Роль сигма-1 рецепторов в синаптической пластичности в норме и при ее нарушении, вызванном бета-амилоидным пептидом в переживающих срезах гиппокампа крысы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.06, кандидат наук Рогозин Павел Денисович

• Рогозин Павел Денисович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Рогозин Павел Денисович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Долговременная потенциация

1.1.1. Механизм долговременной потенциации

1.1.1.1. Ранняя долговременная потенциация

1.1.1.2. Поздняя долговременная потенциация

1.2. Долговременная депрессия

1.3. Болезнь Альцгеймера

1.3.1. Общие сведения и критерии болезни Альцгеймера

1.3.2. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера

1.3.3. Тау-гипотеза и её связь с амилоидной гипотезой болезни Альцгеймера

1.3.4. Механизм нейротоксичности Ар

1.4. Роль меди в нервной системе

1.4.1. Транспорт и распределение меди в мозге

1.4.2. Сигнальные функции меди в нервной ткани

1.4.3. Нейротоксичность меди и её связь с болезнью Альцгеймера

1.5. Метаботропные глутаматные рецепторы первой группы

1.5.1. Механизмы действия метаботропных глутаматных рецепторов I группы

1.5.2. Механизм mGluR I - индуцированной длительной депрессии в гиппокампе

1.5.3. Роль метаботропных глутаматных рецепторов 5 подтипа в нейротоксичности Ар

1.5.4. 3,5-ОНРО - селективный агонист метаботропных глутаматных рецепторов 1 группы

1.6.Сигма-1 рецепторы

1.6.1. Общие сведения о сигма рецепторах

1.6.2. Расположение в клетке и транслокация

1.6.3. Функции сигма-1 рецепторов в клетке

1.6.4. Роль сигма-1 рецепторов в патогенезе болезни Альцгеймера

1.6.5. Избирательный агонист сигма-1 рецепторов РКБ-084

2. МЕТОДИКА

2.1. Гиппокамп крысы

2.1.1. Морфология гиппокампа

2.1.2. Переживающие срезы гиппокампа

2.1.3. Вызванная активность

2.2. Животные

2.3. Приготовление препаратов

2.4. Установка для регистрации вызванной активности

2.5. Инкубационный раствор

2.6. Электрофизиология

2.7. Протокол регистрации и обработка данных

2.8. Вещества, хранение и использование

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

2

3.1. Исследование действия PRE-084 на функциональные характеристики синаптической передачи в поле СА1

3.1.1. Кривые вход-выход

3.1.2. Действия прямой аппликации РЯЕ-084 на динамику амплитуды пПД

3.1.3. Коэффициент парного отношения

3.2. Исследование действия PRE-084 и бета-амилоидного пептида на синаптическую пластичность в поле СА1

3.2.1. Исследование влияния прямой аппликации ЛР1-42 на долговременную потенциацию

в поле СЛ1 гиппокампа крысы

Во всех контрольных экспериментах при перфузии нормальным физиологическим раствором спустя 30 минут после ВЧС (100 Гц, 1 с) амплитуда ответа в среднем составила 157,3±8,4% от базового уровня до ВЧС (п=14) (рисунок 18А)

3.2.2. Исследование влияния прямой аппликации РЯЕ-084 на долговременную потенциацию в поле СЛ1 гиппокампа крысы

3.2.3. Исследование влияния прямой аппликации РЯЕ-084 на долговременную потенциацию в поле СЛ1 гиппокампа крыс нарушенную ЛРь42

3.3. Исследование действия РЯЕ-084 на долговременную потенциацию в поле СЛ1 гиппокампа крыс, нарушенную ионами меди

3.4. Исследование действия РЯЕ-084 на долговременную депрессию в поле СЛ1 гиппокампа крыс, вызванную аппликацией S-3,5-DHPG

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Влияние PRE-084 на базовую синаптическую передачу и кратковременную пластичность

4.2. Влияние PRE-084 на долговременную потенциацию, нарушенную бета-амилоидным пептидом

2+

4.3. Влияние PRE-084 на долговременную потенциацию, нарушенную ионами ^

4.4. Влияние PRE-084 на длительную депрессию, вызванную активацией метаботропных глутаматных рецепторов I группы

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

АЦП/ЦАП - аналого-цифровой преобразователь

БА - болезнь Альцгеймера

ВПСП - возбуждающий постсинаптический потенциал

ВЧС - высокочастотная стимуляция

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ДД - долговременная депрессия

ДП - долговременная потенциация

КШ - коллатерали Шаффера

НФК - нейрофибриллярный клубок

ПД - потенциал действия

СБ - сенильные бляшки

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

Ав - бета-амилоидный пептид

AMPA - a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid APP - амилоидный белок-предшественник ASIC - кислото-чувствительные ионные каналы

BiP - связывающий иммунноглобулиновый белок CaMK II - кальций-кальмодулин-зависимая киназа 2 CREB - cyclic AMP-response binding protein DHEAS - сульфат дегидроэпиандростерон 3,5-DHPG - 3,5-дигидроксифенилглицин DMT - диметилтриптамин

MAM - ассоциированный с митохондрией эндоплазматический ретикулум

MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа

mGluR - метаботропный глутаматный рецептор

nAChR - никотиновый ацетилхолиновый рецептор

NMDA - N-methyl-D-aspartate

IP3 - инозитолтрифосфат

PKA - протеинкиназа А

PKC - протеинкиназа С

PKMZ - протеинкиназа M, зета

Sig-1R - сигма-1 рецептор

SK - калиевые каналы малой проводимости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль сигма-1 рецепторов в синаптической пластичности в норме и при ее нарушении, вызванном бета-амилоидным пептидом в переживающих срезах гиппокампа крысы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень проработанности проблемы

Синаптическая пластичность является одним из фундаментальных свойств нервной ткани, обеспечивающих такие важные функции мозга как обучение и память (Скребицкий, Чепкова, 1999; Bliss, Cooke, 2011; Скребицкий, Штарк, 2012; Tidball et al., 2017). Кроме того, способность нейронов избирательно менять эффективность синаптической передачи необходима при развитии различных областей мозга (Hensh, 2005). Большое количество исследований поведения животных показало, что препараты или воздействия, нарушающие синаптическую пластичность, нарушают и способность животных к обучению (Coyle, Tsai, 2004; Shankar et al., 2008; Nozari et al., 2014; Shinohara, Hata, 2014).

Подходящей моделью, воспроизводящей свойства реальных физиологических процессов и одновременно позволяющей осуществлять молекулярные и электрофизиологические исследования механизмов синаптической пластичности, является модель долговременной потенциации ответов пирамид поля СА1 гиппокампа на стимуляцию коллатералей Шаффера, предложенная Блиссом и Ломо (Bliss, Lomo, 1973). На сегодня достигнут значительный прогресс в использовании этой модели для исследования молекулярных аспектов работы мозга как в норме, так и при патологии, в частности, при моделировании болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, нарушающим когнитивные способности мозга, механизмы которого остаются до конца неясными. На данный момент не существует специфического лечения этого заболевания. При этом проблема в области поиска лекарств от этой болезни стоит очень остро: почти все препараты, дошедшие до третьей стадии клинических испытаний, не замедляют и не предотвращают когнитивное угасание больных людей (Mehta et al., 2017). Одной из основных причин болезни Альцгеймера является накопление в нервной ткани бета-амилоидного пептида (Mucke, Selkoe, 2012; Armstrong, 2013; Cline et al., 2018). На

модели долговременной потенциации в срезах гиппокампа было показано, что бета-амилоидный пептид нарушает её нормальное развитие (Chen et al., 2002; Ivanov et al., 2015; Li et al., 2018; Samidurai et al., 2018). Эти данные позволяют использовать нарушение долговременной потенциации бета-амилоидным пептидом для моделирования некоторых важных аспектов болезни Альцгеймера и изучения таким образом действия фармакологических препаратов, призванных корректировать нарушения когнитивных функций.

Было выявлено несколько ключевых факторов, опосредующих влияние бета-амилоида на синаптические процессы или усугубляющих его. К ним относится, в частности, изменение гомеостаза ионов меди в нервной системе при болезни Альцгеймера (Vaz et al, 2017), что может значительно ухудшать прогноз заболевания. Показано, что Cu2+ может как самостоятельно нарушать синаптическую пластичность при её избытке во внеклеточном пространстве (Salazar-Weber, Smith, 2011), так и в комплексе с бета-амилоидным пептидом и клеточным прионным белком (Jin et al., 2011). Вторым важным фактором, опосредующим нейротоксичность амилоидного пептида, является активация метаботропных глутаматных рецепторов 5 подтипа (mGluR5). Чрезмерная активация этих рецепторов запускает в гиппокампе и других структурах мозга долговременную депрессию синаптической передачи, которую некоторые авторы рассматривают как часть патологического действия бета-амилоида (Hsieh et al., 2006). Большое число исследований подтвердило непосредственное и обязательное участие mGluR5 в активации молекулярных каскадов, запускаемых бета-амилоидным пептидом либо напрямую, либо через другие процессы, наблюдаемые в ЦНС при накоплении этого агента (Um et al., 2013; Haas et al., 2014; Zhang et al., 2015). Эти данные позволяют предположить участие ионов меди и метаботропных глутаматных рецепторов 5 типа в патологических перестройках синаптических процессов, происходящих при развитии болезни Альцгеймера.

Сравнительно недавно обнаружили, что сигма-рецепторы, ранее считавшиеся одним из подклассов опиодных рецепторов, обладают отличной от

остальных опиоидных рецепторов структурой и профилем активирующих лигандов (Hayashi, Su, 2007; Hayashi, Su, 2010). Было показано, что один из типов этих рецепторов - сигма-1 рецептор - обладает выраженной шаперонной активностью, то есть может корректировать неправильную третичную и четвертичную структуры белков, и регулирует многие физиологически важные процессы в мозге, например, ацетилхолиновую и глутаматную передачи, кальциевый гомеостаз, взаимодействие митохондрий и эндоплазматического ретикулума, и также пролиферацию клеток и рост дендритов (Hayashi, Su, 2007; Tchedre et al., 2008; Tsai et al., 2009; van Waarde et al., 2011). Широкий спектр действия сигма-1 рецепторов, а также данные об изменении распределения этих рецепторов в мозге больных, позволили высказать предположение о возможном терапевтическом потенциале агонистов сигма-1 рецепторов при лечении многих неврологических и психических заболеваний, среди которых выделают и болезнь Альцгеймера (Jansen et al., 1993; Cobos et al., 2008; Mishina et al., 2008). Было показано антиамнестическое действие агонистов сигма -1 рецепторов на животных моделях болезни Альцгеймера (Marrazzo et al., 2005; Meunier et al., 2006a), нейропротекторное действие на культурах нейронов ( Villard et al., 2009). Однако действие агонистов сигма-1 рецепторов на нарушение долговременной потенциации и другие формы пластичности в переживающих срезах гиппокампа в литературе не описано, что определило цель данной работы.

Целью настоящей работы являлось исследование действия избирательного агониста сигма-1 рецепторов PRE-084 на синаптическую пластичность в срезах гиппокампа крыс в норме и при ее нарушениях, вызванных бета-амилоидным пептидом. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние аппликации PRE-084 на функциональные характеристики синаптической передачи в системе коллатерали Шаффера -пирамиды поля СА1 гиппокампа.

2. Изучить действие PRE-084 на свойства долговременной потенциации синаптической передачи в системе коллатерали Шаффера - пирамиды поля СА1 гиппокампа.

3. Воспроизвести модель повреждения долговременной потенциации в системе коллатерали Шаффера - пирамиды поля СА1 гиппокампа бета-амилоидным пептидом.

4. Изучить действие PRE-084 на долговременную потенциацию, нарушенную действием бета-амилоидного пептида.

5. Изучить действие PRE-084 на долговременную потенциацию, нарушенную действием ионов ^2+.

6. Изучить действие PRE-084 на долговременную депрессию, вызванную аппликацией S-3,5-DHPG.

Научная новизна работы. В научной литературе, несмотря на пристальное внимание к сигма-1 рецепторам, практически отсутствуют работы с применением регистрации популяционных ответов нейронов при использовании различных моделей нарушения пластичности синаптической передачи. В нашей работе впервые получены данные об отсутствии влияния избирательного агониста сигма -1 рецепторов PRE-084 на функциональные характеристики синаптической передачи в поле СА1 гиппокампа крысы. Также обнаружено, что РЯБ-084 не меняет кратковременную пластичность в поле СА1 крысы. Впервые исследовано влияние PRE-084 в разных концентрациях на долговременную потенциацию в контрольных условиях и на модели нарушения синаптической пластичности бета-амилоидным пептидом. Обнаружено, что активация сигма-1 рецепторов вызывает увеличение потенциации в контрольных условиях и предотвращает её нарушения бета-амилоидом. Впервые исследовано влияние активации сигма-1 рецепторов PRE-084 в условиях нарушения долговременной потенциации в поле СА1 гиппокампа крысы ионами меди (Си ), показана неспособность агониста предотвратить это нарушение. Впервые показано усиление длительной депрессии в поле СА1 гиппокампа крыс, индуцированной активацией I группы метаботропных глутаматных рецепторов, под действием активации сигма-1 рецепторов избирательным агонистом PRE-084.

В целом проведённое исследование продемонстрировало возможность модуляции различных форм синаптической пластичности под действием PRE-084 в поле СА1 гиппокампа крысы.

Научно-практическая значимость работы. Полученные в данном исследовании результаты демонстрируют, что модулирующие действие активации сигма-1 рецепторов на синаптическую пластичность может лежать в основе нейропротекторных эффектов, вызываемых активацией этих рецепторов на уровне целого организма. Полученные данные позволяют высказывать предположения о вероятных механизмах действия активных сигма-1 рецепторов на синаптические процессы и их пластические свойства.

С точки зрения фундаментальной значимости работы, полученные данные подтверждают идеи о широком спектре действия сигма -1 рецепторов в клетках не только на уровне молекулярных взаимодействий, но и на уровне их влияния на функциональные изменения синаптических процессов в нейронах гиппокампа.

Проведённая работа обуславливает целесообразность дальнейшего изучения механизмов влияния сигма-1 рецепторов на синаптические процессы в нервной системе и свидетельствует о перспективности сигма-1 рецепторов как мишеней для поиска новых нейропротекторных препаратов.

Методология исследования. В работе использовался метод внеклеточной регистрации вызванных потенциалов пирамид поля СА1 гиппокампа при стимуляции коллатерали Шаффера. Работа проведена на переживающих срезах гиппокампа крысы. Для изучения влияния исследуемого препарата использовались модели нормальной долговременной потенциации, модели нарушения потенциации бета-амилоидным пептидом, ионами меди. Для индукции длительной депрессии синаптической передачи использовался агонист первой группы метаботропных глутаматных рецепторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активация сигма-1 рецепторов избирательным агонистом PRE-084 не влияет на базовые параметры синаптической передачи: крутизну нарастания пВПСП и амплитуду фокальных потенциалов действия в поле CA1 гиппокампа крысы.

2. Коэффициент парного отношения при парной стимуляции коллатералей Шаффера не изменяется при активации сигма -1 рецепторов, что свидетельствует об отсутствии их влияния на кратковременную пластичность и выброс медиатора.

3. Активация сигма-1 рецепторов избирательным агонистом PRE-084 играет существенную роль в различных формах долговременной синаптической пластичности в норме и при процессах, моделирующих её нарушение при болезни Альцгеймера.

Апробация работы. Данные, полученные в работе, представлены в виде докладов или стендовых сообщений на IV Всероссийской конференции с международным участием «Гиппокамп и память: норма и патология», Пущино, Россия 2018; III Всероссийской молодёжной конференции с международным участием «Нейробиология интегративных функций мозга», посвящённой 100-летию Физиологического общества им. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия, 2017; 3rd Neurological disorders summit, Burlingame, USA, 2017; 6th FAONS Congress and the 11th Biennial Conference of CNS, Wuzhen, China, 2015; Второй Всероссийской конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные проблемы нейронаук: функциональная асимметрия, нейропластичность нейродегенерация», Москва, Россия, 2016; XII Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии», Судак, Россия, 2016.

Публикации. По результатам работы опубликовано 4 печатные работы в журналах, индексируемых аналитическими базами Scopus, Web of Science, RSCI и

рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ.03.06 по специальности 03.03.06 -нейробиология.

Объем и структура диссерации. Диссертация состоит из 8 разделов, включая введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение, заключение, выводы и список литературы, включающий 6 отечественных и 236 зарубежных источников. Общий объём работы - 125 страниц, содержит 26 рисунков.

Работа была выполнена при поддержке грантов РФФИ (13-04-00326 и 14-0400391), РНФ 16-15-00235, а также грантом номер 517.2014.4 фонда поддержки ведущих научных школ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Долговременная потенциация

Одно из основных свойств нервной ткани - пластичность, то есть

способность к адаптивным перестройкам. Именно пластичность обеспечивает такие важнейшие свойства нервной системы, как память и обучение, а также её развитие и компенсаторные механизмы после травм. В качестве основы памяти и обучения рассматривают синаптическую пластичность - способность каждого конкретного синапса снижать или повышать эффективность своей передачи.

Психологом Дональдом Хеббом в 1949 году была сформулирована гипотеза о том, что запоминание происходит в результате изменения силы синаптической передачи между одновременно активирующимися клетками, однако долгое время никаких экспериментальных подтверждений этому не было (Hebb, 1949, цит. по Bliss, Cooke, 2011). В 60-х годах прошлого века Тимом Блиссом и Терье Ломо получены первые экспериментальные доказательства этой гипотезы, основанные однако на ещё более ранних наблюдениях. Авторы оголяли дорсальный гиппокамп анестезированных кроликов и вживляли стимулирующие электроды в область перфорантного пути, а регистрирующие - в область синапсов между его волокнами и клетками-зёрнами зубчатой извилины. Три - четыре секунды высокочастотной (до 100 им/с) стимуляции волокон приводили к длительному (до 10 часов) усилению последующих ответов клеток-зёрен в ответ на одиночный импульс. Усиление выражалось в увеличении амплитуды возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) и популяционного потенциала действия волокон клеток-зёрен. Авторы назвали это усиление долговременной потенциацией (ДП) (Bliss, Lomo, 1973). Позже было обнаружено, что потенциация может сохраняться месяцами in vivo. Феномен ДП быстро захватил умы исследователей, как потенциальный механизм памяти. Было проведено множество физиологических, биохимических, фармакологических и поведенческих экспериментов, подтвердивших важность этого процесса в синаптической пластичности, и, таким образом, практически в обеспечении функционирования,

развитии и патологии нервной системы (Hensch, 2005, Bliss, Cooke, 2011). Однако до сих пор нет однозначного мнения среди исследователей: является ли ДП основным процессом в формировании памяти, или есть более общие механизмы, частью которых является ДП. По мнению одного из первооткрывателей ДП этот вопрос будет решен, если только удастся создать у животного искусственные воспоминания о событиях, которые оно не переживало (Neves et al., 2008; Bliss, Cooke, 2011).

1.1.1. Механизм долговременной потенциации

На данный момент ДП представляется наиболее вероятным молекулярным механизмом если не памяти, то, по крайней мере, пластических процессов в синапсе. Со времени открытия ДП её удалось обнаружить не только в разных областях гиппокампа, но и практически во всех отделах мозга: мозжечке, миндалине, новой коре. Более того, выяснилось, что нет универсального механизма ДП, в каждом случае он зависит от региона мозга и экспериментальных условий. Большая часть исследований ДП, проведённых на синапсах между пирамидами CA3 и CA1, тем не менее, позволила выявить некоторые наиболее общие закономерности развития ДП. ДП подразделяют на раннюю и позднюю по времени процессов, происходящих в нейроне.

1.1.1.1. Ранняя долговременная потенциация

К ранней ДП относят процессы, происходящие в первые 60 минут после тетанического раздражения, в частности, инициация ДП (Abbas et al., 2015). Без сомнения, в инициации ДП принимает участие повышение концентрации ионов кальция в определённых компартментах клетки (Nicoll, Malenka, 1995). Далее, кальций, как вторичный посредник, внутри клеток может влиять на огромное количество молекулярных каскадов. Внутрь постсинаптической клетки кальций может попасть двумя путями: через потенциал-зависимые каналы или через глутаматные рецепторы, среди которых важную роль играют NMDA (N-methyl-D-aspartate) и AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid)

14

рецепторы.

NMDA-зависимый путь развития длительной потенциации

Этот механизм впервые был обнаружен в ставшей «классической» ДП между КШ и апикальными дендритами пирамид CA1 у взрослых животных. При единичной стимуляции КШ выделяющийся из терминалей глутамат активирует

NMDA и AMPA рецепторы постсинаптической мембраны, однако NMDA каналы

2+

остаются закрытыми, так как имеют Mg пробку в канале. Магниевый блок NMDA канала устраняется при достижении определённого уровня деполяризации. При высокочастотной стимуляции количества натрия, вошедшего через AMPA каналы, оказывается достаточно для деполяризации клетки до порога, необходимого для выхода магния из NMDA канала, освобождая его для потока кальция (Bliss, Collmgridge, 1993). Таким образом, после тетанизации в постсинапсе накапливается кальций, и длительности этого повышения концентрации кальция достаточно для запуска ДП. В роли и последовательности молекулярных каскадов, запускаемых кальцием, не все исследователи столь уверенны, однако, точно можно сказать, что необходимо активировать кальций-кальмодулин-зависимую киназу 2 (CaMK II), причём неважно, каким образом её активировать (Lisman et al., 2012). Модуляторы, увеличивающие разными способами активность CaMK II, также играют важную роль в ДП, например, протеинкиназа А (PKA) может активировать ингибитор 1, подавляющий фосфатазу 1, которая угнетает автофосфорилирование CaMK II (Brown et al., 2000). Роль других киназ, таких как PKC, MAPK, PI3, несмотря на многочисленные исследования, нуждается в дальнейших уточнениях (Malenka, Bear, 2004; Bliss, Cooke, 2011). Сам механизм усиления синаптической передачи, по мнению большинства исследователей, заключается в активность-зависимой регуляции числа AMPA рецепторов на постсинаптической мембране (Song, Huganir, 2002; Bredt, Nicoll, 2003) или же их биофизических свойств через фосфорилирование (Lee et al., 2003). Кроме того, существует возможность модулирования пресинаптического выброса медиатора. Главными кандидатами на

15

эту роль являются молекулы адгезии (Sudhof, 2001). В данном случае правило Хебба соблюдается благодаря сенсору одновременной активации пресинапса и постсинапса - NMDA рецептора. Такая схема индукции ДП делает возможным кооперативность входов по правилу Хебба: если слабый вход будет активирован одновременно с сильным, его проводимость увеличится, что может быть интерпретировано как основа ассоциативного обучения (Bliss, Cooke, 2011).

NMDA-независимая индукция длительной потенции

В некоторых регионах мозга, в том числе и в гиппокампе между мшистыми волокнами зубчатой фасции и пирамидами CA3, было обнаружено, что блок NMDA рецепторов не вызывает нарушения в индукции ДП, что означает наличие другого механизма индукции (Nicoll, Malenka, 1995; Malenka, Bear, 2004). Считается, что такая ДП запускается пресинаптическим входом кальция, который активирует аденилатциклазу и через цАМФ активирует PKA. Работа PKA обеспечивает усиление выброса медиатора за счет увеличения зон выброса и вовлечение молчащих синапсов, (Reid et al., 2004). Такая ДП развивается медленно и нарушается специфичными блокаторами потенциал-зависимых кальциевых каналов. Некоторые исследователи выделяют этот вид ДП, другие считают, что он является дополнением к NMDA-зависимой ДП и не является необходимым для работы мозга. Этот вопрос остаётся открытым ( Bliss, Cooke, 2011).

1.1.1.2. Поздняя долговременная потенциация

Для того чтобы ДП могла претендовать на механизм памяти, изменения

силы синапса должны поддерживаться очень долго, желательно всю жизнь. На

сегодня общепринято, что этот процесс требует синтеза белка de novo. В

постсинапсе молекулы, вовлечённые в проведение сигнала из дендрита к ядру,

включают PKA, MAPK. MAPK фосфорилирует фактор транскрипции CREB,

активирующий много немедленных ранних генов, таких, как zif268 (Abraham,

Williams, 2003; Lynch, 2004). Ранние гены запускаю поздние гены - эффекторы,

16

непосредственно направляемые в нужный синапс, что приводит к долговременным изменениям в постинаптической клетке в виде увеличения числа рецепторов, активации молчащих синапсов или модуляциеи белков постсинаптической плотности (Herdegen, Leah, 1998). Таким образом, основным отличием ранней ДП от поздней является необходимость синтеза белка de novo (Lynch, 2004). Показано, что блокада синтеза белка в течение двух часов после тетанизации блокирует поддержание ДП (Herdegen, Leah, 1998). Интересно, что такая же зависимость наблюдается при обучении животных, например, в лабиринте Морриса, что позволяет предположить непосредственное участие ДП в консолидации памяти (Murav'eva, Anokhin, 2006). Однако нельзя не заметить проблему входоспецифичности: если для поддержания поздней ДП необходим синтез белков, усиливаться должны все входы на данную клетку. Так как этого не происходит, предполагают некий механизм «мечения» нужных шипиков (Redondo, Morris, 2011). Сравнительно недавние исследования показали, что эту роль может выполнять PKMZ, атипичная форма PKC, имеющая способность поддерживать свою активность значительно дольше, чем, например CaMK II. Кроме того блокирование активности этой киназы ингибирует уже инициированную ДП, возвращая силу передачи к начальному уровню (Sacktor, 2011). Вопрос, каким образом PKMZ взаимодействует с уже твёрдо доказанным механизмом ДП, остаётся открытым и активно изучается сейчас (Bliss, Cooke, 2011).

1.2. Долговременная депрессия

Помимо ДП в мозге обнаружено противоположное явление -долговременная депрессия (ДД) синаптической передачи. Первоначально этот процесс обнаружен в синапсах между параллельными волокнами и клетками Пуркинье в коре мозжечка, если их стимулировать одновременно с лазающими волокнами (Ito, 1989). Позднее такую же по механизму форму ДД обнаружили при низкочастотной стимуляции (0,5 - 3 Гц) КШ в поле CA1 (Oliet et al., 1997). Для запуска ДД требуется активация постсинаптических метаботропных глутаматных рецепторов первого типа (mGluR1) и деполяризация мембраны. mGluR1 рецепторы сопряжены с фосфолипазой C через G-белок и при активации вызывают активацию PKC. Механизм экспрессии ДД включает в себя клатрин-зависимый эндоцитоз AMPA рецепторов, сопряжённых с глутаматными рецепторами, которые фосфорилирует PKC (Chung et al., 2003). Апплицируя на срез гиппокампа агонист mGluR, можно вызвать ДД в CA1, которая нарушается при блокировке клатрин-зависимого эндоцитоза (Xiao et al., 2001). Показано, что длительное поддержание ДД осуществляется также как и ДП, с использованием синтеза белка (Malenka, Bear, 2004). Помимо mGluR-зависимой ДД, найдено несколько других механизмов её инициации: NMDA-зависимый в поле CA1, эндоканнабиоид-зависимый в мозжечке и гиппокампе.

Факторы, нарушающие память и поведение животных, часто также

вызывают нарушения ДП и ДД, например, вещества, блокирующие ток через

NMDA рецепторы (Cain, Vanderwolf, 1994). Характерные времена процессов

формирования памяти и консолидации воспоминаний, наблюдаемые

поведенческими методами, схожи с временами развития ранней и поздней стадии

ДП (Voronin, 1993). Наконец, естественные процессы угашения и выработки

условных рефлексов могут быть объяснены этими двумя формами синаптической

пластичности (Tsumoto, 1993). Таким образом, ДД и ДП, действительно, являются

главными кандидатами на роль клеточных механизмов обучения, памяти и

пластичности в целом (Скребицкий, Чепкова, 1999; Hensh, 2005; Bliss, Cooke,

2011). При этом ДП и ДД могут быть успешно использованы как простейшие

18

экспериментальные модели памяти для изучения не только фундаментальных основ этих процессов, но и прикладных аспектов, таких как разработка и тестирование фармакологических препаратов.

1.3. Болезнь Альцгеймера 1.3.1. Общие сведения и критерии болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА), на сегодня одна из самых распространённых причин старческого слабоумия, была описана Алоисом Альцгеймером в 1906 году. На гистологическом уровне заболевание проявляется в деградации нервных отростков и нейронов в определённых участках мозга, в частности, в височной и теменной коре, что сопровождается поведенческими проявлениями в виде различных когнитивных нарушений, в первую очередь памяти.

Современные исследователи выделяют до 8 разных причин деградации нервной ткани, включающие как внутренние, так и внешние факторы, например, вредные экологические условия и травмы (Armstrong, 2013). Одной из основных причин этих дегенеративных изменений на сегодня считается появление и увеличение числа в ткани мозга синильных бляшек (СБ) и нейрофибриллярных клубков (НФК) (Mucke, Selkoe 2012). Основным компонентом СБ является бета-амилоидный пептид (Aß), НФК - переплетения гиперфосфорилированного тау белка. Таким образом, БА относится к протеинопатиям и, в частности, таупатиям.

1.3.2. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера

Aß - это пептид с молекулярной массой ок. 4200 Да, состоящий из 39-42 аминокислотных остатков. Aß формируется при расщеплении трансмембранного белка-предшественника (amyloid precursor protein APP), в норме присутствующего на мембране эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи, а также на поверхности клеток. Считается, что APP участвует в модуляции пластичности и образовании синапсов (Priller et al., 2006). Полная структура APP ещё не расшифрована, но получены отдельные домены, а именно: а) участок, подобный

фактору роста, б) «кислый» участок, в) медь-связывающий участок, г) трансмембранный участок, д) С-концевой участок. В ходе посттрансляционного процессинга APP подвергается обработке многими ферментами для выполнения своей нормальной функции. Важным этапом обработки является расщепление APP секретазами. Альфа- и бета-секретазы отщепляют практически весь внеклеточный домен, однако, альфа-секретаза отщепляет неамилоидный участок APP (длиной в 654-670 аминокислот), который обладает нейротрофным эффектом и необходим для нормальной работы клетки. Бета-секретаза расщепляет APP дальше от мембраны, образуя промежуточный пептид, который затем расщепляется гамма-секретазой, образуя A0 длиной 40-42 аминокислот и внутриклеточный участок APP (De Strooper, Annaert, 2000). Таким образом, обработка APP альфа-секретазой предотвращает появление A0. В случае некорректной работы секретаз, A0 начинает накапливаться в везикулах, или снаружи клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рогозин Павел Денисович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Виноградова О. С. Гиппокамп и память. М.: изд-во Наука, 1975. 333 с.

2.Кудряшова И.В. Использование парной стимуляции коллатералей Шаффера для количественного определения эффективности ГАМКергического торможения при экстраклеточной регистрации фокальных потенциалов в поле СА1 гиппокампа// Журнал высшей нервной деятельности. 2015. Т. 65. № 2. С. 131-138.

3.Митюшов М.И., Емельянов Н.А., Мокрушин А.А., Войнер И.А., Багаева Т.Р. Переживающий срез мозга как объект нейрофизиологического и нейрохимического исследования. М.: Изд-во Наука, 1986. 127 с.

4.Мухамедьяров М.А., Зефиров А.Л. Влияние в-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты // Успехи физиологических наук. 2013. Т. 44. №1. С. 55-71.

5.Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспекте обучения и памяти // Журн. усп. физиол. наук. 1999. Т. 30. №4. С. 3-13.

6.Скребицкий В.Г., Штарк, М.В. Фундаментальные основы пластичности нервной системы // Вестник РАМН. 2012. № 9. С. 39-44.

7.Abbas A. K., Villers A., Ris L. Temporal phases of long-term potentiation (LTP): myth or fact? // Rev Neurosci. 2015. V. 26, № 5. P. 507-46.

8.Abraham W.C., Williams J.M. Properties and mechanisms of LTP maintenance // Neuroscientist. 2003. V. 9. P. 463-474.

9.Acevedo K. M., Hung Y. H., Dalziel A. H., Li Q.-X., Laughton K., Wikhe K., Rembach A., Roberts B., Masters C. L., Bush A. I., Camakaris J. Copper Promotes the Trafficking of the Amyloid Precursor Protein // Journal of Biological Chemistry. 2010. V. 286, № 10. P. 8252-8262.

10.Ackerman C. M., Lee S., Chang C. J. Analytical Methods for Imaging Metals in Biology: From Transition Metal Metabolism to Transition Metal Signaling // Analytical Chemistry. 2016. V. 89, № 1. P. 22-41.

11.Alger B.E., Teyler T.J. A monosynaptic fiber track studies in vitro: evidence of a hippocampal CA1 associational system? // Brain Res. Bull. 1977. V. 2. N.2. P. 355-365.

12.Alvarez H. M., Xue Y., Robinson C. D., Canalizo-Hernandez M. A., Marvin R. G., Kelly R. A., Mondragon A., Penner-Hahn J. E., O'Halloran T. V. Tetrathiomolybdate Inhibits Copper Trafficking Proteins Through Metal Cluster Formation // Science. 2009. V. 327, № 5963. P. 331-334.

13.Andersen P., Sundberg S.H., Sveen O., Wigstrom H. Specific long-lasting potentiation of synaptic transmission in hippocampal slices // Nature. 1977. V. 266. N. 5604. P. 736-737.

14.Antonini V., Prezzavento O., Coradazzi M., Marrazzo A., Ronsisvalle S., Arena E., Leanza G. Anti-amnesic properties of (+/-)-PPCC, a novel sigma receptor ligand, on cognitive dysfunction induced by selective cholinergic lesion in rats // J. Neurochem. 2009. V. 109. P. 744-754.

15.Anwyl R. Metabotropic glutamate receptors: electrophysiological properties and role in plasticity // Brain Research Reviews. 1999. V. 29, № 1. P. 83-120.

16.Armstrong R.A. What causes alzheimer's disease? // Folia Neuropathol. 2013. V. 51. P. 169-188.

17.Aydar E., Palmer C.P., Klyachko V.A., Jackson M.B. The sigma receptor as a ligand-regulated auxiliary potassium channel subunit // Neuron. 2002. V. 34. P. 399-410.

18.Balasuriya D., Stewart A.P., Edwardson J. M. The sigma-1 receptor interacts directly with GluN1 but not GluN2A in the GluN1/GluN2A NMDA receptor // J. Neurosci. 2013. V. 33. P. 18219-18224.

19.Bartlett T. E., Lu J., Wang Y. T. Slice orientation and muscarinic acetylcholine receptor activation determine the involvement of N-methyl D-aspartate receptor subunit GluN2B in hippocampal area CA1 long-term depression // Mol Brain. 2011. V. 4. P. 41.

20.Bellone C., Luscher C., Mameli M. Mechanisms of synaptic depression triggered by metabotropic glutamate receptors // Cellular and Molecular Life Sciences. 2008. V. 65, № 18. P. 2913-2923.

21.Bliss T.V., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus // Nature. 1993. V. 361. P. 31-39.

22.Bliss T.V., Cooke S.F. Long-term potentiation and long-term depression: a clinical perspective // Clinics. 2011. V. 66. P. 3-17.

23.Bliss T.V., Lomo T. J. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path // J. Physiol. 1973. V. 232. №. 2 P. 331-356.

24.Bredt D.S., Nicoll R.A. AMPA receptor trafficking at excitatory synapses // Neuron. 2003. V. 40. P. 361-379.

25.Brewer G. J. Copper toxicity in Alzheimer's disease: Cognitive loss from ingestion of inorganic copper // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2012. V. 26, № 2-3. P. 89-92.

26.Brown D. R., Qin K., Herms J. W., Madlung A., Manson J., Strome R., Fraser P. E., Kruck T., von Bohlen A., Schulz-Schaeffer W., Giese A., Westaway D., Kretzschmar H. The cellular prion protein binds copper in vivo // Nature. 1997. V. 390, № 6661. P. 684-687.

27.Brown G.P., Blitzer R.D., Connor J.H., Wong T., Shenolikar S., Iyengar R., Landau E.M. Long-term potentiation induced by theta frequency stimulation is regulated by a protein phosphatase-1-operated gate // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 7880-7887.

28.Bulcke F., Dringen R., Scheiber I. F. Neurotoxicity of Copper // Book Neurotoxicity of Copper / Editor. Springer International Publishing, 2017.P. 313-343.

29.Cain D.P., Vanderwolf C.H. The behavioral neurobiology of learning and memory: a conceptual reorientation // Brain Res. Rev. 1994. V. 19. N. 3. P. 264-297.

30.Carnally S.M., Johannessen M., Henderson R.M., Jackson M.B., Edwardson

100

J.M. Demonstration of a direct interaction between sigma-1 receptors and acid-sensing ion channels // Biophys J. 2010. V. 98. P. 1182-1191.

31.Chang C. J. Searching for harmony in transition-metal signaling // Nature Chemical Biology. 2015. V. 11, № 10. P. 744-747.

32.Chen L., Dai X.N., Sokabe M. Chronic administration of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) primes for facilitated induction of long-term potentiation via sigma 1 (sigma1) receptor: optical imaging study in rat hippocampal slices // Neuropharmacology. 2006. V. 50. P. 380-392.

33.Chen Q.S., Wei W.Z., Shimahara T., Xie C.W. Alzheimer amyloid beta-peptide inhibits the late phase of long-term potentiation through calcineurin-dependent mechanisms in the hippocampal dentate gyrus // Neurobiol. Learn. Mem. 2002. V. 77. P. 354-371.

34.Christensen H. N., Handlogten M. E., Vadgama J. V., De la Cuesta E., Ballesteros P., Trigo G. G., Avendano C. Synthesis and transport applications of 3-aminobicyclo[3,2,1]octane-3-carboxylic acids // Journal of Medicinal Chemistry. 1983. V. 26, № 10. P. 1374-1378.

35.Chung H.J., Steinberg J.P., Huganir R.L., Linden D.J. Requirement of AMPA receptor GluR2 phosphorylation for cerebellar long-term depression // Science. 2003. V. 300. P. 1751-1755.

36.Cirrito J.R., Yamada K.A., Finn M.B., Sloviter R.S., Bales K.R., May P.C., Schoepp D.D., Paul S.M., Mennerick S., Holtzman D.M. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo // Neuron. 2005. V. 48. P. 913-922.

37.Cline E. N., Bicca M. A., Viola K. L., Klein W. L. The Amyloid-0 Oligomer Hypothesis: Beginning of the Third Decade // Journal of Alzheimer's Disease. 2018. V. 64, № s1. P. S567-S610.

38.Cobos E.J., Entrena J.M., Nieto F.R., Cendan C.M., Del Pozo E. Pharmacology and therapeutic potential of sigma(1) receptor ligands // Curr. Neuropharmacol. 2008. V. 6. P. 344-366.

39.Collingridge G. L., Peineau S., Howland J. G., Wang Y. T. Long-term depression in the CNS // Nature Reviews Neuroscience. 2010. V. 11, № 7. P. 459-473.

40.Conn P. J., Pin J.-P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1997. V. 37, № 1. P. 205-237.

41.Correa S. A. L., Eales K. L. The Role of p38 MAPK and Its Substrates in Neuronal Plasticity and Neurodegenerative Disease // Journal of Signal Transduction. 2012. V. 2012. P. 1-12.

42.Cotruvo J. J. A., Aron A. T., Ramos-Torres K. M., Chang C. J. Synthetic fluorescent probes for studying copper in biological systems // Chemical Society Reviews. 2015. V. 44, № 13. P. 4400-4414.

43.Coyle J.T., Tsai G. NMDA receptor function, neuroplasticity, and the pathophysiology of schizophrenia // Int. Rev. Neurobiol. 2004. V. 59. P. 491515.

44.Crouch P. J. Copper-Dependent Inhibition of Human Cytochrome c Oxidase by a Dimeric Conformer of Amyloid- 1-42 // Journal of Neuroscience. 2005. V. 25, № 3. P. 672-679.

45.Culotta V. C., Yang M., O'Halloran T. V. Activation of superoxide dismutases: Putting the metal to the pedal // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 2006. V. 1763, № 7. P. 747-758.

46.Davies K. M., Hare D. J., Cottam V., Chen N., Hilgers L., Halliday G., Mercer J. F. B., Double K. L. Localization of copper and copper transporters in the human brain // Metallomics. 2013. V. 5, № 1. P. 43-51.

47.De Strooper B., Annaert W. Proteolytic processing and cell biological functions of the amyloid precursor protein // J. Cell. Sci. 2000. V. 113. P. 1857-1870.

48.Delint-Ramirez I., Garcia-Oscos F., Segev A., Kourrich S. Cocaine engages a non-canonical, dopamine-independent, mechanism that controls neuronal

excitability in the nucleus accumbens // Mol Psychiatry. 2018. 10.1038/s41380-018-0092-7.

49.Di Prisco G. V., Huang W., Buffington S. A., Hsu C.-C., Bonnen P. E., Placzek A. N., Sidrauski C., Krnjevic K., Kaufman R. J., Walter P., Costa-Mattioli M. Translational control of mGluR-dependent long-term depression and object-place learning by eIF2a // Nature Neuroscience. 2014. V. 17, № 8. P. 1073-1082.

50.Dittman J. S., Kreitzer A. C., Regehr W. G. Interplay between facilitation, depression, and residual calcium at three presynaptic terminals // J Neurosci. 2000. V. 20, № 4. P. 1374-85.

51.Dobrowolska J., Dehnhardt M., Matusch A., Zoriy M., Palomero-Gallagher N., Koscielniak P., Zilles K., Becker J. S. Quantitative imaging of zinc, copper and lead in three distinct regions of the human brain by laser ablation inductively coupled plasma mass spectrometry // Talanta. 2008. V. 74, № 4. P. 717-723.

52.Dodani S. C., Domaille D. W., Nam C. I., Miller E. W., Finney L. A., Vogt S., Chang C. J. Calcium-dependent copper redistributions in neuronal cells revealed by a fluorescent copper sensor and X-ray fluorescence microscopy // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011. V. 108, № 15. P. 5980-5985.

53.Dodani S. C., Firl A., Chan J., Nam C. I., Aron A. T., Onak C. S., Ramos-Torres K. M., Paek J., Webster C. M., Feller M. B., Chang C. J. Copper is an endogenous modulator of neural circuit spontaneous activity // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014. V. 111, № 46. P. 16280-16285.

54.Doreulee N., Yanovsky Y., Haas H. L. Suppression of long-term potentiation in hippocampal slices by copper // Hippocampus. 1997. V. 7, № 6. P. 666-669.

55.Duyckaerts C. Looking for the link between plaques and tangles // Neurobiol. Aging. 2004. V. 25. P. 735-743.

56.Eskici G., Axelsen P. H. Copper and Oxidative Stress in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease // Biochemistry. 2012. V. 51, № 32. P. 6289-6311.

103

57.Ferraguti F., Shigemoto R. Metabotropic glutamate receptors // Cell and Tissue Research. 2006. V. 326, № 2. P. 483-504.

58.Folch J., Petrov D., Ettcheto M., Abad S., Sanchez-Lopez E., Garcia M. L., Olloquequi J., Beas-Zarate C., Auladell C., Camins A. Current Research Therapeutic Strategies for Alzheimer's Disease Treatment // Neural Plasticity. 2016. V. 2016. P. 1-15.

59.Fu S., Jiang W., Zheng W. Age-dependent increase of brain copper levels and expressions of copper regulatory proteins in the subventricular zone and choroid plexus // Frontiers in Molecular Neuroscience. 2015. V. 8.

60.Games D., Adams D., Alessandrini R., Barbour R., Berthelette P., Blackwell C., Carr T., Clemens J., Donaldson T., Gillespie F. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein // Nature. 1995. V. 373. P. 523-527.

61.Gladding C. M., Fitzjohn S. M., Molnar E. Metabotropic Glutamate Receptor-Mediated Long-Term Depression: Molecular Mechanisms // Pharmacological Reviews. 2009. V. 61, № 4. P. 395-412.

62.Goldschmith A., Infante C., Leiva J., Motles E., Palestini M. Interference of chronically ingested copper in long-term potentiation (LTP) of rat hippocampus // Brain Research. 2005. V. 1056, № 2. P. 176-182.

63.Grubman A., White A. R. Copper as a key regulator of cell signalling pathways // Expert Reviews in Molecular Medicine. 2014. V. 16.

64.Haas L. T., Kostylev M. A., Strittmatter S. M. Therapeutic Molecules and Endogenous Ligands Regulate the Interaction between Brain Cellular Prion Protein (PrPC) and Metabotropic Glutamate Receptor 5 (mGluR5) // Journal of Biological Chemistry. 2014. V. 289, № 41. P. 28460-28477.

65.Hamilton A., Esseltine J. L., DeVries R. A., Cregan S. P., Ferguson S. S. G. Metabotropic glutamate receptor 5 knockout reduces cognitive impairment and pathogenesis in a mouse model of Alzheimer's disease // Molecular Brain. 2014. V. 7, № 1. P. 40.

66.Hamilton A., Zamponi G. W., Ferguson S. S. G. Glutamate receptors function as scaffolds for the regulation of P-amyloid and cellular prion protein signaling complexes // Molecular Brain. 2015. V. 8, № 1.

67.Hamza I., Gitlin J. D. Copper chaperones for cytochrome c oxidase and human disease // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2002. V. 34, № 5. P. 381-388.

68.Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis // Science. 1992. V. 256. P. 184-185.

69.Hartter D. E., Barnea A. Evidence for release of copper in the brain: Depolarization-induced release of newly taken-up67copper // Synapse. 1988. V. 2, № 4. P. 412-415.

70.Hayashi T., Justinova Z., Hayashi E., Cormaci G., Mori T., Tsai S.Y., Barnes C., Goldberg S. R., Su T.P. Regulation of sigma-1 receptors and endoplasmic reticulum chaperones in the brain of methamphetamine self-administering rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. V. 332. P. 1054-1063.

71.Hayashi T., Maurice T., Su T. P. Ca(2+) signaling via sigma(1)-receptors: novel regulatory mechanism affecting intracellular Ca(2+) concentration // J Pharmacol Exp Ther. 2000. V. 293, № 3. P. 788-98.

72.Hayashi T., Su T.P. Cholesterol at the endoplasmic reticulum: roles of the sigma-1 receptor chaperone and implications thereof in human diseases // Subcell. Biochem. 2010. V. 51. P. 381-398.

73.Hayashi T., Su T.P. Intracellular dynamics of sigma-1 receptors (sigma(1) binding sites) in NG108-15 cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 306. P. 726-733.

74.Hayashi T., Su T.P. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival // Cell. 2007. V. 131. P. 596-610.

75.Hedskog L., Pinho C.M., Filadi R., Ronnback A., Hertwig L., Wiehager B., Larssen P., Gellhaar S., Sandebring A., Westerlund M., Graff C., Winblad B., Galter D., Behbahani H., Pizzo P., Glaser E., Ankarcrona M. Modulation of

105

the endoplasmic reticulum-mitochondria interface in Alzheimer's disease and related models // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2013. V. 110. P. 7916-7921.

76.Hensch T. K. Critical period plasticity in local cortical circuits // Nat. Rev. Neurosci. 2005. V. 6. P. 877-888.

77.Herdegen T., Leah J. D. Inducible and constitutive transcription factors in the mammalian nervous system: control of gene expression by Jun, Fos and Krox, and CREB/ATF proteins // Brain Res. Rev. 1998. V. 28. P. 370-490.

78.Holbro N., Grunditz A., Oertner T. G. Differential distribution of endoplasmic reticulum controls metabotropic signaling and plasticity at hippocampal synapses // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009. V. 106, № 35. P. 15055-15060.

79.Hopt A., Korte S., Fink H., Panne U., Niessner R., Jahn R., Kretzschmar H., Herms J. Methods for studying synaptosomal copper release // Journal of Neuroscience Methods. 2003. V. 128, № 1-2. P. 159-172.

80.Horning M. S., Trombley P. Q. Zinc and Copper Influence Excitability of Rat Olfactory Bulb Neurons by Multiple Mechanisms // Journal of Neurophysiology. 2001. V. 86, № 4. P. 1652-1660.

81.Horoupian D.S., Sternlieb I., Scheinberg I.H. Neuropathological findings in penicillamine-treated patients with Wilson's disease // Clin. Neuropathol. 1988. V. 7. № 2. P. 62-67.

82.Hou L. Activation of the Phosphoinositide 3-Kinase-Akt-Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathway Is Required for Metabotropic Glutamate Receptor-Dependent Long-Term Depression // Journal of Neuroscience. 2004. V. 24, № 28. P. 6352-6361.

83.Hsieh H., Boehm J., Sato C., Iwatsubo T., Tomita T., Sisodia S., Malinow R. AMPAR Removal Underlies Ap-Induced Synaptic Depression and Dendritic Spine Loss // Neuron. 2006. V. 52, № 5. P. 831-843.

84.Hu N.-W., Nicoll A. J., Zhang D., Mably A. J., O'Malley T., Purro S. A., Terry C., Collinge J., Walsh D. M., Rowan M. J. mGlu5 receptors and cellular

prion protein mediate amyloid-P-facilitated synaptic long-term depression in vivo // Nature Communications. 2014. V. 5, № 1.

85.Huang F. S., Meng K., Tang J. S. Properties of paired-pulse firing thresholds and the relationship with paired-pulse plasticity in hippocampal CA3-CA1 synapses // Eur J Neurosci. 2007. V. 25, № 11. P. 3253-63.

86.Huber K. M. Role for Rapid Dendritic Protein Synthesis in Hippocampal mGluR-Dependent Long-Term Depression // Science. 2000. V. 288, № 5469. P. 1254-1256.

87.Iqbal K., Alonso A.d.C., Chen S., Chohan M.O., El-Akkad E., Gong C.X., Khatoon S., Li B., Liu F., Rahman A., Tanimukai H., Grundke-Iqbal I. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies // Biochim. Biophys. Acta. 2005. V. 1739. P. 198-210.

88.Ishima T., Nishimura T., Iyo M., Hashimoto K. Potentiation of nerve growth factor-induced neurite outgrowth in PC12 cells by donepezil: role of sigma-1 receptors and IP3 receptors // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008. V. 32. P. 1656-1659.

89.Ito M. Long-term depression // Annu. Rev. Neurosci. 1989. V. 12. P. 85-102.

90.Ivanov A. D., Tukhbatova G. R., Salozhin S. V., Markevich V. A. NGF but not BDNF overexpression protects hippocampal LTP from beta-amyloid-induced impairment // Neuroscience. 2015. V. 289. P. 114-22.

91.James S. A., Volitakis I., Adlard P. A., Duce J. A., Masters C. L., Cherny R. A., Bush A. I. Elevated labile Cu is associated with oxidative pathology in Alzheimer disease // Free Radical Biology and Medicine. 2012. V. 52, № 2. P. 298-302.

92.Jand A., Taheri-nejad M. R., Mosleh M., Palizvan M. R. Low, but Not High, Doses of Copper Sulfate Impair Synaptic Plasticity in the Hippocampal CA1 Region In Vivo // Biological Trace Element Research. 2018. 10.1007/s12011-017-1234-5.

93.Jansen K.L., Faull R.L., Storey P., Leslie R.A. Loss of sigma binding sites in the CA1 area of the anterior hippocampus in Alzheimer's disease correlates

107

with CA1 pyramidal cell loss // Brain Res. 1993. V. 623. P. 299-302.

94.Jin L., Wu W.-H., Li Q.-Y., Zhao Y.-F., Li Y.-M. Copper inducing Aß42 rather than Aß40 nanoscale oligomer formation is the key process for Aß neurotoxicity // Nanoscale. 2011. V. 3, № 11. P. 4746.

95.Johannessen M., Fontanilla D., Mavlyutov T., Ruoho A. E., Jackson M. B. Antagonist action of progesterone at sigma-receptors in the modulation of voltage-gated sodium channels // Am J Physiol Cell Physiol. 2011. V. 300, № 2. P. C328-37.

96.Johannessen M., Ramachandran S., Riemer L., Ramos-Serrano A., Ruoho A.E., Jackson M.B. Voltage-gated sodium channel modulation by sigma-receptors in cardiac myocytes and heterologous systems // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2009. V. 296. P. 1049-1057.

97.Jörntell H., Hansel C. Synaptic Memories Upside Down: Bidirectional Plasticity at Cerebellar Parallel Fiber-Purkinje Cell Synapses // Neuron. 2006. V. 52, № 2. P. 227-238.

98.Kamenetz F., Tomita T., Hsieh H., Seabrook G., Borchelt D., Iwatsubo T., Sisodia S., Malinow R. APP Processing and Synaptic Function // Neuron. 2003. V. 37, № 6. P. 925-937.

99.Kamikubo Y., Egashira Y., Tanaka T., Shinoda Y., Tominaga-Yoshino K., Ogura A. Long-lasting synaptic loss after repeated induction of LTD: independence to the means of LTD induction // European Journal of Neuroscience. 2006. V. 24, № 6. P. 1606-1616.

100.Kano M., Hashimoto K., Tabata T. Type-1 metabotropic glutamate receptor in cerebellar Purkinje cells: a key molecule responsible for long-term depression, endocannabinoid signalling and synapse elimination // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2008. V. 363, № 1500. P. 2173-2186.

101.Kapay N. A., Popova O. V., Isaev N. K., Stelmashook E. V., Kondratenko R. V., Zorov D. B., Skrebitsky V. G., Skulachev V. P. Mitochondria-Targeted Plastoquinone Antioxidant SkQ1 Prevents Amyloid-ß-Induced Impairment of

108

Long-Term Potentiation in Rat Hippocampal Slices // Journal of Alzheimer's Disease. 2013. V. 36, № 2. P. 377-383.

102.Kapkaeva M. R., Popova O. V., Kondratenko R. V., Rogozin P. D., Genrikhs E. E., Stelmashook E. V., Skrebitsky V. G., Khaspekov L. G., Isaev N. K. Effects of copper on viability and functional properties of hippocampal neurons in vitro // Experimental and Toxicologic Pathology. 2017. V. 69, № 5. P. 259-264.

103.Karnup S., Stelzer A. Temporal overlap of excitatory and inhibitory afferent input in guinea-pig CA1 pyramidal cells // J Physiol. 1999. V. 516 ( Pt 2). P. 485-504.

104.Kawamura Y., Manita S., Nakamura T., Inoue M., Kudo Y., Miyakawa H. Glutamate release increases during mossy-CA3 LTP but not during Schaffer-CA1 LTP // European Journal of Neuroscience. 2004. V. 19, № 6. P. 1591 -1600.

105.Kemp A., Manahan-Vaughan D. Hippocampal long-term depression and long-term potentiation encode different aspects of novelty acquisition // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004. V. 101, № 21. P. 8192-8197.

106.Kim F.J., Kovalyshyn I., Burgman M., Neilan C., Chien C.C., Pasternak G.W. Sigma 1 receptor modulation of G-protein-coupled receptor signaling: potentiation of opioid transduction independent from receptor binding // Mol. Pharmacol. 2010. V. 77. P. 695-703.

107.Koffie R.M., Meyer-Luehmann M., Hashimoto T., Adams K.W., Mielke M. L., Garcia-Alloza M., Micheva K.D., Smith S.J., Kim M.L., Lee V.M., Hyman B.T., Spires-Jones T.L. Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2009. V. 106. P. 4012-4017.

108.Kourrich S., Su T.P., Fujimoto M., Bonci A. The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease // Trends Neurosci. 2012. V. 35. P. 762-771.

109.Krebs N., Langkammer C., Goessler W., Ropele S., Fazekas F., Yen K., Scheurer E. Assessment of trace elements in human brain using inductively coupled plasma mass spectrometry // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2014. V. 28, № 1. P. 1-7.

110.Kroker K.S., Moreth J., Kussmaul L., Rast G., Rosenbrock H. Restoring long-term potentiation impaired by amyloid-beta oligomers: comparison of an acetylcholinesterase inhibitior and selective neuronal nicotinic receptor agonists // Brain Res. Bull. 2013. V. 96. P. 28-38.

111.Kumar A., Dhull D. K., Mishra P. S. Therapeutic potential of mGluR5 targeting in Alzheimer's disease // Frontiers in Neuroscience. 2015. V. 9.

112.Kume T., Nishikawa H., Taguchi R., Hashino A., Katsuki H., Kaneko S., Minami M., Satoh M., Akaike A. Antagonism of NMDA receptors by sigma receptor ligands attenuates chemical ischemia-induced neuronal death in vitro // Eur. J. Pharmacol. 2002. V. 455. P. 91-100.

113.La Fontaine S., Mercer J. F. B. Trafficking of the copper-ATPases, ATP7A and ATP7B: Role in copper homeostasis // Archives of Biochemistry and Biophysics. 2007. V. 463, № 2. P. 149-167.

114.Lantos P.L., Luthert P.J., Hanger D., Anderton B.H., Mullan M., Rossor M. Familial Alzheimer's disease with the amyloid precursor protein position 717 mutation and sporadic Alzheimer's disease have the same cytoskeletal pathology // Neurosci. Lett. 1992. V. 137. P. 221-224.

115.Lee H.K., Takamiya K., Han J.S., Man H., Kim C.H., Rumbaugh G., Yu S., Ding L., He C., Petralia R. S., Wenthold R.J., Gallagher M., Huganir R.L. Phosphorylation of the AMPA receptor GluR1 subunit is required for synaptic plasticity and retention of spatial memory // Cell. 2003. V. 112. P. 631-643.

116.Lee J., Petris M. J., Thiele D. J. Characterization of Mouse Embryonic Cells Deficient in the Ctr1 High Affinity Copper Transporter // Journal of Biological Chemistry. 2002. V. 277, № 43. P. 40253-40259.

117.Lein P.J., Barnhart C.D., Pessah I.N. Acute hippocampal slice preparation and hippocampal slice cultures // Methods Mol. Biol. 2011. V. 758. P. 115110

118.Leiva J., Palestini M., Infante C., Goldschmidt A., Motles E. Copper suppresses hippocampus LTP in the rat, but does not alter learning or memory in the morris water maze // Brain Research. 2009. V. 1256. P. 69-75.

119.Lewinska-Preis L., Jablonska M., Fabianska M. J., Kita A. Bioelements and mineral matter in human livers from the highly industrialized region of the Upper Silesia Coal Basin (Poland) // Environmental Geochemistry and Health. 2011. V. 33, № 6. P. 595-611.

120.Li L., Xu B., Zhu Y., Chen L., Sokabe ., Chen L. DHEA prevents A p 25-35-impaired survival of newborn neurons in the dentate gyrus through a modulation of PI3K-Akt-mTOR signaling // Neuropharmacology. 2010. V. 59. P. 323-333.

121.Li S., Hong S., Shepardson N. E., Walsh D. M., Shankar G. M., Selkoe D. Soluble Oligomers of Amyloid p Protein Facilitate Hippocampal Long-Term Depression by Disrupting Neuronal Glutamate Uptake // Neuron. 2009. V. 62, № 6. P. 788-801.

122.Li S., Jin M., Liu L., Dang Y., Ostaszewski B. L., Selkoe D. J. Decoding the synaptic dysfunction of bioactive human AD brain soluble Abeta to inspire novel therapeutic avenues for Alzheimer's disease // Acta Neuropathol Commun. 2018. V. 6, № 1. P. 121.

123.Li Y., Xu J., Liu Y., Zhu J., Liu N., Zeng W., Huang N., Rasch M. J., Jiang H., Gu X., Li X., Luo M., Li C., Teng J., Chen J., Zeng S., Lin L., Zhang X. A distinct entorhinal cortex to hippocampal CA1 direct circuit for olfactory associative learning // Nat Neurosci. 2017. V. 20, № 4. P. 559-570.

124.Linz R., Lutsenko S. Copper-transporting ATPases ATP7A and ATP7B: cousins, not twins // Journal of Bioenergetics and Biomembranes. 2007. V. 39, № 5-6. P. 403-407.

125.Lippard, S. J., Berg, J. M. Principles of Bioinorganic Chemistry,

126.Lisman J., Yasuda R., Raghavachari S. Mechanisms of CaMKII action in long-term potentiation // Nat. Rev. Neurosci. 2012. V. 13. P. 169-182.

111

127.Litwin T., Gromadzka G., Szpak G. M., Jablonka-Salach K., Bulska E., Czlonkowska A. Brain metal accumulation in Wilson's disease // Journal of the Neurological Sciences. 2013. V. 329, № 1-2. P. 55-58.

128.Lovell M. A., Robertson J. D., Teesdale W. J., Campbell J. L., Markesbery W. R. Copper, iron and zinc in Alzheimer's disease senile plaques // Journal of the Neurological Sciences. 1998. V. 158, № 1. P. 47-52.

129.Lujan R., Nusser Z., Roberts J. D. B., Shigemoto R., Somogyi P. Perisynaptic Location of Metabotropic Glutamate Receptors mGluR1 and mGluR5 on Dendrites and Dendritic Spines in the Rat Hippocampus // European Journal of Neuroscience. 1996. V. 8, № 7. P. 1488-1500.

130.Luscher C., Huber K. M. Group 1 mGluR-Dependent Synaptic Long-Term Depression: Mechanisms and Implications for Circuitry and Disease // Neuron. 2010. V. 65, № 4. P. 445-459.

131.Lynch M.A. Long-term potentiation and memory // Physiol. Rev. 2004. V. 84. P. 87-136.

132.Malenka R.C., Bear M.F. LTP and LTD: an embarrassment of riches // Neuron. 2004. V. 44. P. 5-21.

133.Manahan-Vaughan D., Braunewell K.-H. The metabotropic glutamate receptor, mGluR5, is a key determinant of good and bad spatial learning performance and hippocampal synaptic plasticity // Cerebral Cortex. 2005. V. 15, № 11. P. 1703-1713.

134.Marchetti C., Baranowska-Bosiacka I., Gavazzo P. Multiple effects of copper on NMDA receptor currents // Brain Research. 2014. V. 1542. P. 20-31.

135.Marrazzo A., Caraci F., Salinaro E. T., Su T.P., Copani A., Ronsisvalle G. Neuroprotective effects of sigma-1 receptor agonists against beta-amyloid-induced toxicity // Neuroreport. 2005. V. 16. P. 1223-1226.

136.Martina M., Turcotte M.E.B., Halman S., Bergeron R. The sigma-1 receptor modulates NMDA receptor synaptic transmission and plasticity via SK channels in rat hippocampus // J. Physiol. 2007. V. 578. P. 143-157.

137.Maryon E. B., Molloy S. A., Kaplan J. H. Cellular glutathione plays a key role in copper uptake mediated by human copper transporter 1 // American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2013. V. 304, № 8. P. C768-C779.

138.Matheou Christian J., Younan Nadine D., Viles John H. Cu2+accentuates distinct misfolding of Ap(1-40)and AP(1-42)peptides, and potentiates membrane disruption // Biochemical Journal. 2015. V. 466, № 2. P. 233-242.

139.Maurice T., Meunier J., Feng B., Ieni J., Monaghan D.T. Interaction with sigma(1) protein, but not N-methyl-D-aspartate receptor, is involved in the pharmacological activity of donepezil // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. V. 317. P. 606-614.

140.Maurice T., Su T.P. The pharmacology of sigma-1 receptors // Pharmacol. Ther. 2009. V. 124. P. 195-206.

141.Mavlyutov T. A., Epstein M., Guo L. W. Subcellular localization of the sigma-1 receptor in retinal neurons - an electron microscopy study // Sci Rep. 2015. V. 5. P. 10689.

142.Mavlyutov T.A., Epstein M.L., Andersen K.A., Ziskind-Conhaim L., Ruoho A.E. The sigma-1 receptor is enriched in postsynaptic sites of C-terminals in mouse motoneurons. An anatomical and behavioral study // Neuroscience. 2010. V. 167. P. 247-255.

143.Mavlyutov T.A., Ruoho A.E. Ligand-dependent localization and intracellular stability of sigma-1 receptors in CHO-K1 cells // J. Mol. Signal. 2007. V. 2. P. 8.

144.McGee T. P., Houston C. M., Brickley S. G. Copper Block of Extrasynaptic GABAA Receptors in the Mature Cerebellum and Striatum // Journal of Neuroscience. 2013. V. 33, № 33. P. 13431-13435.

145.Mecca A. P., McDonald J. W., Michalak H. R., Godek T. A., Harris J. E., Pugh E. A., Kemp E. C., Chen M. K., Salardini A., Nabulsi N. B., Lim K., Huang Y., Carson R. E., Strittmatter S. M., van Dyck C. H. PET imaging of mGluR5 in Alzheimer's disease // Alzheimers Res Ther. 2020. V. 12, № 1. P. 15.

146.Mehta D., Jackson R., Paul G., Shi J., Sabbagh M. Why do trials for Alzheimer's disease drugs keep failing? A discontinued drug perspective for 2010-2015 // Expert Opin Investig Drugs. 2017. V. 26, № 6. P. 735-739.

147.Meunier J., Ieni J., Maurice T. Antiamnesic and neuroprotective effects of donepezil against learning impairments induced in mice by exposure to carbon monoxide gas // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006b. V. 317. P. 1307-1319.

148.Meunier J., Ieni J., Maurice T. The anti-amnesic and neuroprotective effects of donepezil against amyloid beta 25-35 peptide-induced toxicity in mice involve an interaction with the sigma1 receptor // Br. J. Pharmacol. 2006a. V. 149. P. 998-1012.

149.Meyer D. A., Carta M., Partridge L. D., Covey D. F., Valenzuela C. F. Neurosteroids enhance spontaneous glutamate release in hippocampal neurons. Possible role of metabotropic sigma1-like receptors // J Biol Chem. 2002. V. 277, № 32. P. 28725-32.

150.Meyer J. H., Lee S., Wittenberg G. F., Randall R. D., Gruol D. L. Neurosteroid regulation of inhibitory synaptic transmission in the rat hippocampus in vitro // Neuroscience. 1999. V. 90, № 4. P. 1177-83.

151.Mishina M., Ohyama M., Ishii K., Kitamura S., Kimura Y., Oda K.i., Kawamura K., Sasaki T., Kobayashi S., Katayama Y., Ishiwata K. Low density of sigma1 receptors in early Alzheimer's disease // Ann. Nucl. Med. 2008. V. 22. P. 151-156.

152.Monnet F.P., Morin-Surun M.P., Leger J., Combettes L. Protein kinase C-dependent potentiation of intracellular calcium influx by sigma1 receptor agonists in rat hippocampal neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 307. P. 705-712.

153.Moult P. R. Tyrosine Phosphatases Regulate AMPA Receptor Trafficking during Metabotropic Glutamate Receptor-Mediated Long-Term Depression // Journal of Neuroscience. 2006. V. 26, № 9. P. 2544-2554.

154.Moult P. R., Correa S. A. L., Collingridge G. L., Fitzjohn S. M., Bashir Z. I. Co-activation of p38 mitogen-activated protein kinase and protein tyrosine

114

phosphatase underlies metabotropic glutamate receptor-dependent long-term depression // The Journal of Physiology. 2008. V. 586, № 10. P. 2499-2510.

155.Mucke L., Masliah E., Yu G. Q., Mallory M., Rockenstein E.M., Tatsuno G., Hu K., Kholodenko D., Johnson-Wood K., McConlogue L. High-level neuronal expression of abeta 1-42 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation // J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 4050-4058.

156.Mucke L., Selkoe D.J. Neurotoxicity of amyloid beta-protein: synaptic and network dysfunction // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. V. 2. P. a006338.

157.Murav'eva E.V., Anokhin K.V. The role of protein synthesis in memory reconsolidation in different time periods after fear conditioning in mice // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. P. Pavlova. 2006. V. 56. P. 274-281.

158.Naie K., Manahan-Vaughan D. Investigations of the protein synthesis dependency of mGluR-induced long-term depression in the dentate gyrus of freely moving rats // Neuropharmacology. 2005. V. 49. P. 35-44.

159.Neves G., Cooke S.F., Bliss T.V.P. Synaptic plasticity, memory and the hippocampus: a neural network approach to causality // Nat. Rev. Neurosci. 2008. V. 9. P. 65-75.

160.Nicoll R.A., Malenka R.C. Contrasting properties of two forms of long-term potentiation in the hippocampus // Nature. 1995. V. 377. P. 115-118.

161.Nomura I., Kato N., Kita T., Takechi H. Mechanism of impairment of long-term potentiation by amyloid beta is independent of NMDA receptors or voltage-dependent calcium channels in hippocampal CA1 pyramidal neurons // Neurosci. Lett. 2005. V. 391. P. 1-6.

162.Nosyreva E. D. Developmental Switch in Synaptic Mechanisms of Hippocampal Metabotropic Glutamate Receptor-Dependent Long-Term Depression // Journal of Neuroscience. 2005. V. 25, № 11. P. 2992-3001.

163.Nozari M., Shabani M., Hadadi M., Atapour N. Enriched environment prevents cognitive and motor deficits associated with postnatal MK-801

115

treatment // Psychopharmacology (Berl). 2014. in press.

164.Oliet S.H., Malenka R.C., Nicoll R.A. Two distinct forms of long-term depression coexist in CA1 hippocampal pyramidal cells // Neuron. 1997. V. 18. P. 969-982.

165.Ouardouz M., Lacaille J.C. Mechanisms of selective long-term potentiation of excitatory synapses in stratum oriens/alveus interneurons of rat hippocampal slices // J. Neurophysiol. 1995. V. 73. P. 810-819.

166.Pal A., Fontanilla D., Gopalakrishnan A., Chae Y.K., Markley J.L., Ruoho A.E. The sigma-1 receptor protects against cellular oxidative stress and activates antioxidant response elements // Eur. J. Pharmacol. 2012. V. 682. P. 12-20.

167.Pase L., Voskoboinik I., Greenough M., Camakaris J. Copper stimulates trafficking of a distinct pool of the Menkes copper ATPase (ATP7A) to the plasma membrane and diverts it into a rapid recycling pool // Biochemical Journal. 2004. V. 378, № 3. P. 1031-1037.

168.Priller C., Bauer T., Mitteregger G., Krebs B., Kretzschmar H.A., Herms J. Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein // J. Neurosci. 2006. V. 26. P. 7212-7221.

169.Puzzo D., Privitera L., Leznik E., Fa M., Staniszewski A., Palmeri A., Arancio O. Picomolar amyloid-beta positively modulates synaptic plasticity and memory in hippocampus // J. Neurosci. 2008. V. 28. P. 14537-14545.

170.Rammes G., Hasenjager A., Sroka-Saidi K., Deussing J.M., Parsons C.G. Therapeutic significance of NR2B-containing NMDA receptors and mGluR5 metabotropic glutamate receptors in mediating the synaptotoxic effects of beta-amyloid oligomers on long-term potentiation (LTP) in murine hippocampal slices // Neuropharmacology. 2011. V. 60. P. 982-990.

171.Redondo R.L., Morris R.G.M. Making memories last: the synaptic tagging and capture hypothesis // Nat. Rev. Neurosci. 2011. V. 12. P. 17-30.

172.Regehr W. G. Short-term presynaptic plasticity // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012. V. 4, № 7. P. a005702.

116

173.Reid C.A., Dixon D.B., Takahashi M., Bliss T.V.P., Fine A. Optical quantal analysis indicates that long-term potentiation at single hippocampal mossy fiber synapses is expressed through increased release probability, recruitment of new release sites, and activation of silent synapses // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 3618-3626.

174.Rembach A., Hare D. J., Lind M., Fowler C. J., Cherny R. A., McLean C., Bush A. I., Masters C. L., Roberts B. R. Decreased Copper in Alzheimer's Disease Brain Is Predominantly in the Soluble Extractable Fraction // International Journal of Alzheimer's Disease. 2013. V. 2013. P. 1-7.

175.Renner M., Lacor P. N., Velasco P. T., Xu J., Contractor A., Klein W. L., Triller A. Deleterious Effects of Amyloid p Oligomers Acting as an Extracellular Scaffold for mGluR5 // Neuron. 2010. V. 66, № 5. P. 739-754.

176.Richard Baker S., Goldsworthy J., Harden R. C., Salhoff C. R., Schoepp D. D. Enzymatic resolution and pharmacological activity of the enantiomers of 3,5-dihydroxyphenylglycine, a metabotropic glutamate receptor agonist // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1995. V. 5, № 3. P. 223-228.

177.Roberts B. R., Ryan T. M., Bush A. I., Masters C. L., Duce J. A. The role of metallobiology and amyloid-p peptides in Alzheimer's disease // Journal of Neurochemistry. 2011. V. 120. P. 149-166.

178.Robinson N. J., Winge D. R. Copper Metallochaperones // Annual Review of Biochemistry. 2010. V. 79, № 1. P. 537-562.

179.Rousseaux C. G., Greene S. F. Sigma receptors [oRs]: biology in normal an d diseased states // Journal of Receptors and Signal Transduction. 2015. 10.3109/10799893.2015.1015737. P. 1-62.

180.Ryskamp D. A., Korban S., Zhemkov V., Kraskovskaya N., Bezprozvanny I. Neuronal Sigma-1 Receptors: Signaling Functions and Protective Roles in Neurodegenerative Diseases // Front Neurosci. 2019. V. 13. P. 862.

181.Sabeti J., Nelson T.E., Purdy R.H., Gruol D.L. Steroid pregnenolone sulfate enhances NMDA-receptor-independent long-term potentiation at hippocampal CA1 synapses: role for L-type calcium channels and sigma-receptors //

117

Hippocampus. 2007. V. 17. P. 349-369.

182.Sacktor T.C. How does PKMzeta maintain long-term memory? // Nat. Rev. Neurosci. 2011. V. 12. P. 9-15.

183.Salazar-Weber N. L., Smith J. P. Copper inhibits NMDA receptor-independent LTP and modulates the paired-pulse ratio after LTP in mouse hippocampal slices // International Journal of Alzheimer's Disease. 2011. V. 2011. P. 1-10.

184.Samidurai M., Ramasamy V. S., Jo J. beta-amyloid inhibits hippocampal LTP through TNFR/IKK/NF-kappaB pathway // Neurol Res. 2018. V. 40, № 4. P. 268-276.

185.Sanderson T. M., Hogg E. L., Collingridge G. L., Correa S. A. L. Hippocampal metabotropic glutamate receptor long-term depression in health and disease: focus on mitogen-activated protein kinase pathways // Journal of Neurochemistry. 2016. V. 139. P. 200-214.

186.Scheiber I. F., Mercer J. F. B., Dringen R. Metabolism and functions of copper in brain // Progress in Neurobiology. 2014. V. 116. P. 33-57.

187.Schiess A. R., Partridge L. D. Pregnenolone sulfate acts through a G-protein-coupled sigma1-like receptor to enhance short term facilitation in adult hippocampal neurons // Eur J Pharmacol. 2005. V. 518, № 1. P. 22-9.

188.Schlief M. L. NMDA Receptor Activation Mediates Copper Homeostasis in Hippocampal Neurons // Journal of Neuroscience. 2005. V. 25, № 1. P. 239246.

189.Schlief M. L., West T., Craig A. M., Holtzman D. M., Gitlin J. D. Role of the Menkes copper-transporting ATPase in NMDA receptor-mediated neuronal toxicity // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006. V. 103, № 40. P. 14919-14924.

190.Schmidt H. R., Zheng S., Gurpinar E., Koehl A., Manglik A., Kruse A. C. Crystal structure of the human sigma1 receptor // Nature. 2016. V. 532, № 7600. P. 527-30.

191.Seo J., Hong J., Lee S. J., Choi S.-Y. c-Jun N-terminal phosphorylation is essential for hippocampal synaptic plasticity // Neuroscience Letters. 2012. V. 531, № 1. P. 14-19.

192.Seth P., Ganapathy M.E., Conway S.J., Bridges C.D., Smith S.B., Casellas P., Ganapathy V. Expression pattern of the type 1 sigma receptor in the brain and identity of critical anionic amino acid residues in the ligand-binding domain of the receptor // Biochim. Biophys. Acta. 2001. V. 1540. P. 59-67.

193.Shankar G. M., Li S., Mehta T. H., Garcia-Munoz A., Shepardson N. E., Smith I., Brett F. M., Farrell M. A., Rowan M. J., Lemere C. A., Regan C. M., Walsh D. M., Sabatini B. L., Selkoe D. J. Amyloid-p protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory // Nature Medicine. 2008. V. 14, № 8. P. 837-842.

194.Sharonova I. N., Vorobjev V. S., Haas H. L. High-affinity copper block of GABAA receptor-mediated currents in acutely isolated cerebellar Purkinje cells of the rat // European Journal of Neuroscience. 1998. V. 10, № 2. P. 522 -528.

195.Shepherd C.E., Gregory G.C., Vickers J.C., Brooks W.S., Kwok J.B.J., Schofield P.R., Kril J.J., Halliday G.M. Positional effects of presenilin-1 mutations on tau phosphorylation in cortical plaques // Neurobiol. Dis. 2004. V. 15. P. 115-119.

196.Sherwood J. L., Amici M., Dargan S. L., Culley G. R., Fitzjohn S. M., Jane D. E., Collingridge G. L., Lodge D., Bortolotto Z. A. Differences in kainate receptor involvement in hippocampal mossy fibre long-term potentiation depending on slice orientation // Neurochem Int. 2012. V. 61, № 4. P. 482-9.

197.Shinohara K., Hata T. Post-training N-methyl-D-aspartate receptor blockade facilitates retention of acquired spatial memory in rats // Shinrigaku Kenkyu. 2014. V. 84. P. 618-624.

198.Small D.H., Mok S.S., Bornstein J.C. Alzheimer's disease and Abeta toxicity: from top to bottom // Nat. Rev. Neurosci. 2001. V. 2. P. 595-598.

199.Smith D.G., Cappai R., Barnham K.J. The redox chemistry of the Alzheimer's

119

disease amyloid beta peptide // Biochim. Biophys. Acta. 2007. V. 1768. P. 1976-1990.

200.Snyder E.M., Nong Y., Almeida C.G., Paul S., Moran T., Choi E.Y., Nairn A.C., Salter M.W., Lombroso P.J., Gouras G.K., Greengard P. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta // Nat. Neurosci. 2005. V. 8. P. 1051-1058.

201.Snyder M. A., McCann K., Lalande M. J., Thivierge J. P., Bergeron R. Sigma receptor type 1 knockout mice show a mild deficit in plasticity but no significant change in synaptic transmission in the CA1 region of the hippocampus // J Neurochem. 2016. V. 138, № 5. P. 700-9.

202.Somogyi P., Klausberger T. Defined types of cortical interneurone structure space and spike timing in the hippocampus // J. Physiol. 2005. V. 562. P. 9-26.

203.Song I., Huganir R.L. Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity // Trends Neurosci. 2002. V. 25. P. 578-588.

204.Spencer W.A., Kandel E.R. Electrophysiology of hippocampal neurons //J. Neurophysiol. 1961. V. 24. P. 272-285.

205.Steinberg J. P., Huganir R. L., Linden D. J. N-ethylmaleimide-sensitive factor is required for the synaptic incorporation and removal of AMPA receptors during cerebellar long-term depression // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004. V. 101, № 52. P. 18212-18216.

206.Strasdeit H. Bioinorganic Chemistry. Heraugegeben vonl. Bertini, H. B. Gray, S. J. Lippard undJ. S. Valentine. University Science Books, Mill Valley, CA (USA), 1994. 611 S., geb. 28.95 £ - ISBN 0-935702-57-1 // Angewandte Chemie. 1995. V. 107, № 8. P. 1019-1019.

207.Strozyk D., Launer L. J., Adlard P. A., Cherny R. A., Tsatsanis A., Volitakis I., Blennow K., Petrovitch H., White L. R., Bush A. I. Zinc and copper modulate Alzheimer Aß levels in human cerebrospinal fluid // Neurobiology of Aging. 2009. V. 30, № 7. P. 1069-1077.

208.Su T.P., Hayashi T., Maurice T., Buch S., Ruoho A.E. The sigma-1 receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator // Trends Pharmacol. Sci.

120

2010. V. 31. P. 557-566.

209.Su T.P., London E.D., Jaffe J.H. Steroid binding at sigma receptors suggests a link between endocrine, nervous, and immune systems // Science. 1988. V. 240. P. 219-221.

210.Su T.P., Wu X.Z., Cone E.J., Shukla K., Gund T.M., Dodge A.L., Parish D.W. Sigma compounds derived from phencyclidine: identification of PRE-084, a new, selective sigma ligand // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. V. 259. P. 543550.

211.Sudhof T.C. The synaptic cleft and synaptic cell adhesion // In Synapses / eds. Cowan W.M., Sudhof T.C., Stevens C.F. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 2001. P. 275-313.

212.Szerdahelyi P., Kasa P. Histochemical demonstration of copper in normal rat brain and spinal cord // Histochemistry. 1986. V. 85, № 4. P. 341-347.

213.Tchedre K.T., Huang R.Q., Dibas A., Krishnamoorthy R.R., Dillon G.H., Yorio T. Sigma-1 receptor regulation of voltage-gated calcium channels involves a direct interaction // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008. V. 49. P. 4993-5002.

214.Tidball P., Burn H. V., Teh K. L., Volianskis A., Collingridge G. L., Fitzjohn S. M. Differential ability of the dorsal and ventral rat hippocampus to exhibit group I metabotropic glutamate receptor-dependent synaptic and intrinsic plasticity // Brain and Neuroscience Advances. 2017. V. 1. P. 239821281668979.

215.Torack R.M., Miller J.W. Immunoreactive changes resulting from dopaminergic denervation of the dentate gyrus of the rat hippocampal formation // Neurosci. Lett. 1994. V. 169. P. 9-12.

216.Trombley P. Q., Shepherd G. M. Differential modulation by zinc and copper of amino acid receptors from rat olfactory bulb neurons // Journal of Neurophysiology. 1996. V. 76, № 4. P. 2536-2546.

217.Tsai S.Y., Hayashi T., Harvey B.K., Wang Y., Wu W.W., Shen R.F., Zhang Y., Becker K.G., Hoffer B.J., Su T.P. Sigma-1 receptors regulate hippocampal

121

dendritic spine formation via a free radical-sensitive mechanism involving Rac1xGTP pathway // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2009. V. 106. P. 2246822473.

218.Tsumoto T. Long-term depression in cerebral cortex: a possible substrate of "forgetting" that should not be for gotten // Neurosci. Res. 1993. V. 16. №. 4. P. 263-270.

219.Tu J. C., Xiao B., Naisbitt S., Yuan J. P., Petralia R. S., Brakeman P., Doan A., Aakalu V. K., Lanahan A. A., Sheng M., Worley P. F. Coupling of mGluR/Homer and PSD-95 Complexes by the Shank Family of Postsynaptic Density Proteins // Neuron. 1999. V. 23, № 3. P. 583-592.

220.Uchida N., Ujike H., Tanaka Y., Sakai A., Yamamoto M., Fujisawa Y., Kanzaki A., Kuroda S. A variant of the sigma receptor type-1 gene is a protective factor for Alzheimer disease // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2005. V. 13. P. 1062-1066.

221.Um J.W., Nygaard H.B., Heiss J.K., Kostylev M.A., Stagi M., Vortmeyer A., Wisniewski T., Gunther E.C., Strittmatter S.M. Alzheimer amyloid-beta oligomer bound to postsynaptic prion protein activates Fyn to impair neurons // Nat. Neurosci. 2012. V. 15. P. 1227-1235.

222.Um Ji W., Kaufman Adam C., Kostylev M., Heiss Jacqueline K., Stagi M., Takahashi H., Kerrisk Meghan E., Vortmeyer A., Wisniewski T., Koleske Anthony J., Gunther Erik C., Nygaard Haakon B., Strittmatter Stephen M. Metabotropic glutamate receptor 5 is a coreceptor for Alzheimer Aß Oligomer bound to cellular prion protein // Neuron. 2013. V. 79, № 5. P. 887-902.

223.van Waarde A., Ramakrishnan N.K., Rybczynska A.A., Elsinga P.H., Ishiwata K., Nijholt I.M., Luiten P.G.M., Dierckx R.A. The cholinergic system, sigma-1 receptors and cognition // Behav. Brain. Res. 2011. V. 221. P. 543-554.

224.Vaupel D.B. Naltrexone fails to antagonize the sigma effects of PCP and SKF 10,047 in the dog // Eur. J. Pharmacol. 1983. V. 92. P. 269-274.

225.Vaz F. N. C., Fermino B. L., Haskel M. V. L., Wouk J., de Freitas G. B. L., Fabbri R., Montagna E., Rocha J. B. T., Bonini J. S. The Relationship Between Copper, Iron, and Selenium Levels and Alzheimer Disease // Biological Trace Element Research. 2017. V. 181, № 2. P. 185-191.

226.Villard V., Espallergues J., Keller E., Alkam T., Nitta A., Yamada K., Nabeshima T., Vamvakides A., Maurice T. Antiamnesic and neuroprotective effects of the aminotetrahydrofuran derivative ANAVEX1-41 against amyloid beta(25-35)-induced toxicity in mice // Neuropsychopharmacology. 2009. V. 34. P. 1552-1566.

227.Voronin L.L. Synaptic modifications and memory. An electrophysiological analysis. Berlin: Springer-Verlag. 1993. 303 p.

228.Wang Q., Walsh D.M., Rowan M.J., Selkoe D.J., Anwyl R. Block of long-term potentiation by naturally secreted and synthetic amyloid beta-peptide in hippocampal slices is mediated via activation of the kinases c-Jun N-terminal kinase, cyclin-dependent kinase 5, and p38 mitogen-activated protein kinase as well as metabotropic glutamate receptor type 5 // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 3370-3378.

229.Weiser T., Wienrich M. The effects of copper ions on glutamate receptors in cultured rat cortical neurons // Brain Research. 1996. V. 742, № 1-2. P. 211218.

230.Wisniewski K., Car H. (S)-3,5-DHPG: A Review // CNS Drug Reviews. 2006. V. 8, № 1. P. 101-116.

231.Xiao M.Y., Zhou Q., Nicoll R.A. Metabotropic glutamate receptor activation causes a rapid redistribution of AMPA receptors // Neuropharmacology. 2001. V. 41. P. 664-671.

232.Xu J., Zhu Y., Contractor A., Heinemann S. F. mGluR5 Has a Critical Role in Inhibitory Learning // Journal of Neuroscience. 2009. V. 29, № 12. P. 36763684.

233.Yagasaki Y., Numakawa T., Kumamaru E., Hayashi T., Su T.P., Kunugi H. Chronic antidepressants potentiate via sigma-1 receptors the brain-derived

123

neurotrophic factor-induced signaling for glutamate release // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. P. 12941-12949.

234.Yao H., Yang Y., Kim K.J., Bethel-Brown C., Gong N., Funa K., Gendelman H.E., Su T.P., Wang J. Q., Buch S. Molecular mechanisms involving sigma receptor-mediated induction of MCP-1: implication for increased monocyte transmigration // Blood. 2010. V. 115. P. 4951-4962.

235.Yruela I. Transition metals in plant photosynthesis // Metallomics. 2013. V. 5. № 9. P. 1090.

236.Zhang H., Katnik C., Cuevas J. Sigma receptor activation inhibits voltage-gated sodium channels in rat intracardiac ganglion neurons // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2009. V. 2. P. 1-11.

237.Zhang H., Wu L., Pchitskaya E., Zakharova O., Saito T., Saido T., Bezprozvanny I. Neuronal Store-Operated Calcium Entry and Mushroom Spine Loss in Amyloid Precursor Protein Knock-In Mouse Model of Alzheimer's Disease // Journal of Ne uroscience. 2015. V. 35, № 39. P. 1327513286.

238.Zhang W., Huang D., Huang M., Huang J., Wang D., Liu X., Nguyen M., Vendier L., Mazeres S., Robert A., Liu Y., Meunier B. Front Cover: Preparation of Tetradentate Copper Chelators as Potential Anti-Alzheimer Agents (ChemMedChem 7/2018) // ChemMedChem. 2018. V. 13, № 7. P. 646-646.

239.Zhang Y., Venkitaramani D. V., Gladding C. M., Zhang Y., Kurup P., Molnar E., Collingridge G. L., Lombroso P. J. The Tyrosine Phosphatase STEP Mediates AMPA Receptor Endocytosis after Metabotropic Glutamate Receptor Stimulation // Journal of Neuroscience. 2008. V. 28, № 42. P. 10561-10566.

240.Zhuravin I. A., Dubrovskaya N. M., Vasilev D. S., Postnikova T. Y., Zaitsev A. V. Prenatal hypoxia produces memory deficits associated with impairment of long-term synaptic plasticity in young rats // Neurobiol Learn Mem. 2019. V. 164. P. 107066.

241.Zou K., Gong J.-S., Yanagisawa K., Michikawa M. A Novel Function of Monomeric Amyloid ß-Protein Serving as an Antioxidant Molecule against Metal-Induced Oxidative Damage // The Journal of Neuroscience. 2002. V. 22, № 12. P. 4833-4841.

242.Zucker R. S., Regehr W. G. Short-term synaptic plasticity // Annu Rev Physiol. 2002. V. 64. P. 355-405.