Поиск новых биологически активных веществ на основе компьютерного анализа взаимосвязей "Структура-механизм-эффект" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Лагунин, Алексей Александрович

• Лагунин, Алексей Александрович
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лагунин, Алексей Александрович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Классификация видов биологической активности.

2.2. Компьютерные методы в поиске новых лекарственных веществ.

2.3. Артериальные гипертензии и препараты для их лечения.

3. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Объекты.

3.2. Методы.

3.2.1. Прогноз спектра биологической активности химических веществ.

3.2.2. Биохимические методы анализа ингибирования ферментов (АПФ и НЭП).

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Компьютерная система анализа взаимосвязей "механизм-эффект" "PharmaExpert".

4.1.1. База данных по видам биологической активности.

4.1.2. База знаний по взаимосвязям "механизм - эффект".

4.1.3. Методы анализа взаимосвязей "механизм -фармакологический эффект".

4.1.4. Оценка эффективности анализа взаимосвязей "механизм-эффект" для прогноза биологической активности.

4.2. Web-сервер для прогноза спектра биологической активности химических веществ.

4.3. Поиск антигипертензивных соединений с комбинированным механизмом действия.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Лагунин, Алексей Александрович

6. выводы

1. Создана компьютерная система анализа взаимосвязей "механизм-эффект" PharmaExpert, обеспечивающая интерпретацию и коррекцию прогнозируемого программой PASS спектра биологической активности веществ.

2. Создан Web-cepBep (http://www.ibmh.msk.su/PASS/) для прогноза спектра биологической активности химических соединений, который позволяет получать результаты прогноза программы PASS в интерактивном режиме через Интернет.

3. Показана возможность компьютерного поиска соединений с комбинированными механизмами биологической активности. Выявлено несколько БАВ, которые с большой вероятностью могут проявить не описанные ранее в литературе комбинации механизмов антигипертензивного действия.

4. Поиск соединений с комбинированными механизмами антигипертензивного действия в базах данных ChemBridge и AsInEx выявил 4 соединения, являющиеся потенциальными ингибиторами АПФ и НЭП. Экспериментальная проверка подтвердила наличие у них ингибирующей активности, причем лучшие соединения имеют

1С50 порядка 10"7-10"9 М для АПФ и порядка 10"5 М для НЭП.

7. БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю признательность проф. О. А. Гомазкову за полезное обсуждение результатов работы, д.б.н. Н. И. Соловьевой и сотрудникам ее лаборатории за экспериментальное тестирование выявленных нами соединений, д.х.н. В. Ф. Поздневу за синтез субстрата АПФ, фирме MDL Information Systems, Inc. за предоставление возможности использования ISIS/Base и базы данных MDDR, фирме ChemBridge за предоставление образцов химических соединений.

Работа выполнена при частичной поддержке ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения», подпрограмма «Перспективные информационные технологии» приоритетного направления «Информационные технологии и электроника», проект «Разработка программного комплекса для компьютерного конструирования новых эффективных химических соединений с заданными свойствами» 0201.07.201 и направления «Технология живых систем», подпрограмма «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза», проект 3 «Разработка фармакологических средств, регулирующих процессы иммуногенеза», подпроект «Компьютерное конструирование лекарственных средств» (509-3.2(00)-П).

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате выполненной работы была разработана компьютерная система PharmaExpert для интерпретации и коррекции результатов прогноза спектра биологической активности соединений. Система открыта для пополнения новой информацией о наименованиях биологических активностей и взаимосвязях "механизм-эффект". Анализ взаимосвязей "механизм-эффект" с помощью компьютерной системы PharmaExpert дает возможность выдвигать обоснованные предположения о вероятных механизмах действия и фармакологических эффектах новых химических веществ и отбирать наиболее перспективные биологически активные соединения для экспериментального исследования. Создание Интернет-ресурса (PASS Inet) по прогнозу спектра биологической активности не только предоставляет возможность многим исследователям использовать данный метод для оценки новых БАВ, но и является основой для создания базы данных образцов синтезированных химических веществ для выявления соединений с требуемыми биологическими свойствами. Показана возможность поиска новых соединений с комбинированными механизмами действия на основе прогноза их биологической активности. Найдены новые соединения, одновременно являющиеся ингибиторами АПФ и НЭП - ферментов, причастных к патогенезу артериальной гипертензии и некоторых других патологий (например, сердечной недостаточности).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лагунин, Алексей Александрович, 2001 год

1. Авидон В.В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям. // Химико-фармацевтический журнал. —1974. —Т.8. —С. 22-25.

2. Веселовский А.В., Медведев А.Е., Тихонова О.В., Скворцов B.C., Иванов А. С. Моделирование субстрат-связывающего участка активного центра моноаминооксидазы А. // Биохимия, 2000. —Т.65. —№8.—С. 1072-1080.

3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии. // Диагностика и лечение внутренних болезней. М. Медицина, 1991. — Т.1. — С. 21-110.

4. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. // Рига, Зинатне, 1983.

5. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. // Рига, Зинатне, 1983.

6. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. // М. Материк Альфа, 2000. — 143С.

7. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. //Ташкент, "ФАН", 1989. — С. 17.

8. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. // М. IMP-Медицина, 1996. — С.142-145.

9. Комиссарова Н.В., Симе В.Е., Гомазков О.А., Оэме Р. Подавлением веществом Р активности ангиотензин-превращающего фермента из сыворотки крови человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1982. —№6. —С.3-5.

10. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. // JL: Медгиз, 1950. —496 С.

11. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание четырнадцатое. // М. «Новая Волна». 1997. — 2Т. —1357 С.

12. МКБ-10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. // ВОЗ, Женева, 1995.

13. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. // М. Медицина, 1965. — 615 С.

14. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. // М. Медицина, 1987. — 190 С.

15. Раевский О.А. Введение в конструирование биологически активных веществ. // М. МХТИ, — 1984.

16. Регистр Лекарственных Средств России, Энциклопедия лекарств. Ред. Ю.Ф. Крылов. // М. «РЛС-2000». 1999. —820 С.

17. ТЕЗАУРУС информационно-поисковый по биологической активности химических соединений. // М. ЦБНТИмедпром. 1982. — 216 С.

18. Ту Д., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов.// М. Мир, 1978.—411 С.

19. Харкевич Д.А. Фармакология. // М. Геотар Медицина, 2001. — 664 С.

20. Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. // М. Медицина, 1995. —Т.5. — С.387.

21. Шашкова Г.В., Лепахин В.К., Колесникова Г.Н. Справочник синонимов лекарственных средств. // М. «ФАРМЕДИНФО». 1998. —447 С.

22. Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия. // СПб., 1993, —304 С.

23. Шустов С.Б., Яковлев В.А., Баранов В.Л., Карлов В.А. Артериальные гипертензии. // СПб. Специальная Литература, 1997.320 С.

24. Al-Lazikani В., Jung J., Xiang Z., Honig В. Protein structure prediction. // Curr. Opin. Chem. Biol. — 2001, —V.5. —№1. —P.51-56.

25. Aoyama Т., Suzuki Y., Ichikawa H. Neural Networks Applied to Quantitative Structure-Activity Relationships. // J. Med. Chem. — 1990.1. V.33. —P. 905-908.

26. Aoyama Т., Suzuki Y., Ichikawa H. Neural Networks Applied to Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) Analysis. // J. Med. Chem. — 1990. — V.33. — P. 2583-2590.

27. Asher J.R., Naftilan A.J. Vasopeptidase inhibition: a new direction in cardiovascular treatment. // Curr. Hypertens. Rep., 2000. —V.2. —№4. —P.384-391.

28. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of organic compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. — 1997. —V.37. — №4. —P. 715-721.

29. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank. // Nucleic Acids Research. —2000. —V. 28. — №1. —P. 235-242.

30. Blundell Т., Carney D., Gardner S., Hayes F., Howlin В., Hubbard Т., Overington J., Singh D.A., Sibanda B.L., Sutcliffe M. 18th Sir Hans

31. Krebs lecture. Knowledge-based protein modelling and design. 11 Eur. J. Biochem., 1988. —V.172. —№3. — P.513-520.

32. Borodina Yu., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided estimation of synthetic compounds similarity with endogenous bioregulators. // Quant. Struct.-Activ. Relationships, 1998. —V.17. —№5. —P.459-464.

33. Burger A. Classification of drugs. // In Hansch C., Sammes P.G., and Taylor J.B. (eds) Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press, Oxford, 1990. — V.I. — P.249-260.

34. Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) http://www.ccdc.cam.ac.uk/

35. Chemical Abstracts Service (CAS) http://www.cas.org/

36. Claessens M., Van Cutsem E., Lasters I., Wodak S. Modelling the polypeptide backbone with 'spare parts' from known protein structures. // Protein Eng., 1989. —V.2. —№5. —P.335-345.

37. Cohen N.C. Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design. // Academic Press, 1996. — P.219-230.

38. Cohen N.C. Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design. // Academic Press, 1996. — 361 P.

39. Cole G.M., Vayer E.F., Swanson S.M., White W.G. In Olson E.C., Christoffersen R.E. (Eds). Computer-Assisted Drug Design. // ACS

40. Symposium series 112, American Chemical Society. Washington. — 1979.—P. 189-204.

41. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Robbins Pathologic Basis of disease. // W.B. Saunders Company, 1999. —P.510-514.

42. Cramer 3rd R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Recent advances in comparative molecular field analysis (CoMFA). // Prog. Clin. Biol. Res. —1989—V.291.—P.161-165.

43. Cuchman M., Zhu H., Geahlen L.R., Kraker J.A. Synthesis and Biochemical Evaluation of a Series of Aminoflavones as Potential Inhibitors of Protein-Tyrosine Kinases p56. // J. Med. Chem. — 1994. — V.37. —P.3353-3362.

44. Deane C.M., Kaas Q., Blundell T.L. SCORE: predicting the core of protein models. // Bioinformatics, 2001. —V. 17 —№6. —P.541-550.

45. Doucet J., Weber J. Computer-Aided Molecular Design: Theory and Application. //Academic Press, London, 1996. —487p.

46. ENZYME database http://www.genome.ad.jp/dbget/.

47. Enzyme Nomenclature. Recommendations (1972) of the International Union of Pure and Applied Chemistry and the International Union of Biochemistry. // Elsevier Publishing Company. —1972.

48. Ewing T.J., Makino S., Skillman A.G., Kuntz I.D. DOCK 4.0: search strategies for automated molecular docking of flexible molecule databases. // J. Comput. Aided Mol. Des., 2001. —V.15. —№5. — P.411-428.-л

49. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical Similarity Assessment Through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors. // J.Chem.Inf.Comput. Sci., 1999. — V.39. —№4. —P.666-670.

50. Free S.M., Wilson J.W. A mathematical contribution to structure-activity studies. // Journal of Medicinal Chemistry. 1964. —V.4. — P.395-399.

51. Folkow В. How hypertension develops: the last theory. // Am. in Midlife Male, 1990. — V. 11. —P.3-4.

52. Gasteiger J., Rudolph C., Sadowski J. Automatic Generation of 3D-Atomic Coordinates for Organic Molecules. // Tetrahedron Сотр. Method., 1990.—V.3.—P.537-547.

53. Gonzalez J.E., Oades K., Leychkis Y., Harootunian A., Negulescu P.A. Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets. // Drug Discov Today, 1999. —V.4 —P.431-439.

54. Gilman A.G., Rail T.W., Nies A.S., Taylor P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. // New York, Pergamon Press, 1990.—P.784.

55. Gundertofte K., Flemming S.J. Molecular Modeling and prediction of bioactivity. // Kluwer Academic/Plenium Publishers, 2000. —502 P.

56. Jaen-Oltra J., Salabert-Salvador M.T., Garcia-March F.J., Perez-Gimenez F., Tomas-Vert F. Artificial neural network applied to prediction of fluorquinolone antibacterial activity by topological methods. // J. Med. Chem., 2000. —V.43 —№6. —P. 1143-1148.

57. Jalali-Heravi M., Parastar F. Use of artificial neural networks in a QSAR study of anti-HIV activity for a large group of HEPT derivatives. // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000. —V.40. —№1. —P. 147-154.

58. Johnson M.S., Overington J.P. A structural basis for sequence comparisons. An evaluation of scoring methodologies. // J. Mol. Biol., 1993. — V.233. —№4. —P.716-738.

59. Jones ТА, Thirup S. Using known substructures in protein model building and crystallography. // EMBO J., 1986. —V.5. —№4. —P.819-822.

60. Hansch C. and Fujita. Т., J. [rho.]-[[sigma]]-[[pi]] Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure. // Amer. Chem. Soc., — 1964. —V.86. —P.1616-1626.

61. Hathaway В., Hansch C. Inhibition of human dihydrofolate reductase by 4,6-diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1 -(substituted-phenyl)-s-triazine s. A quantitative structure-activity relationship analysis. // J. Med. Chem., 1984.—V.27.—№2.—P.144-149.

62. Hertzberg R.P. and Pope A.J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. // Curr. Opin. Chem. Biol., 2000. —V.4. —P.445-451.

63. Holtje H., Sippl W. Rational Approaches to Drug Design. Proceedings of the 13th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships. // Prous Science., 2001. —521 P.

64. Horn F., Weare J., Beukers M., Horsch S., Bairoch A., Chen W., et all. GPCRDB: an information system for G protein-coupled receptors. // Nucleic Acids Res., 1998. —426. —№1. —P.275-279.

65. Itai A., Kato Y., Iitaka Y. In Y. Itaka, A. Itai (Eds.). Proceedings of Symposium on Three-Dimensional Structures and Drag Action.// Univ. Tokyo Press. Tokyo., 1986. —P.195-205.

66. Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology. //Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2001. —P.245-264.

67. Kikuchi O. // Quantitative Structure-Activity Relationships, 1987. — Y.6. — P.179-184.

68. Knight J.L., Weaver D.F. A computational quantitative structure-activity relationship study of carbamate anticonvulsants using quantum pharmacological methods. // Seizure., 1998. —V.7. —№5. —P.347-354.

69. Ksander G.M. Benzofused macrocyclic lactams as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. // J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998. — V.31.—Suppl.l.—S71.

70. Kubinyi H. // Quantitative Structure-Activity Relationships, 1993. — V.7. —P.121-133.

71. Kubinyi H. 3D QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications. // ESCOM, London, 1993. —758 P.

72. Li Z., Mehdi S., Patel I., Kaooya J., Judkins M., Zhang W., Diener K., Lzada A., Dunnington D. An ultra-high throughput screening approach for an adenine transferase using fluorescence polarization. // J. Biomol. Screen., 2000. —V.5. — P. 31-38.

73. Levitt M. Accurate modeling of protein conformation by automatic segment matching. // J. Mol. Biol., 1992. —V.226. —№2. —P.507-533.

74. Lew M.J., Angus J.A. Analysis of competitive agonist-antagonist interactions by nonlinear regression. // Trends Pharmacol. Sci., 1995. — V.16.—№10.—P.328-337.

75. Lucic В., Amic D., Trinajstic N. Nonlinear multivariate regression outperforms several concisely designed neural networks on three QSPR data sets. // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000. —V.40. —№2. —P.403-413.

76. Luco J.M., Ferretti F.H. QSAR based on multiple linear regression and PLS methods for the anti-HIV activity of a large group of HEPTderivatives. // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997. —V. 37. —№ 2 — P.392-401

77. Main B. W., Cardiovascular effects of YM-16151-4, a novel dihydropyridine derivative which possesses calcium entry blocking and selective beta 1-adrenoceptor blocking activities, in dogs. // FASEB J., 1988. —V.2. —№4. —Abst. 1797.

78. Mumford R.A., Strauss A.W., Powers J.C., Pierzchala P.A., Nishino N., Zimmerman M. A zinc metalloendopeptidase associated with dog pancreatic membranes. // J. Biol. Chem., 1980. — V.255. —№6. — P.2227-2230.

79. McFarland J.W., Cooper C.B., Newcomb D.M. Linear discriminant and multiple regression analyses of anticoccidial triazines. // J. Med. Chem., 1991. —V.34. —№6. —P. 1908-1911.

80. McKittrick B.A. Design and synthesis of phosphinic acids that triply inhibit endothelin converting enzyme, angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996. — V.6.—№14,—P. 1629.

81. Metge C, Black C, Kozyrskyj A. The Population's Use of Pharmaceuticals. // Med. Care, 1999. —'V.37. —№6. — Suppl. JS42-JS59.

82. MDL Inc., http://www.mdli.com

83. Molchanova M.S., Shcherbukhin V.V., Zefirov N.S. Computer generation of molecular structures by SMOG program. // Journal of

84. Chemical Information and Computer Science, 1996. —V.36. —№4. — P.888-899.

85. Moriguchi I.I, Hirano H., Hirono S. Prediction of the Rodent Carcinogenicity of Organic Compounds from Their Chemical Structures Using the FALS Method.//Environ. Health. Perspect., 1996. —V.104S. —№5 —P. 1051-1058.

86. National Cancer Institute (NCI), http://cactus.cit.nih.gov/ncidb2/

87. Negwer M., Scharnow H.G. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms. // Wiley-VCH, Weinheim, 2001. —4680p.

88. Novic M., Nikolovska-Coleska, Solmajer T. Quantitative Structure-Activity Ralatiomship of Flavonoid p561ck Protein Tyrosine Kinase Inhibitors. A Neural Network Approach.// J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997.—V.37.—P.990-998.

89. Panzenbeck M. J. BMY-20014 is a combined Ca++/alphal-adrenergic antagonist with prolonged effects on coronary blood flow. // FASEB J., 1989. —V.3. —№4. —Abst. 4607.

90. Parker G.J., Law T.L., Lenoch F.J., Bolger R.E. Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays. // J. Biomol. Screen, 2000. —V.5. —P.77-88.

91. Peitsch M.C. Protein modeling by E-mail. // Biotechnology, 1995. — V.13.—P.658-660.

92. Pope A.J, Haupts U, Moore K.J. Homogeneous fluorescence readouts for miniaturized high-throughput screening; theory and practice. // Drug Discov Today, 1999. —V.4. —P.350-362.

93. Poroikov V.V, Filimonov D.A, Borodina Y.V, Lagunin A.A, Kos A. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for noncongeneric sets of chemical compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 2000. —P.40. —№6. —P. 1349-1355.

94. Pradal H. Les Grands Medicaments. // Editions du Seuil, Paris, 1975.

95. Roques B. P., Noble F., Daugee V., Fournie-Zaluski M.C., Beaumont A. Neutral endopeptidase 24.11: structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology. // Pharmacol. Rev., 1993. —V.45. —P.87-146.

96. RBI Research biochemicals international. 1999 Catalog/Handbook. // Research biochemicals L.P., 1999. —552 P.

97. Reuben B.G., Wittkoff H.A. Pharmaceutical Chemicals in Perspective. // Wiley, New York, 1989.

98. Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism. // Pharmacol. Rev., 1992. —V.44. —№4. —P.479-602.

99. Sadowski J., Schwab C.H., Gasteiger J. Evaluation of 3D Structure Generators Revisited. // 1996, http://www2.chemie.uni-erlangen.de/software/corina/xrayeval.html

100. Sali A., Blundell T.L. Comparative protein modelling by satisfaction of spatial restraints. // J. Mol. Biol., 1993. —V.234. —№3. —P.779-815.

101. Sippl W., Contreras J.M, Parrot I., Rival Y.M., Wermuth C.G. Structure-based 3D QSAR and design of novel acetylcholinesterase inhibitors. // J. Comput. Aided Mol. Des., 2001. —V. 15.—№5. —P.395-410.

102. Srinivasan N., Blundell T.L. An evaluation of the performance of an automated procedure for comparative modelling of protein tertiary structure. //ProteinEng., 1993. —V.6. —№5. —P.501-512.

103. Taylor D. P. BMS-181102: Neuroprotection with 5-HT2 antagonism and L-type Ca++ channel blockade. // Soc. Neurosci. Abst., 1994. —V.20 — Part 1.—Abst. 81.12.

104. Taylor J.B., Kenewell H.A. Modern Medicinal Chemistry. // Ellis Horwood, London, 1993.

105. Tripos, Inc. http://www.tripos.com/index.html.

106. Turner A.J., Tanzawa K. Mammalian membrane metallopeptidases: NEP, ECE, KELL, and PEX. // FASEB J., 1997. —V.ll. —№5. — P.355-364.

107. Unger R., Harel D., Wherland S., Sussman J.L. A 3D building blocks approach to analyzing and predicting structure of proteins. // Proteins, 1989. —V.5. —№4. —P.355-373.

108. Veretennicova N., Skorova A. etc. SAR Investigation of biologically Active Compounds Using OREX Expert System. // In Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences-VII. SETAC PRESS., 1996. —Chapter 8.

109. Walsh T.F. Potent dual antagonists of endothelin and angiotensin II receptors derived from alpha-phenoxyphenylacetic acids (Part III). // Bioorg. Med. Chem. Lett, 1995. —V.5. —№11. —P.l 155.

110. Watling K.J, Kebabian J.W, Neumeyer J.L. (Eds.) The RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction. // Research Biochemicals International, Natick, MA 01760-2447 USA, 1995.

111. Weber H.P. Screening Three-Dimensional Databases for Lead Finding. // In "Computer-Aided Drug Design Industrial Research", Ed. by Herrmann E.C, Franke R. Springer Verlag. Berlin, 1995. —P.l 11-128.

112. Wermuth C.G. The Practice Medicinal Chemistry. // Academic Press, London, 1996. —P.6-85.

113. Wlodawer A, Vondrasek J. Inhibitors of HIV-l protease: a major success of structure-assisted drug design. // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct, 1998.—V.27. —P.249-284.

114. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology: "Guidelines for АТС classification and DDD assignment". Oslo, 1996.

115. Zupan J, Gastaiger J. Neural Networks in Chemistry and Drug Design.//Wiley-VCH, 1999.—380 P.116

116. Yu L., White J.V., Smith T.F. A homology identification method that combines protein sequence and structure information. // Protein Sci., 1998. —V.7. —№12. —P.2499-2510.