Компьютерная оценка плейотропного действия фармакологических веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.09, доктор биологических наук Лагунин, Алексей Александрович

• Лагунин, Алексей Александрович
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Лагунин, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Плейотропное действие лекарственных соединений.

1.2. Межлекарственные взаимодействия.

1.3. Классификации видов биологической активности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Базы данных и выборки химических соединений.

2.2. Программное обеспечение, используемое в исследованиях.

2.3. Экспериментальное изучение фармакологической активности

ГЛАВА 3. КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ПЛЕЙОТРОПНОГО

ДЕЙСТВИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

3.1. Методология компьютерной оценки плейотропного действия фармакологических веществ.

3.2. База знаний по видам биологической активности.

3.3. Компьютерная программа РЬагшаЕхрег!.

ГЛАВА 4. ПОИСК НОВЫХ АНКСИОЛИТИКОВ,

АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ И НООТРОПНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ.

ГЛАВА 5. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ДЕЙСТВУЮЩИХ НА

НЕСКОЛЬКО МИШЕНЕЙ.

5.1. Поиск антигипертензивных соединений с комбинированным механизмом действия.

5.2. Поиск соединений с комбинированными механизмами противовоспалительного действия

ГЛАВА 6. КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

6.1. Компьютерный анализ комбинированного действия антигипертензивных препаратов.

6.2. Компьютерная оценка взаимодействия природных соединений.

ГЛАВА 7. РЕПОЗИЦИОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВ, НА ПРИМЕРЕ НООТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

ВЫВОДЫ.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерная оценка плейотропного действия фармакологических веществ»

Важной задачей современной биомедицинской науки является создание новых эффективных и безопасных фармакологических веществ. С увеличением количества и разнообразия лекарственных соединений, углубления знаний о патогенезе заболеваний и механизмах регуляции основных процессов функционирования организма, накоплением информации о генетической и фенотипической индивидуальности пациентов открываются новые возможности создания эффективных лекарственных препаратов. При этом сложность разработки новых средств терапии постоянно возрастает. Поэтому создание новых фармакологических веществ невозможно представить без использования методов хемо- и биоинформатики. Разработка методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств определена в качестве одного из перспективных направлений медицинской науки на период до 2025 г., (Прогноз развития медицинской науки до 2025 года, http://www.ramn.ru/).

В настоящее время по данным Chemical Abstract Service известно более 65 млн. структур химических соединений [1]. Оценки числа выявленных фармакологических мишеней также весьма значительны [2], варьируя от -1200 (Therapeutical Target Database) до ~ 2600 (ChEMBL database) и даже до 14000 потенциальных мишеней [3]. При создании лекарственных препаратов, кроме непосредственного воздействия на фармакологические мишени, необходимо учитывать их взаимодействие с белками-транспортерами, ферментами метаболизма ксенобиотиков, а также с нежелательными мишенями, воздействие на которые связано с развитием побочных и токсических эффектов. Несмотря на широкое применение методов высокопроизводительного скрининга [4-8], экспериментально протестировать действие миллионов соединений для определения их спектров биологической активности не представляется 6 возможным. Отсюда возникает одна из фундаментальных проблем современной химии - исследование соотношений "структура-активность" физиологически активных соединений [9].

Изучение активности многих эффективных лекарств выявило их влияние на несколько мишеней [10], а определение механизмов патогенеза ряда социально-значимых заболеваний (опухолевых, сердечно-сосудистых, инфекционных, неврологических и др.) привело к осознанию необходимости разработки лекарственных препаратов плейотропного действия [11, 12]. Под плейотропным (множественным) действием вещества понимается проявление многообразных видов биологической активности, которые свойственны данному препарату и ведут к усилению его терапевтической активности. Плейотропное действие может быть достигнуто либо комбинированной терапией, когда используется несколько фармакологических веществ, действующих на различные специфические мишени, либо применением отдельных препаратов, способных действовать одновременно на несколько мишеней [13]. Оценка плейотропного действия осложняется тем, что воздействие на одну мишень может вызывать разнообразные фармакологические эффекты, при этом каждый из эффектов может быть также вызван воздействием на различные мишени. Зачастую такое действие является причиной того, что лекарственное средство, первоначально создаваемое с целью терапии определенной патологии, впоследствии находило медицинское применение для лечения других патологий (репозиционирование лекарств). Комбинированная терапия является общепринятой практикой лечения многих заболеваний, однако, существует риск нежелательного взаимодействия или самих препаратов, или вызываемых ими фармакологических эффектов, что приводит к неблагоприятным последствиям. Оценка риска таких взаимодействий, выбор оптимальных комбинаций лекарственных средств, а также рациональный поиск новых соединений, действующих на различные биологические мишени, в свете современных представлений о взаимосвязях химической структуры вещества и его фармакотерапевтического действия, невозможны без разработки новой методологии анализа химической структуры вещества и его биологической активности.

Цель исследования. Разработать и провести апробацию методологии компьютерной оценки плейотропного действия биологически активных веществ на основе анализа зависимостей «структура-активность» и «активность-активность».

Задачи исследования.

1. Разработать методы анализа плейотропного действия химических соединений, создать базу знаний видов биологической активности, и реализовать их в компьютерной программе.

2. Применить метод анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия для поиска новых анксиолитиков, антиконвульсантов и ноотропных соединений.

3. Применить метод поиска соединений, одновременно действующих на несколько мишеней, вызывающих общий фармакологический эффект, для выявления антигипертензивных и противовоспалительных соединений с дуальными механизмами действия.

4. Применить метод оценки межлекарственных взаимодействий для выявления предпочтительных парных комбинаций антигипертензивных препаратов разных классов.

5. Применить метод оценки межлекарственных взаимодействий для анализа плейотропного действия многокомпонентных экстрактов лекарственных растений, на примере зверобоя.

6. Применить метод анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия для репозиционирования лекарств для выявления ноотропной активности у ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

Научная новизна

Впервые предложена методология анализа плейотропного действия органических соединений, реализованная в компьютерной программе РЬагшаЕхреЛ, позволяющая выявлять взаимосвязи между прогнозируемыми видами биологической активности и оптимизировать экспериментальное тестирование химических соединений, обладающих плейотропными свойствами. Разработаны оригинальные компьютерные методы поиска соединений с заданными видами биологической активности, и соединений, воздействующих на несколько мишеней, а также метод анализа межлекарственных взаимодействий.

Впервые разработана оригинальная база знаний по видам биологической активности с логическими правилами, описывающими причинно-следственные, классификационные и антагонистические взаимосвязи между видами биологической активности. Собрана информация о 26 тысячах терминов и 11000 взаимосвязей между видами биологической активности.

На основе использования разработанного метода анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия для поиска новых фармакологически активных веществ путем виртуального скрининга библиотек химических соединений выявлены оригинальные анксиолитики, ноотропные и противосудорожные соединения, принадлежащие к новым химическим классам.

Обнаружены новые двойные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы, и три новых двойных ингибитора 5-липоксигеназы и циклооксигеназы 1.

Впервые, на примере исследования биологического действия известных природных компонентов лекарственного растения зверобой, продемонстрирована возможность комплексного компьютерного анализа биологической активности экстрактов лекарственных растений.

Оценка межлекарственного взаимодействия антигипертензивных препаратов с различными механизмами действия позволила установить их предпочтительные комбинации с оптимальным терапевтическим эффектом.

Впервые выявлена ноотропная активность у некоторых препаратов, традиционно используемых как антигипертензивные средства.

Практическая значимость

Разработанная нами методология анализа взаимосвязей «структура -активность» с учетом плейотропного действия лекарственных соединений позволяет оптимизировать разработку новых комбинированных лекарств и/или методов комбинированной терапии, проводить систематический анализ взаимодействия комбинаций природных соединений, содержащихся в лекарственных растениях, а также существенно снизить временные и финансовые затраты при поиске базовых структур новых лекарственных препаратов.

Методы оценки плейотропного действия лекарственно-подобных соединений, разработанные в процессе выполнения данной работы, реализованы в компьютерной программе PharmaExpert (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PharmaExpert № 2006613590 от 16 октября 2006 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам -прилагается). Комплекс компьютерных программ PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) и PharmaExpert используется в процессе создания и поиска новых биологически активных веществ в ряде ВУЗов и научно-исследовательских институтов (Химический факультет МГУ, Санкт-Петербургский государственный технологический институт, Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, Новосибирский институт органической химии им. H. Н. Ворожцова СО РАН, ФБГОУ ВПО Самарский государственный университет, ГБОУ ВПО ВолгГМУ

Минздравсоцразвития России, Физико-химический институт им. А. В. Богатского HAH Украины).

Использование разработанного нами метода анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия при поиске новых классов соединений, проявляющих анксиолитический, ноотропный и противосудорожный эффекты, а также метода поиска соединений, действующих на несколько мишеней, для выявления антигипертензивных и противовоспалительных соединений с дуальными механизмами действия, показало, что предложенные методы более эффективны по сравнению с традиционными компьютерными методами анализа взаимосвязей «структура-активность». Практическое применение разработанных нами методов позволяет значительно повысить экономическую эффективность проводимых исследований.

Разработанный нами метод оценки взаимодействия лекарственных соединений позволяет выявлять возможные аддитивные, синергетические и антагонистические биологические эффекты природных соединений, входящих в состав экстрактов лекарственных растений. Соответствующее исследование было проведено нами для химических компонентов зверобоя. Применение нашего метода создает научную основу для установления наиболее важных, с терапевтической точки зрения, природных веществ и их комбинаций и позволяет прогнозировать их наиболее перспективное терапевтическое использование.

Разработанный нами метод оценки взаимодействия лекарственных соединений позволил оценить парные комбинации наиболее широко применяемых антигипертензивных препаратов следующих групп: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; антагонисты ангиотензин II ATI рецепторов и блокаторы кальциевых каналов. Определены наиболее эффективные и безопасные комбинации, которые могут быть рекомендованы для клинических исследований терапии артериальной гипертонии.

На примере анализа плейотропного действия антигипертензивных препаратов, для которых нами была выявлена ноотропная активность, продемонстрирована возможность применения разработанного метода анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия для расширения показаний к медицинскому применению лекарств.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработана методология компьютерного анализа плейотропного действия биологически активных соединений, реализованная в компьютерной программе РЬагтаЕхрег!. Программа РЬагтаЕхрег! включает в себя базу знаний видов биологической активности и взаимосвязей между ними, метод анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия, метод поиска соединений, действующих на несколько мишеней, вызывающих общий фармакологический эффект и метод оценки взаимодействия физиологически активных веществ.

2. Метод анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия позволил найти соединения с анксиолитической, противосудорожной и ноотропной активностью, принадлежащие к новым химическим классам и выявить ноотропную активность у антигипертензивных препаратов - ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента: периндоприла, квинаприла и моноприла.

3. Метод поиска соединений, действующих на несколько мишеней, вызывающих общий фармакологический эффект, позволил выявить новые противовоспалительные и антигипертензивные соединения комбинированного действия: двойные ингибиторы циклооксигеназы 1,2 и 5-липооксигеназы, и двойные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной эндопептидазы.

4. Метод оценки взаимодействия фармакологически активных веществ позволил идентифицировать наиболее предпочтительные комбинации антигипертензивных препаратов разных классов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/б локаторы кальциевых каналов

12 и антагонисты ангиотензин II ATI рецепторов/б локаторы кальциевых каналов, а также определить компоненты экстрактов лекарственного растения зверобоя, ответственные за проявление биологической активности, аддитивных/синергетических и антагонистических взаимодействий.

Личный вклад соискателя. Научные результаты, приведенные в диссертационной работе, относящиеся к разработке методологии, методов анализа взаимосвязей между видами биологической активности, базы знаний по видам биологической активности, созданию компьютерной программы PharmaExpert, а также виртуальному скринингу соединений и анализу межлекарственных взаимодействий получены автором самостоятельно. Соискатель принимал непосредственное участие в подготовке научных публикаций, выступал с докладами на конференциях и международных симпозиумах.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на многочисленных российских и международных конференциях: II съезд биохимического общества РАН (Москва, 1997); съезд биофизиков России (Москва, 1999; Воронеж, 2004); Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва-Звенигород, 1999); Международный симпозиум по медицинской химии (Болонья, Италия, 2000; Барселона, Испания, 2002; Вена, Австрия, 2008; Брюссель, Бельгия, 2010); Европейский симпозиум по анализу количественных взаимосвязей «структура-активность» (Стамбул, Турция, 2004; Родос, Греция 2010); Всероссийская конференция "Молекулярное моделирование", (Москва, 2001, 2003); III Всероссийский симпозиум по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза" (Ярославль, 2001); 6-я Международная конференция по химическим структурам, (Нордвейкерхаут, Голландия, 2002); IV Всероссийский симпозиум по органической химии (Москва, 2003); 225-й Национальный съезд

13 американского химического общества (Новый Орлеан, США, 2003); Международный симпозиум «Вычислительные методы в токсикологии и фармакологии, интеграция Интернет-ресурсов» (Салоники, Греция, 2003; Шанхай, Китай, 2005; Москва, 2007; Стамбул, Греция, 2009); Международный симпозиум по достижениям в области синтетической, комбинаторной и медицинской химии (Москва, 2004); Международная конференция "Геномика, протеомика, биоинформатика и нанотехнологии в медицине" (Россия, 2004, 2006, 2008, 2010); Международный семинар по количественным взаимосвязям «структура-активность» в здоровье человека и науках об окружающей среде (Ливерпуль, Великобритания, 2004; Лион, Франция, 2006); Международный симпозиум «Достижения в области науки разработки лекарственных средств» (Москва, 2005); Международная конференция «Биологические мишени для действия лекарственных препаратов нового поколения. Перспективы интеграции российских ученых в международную кооперацию» (Химки, 2006); Московский международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2007); III съезд фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); Международный конгресс по комплементарным исследованиям медицины (Мюнхен, Германия, 2007); Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 1998, 2000, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 98 публикациях, из них 47 статей (34 - в международных журналах), 5 свидетельств Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам об официальной регистрации программ для ЭВМ, 46 публикаций в трудах конференций.

Заключение диссертации по теме «Математическая биология, биоинформатика», Лагунин, Алексей Александрович

выводы

1. Разработана и реализована в компьютерной программе РЬагшаЕхрег! методология компьютерной оценки плейотропного действия фармакологических соединений на основе методов анализа взаимосвязей между различными видами биологической активности. Создана база знаний по видам биологической активности и логическим взаимосвязям между ними, содержащая информацию о 21 тысяче терминов и 11 тысячам взаимосвязей.

2. На примере поиска новых анксиолитиков, антиконвульсантов и ноотропных соединений с использованием разработанного метода анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия установлено, что метод применим для поиска новых соединений с заданными фармакотерапевтическими свойствами.

3. На примере использования разработанного метода поиска соединений, действующих на несколько мишеней при поиске новых антигипертензивных и противовоспалительных соединений с комбинированными механизмами действия, доказана возможность целенаправленного поиска новых химических соединений, действующих на разные мишени вызывающие определенный фармакотерапевтический эффект.

4. На примере оценки плейотропного действия компонентов экстрактов зверобоя с использованием разработанного нами метода анализа межлекарственных взаимодействий установлено, что метод применим для определения комплексных взаимодействий компонентов природных экстрактов, а также оценки клинического потенциала природных экстрактов, полученных в разных географических регионах.

5. На примере анализа парного межлекарственного взаимодействия антигипертензивных препаратов разных классов показано, что разработанный нами метод анализа межлекарственного взаимодействия применим для выявления предпочтительных комбинаций лекарственных препаратов.

6. На примере использования метода анализа терапевтических эффектов и их механизмов действия для обнаружения ноотропного действия у ряда ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента показано, что разработанный нами метод применим для репозиционирования лекарств.

БЛАГОДАРНОСТИ

Приношу искреннюю благодарность моему учителю и научному консультанту профессору, д.б.н. В. В. Поройкову за постоянную многолетнюю поддержку и помощь при планировании и проведении исследований. Выражаю признательность к.ф.-м.н. Д. А. Филимонову за консультации при разработке алгоритмов и создании компьютерной программы PharmaExpert, профессору О. А. Гомазкову за полезное обсуждение результатов исследования антигипертензивных соединений, д.б.н. Н. И. Соловьевой и сотрудникам ее лаборатории за экспериментальное тестирование выявленных ингибиторов АПФ и НЭП, д.х.н. В. Ф. Поздневу за синтез субстрата АПФ; профессору А. Героникаки из Аристотелевского Университета города Салоники за синтез и биологическое тестирование исследуемых соединений; сотрудникам химического факультета МГУ, Института органической химии УрО РАН, Института химии Молдавской академии наук, Университет города Лёвен за предоставление структур и синтез новых анксиолитиков, антиконвульсантов и ноотропных соединений; профессору Т. А. Ворониной и сотрудникам лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН за экспериментальное тестирование соединений при поиске новых анксиолитиков, антиконвульсантов и ноотропных соединений; фирме MDL Information Systems, Inc. за предоставление возможности использования ISIS/Base и базы данных MDDR, фирме ChemBridge за предоставление образцов химических соединений и фирме Thomson Reuters за возможность использования БД Integrity.

Исследования были выполнены при поддержке Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения», грант № 02.442.11.7430; проекта МФ РФ разработка компьютерной платформы «От геномов до лекарства in silico»; грантов

204

РФФИ (№05-07-90123 и №06-03-39015-ГФЕНа); международных грантов ИНТАС (№ 00-0711 и №03-55-5218), ¥?7 №Ь8Н-2005-1.2.5-4 и МНТЦ (№3197 и № 3777), а также при частичной поддержке ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения», проект «Разработка программного комплекса для компьютерного конструирования новых эффективных химических соединений с заданными свойствами» 0201.07.201 и направления «Технология живых систем», подпрограмма «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза»; Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (соглашение № 8274 «Определение посттрансляционных модификаций белков человека на основе локального сходства аминокислотных последовательностей»).

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Лагунин, Алексей Александрович, 2012 год

1. CAS Chemical Abstract Service: сайт. URL: http://www.cas.org/

2. Overington J.P., Al-Lazikani В., Hopkins A. L. How many drug targets are there? //Nature Reviews Drug Discovery. 2006. Vol. 5, №12. P. 993-996.

3. Wishart D.S., Knox C., Guo A.C., Cheng D., Shrivastava S., Tzur D., Gautam В., Hassanali M. DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets. // Nucleic Acids Res. 2008. Vol. 36. Database issue. D901-D906.

4. Black C.B., Duensing T.D., Trinkle L.S., Dunlay R.T. Cell-based screening using high-throughput flow cytometry. // Assay Drug Dev. Technol. 2011. Vol. 9, №1. P. 13-20.

5. Raucy J.L., Lasker J.M. Current in vitro high throughput screening approaches to assess nuclear receptor activation. // Curr. Drug Metab. 2010. Vol. 11, №9. P. 806-814.

6. Bleicher K.H., Bohm H.J., Mtiller K., Alanine A.I. Hit and lead generation: beyond high-throughput screening. // Nature Reviews Drug Discovery. 2003. Vol. 2, №5. P. 369-378.

7. Lunn C.A. Label-free screening assays: a strategy for finding better drug candidates. // Future Med. Chem. 2010. Vol. 2, №11. P. 1703-1716.

8. Huser J., Mannhold R., Kubinyi H., Folkers G. (Eds.). High-Throughput Screening in Drug Discovery. // WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. 2006. PP. 365.

9. Зефиров H.C. Современные принципы конструирования лекарств. // Вестник Российской Академии Наук. 2004. Т. 74, № 5. С. 415-418.

10. Morphy R., Kay C., Rankovic Z. From magic bullets to designed multiple ligands. // Drug Discovery Today. 2004. Vol. 9, № 15. P. 641-651.

11. Hopkins A.L. Network pharmacology AAV vectors and tumorigenicity. // Nature. 2007. Vol. 25, №10. P. 1110-1111.

12. Zimmermann G.R., Lehar J., Keith C.T. Multi-target therapeutics: when the whole is greater than the sum of the parts. // Drug Discov. Today. 2007. Vol. 12, №1-2. P. 34-42.

13. Ehrlich P. The Theory and Practice of Chemotherapy. // Folia Serologica. 1911. Vol. 7. P. 697-714.

14. Morphy R., Rankovic Z. Multi-target Drugs: Strategies and Challenges for Medicinal Chemists / In The Practice of Medicinal Chemistry. Wermuth C. Ed. Hardbound Elsevier. 2008. P. 549-571.

15. Hartman J.L. 4th, Garvik В., Hartwell L. Principles for the buffering of genetic variation. // Science. 2001. Vol. 291, №5506. P. 1001-1004.

16. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. // Cell. 2000. Vol. 100. P. 57-70.

17. Wermuth C.G. Multitargeted drugs: the end of the 'one-target-one-disease' philosophy? // Drug Disc. Today. 2004. Vol. 9, № 19. P. 826-827.

18. Kramer M.S., Last В., Getson A., Reines S.A. The effects of selective D4 dopamine receptor antagonist (L-745, 870) in acutely psychotic inpatients with schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry. 1997. Vol. 54. P. 567-572.

19. Renan M.J. How many mutations are required for tumorigenesis? Implications from human cancer data. // Mol. Carcinog. 1993. Vol. 7. P. 139-146.

20. Kinzler K.W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. // Cell. 1996. Vol. 87. P. 159-170.

21. Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes and the pathways they control. // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P. 789-799.

22. Larder B.A., Kemp S.D., Harrigan P.R. Potential mechanism for sustained antiretroviral efficacy of AZT-3TC combination therapy. // Science. 1995. Vol. 269. P. 696 699.

23. Law M.R., Wald J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. // Br. Med. J. 2003. Vol. 326. P. 1427 1431.

24. Glass G. Cardiovascular combinations. // Nat. Rev. Drug. Discov. 2004. Vol. 3.P. 731 -732.

25. Herrick T.M., Million R.P. From the analyst's couch: tapping the potential of fixed-dose combinations. //Nat. Rev. Drug. Discov. 2007. Vol. 6. P. 513 -514.

26. Rollinger J.M., Langer T., Stuppner H. Strategies for efficient lead structure discovery from natural products. // Curr. Med. Chem. 2006. Vol. 13. P. 1491-1507.

27. Yao L., Rzhetsky A. Quantitative systems-level determinants of human genes targeted by successful drugs. // Genome Res. 2008. Vol. 18, №2. P. 206-213.

28. Korcsmaros T., Szalay M.S, Bode C., Kovacs I.A., Csermely P. How to design multi-target drugs: Target search options in cellular networks. // Expert Opinion on Drug Discovery. 2007. Vol. 2. P. 1-10.

29. Butcher E.C. Can cell systems biology rescue drug discovery? // Nat. Rev. Drug Discov. 2005. Vol. 4. P. 461-467.

30. Fishman M.C., Porter J.A. Pharmaceuticals: a new grammar for drug discovery. //Nature. 2005. Vol. 437. P. 491^193.

31. Barabasi A-L., Oltvai Z.N. Network biology: understanding the cell's functional organization. //Nat. Rev. Genet. 2004. Vol. 5. P. 101-113.

32. Chaudhuri A., Chant J. Protein-interaction mapping in search of effective drug targets. // Bioessays. 2005. Vol. 27. P. 958-969.

33. Kim P.M., Lu L.J., Xia Y., Gerstein M.B. Relating three-dimensional structures to protein networks provides evolutionary insights. // Science. 2006. Vol. 314. P. 1938-1941.

34. Hopkins A.L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. // Nat. Chem. Biol. 2008. Vol. 4, №11. P. 682-690.

35. Carmen A. In Silico Technologies in drug target identification and validation. //Taylor and Francis Group. 2006. PP. 481.

36. Loewe S. Die quantitativen probleme der pharmakologie. // Ergebn. Physiol. 1928. Vol. 27. P. 47-187.

37. Chou T.C., Talalay P. Generalized equations for the analysis of inhibitions of Michaelis-Menten and higher-order kinetic systems with two or more mutually exclusive and nonexclusive inhibitors. // Eur. J. Biochem. 1981. Vol. 115. P. 207-216.

38. Merz K.M., Ringe D., Reynolds C.H. (Eds.) Drug Design: Structure- and Ligand-Based Approaches. // Cambridge University Press. NY USA. 2010. PP. 276.

39. Sotriffer C., Mannhold R., Kubinyi H., Folkers G. (Eds.) Virtual Screening: Principles, Challenges, and Practical Guidelines (Methods and Principles in Medicinal Chemistry). // WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Wienheim, Germany. 2011. PP. 520.

40. Proudfoot J.R. High-Throughput Screening and Drug Discovery. / In: The Practice of Medicinal Chemistry. Wermuth C. Ed. Hardbound Elsevier. 2008. P. 144-158.

41. Morphy R., Rankovic Z. Fragments, network biology and designing multiple ligands. // Drug Discov Today. 2007. Vol. 12, №3-4. P. 156-160.

42. Morphy R., Rankovic Z. Designed multiple ligands. an emerging drug discovery paradigm. // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. P. 6523-6543.

43. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. Vol. 23. P. 3-25.

44. Vieth M., Siegel M.G., Higgs R.E., Watson I.A., Robertson D.H., Savin K.A., Durst G.L., Hipskind P.A. Characteristic physical properties and structural fragments of marketed oral drugs. // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P. 224-232.

45. Morphy R. The influence of target family and functional activity on the physicochemical properties of pre-clinical compounds. // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. P. 2969-2978.

46. Robl J.A., Sun C.-Q., Stevenson J., Ryono D.E., Simpkins L.M., Cimarusti M.P., Dejneka T., Slusarchuk W.A., Chao S., Stratton L., Misra R.N.,

47. Hann M.M., Leach A.R., Harper G. Molecular complexity and its impact on the probability of finding leads for drug discovery. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. Vol. 41. P. 856-864.

48. Hopkins A.L., Mason J.S., Overington J.P. Can we rationally design promiscuous drugs? // Curr. Opin. Struct. Biol. 2006. Vol. 16. P. 127-136.

49. Gruber C.W., Muttenthaler M., Freissmuth M. Ligand-based peptide design and combinatorial peptide libraries to target G protein-coupled receptors. // Curr. Pharm. Des. 2010. Vol. 16, №28. P. 3071-3088.

50. Cooper T.W., Campbell I.B., Macdonald S.J. Factors determining the selection of organic reactions by medicinal chemists and the use of these reactions in arrays (small focused libraries). // Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2010. Vol. 49, №44. P. 8082-8091.

51. Kola I., Landis J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. Vol. 3, № 8. P. 711-715.

52. Mitchell J.A., Warner T.D. Discontinuation of Vioxx. // Lancet. 2005. Vol. 365(9453). P. 27-28.

53. Whitebread S., Hamon J., Bojanic D., Urban L. Keynote review: in vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. // Drug Discov. Today. 2005. Vol. 10, №21. P. 1421-1433.

54. Su B.H., Shen M.Y., Esposito E.X., Hopfinger A.J., Tseng Y.J. In silico binary classification QSAR models based on 4D-fingerprints and MOEdescriptors for prediction of hERG blockage. // J. Chem. Inf. Model. 2010. Vol. 50, №7. P. 1304-1318.

55. Greene N., Fisk L., Naven R.T., Note R.R., Patel M.L., Pelletier D.J. Developing structure-activity relationships for the prediction of hepatotoxicity. // Chem. Res. Toxicol. 2010. Vol. 23, №7. P. 1215-1222.

56. Ellison C.M., Enoch S.J., Cronin M.T. A review of the use of in silico methods to predict the chemistry of molecular initiating events related to drug toxicity. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2011. Vol. 7, №12. P. 1481-1495.

57. Kortagere S., Krasowski M.D., Ekins S. The importance of discerning shape in molecular pharmacology. // Trends Pharmacol. Sci. 2009. Vol. 30. P. 138-147.

58. Potemkin V., Grishina M. Principles for 3D/4D QSAR classification of drugs. // Drug Discov. Today. 2008. Vol. 13. P. 952-959.

59. Peristera O., Spreafico M., Smiesko M., Ernst B., Vedani A. Mixed-model QSAR at the human mineralocorticoid receptor: predicting binding mode and affinity of anabolic steroids. // Toxicol. Lett. 2009. Vol. 189, №3. P. 219-224.

60. Muster W., Breidenbach A., Fischer H., Kirchner S., Muller L., Pahler A. Computational toxicology in drug development. // Drug Discov. Today. 2008. Vol. 13, №7-8. P. 303-310.

61. Ji Z.L., Wang Y., Yu L., Han L.Y., Zheng C.J., Chen Y.Z. In silico search of putative adverse drug reaction related proteins as a potential tool for facilitating drug adverse effect prediction. // Toxicology Letters. 2006. Vol. 164. P. 104-112.

62. Chen Y.Z., Zhi D.G. Ligand-protein inverse docking and its potential use in the computer search of protein targets of a small molecule. Proteins. 2001. Vol. 43. P. 217-226.

63. Ji Z.L., Han L.Y. Han L.Y., Yap C.W., Sun L.Z., Chen X., Chen Y.Z. Drug Adverse Reaction Target Database (DART) : proteins related to adverse drug reactions. // Drug Safety. 2003. Vol. 26. P. 685-690.

64. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектров биологической активности органических соединений. // Российский химический журнал. 2006. Т. 50, №2. Р. 66-75.

65. Poroikov V., Filimonov D., Lagunin A., Gloriozova Т., Zakharov A. PASS: Identification of probable targets and mechanisms of toxicity. // SAR & QSAR in Environmental Research. 2007. Vol. 18, №1-2. P. 101110.

66. Гуськова Т. А. Токсикология лекарственных средств. // М.: Издательский дом «Русский врач». 2008. 196 С.

67. Marti С., Cole R., Kalogeropoulos A., Georgiopoulou V., Butler J. Medical therapy for acute decompensated heart failure: what recent clinical trials have taught us about diuretics and vasodilators. // Curr. Heart Fail. Rep. 2012. Vol. 9, №1. P. 1-7.

68. Hensley M.L. Update on gemcitabine and docetaxel combination therapy for primary and metastatic sarcomas. // Curr. Opin. Oncol. 2010. Vol. 22, №4. P. 356-361.

69. Pirrone V., Thakkar N., Jacobson J.M., Wigdahl В., Krebs F.C. Combinatorial approaches to the prevention and treatment of HIV-1 infection. // Antimicrob. Agents Chemother. 2011. Vol. 55, №5. P. 18311842.

70. Крылов Ю.Ф. Взаимодействие лекарств: Справочник. // PJIC-ПАТЕНТ, Москва. 2008. С. 319.

71. Деримедведь JI.B., Перцев И.М., Шуванова Е.В., Зупанец И.А., Хоменко В.Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии: Справочное пособие для врачей и фармацевтов // Мегаполис, Харьков. 2002. 784 С.

72. Rodrigues D. Drug-Drug Interactions. // Stanford University, Stanford, California, USA. 2008. 738 P.

73. Hansten P.D., Horn J.R. The Top 100 Drug Interactions: A Guide to Patient Management. // H & H Publications, Edmonds, WA. 2011. 187 P.

74. Погребняк А. В., Оганесян Э. Т., Коновалов Д. А., Глушко А. А. Теоретический метод прогнозирования биологической активности суммарных растительных препаратов на основе алгоритма MATRIX». // Хим.-фарм. журн. 2004. Т.38, №9. С. 19-22.

75. Jonker D.M., Visser S.A., van der Graaf P.H., Voskuyl RA., Danhof M. Towards a mechanism-based analysis of pharmacodynamic drug-drug interactions in vivo. // Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 106, №1. P. 1-18.

76. Tachibana Т., Kato M., Takano J., Sugiyama Y. Predicting drug-drug interactions involving the inhibition of intestinal CYP3A4 and P-glycoprotein. // Curr. Drug Metab. 2010. Vol. 11, №9. P. 762-777.

77. Преферанский Н.Г. Представление знаний с использованием правил в экспертной системе «Взаимодействие лекарственных средств» // Фармация. 1992. № 3. С. 8-12.

78. Metabolism & Transport Drug Interaction Database: сайт. URL: http://www.druginteractioninfo.org

79. Rostami-Hodjegan A., Tucker G.T. In silico simulations to assess the in vivo consequences of in vitro metabolic drug-drug interactions. // Drug Discovery Today: Technologies. 2004. Vol. 1. P. 441-448.

80. Galetin A., Burt H., Gibbons L., Houston J.B. Prediction of time-dependent CYP3A4 drug-drug interactions: impact of enzyme degradation, parallel elimination pathways, and intestinal inhibition. // Drug Metab Dispos. 2006. Vol. 34, №1. P. 166-175.

81. Mizuno N., Niwa T., Yotsumoto Y., Sugiyama Y. Impact of drug transporter studies on drug discovery and development. // Pharmacol Rev. 2003. Vol. 55, №3. P. 425-461.

82. Manzi S.F., Shannon M. Drug Interactions A Review. // Clin. Ped. Emerg. Med. 2005. Vol. 6, № 2. P. 93-102.

83. Goodman L.S., Gilman A.G., Brunton L.L, Lazo J.S., Parker K.L. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. // Eleventh edition. McGraw-Hill. 2006. PP. 2021.

84. Hansten P.D., Horn J.R. The Top 100 Drug Interactions: A Guide to Patient Management. // H & H Publications, Edmonds, WA. 2010. 195 P.

85. Lurcott G. The Effects of the Genetic Absence and Inhibition of CYP2D6 on the Metabolism of Codeine and Its Derivatives, Hydrocodone and Oxycodone. // Anesth. Prog. 1999. Vol. 45. P. 154-156.

86. Thakur V., Cooka M.E., Wallina J.D. Antihypertensive effect of the combination of fosinopril and HCTZ is resistant to interference by nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Am. J. Hypertens. 1999. V. 12, № 9. P. 925-928.

87. Gandhi P.J., Menezes P.A., Vu H.T., Rivera A.L., Ramaswamy K. Fluconazole- and levofloxacin-induced torsades de pointes in an intensivecare unit patient. // Am. J. Health Syst. Pharm. 2003. Vol. 60, №23. P. 2479-2483.

88. ChemSpider: сайт. URL: http://www.chemspider.com/

89. Reid D., Sadjad B.S., Zsoldos Z., Simon A. LASSO-ligand activity by surface similarity order: a new tool for ligand based virtual screening. // J. Comput. Aided Mol. Des. 2008. Vol. 22, №6-7. P. 479-487.

90. Dunkel M., Gtinther S., Ahmed J., Wittig В., Preissner R. SuperPred: drug classification and target prediction. // Nucleic Acids Res. 2008. Vol. 36. (Web Server issue) P. W55-W59.

91. Погребняк A.B. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ: Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук / А.В. Погребняк. Ростов-на-Дону, 2004.46 С.

92. Карпов П.В. Виртуальный скрининг библиотек химических структур на основе одноклассовой классификации: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук / Карпов П.В.Москва. 2011.22 С.

93. Васильев П.М. Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений: Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук / П.М. Васильев. Волгоград. - 2009. - 48 С.

94. Filimonov D. and Poroikov V. Probabilistic approach in activity prediction. / In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha (Eds.) // Cambridge. UK. RSC Publishing. P. 182-216.

95. Wermuth C.G. The Practice of Medicinal Chemistry. // Academic Press, London, 2008. P.67-72.

96. Imming P., Sinning C., Meyer A. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat. Rev. Drug Discov. 2006. Vol. 5. P. 821-834.

97. Burger A. Classification of drugs. // In Hansch C., Sammes P.G., and Taylor J.B. (eds) Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press, Oxford, 1990. V.I. P. 249-260.

98. Reuben B.G., Wittkoff H.A. Pharmaceutical Chemicals in Perspective. // Wiley, New York, 1989.

99. Харкевич Д.А. Фармакология. // M. Геотар Медицина, 2006. — С. 38.

100. Taylor J.B., Kenewell H.A. Modern Medicinal Chemistry. // Ellis Horwood, London, 1993. 290 PP.

101. МКБ-10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. // ВОЗ, Женева, 1995. Т. 1,2.

102. Pradal Н. Les Grands Medicaments. // Editions du Seuil, Paris, 1975.

103. Metge C., Black C., Kozyrskyj A. The Population's Use of Pharmaceuticals. //Med. Care, 1999. V.37. №6. Suppl. JS42-JS59.

104. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology: "Guidelines for АТС classification and DDD assignment". Oslo, 2010. 282 PP.

105. PJB Publication: сайт. URL: http://www.pharmaprojects.com/

106. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание четырнадцатое. // М. «Новая Волна». 2010. 1262 С.

107. ТЕЗАУРУС информационно-поисковый по биологической активности химических соединений. // М. ЦБНТИмедпром. 1982. 216 С.

108. Sigma-RBI eHandbook: сайт. URL: http://www.sigmaaldrich.com/life-science/cell-biology/learning-center/ehandbook.html

109. MeSH: сайт. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh

110. Horn F., Weare J., Beukers M., Horsch S., Bairoch A., Chen W., Edvardsen 0., Campagne F., Vriend G. GPCRDB: an information system for G protein-coupled receptors. // Nucleic Acids Res., 1998. V.26. №1. P.275-279.

111. NC-IUPHAR: сайт. URL: http://www.iuphar.org/nciuphar.html

112. Enzyme Nomenclature. Recommendations of the International Union of Pure and Applied Chemistry and the International Union of Biochemistry. // Elsevier Publishing Company. 1972.

113. ENZYME database (BRENDA): сайт. URL: http://www.brenda-enzymes.org/

114. Schriml L.M., Arze C., Nadendla S., Chang Y.W., Mazaitis M., Felix V., Feng G., Kibbe W.A. Disease Ontology: a backbone for disease semantic integration. //Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40. Database issue. D940-946.

115. Simonaitis L., Schadow G. Querying the National Drug File Reference Terminology (NDFRT) to assign drugs to decision support categories. // Stud Health Technol. Inform. 2010. Vol. 160.2. P. 1095-1099.

116. Gene Ontology: сайт. URL: http://www.geneontology.org

117. Rosenbloom S.T., Brown S.H., Froehling D., Bauer B.A., Wahner-Roedler D.L., Gregg W.M., Elkin P.L. Using SNOMED CT to represent two interface terminologies. // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2009. Vol. 16, №1. P. 81-88.

118. BioPortal: сайт. URL: http://bioportal.bioontology.org/

119. DNP Dictionary of Natural Products: сайт. URL: http://dnp.chemnetbase.com

120. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical Similarity Assessment Through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors. // J.Chem.Inf.Comput. Sci. 1999. V. 39, №4. P. 666-670.

121. Borodina Yu., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided estimation of synthetic compounds similarity with endogenous bioregulators. // Quant. Struct.-Activ. Relationships. 1998. V.17. №5. P.459-464.

122. Accelrys MDL Inc.: сайт. URL: http://accelrys.com/

123. Dean P. M. (Ed.) Molecular Similarity in Drug Design. // Blackie Academic & Professional. London. 1995. P. Ill -137.

124. Embarcadero: сайт. URL: http://www.embarcadero.com/

125. Ader R., Weijnen J. A.W.M., Moleman P. Retention of a passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shock. // Psychon. Sci. 1972. V. 26. P. 125-128.

126. Vogel J.R., Beer D., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing antianxiety drugs. // Psychopharmacologia. 1971. Vol. 21. P. 17.

127. Liliequist S., Engel J.A. The effects of GABA and benzodiazepine receptor antagonists on the anticonflict actions of diazepam and ethanol. // Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1984. Vol. 21. P. 521-525.

128. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации. // Эксперим. и клин фармакол. 1995. Т. 58, №2. С. 54-56.

129. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica®-cTaTHCTH4ecKmi анализ и обработка данных в среде Windows®. // Москва. Информационно-издательский дом "Филинъ". 1997. СС. 608.

130. Woodbury D.M., Woodbury J.W. Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. // Epilepsia. 1990. Vol. 31, №2. Suppl. S7-S19.

131. Комиссарова H.B., Симе B.E., Гомазков O.A., Оэме Р. Подавление веществом Р активности ангиотензин-превращающего фермента из сыворотки крови человека. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. № 6. С. 3-5.

132. Mumford R. A., Strauss A.W., Powers J.C., Pierzchala, P.A., Nishino N., Zimmerman M. A. Zinc metalloendopeptidase associated with dog pancreatic membranes. // J. Biol. Chem. 1980. Vol. 255, № 6. P. 22272230.

133. Taraporewala I.B., Kauffman J.M. Synthesis and structure-activity relationships of anti-inflammatory 9,10-dihydro-9-oxo-2-acridinealkanoic acids and 4-(2-carboxyphenyl)aminobenzenealkanoic acids. // J. Pharm. Sci. 1990. Vol. 79, №2. P. 173-178.

134. Салимов P.M. Оценка упорядоченности пути в процессе исследовательского поведения у мышей. // Журнал высшей нервной деятельности. 1988. Т. 38, № 3. С. 569-571.

135. Markina N.V., Salimov R.M., Poletaeva I.I. Exploratory behaviour of F2 crosses of mouse lines selected for different brain weight: A multivariateanalysis. // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 2004. Vol. 28, № 3. P. 583-589.

136. Salimov R.M. Different behavioral patterns related to alcohol use in rodents: A factor analysis. // Alcohol. 1999. Vol. 17, № 2. P. 157-162.

137. Collins English Dictionary: сайт. URL: http://www.collinsdictionary.com/english-thesaurus/

138. Crum-Brown A., Fraser T.R. // Trans. R. Soc. Edinbours. 1868. Vol. 25. P. 151-203.

139. Hansch C. and Fujita. Т., J. [rho.]-[[sigma]]-[[pi]] Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure. // Amer.

140. Chem. Soc., 1964. V.86. P.1616-1626.i

141. Filimonov D.A., Poroikov V.V. PASS: computerized prediction of biological activity spectra for chemical substances. / In: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use. // BIOS Scientific Publishers. Oxford. UK. 1996, P.47-56.

142. UniProt: сайт. URL: http://www.uniprot.org/

143. Gene NCBI: сайт. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene

144. MDDR MDL Drug Data Report база данных фирмы Accelrys: сайт. URL: http://accelrys.com/products/databases/bioactivity/mddr.html

145. Prous J.R. The year's drug news Therapeutic Targets. // 1995 edition, Prous science. Barcelona, Philadelphia. 1995. PP. 743.

146. Goodman L.S., Gilman A.G., Rail W.T., Nies A.S., Taylor P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. // Eight edition. Pergamon Press. 1990. PP. 1811.

147. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology, Third edition // Pearson Professional Limited. USA. 1995. PP. 855.

148. Katzung B.G. Basic and Clinical Pharmacology. Eight Edition. // Lange Medical Books/McGraw-Hill. 2001. PP. 1217.

149. Aronson J.K. Meyler's Side Effects of Drugs. The international Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions. Fifteenth edition. // Elsevier. Amsterdam. 2006. PP. 3993.

150. Watling K., Kebabian J., Neumeyer J., The RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction. // Research Biochemicals International. Natick, USA. 1995. PP. 195.

151. GPCRDB: Information system for G-protein-coupled receptors (GPCRs): сайт. URL: http://www.gpcr.org/7tm/

152. Thomson Reuters Integrity: сайт. URL: https://integrity.thomson-pharma.com/integrity/xmlxsl/

153. DrugBank: сайт. URL: http://www.drugbank.ca/

154. CTD Comparative Toxicogenomics Database: сайт. URL: http://ctd.mdibl.org/

155. TTD Therapeutic Target Database: сайт. URL: http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/

156. DART database Drug Adverse Reaction Target Database: сайт. URL: http://bidd.nus.edu.sg/group/drt/dart.asp

157. PDTD Potential Drug Target Database: сайт. URL: http://www.dddc.ac.cn/pdtd/172. ddTargets: drug targets/disease targets database: сайт. URL: http://www.sciclips.com/sciclips/drug-targets-all.do

158. Deeks E.D., Perry C.M. Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen (Atripla®): a review of its use in the management of HIV infection. // Drugs. 2010. Vol. 70, №17. P. 2315-2338.

159. Drugs.com: сайт. URL: http://www.drugs.com/sfx/atripla-side-effects.html

160. CEREP: сайт. URL: http://www.cerep.fr/Cerep/Users/index.asp

161. Goldstein D.M., Gray N.S., Zarrinkar P.P. High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery. // Nat. Rev. Drug Discov. 2008. Vol. 7, № 5. P. 391-397.

162. Husain M, Mehta MA. Cognitive enhancement by drugs in health and disease. // Trends Cogn. Sci. 2011. Vol. 15, №1. P. 28-36.

163. Lanni C., Lenzken S.C., Pascale A., Del Vecchio I., Racchi M., Pistoia F., Govoni S. Cognition enhancers between treating and doping the mind. // Pharmacol Res. 2008. Vol. 57, №3. P. 196-213.

164. Wittchen H-U., Kessler R.C., Beesdo K., Krause P., Hofler M., Hoyer J. Generalized anxiety and depression in primary care: prevalence, recognition, and management. // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63, (suppl. 8). P. 24-34.

165. Allgulander C. Generalized anxiety disorder: what are we missing? // Eur Neuropsychopharmacol. 2006. Vol. 16, P. S101-S108.

166. Hoffman D.L., Dukes E.M.,Wittchen H-U. Human and economic burden of generalized anxiety disorder. // Depress Anxiety. 2008. Vol. 25. P. 72-90.

167. Baldwin D., Woods R., Lawson R., Taylor D. Efficacy of drug treatments for generalised anxiety disorder: systematic review and meta-analysis. // BMJ. 2011. 342:dll99. doi: 10.1136/bmj.dl 199.

168. Gerlach A.C., Krajewski J.L. Antiepileptic Drug Discovery and Development: What Have We Learned and Where Are We Going? // Pharmaceuticals. 2010. Vol. 3. P. 2884-2899.

169. Cumin R., Bandeis R.F., Haefely W.E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents. // Psychopharmacology. 1982. Vol. 78, №2. P. 104-111.

170. Olah M.M., Bologa C.G., Oprea T.I. Strategies for compound selection. // Curr. Drug Discov. Technol. 2004. Vol.1. P. 211-220.

171. Лагунин A.A., Филимонов Д.А., Поройков B.B. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35, № 7. С. 28-34.

172. Asher J.R., Naftilan A.J. Vasopeptidase inhibition: a new direction in cardiovascular treatment. // Curr. Hypertens. Rep. 2000. Vol. 2. №4. P.384-391.

173. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. // М. Материк Альфа, 2000. 143 С.

174. Roques В. P., Noble F., Daugee V., Fournie-Zaluski М.С., Beaumont A. Neutral endopeptidase 24.11: structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology. // Pharmacol. Rev. 1993. Vol.45. P.87-146.

175. Ruskoaho H. Atrial natriuretic peptide: synthesis, release, and metabolism. // Pharmacol. Rev. 1992. Vol. 44. № 4. P. 479-602.

176. Turner A.J., Tanzawa K. Mammalian membrane metallopeptidases: NEP, ECE, KELL, and PEX. // FASEB J., 1997. Vol. 11, № 5. P.355-364.

177. Main B. W. Cardiovascular effects of YM-16151-4, a novel dihydropyridine derivative which possesses calcium entry blocking and selective beta 1-adrenoceptor blocking activities, in dogs. // FASEB J.,1988. V.2. №4. Abst. 1797.

178. Panzenbeck M. J. BMY-20014 is a combined Ca++/alphal-adrenergic antagonist with prolonged effects on coronary blood flow. // FASEB J.,1989. V.3. №4. Abst. 4607.

179. Taylor D. P. BMS-181102: Neuroprotection with 5-HT2 antagonism and L-type Ca++ channel blockade. // Soc. Neurosci. Abst. 1994. Vol. 20 (Part 1). Abst. 81.12.

180. Walsh T.F. Potent dual antagonists of endothelin and angiotensin II receptors derived from alpha-phenoxyphenylacetic acids (Part III). // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995. Vol. 5, №11. P. 1155.

181. McKittrick B.A. Design and synthesis of phosphinic acids that triply inhibit endothelin converting enzyme, angiotensin converting enzyme and neutralendopeptidase 24.11. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. Vol. 6. №14. P. 1629.

182. Ksander G.M. Benzofused macrocyclic lactams as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V.31. Suppl.l. S71.

183. Ebert R.H., Grant L. In: The Inflammatory Process. 2nd edition. // Eds.: Zwreifach B.W., Grant L., & McCluskey R.T., / Raven Press New York. 1974. Vol.1. P. 4-49.

184. Consumer Reports 2011. сайт. URL: http://www.consumerreports.org/health/resources/pdf/best-buy-drugs/Nsaids2 .pdf

185. Green G.A. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2. // Clin. Cornerstone. 2001. Vol. 3, № 5. P. 50-60.

186. Traversa G., Walker A.M., Ippolito F.M., Caffari B., Capurso L., Dezi A., Koch M., Maggini M., Alegiani S.S., Raschetti R. Gastroduodenal toxicity of different nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Epidemiology. 1995. Vol. 6, № 4. P. 466-467.

187. Weir M.R. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. // Cleve. Clin. J. Med. 2002. Vol. 69, Suppl 1. SI53-SI58.

188. Rubenstein J.H., Laine L. Systematic review: the renaTOTOKCHHHOCTbity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20, № 4. P. 373-380.

189. Krotz F., Schiele T.M., Klauss V., Sohn H.Y. Selective COX-2 inhibitors and risk of myocardial infarction. // J. Vase. Res. 2005. Vol. 42, №4, P. 312-324.

190. Leval X., Julemont F., Delarge J., Pirotte B., Dogne J-M. New Trends in Dual 5-LOX/COX Inhibition. // Curr. Med.Chem. 2002. Vol. 9. P. 941962.

191. Altman H., Luciardi L., Muntaner J.; Herrera, R.N. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. P. 501-509.

192. Jouzeau J.Y., Terlain B., Abid A., Nedelec E., Netter P. Cyclo-oxygenase isoenzymes. How recent findings affect thinking about nonsteroidal antiinflammatory drugs. // Drugs. 1997. Vol. 53. P. 563-582.

193. Fu J.Y., Masferrer J.L., Seibert K., Raz A., Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. //J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 16737-16740.

194. Belvisi M.G., Saunders M., Yacoub M., Mitchell J.A. Expression of cyclooxygenase-2 in human airway smooth muscle is associated with profound reductions in cell growth. // Br. J. Pharmacol. 1998. Vol. 125. P. 1102-1108.

195. Bray M.A., Ford-Hutchinson A.W., Smith M.J. Leukotriene B4: an inflammatory mediator in vivo. // Prostaglandins. 1981. Vol. 22. P. 213— 222.

196. Martel-Pelletier J., Lajeunesse D., Reboul P., Pelletier J-P. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. P. 501-509.

197. Bayes M., Rabasseda X., Prous J.R. Gateways to clinical trials. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 24, №8. P. 525-551.

198. Fukunishi Y. Structure-based drug screening and ligand-based drug screening with machine learning. // Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. 2009. Vol. 12. P. 397-408.

199. Гомазков O.A., Лагунин A.A., Поройков B.B. Компьютерный прогноз комбинированного действия препаратов, используемых в терапии артериальной гипертонии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7, № 5. С. 100 104.

200. Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Multi-Targeted Natural Products Evaluation Based on Biological Activity Prediction with PASS. // Cur. Pharm. Design. 2010. Vol. 16, № 15. P. 1703-1717.

201. Sakata K., Shirotani M., Yoshida H., Urano Т., Takada Y., Takada A. Differential effects of enalapril and nitrendipine on the fibrinolytic system in essential hypertension. // Am. Heart J. 1999. - Vol. 137, №6. - P. 1094-1099.

202. Arslanagic A., Bajraktarevic A. The effect of lisinopril and amlodipin treatment on left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. // Med Arh. 2006. Vol. 60, №6 Suppl 2. P. 71-73.

203. Pall D., Katona E., Juhasz M., Paragh G. Prevention of target organ damage with modern antihypertensive agents. // Orv. Hetil. 2006. Vol. 147, №32. P. 1505-1511.

204. Давидович И.М., Петричка T.A. Комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом в лечении больных артериальной гипертонией: эффективность низкодозовой комбинации. // Терапевтический архив. 2006. Vol. 78, №5. Р. 65-68.

205. PJ1C. Регистр лекарственных средств России, сайт.: URL: http://www.rlsnet.ru/

206. The NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. // N. Engl. J. Med. 2010. Vol.362, №16. P.1477-1490.

207. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A., Corradi L., Lazzari P., Preti P., Derosa

208. G. Comparative evaluation of effect of valsartan/amlodipin and atenolol/amlodipin combinations on atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2008. Vol. 51, №3. P. 217-222.

209. Philipp Т., Smith T.R., Glazer R., Wernsing M., Yen J., Jin J., Schneider

210. Samuelsson G. Drugs of Natural Origin: a Textbook of Pharmacognosy. 5th Edn. // Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm. 2004. PP. 620.

211. Kong D-X., Li X-J., Zhang H-Y. Where is the hope for drug discovery? Let history tell the future. // Drug Discov. Today. 2009. Vol. 14. P. 115-119.

212. Vaidya A.D.B., Devasagayam T.P.A. Current status of herbal drugs in India: an overview. // J. Clin. Bioch. Nutrit. 2007. Vol. 41. P. 1-11.

213. Domarew C.A., Holt R.R., Snitkoff G.G. A study of Russian phytomedicine and commonly used herbal remedies. // J. Herbal. Pharmacother. 2002. Vol. 2. P. 31-48.

214. Ertl P., Roggo S., Schuffenhauer A. Natural product-likeness score and its application for prioritization of compound libraries. // J. Chem. Inf. Model.2008. Vol. 48. P. 68-74.

215. Newman D.J., Cragg G.M. Natural products as sources of new drugs over the last 25 years. // J. Natur. Prod. 2007. Vol. 70. P. 461-477.

216. Harley A.L. Natural products in drug discovery. // Drug Discov. Today. 2008. Vol. 13. P. 894-901.

217. Morphy R., Rankovic Z. Designing multiple ligands medicinal chemistry strategies and challenges. // Cur. Pharm. Des. 2009. Vol. 15. P. 586-600.

218. Petersen F., Amstutz R. Natural compounds as drugs. // Progr. Drug Res. 2008. Vol. 65. PP. 377.

219. Ehrman T.M., Barlow D.J., Hylands PJ. Phytochemical databases of Chinese herbal constituents and bioactive plant compounds with known target specificities. // J. Chem. Inf. Model. 2007. Vol. 47, P. 254-263.

220. Di Carlo G., Borrelli F., Ernst E., Izzo A.A. St John's wort: Prozac from the plant kingdom. // Trends Pharmacol. Sci. 2001. Vol. 22, № 6. P. 292-297.

221. Erdelmeier C.A.J., Koch E., Hoerr R. Hypericum perforatum St. John's Wort chemical, pharmacological and clinical aspects. // Stud. Nat. Prod. Chem. 2000. Vol. 22, № 3. P. 643-716.

222. Куркин B.A. Фармакогнозия. // Учебник для студентов фармац. вузов (ф-тов). 2-е изд., перераб. и доп. - Самара. Офрот. СамГМУ Росздрава. 2007. 1239 С.

223. Smelcerovic A., Spiteller М., Ligon А.Р., Smelcerovic Z., Raabe N. Essential oil composition of Hypericum L. species from Southeastern Serbia and their chemotaxonomy. // Biochem. Systematics Ecol. 2007. Vol. 35. P. 99-113.

224. Radusiene J., Judzentiene A., Bernotiene G. Essential oil composition and variability of Hypericum perforatum L. growing in Lithuania. // Biochem. Systematics Ecol. 2005. Vol. 33. P. 113-124.

225. Viagra. // Chemical & Engineering News. 2005. Vol. 83, № 25. P. 132.

226. Wermuth C.G. Selective optimization of side activities: the SOSA approach. // Drug Discov. Today. 2006. Vol. 11, № 3-4. P. 160-164.

227. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? // SAR & QSAR Environ. Res. 2001. Vol. 12, № 4. P. 327344.

228. Salimov R., Salimova N., Shvets L., Shvets N. Effect of chronic piracetam on age-related changes of cross-maze exploration in mice. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. Vol. 52, № 3. P. 637-640.

229. Yip A.G., Brayne C., Easton D., Rubinsztein D.C. An investigation of ACE as a risk factor for dementia and cognitive decline in the general population. // J. Med. Genet. 2002. Vol. 39, № 9. P. 403-406.

230. СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

231. Свидетельства о регистрации компьютерных программ и баз данных:

232. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Глориозова Т.А., Лагунин А.А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PAS S № 2006613275 от 15 сентября 2006 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

233. Глориозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков В.В. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений. // Хим.-фарм. журн. 1998. Т. 32, № 12. С. 32-39.

234. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. Internet server for on-line prediction of the biological activity spectrum for a substance. // Bioinformatics. 2000. Vol. 16, № 8. P. 747-748.

235. Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35, № 7. С. 28-34.

236. Садым A.B., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений. // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36, №10. С. 21-26.

237. Lagunin A., Poroikov V. PharmaExpert: knowledge-based computer system for interpretation of biological activity spectrum for substance. // Newsletter of The QSAR and Modelling Society. 2002. № 13. P. 23-25.

238. Stepanchikova A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Prediction of biological activity spectra for substances: evaluation on the diverse set of drug-like structures. // Current Medicinal Chemistry. 2003. Vol. 10, №3. P. 225-233.

239. Geronikaki A., Vicini P., Theophilidis G., Lagunin A., Poroikov V., Dearden J. Study of Local Anesthetic Activity of some Derivatives of 3-amino-benzo-d.-isothiazole. // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14, № 5-6. P. 485495.

240. Филимонов Д.А., Бородина Ю.В., Лагунин A.A., Акимов Д.В., Садым А.В., Поройков В.В. Компьютерное прогнозирование биологической активности химических соединений. // В кн.: Проблемы создания новых лекарственных средств, Уфа: Гилем. 2003. С. 83-84.

241. Sadym A., Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Prediction of Biological Activity Spectra via the Internet. // SAR QSAR Environ. Res. 2003. Vol. 14, № 5-6. P. 339-347.

242. Lagunin A., Dearden J., Filimonov D., Poroikov V. A New in silicoth

243. Approach for the Mutagenicity Prediction. // In: Proceedings of the 15 European Symposium on Structure-Activity Relationships (QSAR) and Molecular Modeling. / Esin Aki (SENER), Ismail Yalcin, Ed. 2004. P. 209210.

244. Lagunin A.A., Dearden J.C., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Computer-aided rodent carcinogenicity prediction. // Mutation Research. 2005. Vol. 586, №2. P. 138-146.

245. Поройков B.B., Филимонов Д.А., Глориозова T.A., Лагунин А.А. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности азотсодержащих органических соединений. // В кн.: Азотсодержащие гетероциклы, М.: ICSPF. 2006. С. 92-97.

246. Захаров А.В., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Количественный анализ взаимосвязей «структура-активность» ингибиторов циклин-зависимой киназы 1. // Биомедицинская химия.2006. Т. 52, №1. С. 3-18.

247. Geronikaki A., Vasilevsky S., Hadjpavlou-Litina D., Lagunin A., Poroikov V. Synthesis and anti-inflammatory activity of ethynylthiazoles. // In: Chemistry of Heterocyclic Compounds, M.: ICSPF. 2006. Vol. 5. P. 769774.

248. Poroikov V., Filimonov D., Lagunin A., Gloriozova Т., Zakharov A. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity. // SAR QSAR Environ. Res. 2007. Vol. 18, №1-2. P. 101-110.

249. Lagunin A.A., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. A new approach to QSAR modelling of acute toxicity. // SAR QSAR Environ. Res.2007. Vol. 18, №3-4. P. 285-298.

250. Devillers J., Doré J.C., Guyot M., Poroikov V., Gloriozova Т., Lagunin A., Filimonov D. Prediction of biological activity profiles of cyanobacterial secondary metabolites. // SAR QSAR Environ. Res. 2007. Vol. 18, №7. P. 629-643.

251. Сергейко А.П., Степанчикова А.В., Соболев Б.Н., Зотчев С.Б., Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерное конструирование поликетидов с заданными свойствами. // Биомедицинская химия. 2007. Т. 53, №5. С. 522-531.

252. Filz O., Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided prediction of QT-prolongation. // SAR QSAR Environ. Res. 2008. Vol. 19, № 1-2. P. 81-90.

253. Гомазков O.A., Лагунин A.A., Поройков В.В. Компьютерный прогноз комбинированного действия препаратов, используемых в терапии артериальной гипертонии. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7, № 5. С. 100-104.

254. Lagunin A., Filimonov D., Zakharov A., Xie W., Huang Y., Zhu F., Shen Т., Yao J., Poroikov V. Computer-Aided Prediction of Rodent Carcinogenicity by PASS and CISOC-PSCT. // QSAR Comb. Sci. 2009. Vol. 28, № 8. P. 806-810.

255. Koborova O.N., Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Ivanov S.M., Kel A., Poroikov V.V. In silico method for identification of promising anticancer drug targets. // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20, № 7-8. P. 755-766.

256. Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Poroikov V.V. QNA based "Star Track" QSAR approach. // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20, № 7-8. P. 679-709.

257. Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Multi-Targeted Natural Products Evaluation Based on Biological Activity Prediction with PASS. // Cur. Pharm. Design, 2010. Vol. 16, № 15. P. 1703-1717.

258. Hardy В., Douglas N., Helma C., Rautenberg M., Jeliazkova N., Jeliazkov V., Nikolova I., Benigni R., Tcheremenskaia O., Kramer S., Girschick Т.,

259. Goel R.K., Singh D., Lagunin A., Poroikov V. PASS-assisted exploration of new therapeutic potential of natural products. // Med. Chem. Res. 2011. V. 20, №9. P. 1509-1514.

260. Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction. // Molecular Informatics. 2011. Vol. 30, № 2-3. P. 241-250.

261. Список докладов на научных конференциях

262. Лагунин А.А., Поройков В.В. Реляционная система классификации биологически активных веществ. // Материалы И-го съезда биохимического общества РАН. Москва. 1997. Часть II. С. 446.

263. Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Экспертная система для интерпретации результатов прогноза спектра биологической активности веществ. // Труды V-ro Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1998. С. 582.

264. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков В.В. Компьютерная оценка свойств химических соединений с использованием неполной эмпирической информации. // Материалы П-го съезда биофизиков России. Москва. 1999. Т. III. С. 982.

265. Lagounine A., Poroikov V., Filimonov D. PharmaExpert: knowledge-based computer system for discovery of new drugs. // Abstracts of XVIth International Symposium on Medicinal Chemistry. Bologna. 2000. PB 148.

266. Gomazkov О.А., Lagunin А.А., Poroikov V.V. A new computer-aided approach for analysis of modern medicines with dual mechanisms of antihypertensive actions. // Abstracts of Deutsche Medizinische Wochenscrift, Hypertonie. Berlin. 2001. P. 12-9.

267. Лагунин А.А., Поройков B.B., Филимонов Д.А., Степанчикова A.B., Глориозова Т.А. Web-сайт для прогнозирования спектра биологической активности химических веществ. // 2-ая Всероссийская конференция "Молекулярное моделирование". Москва. 2001. С. 77.

268. Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В., Гомазков О.А., Соловьева Н.И. Компьютерный поиск новых антигипертензивных веществ с комбинированными механизмами действия. // Материалы IX

269. Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва.2002. С. 647.

270. Lagunin A.A., Poroikov V.V., Filimonov D.A. Computer-aided discovery of new pharmaceutical agents with dual mechanism of action. // Abstract oftVi

271. XVII International Symposium on Medicinal Chemistry. Barcelona. 2002. P. 309.

272. Lagunin A. A., Filimonov D. A., Poroikov V. V. Acute toxicity prediction with computer program PASS. // J. Pharmacy and Pharmacology, Abstracts of 140th British Pharmaceutical Conference, Science Proceedings. 2003. S. 57-58.

273. Poroikov V., Filimonov D., Sadym N., Lagunin A. Prediction of biological activity spectra via Internet. // Abstracts of Computational Methods in Toxicology and Pharmacology. Integrating Internet Resources. Greece.2003. P. 11.

274. Лагунин A.A., Поройков B.B., Воронина T.A., Героникаки А. Компьютерный поиск новых анксиолитиков, антиконвульсантов и ноотропных средств. // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2003. С. 728.

275. Глориозова T.A., Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Поройков В.В. Компьютерный прогноз биологической активности для химических соединений из больших баз данных. // Материалы 4-го Всероссийского симпозиума по органической химии. Москва. 2003. С. 36.

276. Poroikov V., Lagunin A., Filimonov D. PharmaExpert: diseases, targets and ligands-three in one. // Abstracts of 15th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships. Istanbul. 2004. P. 334.

277. Филимонов Д.А., Бородина Ю.В., Лагунин A.A., Акимов Д.В., Рудик А.В., Поройков В.В. Компьютерное прогнозирование биологической активности химических соединений. // Материалы Ш-го съезда биофизиков России. Воронеж. 2004. Т.2. С. 801-802.

278. Lagunin A.A., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V., Dearden J. Computer aided carcinogenicity prediction in drug design. // Abstracts of 2nd International Conference "Genomics, Proteomics and Bioinformatics for Medicine". Moscow. 2004. S. 5.6.

279. Lagunin A., Zakharov A., Dmitriev A., Filtz O., Poroikov V. Database of drug-drug interactions. // Abstract of 3rd International Conference «Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanotechnologies for Medicine» (GPBM 2006). Novosibirsk. 2006. P. 111.

280. Geronikaki A., Dearden J.C., Lagunin A., Garibova T.L., Voronina T.A.

281. QSAR analysis of some thiazole derivatives with anti-amnestic activity. //th

282. Abstracts of 12 International Workshop on Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Toxicology. Lyon. 2006. P. 138.

283. Gomazkov O., Dergacheva L., Lagunin A., Gloriozova T., Filimonov D., Poroikov V. Computer aided approach for search of phytomedicines with the required properties. // Kongressband Phytopharmaka Phytotherapie. Berlin. 2006. S. 23.

284. Лагунин А,А., Филимонов Д.А., Захаров A.B., Фильц O.A., Дмитриев А.В., Поройков В.В. Компьютерный прогноз взаимодействия лекарств. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2007. С. 297.

285. Гомазков O.A., Лагунин A.A., Поройков B.B. Компьютерный прогноз комбинированного действия препаратов, используемых в терапииартериальной гипертонии. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2008. С. 520.

286. Lagunin A.A., Zakharov A.V., Koborova O.N., Filimonov D.A., Poroikov

287. V.V. computer aided finding of new anticancer targets and their ligands. //th

288. Abstracts of the 5 International Conference "Genomics, Proteomics, Bioinformatics and Nanobiotechnology for Medicine". St.Peterburg- Kizhi-Mandrogy-Valaam-Konevets- St.Peterburg. 2010. P. 79.

289. Poroikov V., Filimonov D., Lagunin A., Gloriozova T. PASS based virtual screening of druglike compounds. Abstracts of XXIst International Symposium on Medicinal Chemistry. Brussels. 2010. P. 174.

290. Поройков B.B., Глориозова T.A., Лагунин A.A., Филимонов Д.А. Применение компьютерных методов для репозиционирования лекарств. // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011. С. 561.