidemiology, detection, and treatment / S. Nathisuwan, D.S. Burgess, J.S. Lewis, 2nd // Pharmacotherapy. - 2001. -V.21.-P. 920-8.

174. Neary, D. Alzheimer's disease: a correlative study / D. Neary, J.S. Snowden, D.M. Mann et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1986. - V. 49. - P. 229-37.

175. Neumann, K.F. Insulin resistance and Alzheimer's disease: molecular links & clinical implications / K.F. Neumann, L. Rojo, L.P. Navarrete et al. // Curr Alzheimer Res. -2008. - V. 5.-P. 438-47.

176. Nishimaru, K. Positive and negative inotropic effects of muscarinic receptor stimulation in mouse left atria / K. Nishimaru, Y. Tanaka, H. Tanaka et al. // Life Sci. -2000.-V. 66.-P. 607-15.

177. Oberhauser, V. Acetylcholine release in human heart atrium: influence of muscarinic autoreceptors, diabetes, and age / V. Oberhauser, E. Schwertfeger, T. Rutz et al. // Circulation. - 2001. - V. 103. - P. 1638-43.

178. Ott, A. Association of diabetes mellitus and dementia: the Rotterdam Study / A. Ott, R.P. Stolk, A. Hofman et al. // Diabetologia. - 1996. - V. 39. - P. 1392-7.

179. Ott, A. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study / A. Ott, R.P. Stolk, F. Van Harskamp et al. // Neurology. - 1999. - V. 53. - P. 1937-42.

180. Palotas, A. A chapter in the unity of variety—calcium is the sole author? / A. Palotas, B. Penke, L. Kemeny et al. // Brain Res. - 2004. - V. 1000. - P. 57-9.

181. Pansari, K. Alzheimer's disease and vascular factors: facts and theories / K. Pansari, A. Gupta, P. Thomas // Int J Clin Pract. - 2002. - V. 56. - P. 197-203.

182. Paris, D. Impaired angiogenesis in a transgenic mouse model of cerebral amyloidosis / D. Paris, N. Patel, A. Delledonne et al. // Neurosci Lett. - 2004. - V. 366. -P. 80-5.

183. Perala, M. Differential expression of two alpha 2-adrenergic receptor subtype mRNAs in human tissues / M. Perala, H. Hirvonen, H. Kalimo et al. // Brain Res Mol Brain Res. - 1992. - V. 16. - P. 57-63.

184. Peralta, E.G. Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors / E.G. Peralta, A. Ashkenazi, J.W. Winslow et al. // EMBO J. - 1987. - V. 6. - P. 3923-9.

185. Pfeifer, L.A. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive function: the HAAS autopsy study / L.A. Pfeifer, L.R. White, G.W. Ross et al. // Neurology. - 2002. - V. 58. -P. 1629-34.

186. Pfeifer, M.A. Differential changes of autonomic nervous system function with age in man / M.A. Pfeifer, C.R. Weinberg, D. Cook et al. // Am J Med. - 1983. - V. 75. - P. 249-58.

187. Pitschner, H.F. Dose-response curves of pirenzepine in man in relation to Ml - and M2-cholinoceptor occupancy / H.F. Pitschner, A. Wellstein // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1988. - V. 338. - P. 207-10.

188. Poller, U. Age-dependent changes in cardiac muscarinic receptor function in healthy volunteers / U. Poller, G. Nedelka, J. Radke et al. // J Am Coll Cardiol. - 1997. -V. 29.-P. 187-93.

189. Ponicke, K. Role of beta 1- and beta 2-adrenoceptors in hypertrophic and apoptotic effects of noradrenaline and adrenaline in adult rat ventricular cardiomyocytes / K. Ponicke, I. Heinroth-Hoffmann, O.E. Brodde // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2003. - V. 367. - P. 592-9.

190. Prasher, V.P. Longitudinal changes in adaptive behavior in adults with Down syndrome: interim findings from a longitudinal study / V.P. Prasher, M.C. Chung, M.S. Haque // American Journal of Mental Retardation. - 1998. - V. 103. - P. 40-6.

191. Protas, L. Carbachol increases contractions and intracellular Ca++ transients in guinea pig ventricular myocytes / L. Protas, J.B. Shen, A.J. Pappano // J Pharmacol Exp Ther. - 1998. - V. 284. - P. 66-74.

192. Qiu, C. Low blood pressure and risk of dementia in the Kungsholmen project: a 6-year follow-up study / C. Qiu, E. Von Strauss, J. Fastbom et al. // Arch Neurol. - 2003. -V. 60. - P. 223-8.

193. Quaegebeur, A. The neurovascular link in health and disease: molecular mechanisms and therapeutic implications / A. Quaegebeur, C. Lange, P. Carmeliet // Neuron. - 2011. - V. 71. - P. 406-24.

194. Querfurth, H.W. Alzheimer's disease / H.W. Querfurth, F.M. Laferla // N Engl J Med. - 2010. - V. 362. - P. 329-44.

195. Raskind, M.A. Norepinephrine and MHPG levels in CSF and plasma in Alzheimer's disease / M.A. Raskind, E.R. Peskind, J.B. Halter et al. // Arch Gen Psychiatry. - 1984. - V. 41. - P. 343-6.

196. Rhodin, J.A. A vascular connection to Alzheimer's disease / J.A. Rhodin, T. Thomas // Microcirculation. - 2001. - V. 8. - P. 207-20.

197. Rocchi, A. The role of vascular factors in late-onset sporadic Alzheimer's disease. Genetic and molecular aspects / A. Rocchi, D. Orsucci, G. Tognoni et al. // Curr Alzheimer Res. - 2009. - V. 6. - P. 224-37.

198. Rodefeld, M.D. Beta-adrenergic and muscarinic cholinergic receptor densities in the human sinoatrial node: identification of a high beta 2-adrenergic receptor density / M.D. Rodefeld, S.L. Beau, R.B. Schuessler et al. // J Cardiovasc Electrophysiol. - 1996. -V. 7.-P. 1039-49.

199. Roses, A.D. Morphological, biochemical, and genetic support for an apolipoprotein E effect on microtubular metabolism / A.D. Roses, G. Einstein, J. Gilbert et al. // Ann N Y Acad Sci. - 1996. - V. 777. - P. 146-57.

200. Saido, T.C. Metabolism of amyloid beta peptide and pathogenesis of Alzheimer's disease. Towards presymptomatic diagnosis, prevention and therapy / T.C. Saido, N. Iwata // Neurosci Res. - 2006. - V. 54. - P. 235-53.

201. Salimov, R.M. Performance in the cross-maze and slip funnel tests of four pairs of rat lines selectively bred for divergent alcohol drinking behavior / R.M. Salimov, W.J. Mcbride, J.D. Sinclair et al. //Addict Biol. - 1996. - V. 1. - P. 273-80.

202. Saxby, B.K. Wesnes et al. . Candesartan and cognitive decline in older patients with hypertension: a substudy of the SCOPE trial / B.K. Saxby, F. Harrington, K.A. Wesnes et al. // Neurology. - 2008. - V. 70. - P. 1858-66.

203. Scheuner, D. Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease / D. Scheuner, C. Eckman, M. Jensen et al. // Nat Med. - 1996. - V. 2. - P. 864-70.

204. Schmidt, R. Vascular risk factors in dementia / R. Schmidt, H. Schmidt, F. Fazekas // J Neurol. - 2000. - V. 247. - P. 81-7.

205. Schneider, T. G protein interaction with K+ and Ca2+ channels / T. Schneider, P. Igelmund, J. Hescheler // Trends Pharmacol Sci. - 1997. - V. 18. - P. 8-11.

206. Schwinger, R.H. Evidence against spare or uncoupled beta-adrenoceptors in the human heart / R.H. Schwinger, M. Bohm, E. Erdmann // Am Heart J. - 1990. - V. 119.-P. 899-904.

207. Seals, D.R. Human ageing and the sympathoadrenal system / D.R. Seals, M.D. Esler//J Physiol. -2000. - V. 528. - P. 407-17.

208. Selkoe, D.J. Amyloid beta-protein and the genetics of Alzheimer's disease / D.J. Selkoe//J Biol Chem. - 1996. - V. 271. - P. 18295-8.

209. Selkoe, D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy / D.J. Selkoe // Physiol Rev. - 2001. - V. 81. - P. 741-66.

210. Selkoe, D.J. Alzheimer's disease is a synaptic failure / D.J. Selkoe // Science. -2002.-V. 298.-P. 789-91.

211. Seshadri, S. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease / S. Seshadri, A. Beiser, J. Selhub et al. // N Engl J Med. - 2002. - V. 346. - P. 476-83.

212. Shen, J.B. Lack of effect of McN-A-343 on membrane current and contraction in guinea pig ventricular myocytes / J.B. Shen, B. Jiang, A.J. Pappano // J Pharmacol Exp Ther. - 1999. - V. 290. - P. 641-8.

213. Shi, H. Identification and characterization of multiple subtypes of muscarinic acetylcholine receptors and their physiological functions in canine hearts / H. Shi, H. Wang, Z. Wang // Mol Pharmacol. - 1999. - V. 55. - P. 497-507.

214. Shi, J. Vascular abnormalities: the insidious pathogenesis of Alzheimer's disease /. J. Shi, G. Perry, M.A. Smith et al. //Neurobiol Aging. - 2000. - V. 21. - P. 357-61.

215. Shizukuda, Y. Subtype specific roles of beta-adrenergic receptors in apoptosis of adult rat ventricular myocytes / Y. Shizukuda, P.M. Buttrick // J Mol Cell Cardiol. -2002. - V. 34. - P. 823-31.

216. Shoenfeld, Y. Neuronal-binding antibodies from patients with antiphospholipid syndrome induce cognitive deficits following intrathecal passive transfer / Y. Shoenfeld, A. Nahum, A.D. Korczyn et al. // Lupus. - 2003. - V. 12. - P. 436-42.

217. Siegel, R.E. Muscarinic receptors and responses in intact embryonic chick atrial and ventricular heart cells / R.E. Siegel, G.D. Fischbach // Dev Biol. - 1984. - V. 101. -P. 346-56.

218. Sims, N.R. Presynaptic cholinergic dysfunction in patients with dementia / N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen et al. // J Neurochem. - 1983. - V. 40. - P. 503-9.

219. Skeberdis, V.A. Beta-2 adrenergic activation of L-type Ca++ current in cardiac myocytes / V.A. Skeberdis, J. Jurevicius, R. Fischmeister A // J Pharmacol Exp Ther. -1997.-V. 283.-P. 452-61.

220. Smith, E.E. Beta-amyloid, blood vessels, and brain function / E.E. Smith, S.M. Greenberg // Stroke. - 2009. - V. 40. - P. 2601-6.

221. Soeder, K.J. The beta3-adrenergic receptor activates mitogen-activated protein kinase in adipocytes through a Gi-dependent mechanism / K.J. Soeder, S.K. Snedden, W. Cao et al. // J Biol Chem. - 1999. - V. 274. - P. 12017-22.

222. Sorota, S. Comparison of muscarinic receptor properties in hatched chick heart atrium and ventricle / S. Sorota, L.P. Adam, A.J. Pappano // J Pharmacol Exp Ther. -1986.-V. 236.-P. 602-9.

223. Sparks, D.L. Temporal sequence of plaque formation in the cerebral cortex of non-demented individuals / D.L. Sparks, H. Liu, S.W. Scheff et al. // J Neuropathol Exp Neurol. - 1993. - V. 52. - P. 135-42.

224. Stampfer, M.J. Cardiovascular disease and Alzheimer's disease: common links / M.J. Stampfer // J Intern Med. - 2006. - V. 260. - P. 211-23.

225. Steinberg, S.F. The molecular basis for distinct beta-adrenergic receptor subtype actions in cardiomyocytes / S.F. Steinberg // Circ Res. - 1999. - V. 85. - P. 1101-11.

226. Stewart, R. Vascular risk factors and Alzheimer's disease / R. Stewart, M. Prince, A. Mann // Aust N Z J Psychiatry. - 1999. - V. 33. - P. 809-13.

227. Stopa, E.G. Cerebral cortical arteriolar angiopathy, vascular beta-amyloid, smooth muscle actin, Braak stage, and APOE genotype / E.G. Stopa, P. Butala, S. Salloway et al. // Stroke. - 2008. - V. 39. - P. 814-21.

228. Strittmatter, W.J. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease / W.J. Strittmatter, A.M. Saunders, D. Schmechel et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. -V. 90.-P. 1977-81.

229. Strosberg, A.D. Structure and function of the beta 3-adrenergic receptor / A.D. Strosberg // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1997. - V. 37. - P. 421-50.

230. Struble, R.G. Cholinergic innervation in neuritic plaques / R.G. Struble, L.C. Cork, P.J. Whitehouse et al. // Science. - 1982. - V. 216. - P. 413-5.

231. Sun, L.S. Muscarinic receptor heterogeneity in neonatal rat ventricular myocytes in culture / L.S. Sun, F. Huber, R.B. Robinson et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 1996. -V. 27.-P. 455-61.

232. Sun, M.K. Links between Alzheimer's disease and diabetes / M.K. Sun, D.L. Alkon // Timely Top Med Cardiovasc Dis. - 2006. - V. 10. - P. E24.

233. Takechi, R. Three-dimensional colocalization analysis of plasma-derived apolipoprotein B with amyloid plaques in APP/PS1 transgenic mice / R. Takechi, S. Galloway, M. Pallebage-Gamarallage et al. // Histochem Cell Biol. - 2009. - V. 131. - P. 661-6.

234. Takeda, S. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling / S. Takeda, N. Sato, D. Takeuchi et al. // Hypertension. - 2009. - V. 54. - P. 1345-52.

235. Takeda, S. Diabetes-accelerated memory dysfunction via cerebrovascular inflammation and Abeta deposition in an Alzheimer mouse model with diabetes / S. Takeda, N. Sato, K. Uchio-Yamada et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - V. 107. -P. 7036-41.

236. Takeda, T. Presenilin 2 regulates the systolic function of heart by modulating Ca2+ signaling / T. Takeda, M. Asahi, O. Yamaguchi et al. // FASEB J. - 2005. - V. 19. - P. 2069-71.

237. Takeuchi, M. Possible involvement of advanced glycation end-products (AGEs) in the pathogenesis of Alzheimer's disease / M. Takeuchi, S. Yamagishi // Curr Pharm Des. - 2008. - V. 14.-P. 973-8.

238. Taniuchi, N. Decreased proliferation of hippocampal progenitor cells in APPswe/PSldE9 transgenic mice / N. Taniuchi, T. Niidome, Y. Goto et al. // Neuroreport. - 2007. - V. 18. - P. 1801-5.

239. Terzic, A. Cardiac alpha 1-adrenoceptors: an overview / A. Terzic, M. Puceat, G. Vassort et al. // Pharmacol Rev. - 1993. - V. 45. - P. 147-75.

240. Thal, D.R. Capillary cerebral amyloid angiopathy is associated with vessel occlusion and cerebral blood flow disturbances / D.R. Thal, E. Capetillo-Zarate, S. Larionov et al. // Neurobiol Aging. - 2009. - V. 30. - P. 1936-48.

241. Thai, D.R. Cerebral amyloid angiopathy and its relationship to Alzheimer's disease / D.R. Thal, W.S. Griffin, R.A. De Vos et al. // Acta Neuropathol. - 2008. - V. 115. - P. 599-609.

242. Tian, J. Cerebral amyloid angiopathy and dementia / J. Tian, J. Shi, D.M. Mann // Panminerva Medica. - 2004. - V. 46. - P. 253-64.

243. Tiret, L. ApoE polymorphism and predisposition to coronary heart disease in youths of different European populations. The EARS Study. European Atherosclerosis Research Study / L. Tiret, P. De Knijff, H.J. Menzel et al. // Arterioscler Thromb. -1994.-V. 14.-P. 1617-24.

244. Tsukuda, K. Cognitive deficit in amyloid-beta-injected mice was improved by pretreatment with a low dose of telmisartan partly because of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation / K. Tsukuda, M. Mogi, J. Iwanami et al. // Hypertension. - 2009. - V. 54. - P. 782-7.

245. Turdi, S. Cardiomyocyte contractile dysfunction in the APPswe/PSldE9 mouse model of Alzheimer's disease / S. Turdi, R. Guo, A.F. Huff et al. // PLoS One. - 2009. -V. 4.-P. e6033.

246. Tzourio, C. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease / C. Tzourio, C. Anderson, N. Chapman et al. // Arch Intern Med. - 2003. - V. 163. - P. 1069-75.

247. Ueda, K. Amyloid beta protein potentiates Ca2+ influx through L-type voltage-sensitive Ca2+ channels: a possible involvement of free radicals / K. Ueda, S. Shinohara, T. Yagami et al. // J Neurochem. - 1997. - V. 68. - P. 265-71.

248. Ungerer, M. Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta 1-adrenergic receptors in the failing human heart / M. Ungerer, M. Böhm, J.S. Elce et al. // Circulation. - 1993. - V. 87. - P. 454-63.

249. Van Nostrand, W.E. Pathologic amyloid beta-protein cell surface fibril assembly on cultured human cerebrovascular smooth muscle cells / W.E. Van Nostrand, J.P. Melchor, L. Ruffini //J Neurochem. - 1998. - V. 70. - P. 216-23.

250. Van Oijen, M. Atherosclerosis and risk for dementia / M. Van Oijen, F.J. De Jong, J.C. Witteman et al. // Ann Neurol. - 2007. - V. 61. - P. 403-10.

251. Van Spronsen, A. The promoter and intron/exon structure of the human and mouse beta 3-adrenergic-receptor genes / A. Van Spronsen, C. Nahmias, S. Krief et al. // Eur J Biochem. - 1993. - V. 213. - P. 1117-24.

252. Varghese, P. beta(3)-adrenoceptor deficiency blocks nitric oxide-dependent inhibition of myocardial contractility / P. Varghese, R.W. Harrison, R.A. Lofthouse et al. // J Clin Invest. - 2000. - V. 106. - P. 697-703.

253. Vinters, H.V. Microvasculature in brain biopsy specimens from patients with Alzheimer's disease: an immunohistochemical and ultrastructural study / H.V. Vinters, D.L. Secor, S.L. Read et al. // Ultrastruct Pathol. - 1994. - V. 18. - P. 333-48.

254. Vitek, M.P. Advanced glycation end products contribute to amyloidosis in Alzheimer disease / M.P. Vitek, K. Bhattacharya, J.M. Glendening et al. //• Proc Natl Acad Sci USA.- 1994. - V. 91. - P. 4766-70.

255. Wada-Isoe, K. Diagnostic markers for diagnosing dementia with Lewy bodies: CSF and MIBG cardiac scintigraphy study / K. Wada-Isoe, M. Kitayama, K. Nakaso et al. // J Neurol Sci. - 2007. - V. 260. - P. 33-7.

256. Wagner, J. On the presence and distribution of alpha-adrenoceptors in the heart of various mammalian species / J. Wagner, O.E. Brodde // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1978. - V. 302. - P. 239-54.

257. Waldstein, S.R. Nonlinear relations of blood pressure to cognitive function: the Baltimore Longitudinal Study of Aging / S.R. Waldstein, P.P. Giggey, J.F. Thayer et al. // Hypertension. - 2005. - V. 45. - P. 374-9.

258. Walsh, D.A. Multiple pathway signal transduction by the cAMP-dependent protein kinase / D.A. Walsh, S.M. Van Patten // FASEB J. - 1994. - V. 8. - P. 1227-36.

259. Walsh, D.M. A beta oligomers - a decade of discovery / D.M. Walsh, D.J. Selkoe // J Neurochem. - 2007. - V. 101. - P. 1172-84.

260. Wang, H. Pilocarpine modulates the cellular electrical properties of mammalian hearts by activating a cardiac M3 receptor and a K+ current / H. Wang, H. Shi, Y. Lu et al. // Br J Pharmacol. - 1999. - V. 126. - P. 1725-34.

261. Wei, J.W. Regional and subcellular distribution of myocardial muscarinic cholinergic receptors / J.W. Wei, P.V. Sulakhe // Eur J Pharmacol. - 1978. - V. 52. - P. 235-8.

262. Weisgraber, K.H. Human apolipoprotein E: the Alzheimer's disease connection / K.H. Weisgraber, R.W. Mahley // FASEB J. - 1996. - V. 10. - P. 1485-94.

263. Wess, J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors / J. Wess // Crit Rev Neurobiol. - 1996. - V. 10. - P. 69-99.

264. White, M. Age, hypertension, and cardiac responses to beta-agonist in humans / M. White, A. Fourney, F.H. Leenen // Clin Pharmacol Ther. - 1998. - V. 63. - P. 663-71.

265. White, M. Aging and cardiovascular responsiveness to beta-agonist in humans: role of changes in beta-receptor responses versus baroreflex activity / M. White, F.H. Leenen // Clin Pharmacol Ther. - 1994. - V. 56. - P. 543-53.

266. Whitehouse, P.J. Alzheimer disease: plaques, tangles, and the basal forebrain / P.J. Whitehouse, R.G. Struble, A.W. Clark et al. // Ann Neurol. - 1982. - V. 12. - P. 494.

267. Whitmer, R.A. Type 2 diabetes and risk of cognitive impairment and dementia / R.A. Whitmer// CurrNeurol Neurosci Rep. - 2007. - V. 7. - P. 373-80.

268. Wu, A. Alzheimer's amyloid-beta peptide inhibits sodium/calcium exchange measured in rat and human brain plasma membrane vesicles / A. Wu, C.A. Derrico, L. Hatem et al. // Neuroscience. - 1997. - V. 80. - P. 675-84.

269. Wyss-Coray, T. Inflammation in Alzheimer disease: driving force, bystander or beneficial response? / T. Wyss-Coray // Nat Med. - 2006. - V. 12. - P. 1005-15.

270. Xiao, R.P. Coupling of beta2-adrenoceptor to Gi proteins and its physiological relevance in murine cardiac myocytes / R.P. Xiao, P. Avdonin, Y.Y. Zhou et al. // Circ Res. - 1999.-V. 84.-P. 43-52.

271. Xiao, R.P. Beta 2-adrenergic receptor-stimulated increase in cAMP in rat heart cells is not coupled to changes in Ca2+ dynamics, contractility, or phospholamban

phosphorylation / R.P. Xiao, C. Hohl, R. Altschuld et al. // J Biol Chem. - 1994. - V. 269.-P. 19151-6.

272. Xiao, R.P. Functional coupling of the beta 2-adrenoceptor to a pertussis toxin-sensitive G protein in cardiac myocytes / R.P. Xiao, X. Ji, E.G. Lakatta // Mol Pharmacol. - 1995. - V. 47. - P. 322-9.

273. Xiao, R.P. Beta 1-adrenoceptor stimulation and beta 2-adrenoceptor stimulation differ in their effects on contraction, cytosolic Ca2+, and Ca2+ current in single rat ventricular cells / R.P. Xiao, E.G. Lakatta // Circ Res. - 1993. - V. 73. - P. 286-300.

274. Yamada, M. G protein regulation of potassium ion channels / M. Yamada, A. Inanobe, Y. Kurachi // Pharmacol Rev. - 1998. - V. 50. - P. 723-60.

275. Yan, S.D. RAGE and Alzheimer's disease: a progression factor for amyloid-beta-induced cellular perturbation? / S.D. Yan, A. Bierhaus, P.P. Nawroth et al. // J Alzheimers Dis. - 2009. - V. 16. - P. 833-43.

276. Yan, S.F. Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE): a formidable force in the pathogenesis of the cardiovascular complications of diabetes & aging / S.F. Yan, V. D'agati, A.M. Schmidt et al. // Curr Mol Med. - 2007. - V. 7. - P. 699-710.

277. Yano, H. Effects of valsartan, an angiotensin II receptor blocker, on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction who receive an angiotensin-converting enzyme inhibitor / H. Yano, K. Hibi, N. Nozawa et al. // Circ J. - 2012. - V. 76.-P. 1442-51.

278. Zaugg, M. Beta-adrenergic receptor subtypes differentially affect apoptosis in adult rat ventricular myocytes / M. Zaugg, W. Xu, E. Lucchinetti et al. // Circulation. - 2000. -V. 102.-P. 344-50.

279. Zhu, W.Z. Dual modulation of cell survival and cell death by beta(2)-adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes / W.Z. Zhu, M. Zheng, W.J. Koch et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - V. 98. - P. 1607-12.

280. Zhu, X. Vascular oxidative stress in Alzheimer disease / X. Zhu, M.A. Smith, K. Honda et al. // J Neurol Sci. - 2007. - V. 257. - P. 240-6.

281. Zimmer, E.R. In vivo tracking of tau pathology using positron emission tomography (PET) molecular imaging in small animals / E.R. Zimmer, A. Leuzy, V. Bhat et al. // Transl Neurodegener. - 2014. - V. 3. - P. 6.

282. Zipser, B.D. Microvascular injury and blood-brain barrier leakage in Alzheimer's disease / B.D. Zipser, C.E. Johanson, L. Gonzalez et al. // Neurobiol Aging. - 2007. - V. 28. - P. 977-86.

283. Zlokovic, B.V. New therapeutic targets in the neurovascular pathway in Alzheimer's disease / B.V. Zlokovic // Neurotherapeutics. - 2008. - V. 5. - P. 409-14.

284. Zlokovic, B.V. Low-density lipoprotein receptor-related protein-1: a serial clearance homeostatic mechanism controlling Alzheimer's amyloid beta-peptide elimination from the brain / B.V. Zlokovic, R. Deane, A.P. Sagare et al. // J Neurochem. -2010.-V. 115. - P. 1077-89.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1. Схематическое представление процесса расщепления БПА [6]...........16

Рисунок 2. Физиологическая и патологическая роль тау-белка...............................21

Рисунок 3. Механизм работы адренергических рецепторов в сердце.....................36

Рисунок 4. Схематическое изображение установки по определению сократимости миокарда PowerLab (AD Instruments, Австралия)......................................................53

Рисунок 5. Динамика обучаемости в Т-образном лабиринте...................................59

Рисунок 6. Исследование мышей в закрытом крестообразном лабиринте.............60

Рисунок 7. Исследование мышей в открытом поле...................................................61

Рисунок 8. Картины флуоресценции красителя тиофлавин S в препаратах мышей дикого типа и трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера....................63

Рисунок 9. Амплитудно-временные параметры сократительных ответов изолированных желудочков мыши с моделью болезни Альцгеймера....................66

Рисунок 10. Амплитудно-временные параметры сократительных ответов изолированных предсердий мыши с моделью болезни Альцгеймера.....................67

Рисунок 11. Влияние р-амилоидного пептида (10"6М) на амплитудные и временные параметры сокращения миокарда желудочков.......................................71

Рисунок 12. Влияние норадреналина (10"6) на амплитудные и временные параметры сократимости миокарда желудочков.......................................................72

Рисунок 13. Влияние различных концентраций карбахолина на силу сокращения миокарда мыши. А - предсердия, Б - желудочки......................................................77

Рисунок 14. Влияние карбахолина (10'5М) на сократимость миокарда мыши на фоне действия М-холиноблокаторов...........................................................................78

Рисунок 15. Влияние различных концентраций норадреналина на силу сокращения миокарда мыши.......................................................................................79

Рисунок 16. Влияние агонистов Р-адренорецепторов на силу сокращения миокарда мыши..............................................................................................................80

Рисунок 17. Экспрессия М1-холинорецепторов в миокарде предсердий мыши.... 83

Рисунок 18. Экспрессия М1-холинорецепторов в миокарде желудочков мыши... 84

Рисунок 19. Экспрессия М2-холинорецепторов в миокарде предсердий мыши.... 85

Рисунок 20. Экспрессия М2-холинорецепторов в миокарде желудочков мыши... 89

Рисунок 21. Экспрессия р1-адренорецепторов в миокарде предсердий мыши......90

Рисунок 22. Экспрессия Р1-адренорецепторов в миокарде желудочков мыши.....91

Рисунок 23. Экспрессия р2-адренорецепторов в миокарде предсердий мыши......92

Рисунок 24. Экспрессия р2-адренорецепторов в миокарде желудочков мыши.....93

л