Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор биологических наук Кабанкин, Анатолий Сергеевич

• Кабанкин, Анатолий Сергеевич
• доктор биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кабанкин, Анатолий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОПТИМИЗАЦИИ БАЗОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ СТРУКТУР ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.(Литературный обзор).

1.1. Общая схема создания лекарственных средств.

1.2. Развитие исследований связи структура-биологическая активность в историческом аспекте. Используемые модели.

1.3. Молекулярные дескрипторы и математические методы, применяемые для нахождения и анализа связи структура-биологическая активность.

1.3.1. Константы заместителей.

1.3.2. Линейные номенклатуры.

1.3.3. Структурные фрагменты.

1.3.4. Топологические дескрипторы.

1.3.5. Квантовохимические дескрипторы.

1.3.6. Пространственные дескрипторы и молекулярное моделирование. Концепция фармакофора.

1.3.7. Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий.

1.3.8. Математические методы анализа связи структура-биологическая активность.

1.4. Современные подходы к поиску новых базовых структур и созданию новых лекарственных средств.

1.4.1. Введение.

1.4.2. Высокопроизводительный скрининг и комбинаторная химия.

1.4.3. Виртуальный скрининг.

1.4.4. Оценка биодоступности и концепция «сходство с лекарством» (drug-likeness).

1.5. Сопоставление разнообразных молекулярных дескрипторов и математических моделей по их эффективности в различных приложениях.

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Множественный линейный регрессионный анализ (MJIPA).

2.2. Линейный дискриминантный анализ (Л ДА).

2.3. Метод главных компонент (MTKj.

2.4. Факторный анализ (ФА).

2.5. Метод экстремальной группировки параметров.

2.6 Классификация по К ближайшим соседям.

2.7. Молекулярные дескрипторы.

Глава 3. ПОСТРОЕНИЕ ЗАВИСИМОСТЕЙ СТРУКТУРА-БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НА ОСНОВЕ КЛАССИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ХЭНЧА.

3.1. Противоопухолевая активность и токсичность.

3.1.1. Производные пиримидина.

3.1.2. Бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты.

3.1.3. Дифениловые эфиры ди(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты.

3.2. Антибактериальное действие и пенициллиназоустойчивость фурил-пенициллинов.

3.3. Метод классификации заместителей в ароматическом кольце для рационального составления первичной выборки соединений при поиске КССА.

3.4. Изучение связи между структурой и биологической активностью соединений при дискретном выражении биологического действия с учетом характера ошибок классификации.

Глава 4. КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ ЭЛЕКТРОННОЙ СТРУКТУРЫ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МОДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Галогенэтилены.

4.2. Фосфорорганические соединения.

4.3. Формилпирролы.

Глава 5. АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ РЕЗУЛЬТАТАМИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТЕСТИРОВАНИЯ, МОЛЕКУЛЯРНЫМИ ДЕСКРИПТОРАМИ И ВИДОМ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

5.1. Введение в классификацию психотропных соединений.

5.2. Дифференциация 5 видов психотропной активности по результатам тестирования на экспериментальных животных.

5.3. Взаимосвязь результатов тестирования на экспериментальных животных и модельных ферментных системах.

5.4. Дифференциация отдельных групп психо- и нейротропных веществ.

5.5. Классификация психотропных соединений по спектру действия.

5.6. Компьютерное распознавание вида психотропной активности соединений на основании физико-химических, подструктурных, топологических и информационно-структурных характеристик молекул.

Глава 6. АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ ДЛЯ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ цАМФ.

Глава 7. ЗАВИСИМОСТЬ КАНЦЕРОГЕННОСТИ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ.

7.1. Классификация канцерогенов.

7.2. Внеэкспериментальные подходы к оценке канцерогенности.

7.3. Ароматические амины. Метаболизм и зависимость канцерогенности от структуры (литературные данные).

7.4. Дискриминантный анализ связи между молекулярной структурой и канцерогенностью ароматических аминов.

Глава 8. ИССЛЕДОВАНИЕ СВЯЗИ МЕЖДУ ЭМБРИОТОКСИЧНО-СТЬЮ И СТРУКТУРОЙ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ БИОГЕННЫХ АМИНОВ.

Глава 9. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ГЕПАТОПРОТЕКТОР-НОГО ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АДАМАНТАНА ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных средств»

Актуальность проблемы. Недостаточная эффективность многих лекарств, их заметная в ряде случаев токсичность, адаптация патогенных микроорганизмов к используемым препаратам, появление новых опасных заболеваний и другие факторы диктуют постоянную необходимость разработки новых лекарственных средств. В связи с резким возрастанием числа синтезируемых и выделяемых из природных источников химических соединений и практической невозможностью их испытаний на все возможные виды биологической активности во второй половине 20 века остро встала проблема разработки эффективных прагматичных внеэкспе-риментальных подходов к отбору веществ с заданным биологическим действием среди известных к настоящему времени химических соединений, число которых составляет, примерно, 1,5" 107. Необходимость в таких методах становится еще более очевидной, если сопоставить указанное число с числом различных возможных химических структур, которое

1 л100 . 1 л200 1 /->60 оценивается как 10 -10 , и среди-них, по некоторым оценкам, 10 соединений могут обладать терапевтическим действием [208,364,610]. Чтобы оценить масштабы этих чисел, их следует сравнить с оцениваемой массой видимого космоса - 1056 г [208].

Начальной стадией процесса разработки нового лекарственного препарата является поиск и открытие нового биологически активного вещества [8,60-62]. Правильный выбор химического соединения, проявившего требуемую биологическую активность, для дальнейшей разработки является ответственным стратегическим решением, определяющим успех или неудачу всего проекта. На этапе открытия нового биологически активного вещества следует дифференцировать две разные задачи: собственно открытие принципиально новой базовой химической структуры, проявляющей необходимую биологическую активность, и оптимизацию новой базовой структуры, направленную на усиление полезной биологической активности и улучшение фармакологического профиля. Для открытия новых базовых структур используют преимущественно следующие стратегии: а) систематический скрининг, реализованный в свое время в НИИ-поБИХС под руководством Л.А.Пирузяна и включающий исследования на различных уровнях [60]; б) прямые и «непрямые» методы виртуального скрининга [6,34,123,124]. В основе оптимизационных подходов лежит представление о существовании объективной зависимости между структурой химического соединения и его биологической активностью. Эта связь может быть установлена анализом структуры и биологической активности уже изученных соединений и далее экстраполирована на новые соединения.[23,45,46,64, 69-71,76,88,95]. Диссертация в целом посвящена рассмотрению и использованию методов, относящихся именно к этому классу задач.

Идея о существовании связи химическая структура-биологическая активность была высказана впервые еще в конце XIX века [276], когда сформировались представления о структуре химических соединений, а в качестве биологической активности фигурировало, в основном, общетоксическое действие. Однако широкое использование этой идеи для целенаправленного поиска новых биологически активных веществ началось лишь в конце 60-х годов 20 века после работ Хэнча (Hansch, 1962), а также работ Фри и Уилсона (Free, Wilson, 1964), благодаря бурному развитию вычислительной техники.

Поскольку фундаментальные молекулярные механизмы биологического действия химических соединений во многих случаях неизвестны, а биологическая активность соединения (биологический ответ организма на данное соединение) предсталяет собой суммарный эффект многочисленных процессов, учесть которые практически невозможно (проницаемость вещества через липидный слой, транспорт, абсорбция, ионизация, ком-плексообразование, различные реакции метаболизма и, наконец, взаимодействие вещества или его метаболита с рецептором), функциональная зависимость биологической активности от молекулярной структуры сложна для описания и не может быть представлена в явной форме. Для аппроксимации такой зависимости используется простая математическая функция (обычно полином), коэффициенты которой определяют с помощью различных методов многомерного статистического анализа. Поэтому связь структура-биологическая активность носит эмпирический статистический характер. Из этих зависимостей не всегда удается получить непосредственную информацию о механизме взаимодействия лекарственной молекулы с организмом, ответственном за проявляемую активность, однако их применение потенциально весьма перспективно в так называемом «расчетном» скрининге - отсеивании малоперспективных структур и отборе потенциально полезных для фармакологии немногих веществ в огромных массивах синтезированных и мыслимых химических соединений.

Процесс нахождения функции, связывающей искомую биологическую активность со структурой, состоит из трех этапов: 1) формирование обучающей выборки соединений, обладающих данной биологической активностью; 2) определение способа представления молекулярной структуры рассматриваемых соединений; 3) выбор математического метода для построения зависимости биологической активности от структуры с целью создания, эффективной модели, позволяющей прогнозировать биологическую активность новых соединений. Способ описания молекулярной структуры в немалой степени определяет выбор математического метода анализа связи структура-активность. Понятие структуры химического соединения весьма многогранно. Начиная с работ Хэнча, предлагались и продолжают предлагаться различные параметры описания структуры молекул (молекулярные дескрипторы), общее число которых в настоящее время не поддается точному учету. Вряд ли возможно создание универсального молекулярного дескриптора, отражающего все особенности структуры и все свойства молекулы. Поэтому поиск наиболее информативных молекулярных дескрипторов и наиболее эффективных математических методов установления связи структура-биологическая активность остается актуальной проблемой при рассмотрении конкретных классов и групп химических соединений, проявляющих ту или иную биологическую активность.

В настоящей диссертации обобщены результаты исследований, выполненных автором преимущественно в лаборатории структурной химии НИИ по биологическим испытаниям химических соединений (НИИпо-БИХС) и Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН. Химические соединения и вид биологической активности, для которых необходимо было определить КССА, были выбраны в процессе научного сотрудничества с рядом лабораторий НИИпоБИХС и некоторыми другими научными учреждениями: Институтом биологии развития им.Н.М.Кольцова РАН, Институтом тонкой органической химии им.А.Л.Мнджояна АН Армении, Киевским научно-исследовательским институтом фармакологии и токсикологии.

Цель и задачи исследований. Цель работы заключалась в разработке общих методических подходов к внеэкспериментальному прогнозированию физиологической активности на основе структурных характеристик молекул для следующих групп соединений:

- производные пиримидина (токсичность и противоопухолевая активность);

- фосфорильные производные пиримидина (токсичность);

- бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты (токсичность и противоопухолевая активность);

- дифениловые эфиры ди(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты (токсичность и противоопухолевая активность);

- фурилпенициллины (антибактериальная активность и пенициллиназо-устойчивость);

- психо- и нейротропные соединения;

- синтетические аналоги биогенных аминов (эмбриотоксичность);

- ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ;

- ароматические амины (канцерогенность);

- производные адамантана (гепатопротекторная детоксицирующая активность)

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- выявить информативные молекулярные дескрипторы, наиболее адекватно отражающие структурные особенности молекул, ответственные за указанные типы физиологической активности;

- при исследовании рядов химических соединений определить статистически значимые уравнения, количественно связывающие меру физиологической активности со структурными параметрами соединений и позволяющие надежно прогнозировать физиологическую активность новых нетестированных соединений, относящихся к исследованным рядам;

- при дискретном выражении биологического действия в рамках одного вида активности или при дифференциации различных видов биологической активности определить наиболее эффективные решающие правила отнесения новых соединений к тому или иному классу по проявляемой физиологической активности;

- разработать метод рационального составления обучающей выборки химических соединений, относящихся к одному ряду, для нахождения количественных соотношений структура-биологическая активность;

- исследовать возможности некоторых популярных полуэмпирических квантовохимических методов для изучения электронной структуры и реакционной способности биологически активных соединений;

Научная новизна.

Методами линейного регрессионного анализа и линейного дискрими-нантного анализа с использованием классической модели Хэнча определены зависимости противоопухолевой активности и токсичности производных пиримидина, бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты, дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, а также антибактериального действия и пенициллиназоустойчивости фурилпени-циллинов от констант заместителей в указанных рядах.

Методом факторного анализа проведено разбиение на группы 90 различных заместителей в ароматическом кольце, характеризуемых значениями констант заместителей п, <?, cf, MR.

С использованием аппарата дискриминантного анализа предложен метод прогнозирования уровня биологической активности химических соединений при дискретном выражении биологического действия, минимизирующий ошибки классификации первого рода.

Разработан метод распознавания психотропного действия (снотворное, транквилизирующее, психостимулирующее, нейролептическое, антидепрессивное) соединений по результатам первичных фармакологических испытаний с помощью линейных дискриминантных функций. Выявлена связь между результатами тестирования психотропных препаратов на экспериментальных животных и их ингибирующим действием на некоторые мембранные ферменты (транспортную Na+-, К+-АТФазу, адреналин- и дофаминчувствительную аденилатциклазу).

Показано, что используемый для экспериментального тестирования психотропных соединений набор из 35 тестов может быть представлен 8 факторами, анализ которых позволяет расклассифицировать соединения по типу активности с детализацией механизма развития седативного и стимулирующего эффектов.

Впервые на основании молекулярных дескрипторов достигнуто удовлетворительное разделение психотропных соединений на 5 групп активности.

Впервые методом дискриминантного анализа с использованием под-структурных и топологических молекулярных дескрипторов установлена возможность внеэкспериментального поиска ингибиторов фосфодиэсте-разы циклического АМФ.

Определены классификационные правила, позволяющие на основе топологических дескрипторов или квантовохимических индексов реакционной способности с вероятностью 75-85% классифицировать ароматические амины как канцерогены.

Получены дискриминантные функции, позволяющие на основе расчетных параметров молекул с вероятностью 83-87% прогнозировать феномен сверхактивности эмбриотоксических соединений.

Впервые для производных адамантана проведено сравнительное исследование эффективности различных молекулярных дескрипторов 2D- и ЗБ-типа для прогнозирования гепатопротекторной детоксицирующей активности. Более эффективны 2D-дескрипторы. Добавление к этим дескрипторам некоторых 3 D-дескрипторов позволяет построить дискриминантные функции с высокой предсказатеоьной способностью (90-96%) в отношении гепатопротекторного действия.

Показано, что в классификационных задачах необходимо учитывать главные компоненты с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию исходных дескрипторов.

Практическая значимость.

Полученные эмпирические зависимости биологической активности и токсичности производных пиримидина, фурилпенициллинов, бензоилди-этилентриамидов фосфорной кислоты, дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты от констант заместителей могут быть далее использованы в процедурах виртуального скрининга для отбора более перспективных соединений.

Отбор заместителей из разных групп, полученных при классификации заместителей методом факторного анализа, позволяет спланировать оптимальный состав исходной выборки соединений исследуемого химического ряда для экспериментального тестирования.

Предложенный метод прогнозирования качественной степени выраженности биологического действия в рамках одного вида биологической активности снижает опасность отсева перспективного вещества.

Предложенный метод автоматизированной обработки результатов первичных биологических испытаний при поиске психотропных веществ с помощью линейных дискриминантных функций позволяет значительно сократить необходимое число экспериментальных фармакологических тестов и существенно облегчает интерпретацию экспериментальных данных.

Более высокая эффективность автокорреляционных топологических дескрипторов по сравнению с различными видами 3 D-дескрипторов при прогнозировании канцерогенности ароматических аминов и гепатопро-текторной активности производных адамантана имеет большое значение в практическом плане для классификации новых соединений, так как расчет указанных топологических дескрипторов для новых соединений несравненно проще расчета любых 3D-дескрипторов.

Дискриминантные функции, полученные при исследовании эмбриоток-сичности синтетических аналогов биогенных аминов и канцерогенности ароматических аминов Moiyr быть использованы в качестве фильтров для отсеивания соединений, обладающих контрпродуктивными свойствами

Апробация работы. Отдельные результаты работы были доложены на Всесоюзном симпозиуме «Биологически активные соединения элементов 1УБ группы (Иркутск, 1975), Всесоюзной конференции «Физиология и биохимия медиаторных процессов» (Москва, 1976), Всесоюзной конференции «Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений» (Ногинск, 1981), 1-м Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982), V Всесоюзном симпозиуме «Циклические нуклеотиды и система рефляции ферментативных реакций» (Рязань, 1985). Всесоюзном симпозиуме «Количественные аспекты химических воздействий в онкологии» (Ленинград, 1985), Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ» (Волгоград,

1989), 1-м съезде токсикологов России (Москва, 1998), XI Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004)

Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 50 научных работ: 37 статей и тезисы 13 докладов.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Кабанкин, Анатолий Сергеевич

233 Выводы

1. С использованием классической модели Хэнча получены статистически значимые количественные уравнения, связывающие: а) противоопухолевую активность и токсичность производных пиримидина с константами заместителей; б) антибактериальную активность и пенициллиназоустой-чивость фурилпенициллинов с константами заместителей; в) токсичность бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты с липофильностью и восстановительным потенциалом полуволны.

2. На основе факторного анализа предложен метод классификации заместителей в ароматическом кольце, предназначенный для рационального составления первичной обучающей выборки соединений химического ряда при поиске связи между структурой и биологической активностью.

3. Представлен метод прогнозирования уровня биологической активности химических соединений при дискретном выражении биологической активности, минимизирующий потерю информации при классификации более активного вещества в менее активный класс и основанный на сочетании дискриминантного анализа с методом Монте-Карло.

4. Предложен метод, позволяющий с помощью линейных дискриминантных функций автоматизировать процедуру распознавания каждого из пяти видов психотропного действия (снотворного, транквилизирующего, психостимулирующего, нейролептического, антидепрессивного) и некоторых видов нейротропного действия по результатам первичных фармакологических испытаний in vivo 5. Методом экстремальной группировки параметров установлены взаимосвязи между видом психотропной активности, спектром действия соединений и результатами экспериментального тестирования на животных.

6. На основании исследования информативности около 260 молекулярных дескрипторов различного типа, рассчитываемых по структурной формуле соединений, достигнуто удовлетворительное разделение психотропных соединений на 5 групп по проявляемой ими психотропной активности.

7. Топологические дескрипторы локального типа в более информативны для распознавания типа или уровня рассмотренных видов биологической активности, чем интегральные топологические дескрипторы. Вычислены дискриминантные функции, позволяющие на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать: а) феномен сверхактивности эм-бритоксических соединений в отношении зародышей морских ежей с вероятностью 83-87%; б) способность разных соединений ингибировать фермент фосфодиэстеразу цАМФ с вероятностью 89-96%; в) канцерогенность ароматических аминов с вероятностью 72-85%.

8. Методом линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей проведено исследование информативности различных молекулярных дескрипторов 2D- и ЗЭ-типа для прогнозирования гепатопротекторной де-токсицирующей активности производных адамантана. Определены классификационные правила, позволяющие с помощью комбинированного набора молекулярных дескрипторов различного типа с высокой эффективностью (90-96%) прогнозировать гепатопротекторное действие производных адамантана.

9. На примере исследования канцерогенности ароматических аминов и ге-патопротекторного действия производных адамантана показано, что учет главных компонент с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию позволяет получить эффективные комбинации главных компонент с более высокой предсказательной способностью групповой принадлежности соединений в классификационных задачах.

Заключение

Целью всех исследований, рассмотренных в настоящей диссертации, является установление различных эмпирических зависимостей, связывающих те или иные показатели биологической активности различных химических соединений с их структурой. Представленные в диссертации метод классификации заместителей в ароматическом кольце и метод прогнозирования дискретного уровня биологической активности, минимизирующий ошибки классификации первого рода, дают возможность некоторым образом оптимизировать процесс поиска эмпирических закономерностей. Полученные эмпирические зависимости представляют собой по существу новое знание, извлеченное в результате статистического анализа большого экспериментального материала, и в сжатой и явной форме сохраняют неочевидную на первый взгляд информацию о взаимосвязи молекулярной структуры и биологической активности, скрытую в исходных экспериментальных данных. Найденные зависимости, несмотря на то, что они являются эмпирическими, позволяют решать чисто практические задачи оптимизации химических структур, т.е отбирать перспективные соединения с полезными терапевтическими свойствами и отсеивать соединения, обладающие контрпродуктивными свойствами (высокой токсичностью, эмбриотоксич-ностью и канцерогенностью), и тем самым способствуют сокращению материальных, временных и трудовых затрат в процессе разработки новых лекарственных средств. В ряде случаев, как это показано при изучении эм-бриотоксичности синтетических аналогов биогенных аминов и канцерогенности ароматических аминов, такие эмпирические закономерности позволяют раскрыть и некоторые детали механизма действия исследуемых соединений на молекулярном уровне.

Поиск новых психотропных веществ основан на взаимосвязях между клиническими эффектами психотропных препаратов и их влиянием на поведение и некоторые физиологические показатели у животных. Предложенный в диссертации метод машинного прогнозирования вида психотропной активности соединений по результатам первичного фармакологического тестирования этих соединений in vivo не только существенно упрощает интерпретацию результатов экспериментального тестирования, но и значительно сокращает время испытаний новых соединений за счет уменьшения числа необходимых в этом случае экспериментальных тестов. Выявленные взаимосвязи между результатами тестирования известных психотропных препаратов in vivo и результатами их испытаний на модельных ферментных системах in vitro, с одной стороны, позволяют в определенной степени объективно обосновать сокращенный выбор экспериментальных тестов, с другой стороны, дают возможность отчасти раскрыть «физиологический» смысл экспериментальных тестов, необходимых для правильного отнесения соединений по активности, что открывает дополнительные возможности для исследования механизма биологического действия.

Метод экстремальной группировки параметров, использованный в диссертации для исследования сложной системы связей в трехступенчатом ряду (вид психотропной активности - спектр эффектов — экспериментальные тесты), углубляет и детализирует результаты экспериментального тестирования психотропных соединений, выявляя некоторые, скрытые на первый взгляд, закономерности, а также дает возможность обнаружить вещества с типом действия, не укладывающимся в современную классификацию психотропных соединений.

Несмотря на то, что в последние годы в практику исследований, использующих QSAR-методологию, все шире внедряются молекулярные дескрипторы, основанные на реальной трехмерной геометрии молекул (так называемые 3D-дескрипторы), 20-дескрипторы и, в частности, топологические дескрипторы, как показывают результаты, представленные в диссертации, а также анализ опубликованных работ последнего десятилетия, пока что сохраняют лидирующее положение в подобных исследованиях. Более того, постоянно публикуются работы, в которых предлагаются новые, все более изощренные виды топологических дескрипторов.

К настоящему времени задача построения зависимостей структура-биологическая активность, являющаяся начальной стадией процесса «конструирования» лекарств (drug design), сформировалась в комплексное междисциплинарное направление, аккумулирующее в себе методы и достижения разных областей знания: молекулярной механики, квантовой химии, теории графов, теории информации, многомерного статистического анализа, искусственного интеллекта, теории распознавания образов, компьютерной графики и новейших информационных технологий. Синтез этих областей и успехи в расшифровке пространственного строения целого ряда белков и нуклеиновых кислот создали предпосылки для возникновения в середине 90-х годов новой науки - биоинформатики, методы которой позволяют непосредственно моделировать взаимодействие низкомолекулярных соединений с макромолекулярными биохимическими мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами, сигнальными и транспортными белками) и изучать таким образом фундаментальные механизмы функционирования макромолекул и действия биологически активных соединений на молекулярном уровне. В практическом плане одной из задач биоинформатики становится поиск новых потенциальных мишеней для действия лекарственных средств и выявление новых базовых структур, действующих на эти мишени. Следует, однако, сказать, что такие расчеты весьма трудоемки и возможны только при использовании в качестве базовых компьютеров высокопроизводительных серверов и рабочих станций и при наличии также соответствующего программного обеспечения, как правило, коммерческого, стоимость которого очень высока, что делает такие средства малодоступными отечественным исследователям.

Несмотря на бурное развитие молекулярного моделирования, основанного на кристаллографии белковых мишеней и трехмерных структурах конструируемых лигандов, методы QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships) - КССА (Количественные соотношения структура-активность) -продолжают оставаться полезным инструментом в современном конструировании лекарств. Существует достаточное количество прикладных задач, для которых и ранее использованные, и разработанные в настоящей диссертации, а также другие, ставшие уже классическими, методы QSAR сохраняют свое значение. Более того, в связи с развитием роботизированных систем ультравысокопроизводительного скрининга и необходимостью эффективной оценки биодоступности и токсичности отобранных в результате такого скрининга новых соединений с требуемой биологической активностью до проведения предклинических и клинических испытаний роль методов QSAR в отборе оптимальных химических структур возрастает.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кабанкин, Анатолий Сергеевич, 2004 год

1. Авидон В.В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям. Хим.-фарм. журн., 1974, №8, с.22-25

2. Авидон В.В., Аролович B.C. Анализ сходства химических структур на основе де-скрипторного языка ФКСП. НТИ, 1975, сер. 2, №5, с. 26-31.

3. Авидон В.В., Лексина JI.A. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений. НТИ, 1974, сер. 2, №3, с. 22-25.

4. Айвазян С.А., Бухштабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности. М.: Финансы и статистика, 1989, 607 с.

5. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973.

6. Арчаков А.И., Поройков В.В., Белкина Н.В., Гусев С.А. и др. Новые технологии в биомедицине: Биоинформатика. Первая российская электронная конференция по биоинформатике. 15 марта 21 апреля 2000 г. http:// www.ibmh.msk.su/recob/I/I01-tez-rus.htm.

7. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982,488 с.

8. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986, 363 с.

9. Беджер Г.М. Химические основы канцерогенной активности. М.: Медицина, 1966, 124 с.

10. Богатырский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бенздиазепины и родственные структуры).Киев, 1980, 270 с.

11. Браверман Э.М. Методы экстремальной группировки параметров и задача выделения существенных факторов. Автом. и телемех., 1970, № 1, с. 123-132.

12. Браверман Э.М., Мучник И.Б. Структурные методы обработки эмпирических данных. М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1983, 464 с.

13. Будунова А.П., Поройков В.В., Блинова В.Г. и др. ДСМ-метод формирования гипотез: применение для анализа связи «структура-гепатопротекторная детоксицирую-щая активность». НТИ, Сер. 2, 1993, № 7, с. 12-15.

14. Бузников Г.А. Нейротрансмиттеры в эмбриогенезе. М.: Наука, 1987, 232 с.

15. Бузников Г.А. Низкомолекулярные регуляторы зародышевого развития. М.: Наука, 1967, 265 с.

16. Ватолкина О.Е., Плоткин А.А., Либинзон Р.Е. Анализ связи между ингибировани-ем активности фосфодиэстеразы цикло-АМФ и фармакологическим действием лекарственных препаратов. Хим.-фарм. журн., 1985,19, № 6, с. 657-661.

17. Воронин В.М. Канцерогенные вещества в окружающей среде (обзор). Гиг. и сан., 1993, №9, с. 51-57.

18. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения. Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. Санкт-Петербург: Химия, 1992, с. 92.

19. Всемирная организация здравоохранения. Серия технических докладов № 371. Женева, 1967. М.: Медицина, 1969.

20. Гитлина Л.С., Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Метод отбора топологических и топографических признаков биологической активности. Хим.-фарм. журн., 1980,14, № 7, с. 48-52.

21. Годовиков Н.Н. Антихолинэстеразные свойства некоторых фосфорорганических соединений. В: Химия и применение фосфорорганических соединений. М.: Наука, 1972, с. 423-431.

22. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978, 231 с.

23. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Исследование связи структура-активность химических соединений методами распознавания образов. Ж. Всес. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева, 1980, 25, №1, с. 28-35.

24. Дашевский В.Г. Конформация семичленного цикла и биологическая активность трициклических антидепрессантов. Хим.-фарм. журн., 1981,15, № 2, с. 10-14.

25. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии. М.: Мир, 1977, 230 с,

26. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. М.: Статистика, 1973, 392 с.

27. Дьячков П.Н. Квантовохимические расчеты в изучении механизма действия и токсичности чужеродных веществ. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Токсикология», Москва, 1990, с. 157-171.

28. Дюран Б., Одел П. Кластерный анализ. М.:Статистика, 1977,128 с.

29. Ежов В.В., Лещинский В.П., Поташников П.Ф., Сокольский Г.А. Биоактивность -функция структуры. VI. Методика построения билинеарных моделей. Хим.-фарм. журн., 1979,13, №11, с. 57-61.

30. Заградник Р., Полак Р. Основы квантовой химии. М.: Мир, 1979, с. 109.

31. Закс JI. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976, 598 с.

32. Зоркий П.М. Структурная химия на рубеже веков. Рос. хим. ж., 2001, 45, с. 3-10.

33. Иберла К. Факторный анализ. М.: Статистика, 1980, 398 с.

34. Иванов А.С. Путь «от гена до лекарства»: проблемы и перспективы. Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины. Сб. тезисов докладов, Москва, 2002, с. 28-30.

35. Кабачник М.И. Фосфорорганические физиологически активные вещества. Вестн. АН СССР, 1964, №Ю, с. 60-68.

36. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов. М.: Медицина, 1977, 293 с.

37. Кендалл М., Стьюарт А. Многомерный статистический анализ и временные ряды. М.: Наука, 1976, с. 406.

38. Кларк Т. Компьютерная химия. М.:Мир, 1990, 384 с.

39. Кобляков В.А., Турусов B.C. Механизмы действия химических канцерогенов. Ж. Всес. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева, 1986, 31, № 3, с. 327-332.

40. Курляндский Б.А. Регламентирование химических канцерогенов и количественная оценка канцерогенной опасности. В кн.: Общая токсикология. Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. М.: Медицина, 2002, с. 432-444.

41. Курляндский Б.А., Новиков С.М. О классифицировании опасности химических канцерогенов. — Токсикол. вестник, 1998, № 1, с. 2-6.

42. Лаврецкая Э.Ф., Балденков Г.Н. В: Циклазная система и ее роль в регуляции клеточного обмена. Ташкент, 1978, с. 40-41.

43. Лаврецкая Э.Ф., Балденков Г.Н. Сравнительное исследование действия нейро-психотропных средств на мембранные ферменты: транспортную АТФазу и адени-латциклазу. Тез. докл. III съезда фармакологов Болгарии, 1978, с. 153-154.

44. Лаврецкая Э.Ф., Татьяненко Л.В., Мошковский Ю.Ш. и др. О некоторых механизмах действия психотропных препаратов на транспортные АТФазы. Фармакол. и токсикол., 1980, № 3, с. 292-295.

45. Ландау М.А. Молекулярная природа отдельных физиологических процессов. М.: Наука, 1985,260 с.

46. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соле-динений. М.: Наука, 1981, 262 с.

47. Лбов Г.С. Методы обработки разнотипных экспериментальных данных. Новосибирск. Наука, 1981, 160 с.

48. Линас Дж. Р., Руис Дж, М. Многомерный анализ химических данных факторными методами. В кн.: ЭВМ помогает химии. Под ред. Г. Вернена, М. Шанона. Л.: Химия, 1990, с. 182-237.

49. Лужков В.Б., Богданов Г.Н. Квантовохимические расчеты в изучении противоопухолевых соединений. Усп. химии, 1986, 55, с. 3-28.

50. Малиновский Л.Г. Классификация объектов средствами дискриминантного анализа. М.: Наука, 1979, 260 с.

51. Мартынов И.В., Раевский О.А. Физико-химический подход к целенаправленному поиску биологически активных веществ. Вестник АН СССР, 1983, №7, с. 93-101.

52. Машковский М.Д. Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983, 215 с.

53. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций. М.:Химия, 1986, 248 с.

54. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997, 560 с.

55. Нижний С.В., Эпштейн Н.А. Количественные соотношения «химическая структура-биологическая активность». Успехи химии, 1978, 47, №4, с. 739-772.

56. Новиков В.П., Раевский О.А. Представление молекулярной структуры в виде спектра межатомных расстояний для изучения связи структура-биологическая активность. Хим.-фарм. журн., 1982,16, №5, с. 62-69.

57. О'Брайн Р.Д. Токсичные эфиры кислот фосфора. М.: Мир, 1964, 631 с.

58. Пирузян Л.А., Авидон В.В., Розенблит А.Б.и др. Статистическое исследование информационного массива по биологически активным соединениям. Банк данных по структуре и активности химических соединений. Хим.-фарм. журн., 1977, 11, №5, с. 35-40.

59. Пирузян Л.А., Ландау М.А. Биологические испытания химических соединений: стратегия начального поиска. Изв. АН СССР. Сер. биол., 1989, № 1, с. 42-49

60. Пирузян Л.А., Рудзит Э.А. О методических подходах к изучению биологической активности химических соединений. Хим.-фарм. журн., 1976,10, №3, с. 21-27.

61. Пирузян Л.А., Рудзит Э.А. Роль отбора в поиске лекарственных средств. Хим.-фарм. журн., 1972, 6, №12, с. 13-18.

62. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Под ред. Дж. Сигала. Том 1. М.: Мир, 1980, 328 с.

63. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых соединений. В: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.: Иридиум-пресс, т. 1, с. 123-129.

64. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. М.: Мир,1965.

65. Радкевич Л.А. Пути фармакологической коррекции хронических патологий печени. Дис. .д-ра биол. наук, Москва ,1998, 270 с.

66. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков. М.: Медицина, 1976, 272 с.

67. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. Успехи химии, 1999, 68, №6, с. 555-575.

68. Раевский О.А., Сапегин A.M. Возможности и перспективы конструирования биологически активных веществ. Успехи химии, 1988, 57, №9, с. 1565-1586.

69. Раевский О.А., Сапегин A.M. Моделирование связи структура-активность. III. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ. Хим.-фарм. журн., 1990, №1, с. 43-46.

70. Раевский О.А., Сапегин A.M. Развитие физико-химического подхода к распознаванию структур физиологически активных соединений. Хим.-фарм. журн., 1987, 21, №11, с. 1338-1341.

71. Раевский О.А., Сапегин A.M., Чистяков В.В., Раздольский А.Н., Зефиров Н.С. Дискретно-непрерывная модель связи структура-свойство. Докл. РАН. 1989,309, №3, с. 623-627.

72. Раевский О.А., Трепалин С.В., Раздольский А.Н. Новые КССА дескрипторы, рассчитываемые из спектров межатомных взаимодействий. Хим.-фарм. журн., 2000, 34, №12, с. 19-22.

73. Раевский О.А., Трепалина Е.П., Трепалин С.В. SLIPPER новая программа для расчета растворимости, липофильности и липосомной проницаемости. - Хим.-фарм. журн., 2000, 34, №1, с. 34-37.

74. Раудис Ш.Ю. Ограниченность выборки в задачах классификации. Статистические проблемы управления, 1976, вып. 18, 180 с.

75. Розенблит А.Б., Голендер В.Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983, 351 с.

76. Руврэ Д. Следует ли заниматься разработкой топологических индексов? в: Химические приложения топологии и теории графов. Под ред. Р.Кинга. Москва:Мир, 1987, с.183-205.

77. Сборник научных программ на Фортране. Вып. 1. Статистика. Пер с англ. М.: Статистика, 1974, 316 с.

78. Смоленский Е.А., Пономарева JI.A., Зефиров Н.С. Новый подход к расчету липофильности органических соединений. ДАН СССР, 1989, 309, № 1, с. 155-159.

79. Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора. М.: Изд-во иностр. лит., 1961, 424 с.

80. Спасов А.А., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана. Хим.-фарм. журн., 2000. 34, № 1, с. 3-9.

81. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии. Успехи химии, 1988, 57, №3, с. 337-366.

82. Статистические методы для ЭВМ. Под ред. К.Энслейна, Э. Рэлстона, Г.С. Уилфа. М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1986, 464 с.

83. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. М.:Мир,2001,519 с.

84. Стьюпер Э., Брюггер У. Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982, 235 с.

85. Темков И., Киров К. Клиническая психофармакология. М.: Медицина, 1971.

86. Турусов B.C., Кобляков В.А. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Онкология», Москва, 1986,15, с. 6-75.

87. Тюрина Л.А., Кадыров Ч.Ш., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение-биологическое действие химических соединений. Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. М. 1989,18, с. 1-156.

88. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле. Экс-пер. и клинич. фармакология, 1995, 58, № 2, с. 56-62.

89. Финн В.К. Правдоподобные рассуждения в экспертных системах типа ДСМ. Итоги науки и техники. Сер. Информатика, М.: ВИНИТИ. 1991,15, с. 54-101.

90. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб.: НИИХ СПбГУ, 1999, 419 с.

91. Худолей В.В. Химический канцерогенез. В кн.: Общая токсикология. Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. М.: Медицина, 2002, с. 407-432.

92. Худолей В.В., Майорова И.Г. Современные представления о метаболической активации химических канцерогенов и факторах, ее модифицирующих. Усп. совр. биол., 1988,105, № з. с. 450-466.

93. Худолей В.В., Филов В.А. Химические канцерогены в окружающей среде и их экологическое значение: 1. Принципы классификации. -Журн. экол. химии, 1993, 2, с. 145-149.

94. Хэнч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств (Обзор). Хим.-фарм. журн., 1980, №10, с. 15-30.

95. Шабад JI.M. Бластомогенная опасность химических загрязнений среды обитания человека. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Токсикология», Москва, 1978, 9, с. 7-58.

96. Шараф М.А., Иллмэн Д.Л., Ковальски Б.Р. Хемометрика. Л.: Химия, 1989, с. 190201.

97. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства. Усп. химии, 1996, 65, с. 603647.

98. Agarwal K.K., Gelernter H.L. A computer-oriented linear canonical notational system for the representation of organic structures with stereochemistry. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, v. 34, p. 463-479.

99. Agrafiotis D.K. On the use of information theory for assessing molecular diversity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 576-580.

100. Agrawal V.K., Sharma R., Khadikar P.V. QSAR studies on antimalarial substituted phenyl analogues and their N-oxides. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 1361-1366.

101. Agrawal V.K., Sharma R., Khadikar P.V. QSAR studies on carbonic anhydrase inhibitors: a case of ureido/ and thioureido derivatives of aromatic/heterocyclic sulfonamides. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 2993-2999.

102. Agrawal V.K., Singh J., Khadikar P.V. On the topological evidences for modeling lipophilicity. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 3981-3996.

103. Agrawal V.K., Sohgaura R., Khadikar P.V. QSAR study on inhibition of brain 3-hydroxy-anthranilic acid dioxygenase (3-HAO): a molecular connectivity approach. -Bioorg. Med. Chem., 2001, v. 9, N 12, p. 3295-3299.

104. Ajay, Murcko M.A. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes. J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 4953-4967.

105. Ajay, Walters W.P., Murcko M.A. Can we learn to distinguish between "drug-like" and "nondrug-like" molecules? J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 3314-3324.

106. Amat L., Carbo-Dorca R., Ponec R. Simple linear QSAR models based on quantum similarity measures. J. Med. Chem. 1999, v. 42, p. 5169-5180.

107. Amic D., Davidovic-Amic D., Juric A. et al. Structure-activity correlation of fla-vone derivatives for inhibition of cAMP phosphodiesterase. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 1034-1038.

108. Andersson P.L., Maran U., Fara D. et al. General and class specific models for prediction of soil sorption using various physicochemical descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1450-1459.

109. Andrews P.R. Drug-receptor interactions. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p.13-40.

110. Andrews P.R., Lloyd E.J. A common structural basis for c.n.s. drug action. J. Pharm. Pharmacol., 1983, v. 35, p. 516-518.

111. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B. et al. Discriminating between drugs and non-drugs by predicting of activity spectra for substances (PASS). J. Med. Chem., 2001, v. 44, p. 2432-2437.

112. Aoyama Т., Suzuki Y., Ichikawa H. Neural networks applied to quantitative structure-activity relationships analysis. J. Med. Chem., 1990, v. 33, p. 2583-2590.

113. Aoyama Т., Suzuki Y., Ichikawa H. Neural networks applied to structure-activity relationships. J. Med. Chem., 1990, v. 33, p. 905-908.

114. Ashby J. Two million rodent carcinogens? The role of SAR and QSAR in their detection. Mutat. Res., 1994, v. 305, p.3-12.

115. Ashby J., Tennant R.W. Definite relationships among chemical structure, carcinogenicity and mutagenicity for 301 chemicals tested by the U.S. NTP. Mutat. Res., 1991, v. 257, p. 229-236.

116. Ashby J., Tennant R.W. Prediction of rodent carcinogenicity for 44 chemicals: results. Mutagenesis, 1994, v. 9, p. 7-15.

117. Avidon V.V., Pomerantsev I.A., Golender V.E., Rozenblit A.B. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation. J. Chem. Inf. Com-put. Sci., 1982, v. 22, p. 207-214.

118. Bahler D., Stone В., Wellington C., Bristol D.W. Symbolic, neural, and Bayesian machine learning models for predicting carcinogenicity of chemical compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 906-914.

119. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 233-245.

120. Bajorath J. Virtual screening in drug discovery: methods, expectations and reality. -http:// www.currentdrugdiscovery.com March 2002, p. 24-28.

121. Balaban A.T. Highly discriminating distance-based topological index. Chem. Phys. Letters, 1982, v. 89, p. 399-404.

122. Balaban A.T. Topological indices based on topological distances in molecular graphs. Pure Appl. Chem., 1983, v. 55, N 2, p. 199-206.

123. Balaban A.T., Balaban T.-S. New vertex invariants and topological indices of chemical graphs based on information on distances. J. Math. Chem., 1991, v. 8, p. 383397.

124. Baroni M., Clementi S., Cruciani G. D-optimal design in QSAR. Quant. Struct.-Act. Relat., 1993, v. 12, p. 225-231.

125. Basak S.C., Balaban A.T., Grunwald G.D., Gute B.D. Topological indices: their nature and mutual relatedness. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, N 4, p. 891-898.

126. Basak S.C., Grunwald G.D. Molecular similarity and estimation of molecular properties. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 366-372.

127. Basak S.C., Magnuson V.R., Niemi G.J., Regal R.R., Veith G.D. Topological indices: their nature, mutual relatedness and applications. Math. Modelling, 1987, v. 8, p. 300-305.

128. Basak S.C., Mills D.R., Balaban A.T., Gute B.D. Prediction of mutagenicity of aromatic and heteroaromatic amines from structure: a hierarchical QSAR approach. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 671-678.

129. Basak S.C., Niemi G.J., Veith G.D. Optimal characterization of structure for prediction of properties. J. Math. Chem., 1990, v. 4, p. 185-205.

130. Bauknecht H., Zell A., Bayer H. et al. Locating biologically active compounds in medium-sized heterogeneous datasets by topological autocorrelation vectors: dopamine and benzodiazepine agonists. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 1205-1213.

131. Baxter C.A., Murray C.W.,Waszkowyez B.et al. New approach to molecular docking and its application to virtual screening of chemical databases. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 254-262.

132. Bayada D.M., Hamersma H., van Geerestein V.J. Molecular diversity and represen-tativity in chemical databases. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 1-10.

133. Bemis G.W., Murcko M.A. Properties of known drugs. 2. Side chains. J. Med. Chem., 1999, v. 42, p. 5095-5099.

134. Bemis G.W., Murcko M.A. The properties of known drugs. 1.Molecular frameworks. J. Med. Chem., 1996, v. 39, p. 2887-2893.

135. Benigni R. The first US National Toxicology Program exercise on the prediction of rodent carcinogenicity: definitive results. Mutat. Res., 1997, v. 387, p. 35-45.

136. Benigni R., Andreoli C., Zito R. Prediction of rodent carcinogenicity of further 30 chemicals bioassayed by the U.S. National Toxicology Program. Environ. Health Per-spect., 1996, v. 104 (Suppl.5), p. 1041-1044.

137. Benigni R., Cotta-Ramusino M., Giorgi F., Gallo G. Molecular similarity matrices and quantitative structure-activity relationships: a case study with methodological implications. J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 629-635.

138. Benigni R., Gallo G., Giorgi F., Giuliani A. On the equivalence between different descriptions of molecules: value for computational approaches. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 575-578.

139. Benigni R., Giuliani A., Franke R., Gruska A. Quantitative structure-activity relationships of mutagenic and carcinogenic aromatic amines. Chem. Rev., 2000, v. 100, p. 3697-3714.

140. Benigni R., Passerini L. Carcinogenicity of the aromatic amines: from structure-activity relationships to mechanisms of action and risk assessment. Mutat. Res., 2002, v. 511, p. 191-206.

141. Besalu E., Girones X., Amat L., Carbo-Dorca R. Molecular quantum similarity and the fundamentals of QSAR. Acc. Chem. Res., 2002, v. 35, p. 289-295.

142. Bevan D.R. QSAR and drug design. -http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature 12.html

143. Blankley C.J. Recent developments in 3D-QSAR. In: Structure-property correlations in drug research. Van de Waterbeemd H., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 111-177.

144. Bol D.K., Soppet D.R., Glodek A. The changing landscape of drug discovery screening. http:// www.currentdrugdiscovery.com July 2003, p. 17-21.

145. Bonchev D. The overall Wiener index a new tool for characterization of molecular topology. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 582-592.

146. Bonchev D., Trinajstic N. Chemical information theory: structural aspects. Int. J. Quantum Chem., Quantum Chem. Symp., 1982, v. 16, p. 463-480.

147. Borodina Y., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided prediction of receptor profile for drug-like compounds. SAR QSAR Environ. Res., 2002, v. 13, p. 433-443.

148. Borodina Yu., Sadym A., Filimonov D. et al. Predicting biotransformation potential from molecular structure. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 1636-1646.

149. Bowden K., Coombs T.J. Quantitative structure-activity relationships. Progr. Pharm. Res. Oxford e.a., 1982, p. 1-39.

150. Bowen-Jenkins P. Computer aided drug design. Laboratory Practice, 1985, v. 34, N 12, p. 11-16.

151. Boyer S., Zamora I. New methods in predictive metabolism. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p.277-287.

152. Bradley M.P. An overview of the diversity represented in commercially-available databases. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 175-183.

153. Brink F., Posternak J.M. J. Cell, and Сотр. Physiol., 1948, v. 32, p. 211 (Цит. no Ландау, 1981.).

154. Brostrom C.O., Wolff D.J. Properties and functions of calmodulin. Biochem. Pharmacol., 1981, v. 30, p. 1395-1405.

155. Brown R.D. Descriptors for diversity analysis. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 31-49.

156. Brown R.D., Martin Y.C. The information content of 2D and 3D structural descriptors relevant to ligand-receptor binding. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 1-9.

157. Brown R.D., Martin Y.C. Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods and descriptors for use in compound selection. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 572-584.

158. Bruno-Blanch L., Galvez J., Garcia-Domenech R. Topological virtual screening: a way to find new anticonvulsant drugs from chemical diversity. Bioorg. Med. Chem. Let., 2003, v. 13, p. 2749-2754.

159. Brustle M., Beck В., Schindler T. et al. Descriptors, physical properties, and drug-likeness. J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 3345-3355.

160. Burden F.R. Quantitative structure-activity relationship studies using Gaussian processes. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 830-835.

161. Bures M.G., Martin Y.C. Computational methods in molecular diversity and combinatorial chemistry. Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, v. 2, p. 376-388.

162. Burke B.J., Hopfinger A.J. Advances in molecular shape analysis. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 276-306.

163. Butina D., Gola J.M.R. Modeling aqueous solubility. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 837-841.

164. Cairns J. The interface between molecular biology and cancer research. Mutat. Res., 2000, v. 462, p. 423-428.

165. Caliendo G., Greco G., Novellino E. et al. Combined use of factorial design and comparative molecular field analysis (CoMFA): a case study. Quant. Struct.-Act. Re-lat., 1994, v. 13, p. 249-261.

166. Camilleri P., Watts S.A., Boraston J.A. A surface area approach to determination of partition coefficients. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1988, N 9, p. 1699-1707.

167. Cammarata A., Menon G.K. Pattern recognition. Classification of therapeutic agents according to pharmacophores. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 739-748.

168. Cammarata A., Rogers K.S. The interpretation of drug action through linear free energy relationships. In: Advances in linear free energy relationships. Chapman N.B., Shorter J., Eds, 1972, Plenum, New York, p. 401-444.

169. Carhart R.E., Smith D.H., Venkataraghavan R. Atom pairs as molecular features in structure-activity studies: definition and applications. J. Chem. Comput. Sci., 1985, v. 25, p. 64-73.

170. Chakraborti A.K., Gopalakrishnan В., Sobhia M.E., Malde A. Comparative molecular field analysis (CoMFA) of phthalazine derivatives as phosphodiesterase IV inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v. 13, p. 2473-2479.

171. Chen X., Reynolds C.H. Performance of similarity measures in 2D fragment-based similarity searching: comparison of structural descriptors and similarity coefficients. J. Chen. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1407-1414.

172. Chen X., Rusinko A.III, Young S.S. Recursive partitioning analysis of a large structure-activity data set using three-dimensional descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, v. 38, p. 1054-1062.

173. Chiriac A., Motoc I., Holban S., Vancea R. Steric fit in quantitative structure-activity relations. III. Minimal steric difference. MSD (simple version) and MCD. Uni-versitatea din Timisoara, 1980, 44 pp.

174. Chou J.T., Jurs P.C. Computer-assisted computation of partition coefficients from molecular structures using fragment constants. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1979, v. 19, p. 172-178.

175. Chou J.T., Jurs P.C. Computer-assisted structure-activity studies of chemical carcinogens. An N-nitroso compound data set. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 792-797.

176. Chu K.C. Applications of artificial intelligence to chemistry. Use of pattern recognition and cluster analysis to determine the pharmacological activity of some organic compounds. Anal. Chem., 1974, v. 46, p. 1181-1187.

177. Clark D.E., Westhead D.R. Evolutionary algorithms in computer-aided molecular design. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1996, v. 10, p. 337-358.

178. Coats E.A. QSAR challenges and opportunities: a commentary. -http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature 13 .html

179. Combinatorial chemistry: a strategy for the future. http:// www.netsci.org/Science/Combichem/feature02.html

180. Computer-assisted lead finding and optimization: current tools for medicinal chemistry. Van de Waterbeemd H., Testa В., Folkers G., Eds, 1997, Verlag Helvetica Chimica Acta Basel, 547 pp.

181. Consonni V., Todeschini R., Pavan M. Structure/response correlations and similarity/diversity analysis by GETAWAY descriptors. 1. Theory of the novel 3D molecular descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 682-692.

182. Craig P. Interdependence between physical parameters and selection of substituent groups for correlation studies. J. Med. Chem., 1971, v. 14, p. 680-684.

183. Cramer III R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins. J. Am. Chem. Soc., 1988, v. 110, p. 5959-5967.

184. Cramer III R.D., Redl G., Berkoff C.E. Substructural analysis. A novel approach to the problem of drug design. J. Med. Chem., 1974, v. 17, p. 533-535.

185. Crippen G.M. Distance geometry approach to rationalizing binding data. — J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 988-997.

186. Crivori P., Cruciani G., Carrupt P.-A., Testa B. Predicting blood-brain barrier permeation from three-dimensional molecule structure. J. Med. Chem., 2000, v. 43, p. 2204-2216.

187. Cronin M.T.D., Aptula A.O., Dearden J.C. Structure-based classification of antibacterial activity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 869-878.

188. Cruciani G., Crivori P., Carrupt P.-A., Testa B. Molecular fields in quantitative structure-permeation relationships: the VolSurf approach. J. Mol. Struct. (THEO-CHEM), 2000, v. 503, p. 17-30.

189. Cruciani G., Pastor M., Benedetti P., Clementi S. From molecular interaction fields (MIF) to a widely applicable set of descriptors. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 159-170.

190. Cruciani G., Pastor M., Clementi S., Clementi S. GRIND (GRID independent descriptors) in 3D structure-metabolism relationships. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 251-260.

191. Csizmadia I.G., Enriz R.D. The role of computational medicinal chemistry in the drug discovery process. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2000, v. 504, p. IX-X (Preface).

192. Cummins D.J., Andrews C.W., Bentley J.A., Cory M. Molecular diversity in chemical databases: comparison of medicinal chemistry knowledge bases and databases of commercially available compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 750763.

193. Dangoumau J.A. From discovery to market availability. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 848-862.

194. Darvas F. Application of the sequential simplex method in designing drug analogs. J. Med. Chem., 1974, v. 17, p. 799-804.

195. De Gregorio Alapont C., Garcia-Domenech R., Galvez J. et al. Molecular topology: a useful tool for the search of new antibacterials. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, v. 10. N 17, p. 2033-2036.

196. De Witt S.H. Combinatorial libraries and high-throughput synthesis. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 117134.

197. Dean P., Gane P., Zanders E. Pharmacogenomics and drug design. In: Pharmacoge-nomics. The search for individualized therapies. Licinio J., Wong M.-L., Eds, WILEY-VCH, Verlag GmbH, Weinheim, 2002, p. 143-157.

198. Dean P.M. Molecular similarity. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p.150-172.

199. Dearden J.C. In silico prediction of drug toxicity. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2003, v. 17, p. 119-127.

200. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters. J. Am. Chem. Soc., 1977, v. 99, p. 4899-4907.

201. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart JJ.P. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model. J. Am. Chem. Soc. 1985, v. 107, p. 39023909.

202. Dixon S.L., Villar H.O. Investigation of classification methods for the prediction of activity in diverse chemical libraries. J. Comput.-Aided Mol. Design, 1999, v. 13, p. 533-545.

203. Donne-Op den Kelder G.M. Distance geometry analysis of ligand binding to drug receptor sites. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1987, v. 1, p. 257-264.

204. Drews J. Innovation deficit revisited: reflections on the productivity of pharmaceutical R&D. Drug Discov. Today, 1998, v. 3, p. 491-494.

205. Du Q., Arteca G.A. Modeling lipophilicity from the distribution of electrostatic potential on a molecular surface. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1996, v. 10, p. 133-144.

206. Du Y., Liang Y., Li В., Xu C. Orthogonalization of block variables by subspace projection for quantitative structure property relationship (QSPR) research. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 993-1003.

207. Duart M.J., Garcia-Domenech R., Anton-Fos G.M., Galvez J. Optimization of a mathematical topological pattern for the prediction of antihistaminic activity. J. Comp.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, p. 561-572.

208. Dunn III W.J., Wold S. Structure-carcinogenicity study of 4-nitroquinoline 1-oxides using the SIMCA method of pattern recognition. J. Med. Chem., 1978, v. 21, p. 10011007.

209. Ekins S., Boulanger В., Swaan P.W., Hupcey M.A.Z. Towards a new age of virtual ADME/TOX and multidimensional drug discovery. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 255275.

210. Eldridge M.D., MurrayC.W., Auton T.R. et al. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes. J. Comput.-Aided Mol. Design, 1997, v. 11, p. 425-445.

211. Emanuel N.M. Physical, biochemical and biophysical bases for creation of new effective anticancer agents. Pure Appl. Chem., 1979, v. 52, p. 11-32.

212. Engkvist O., Wrede P. High-throughput, in silico prediction of aqueous solubility based on one- and two-dimensional descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1247-1249.

213. Engkvist O., Wrede P., Rester U. Prediction of CNS activity of compound libraries using substructure analysis. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 155-160.

214. Enslein K., Gombar V.K., Blake B.W. Use of SAR in computer-assisted prediction of carcinogenicity and mutagenicity of chemicals by the TOPKAT program. Mutat. Res., 1994, v. 305, p. 47-61.

215. Estrada E. Characterization of 3D molecular structure. Chem. Phys. Letters, 2000, v. 319, p. 713-718.

216. Estrada E. Generalization of topological indices. Chem. Phys. Lett., 2001, v. 336, p. 248-252.

217. Estrada E., Gonzalez H. What are the limits of applicability for graph theoretic descriptors in QSPR/QSAR? Modeling dipole moments of aromatic compounds with TOPS-MODE descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 75-84.

218. Estrada E., Molina E. 3D connectivity indices in QSPR/QSAR studies. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 791-797.

219. Estrada E., Molina E., Perdomo-Lopez I. Can 3D structural parameters be predicted from 2D (topological) molecular descriptors? J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 1015-1021.

220. Estrada E., Pena A. In silico studies for the rational discovery of anticonvulsant compounds. Bioorg. Med. Chem., 2000, v. 8, p. 2755-2770.

221. Estrada E., Ramirez A. Edge adjacency relationships and molecular topographic descriptors. Definition and QSAR application. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 837-843.

222. Estrada E., Uriarte E., Montero A. et al. A novel approach for the virtual screening and rational design of anticancer compounds. J. Med. Chem., 2000, v. 43, p. 19751985.

223. Famini G.R., Wilson L.Y. Using theoretical descriptors in quantitative structure activity relationships and linear free energy relationships. http:// www.netsci.org/Science/Compchem/feature08.html

224. Fauchere J.-L., Quarendon P., Kaetterer L. Estimating and representing hydropho-bicity potential. J. Mol. Graphics, 1988, v. 6, p. 203-206.

225. Ferguson J. Proc. Roy. Soc. London, 1939, v. В127, p.387 (Цит. по Ландау, 1981.).

226. Ferguson L.N. Cancer and chemicals. Chem. Soc. Reviews, 1979, v. 4, p. 289322.

227. Ferrell J.E.Jr., Sing P.D.G.C., Loew G. et al. Structure/activity studies of flavonoids as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase and relationship to quantum chemical indices. Mol. Pharmacol., 1979, v, 16, p. 556-568.

228. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v.39, p. 666-670.

229. Folkers G., Merz A., Rognan D. CoMFA: scope and limitations. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 583-618.

230. Ford G.P. Semiempirical molecular orbital theory in carcinogenesis research. J. Mol. Struct. (Theochem), 1997, v. 401, p. 253-266.

231. Franke R. Chemometric methods in drug design: tale or tool. In: Bioactive compound design possibilities for industrial use, Ford M.G., Greenwood R., Brooks G.T. and Franke R., Eds, 1996, BIOS Scientific Publishers Limited, p. 89-98.

232. Franke R. On the interpretability of quantitative structure-activity relationships (QSAR). Farmaco. Ed. Sci., 1979, v. 34, N 6, p. 545-570.

233. Franke R., Gruska A., Giuliani A., Benigni R. Prediction of rodent carcinogenicity of aromatic amines: a quantitative structure-activity relationships model. Carcinogenesis, 2001, v. 22, p. 1561-1571.

234. Franke R., Kiihne R. Hydrophobic bonding in homologous series: an extended model. Eur. J. Med. Chem.- chim. ther., 1978, v. 13, p. 399-402.

235. Free S.M., Wilson J.W. A mathematical contribution to structure-activity studies. -J. Med. Chem., 1964, v. 7, p. 395-399.

236. Frimurer T.M., Bywater R., Naerum L. et al. Improving the odds in discriminating "drug-like" from "non drug-like" compounds. J. Chem. Inf. Computg. Sci., 2000, v. 40, p. 1315-1324.

237. Fujita T. Steric effects in quantitative structure-activity relationships. Pure Appl. Chem., 1978,v. 50 p. 987-994.

238. Fujita Т., Iwasa J., Hansch C. A new substituent constant я, derived from partition coefficients. J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, p. 5176-5180.

239. Furet P., Sele A., Cohen N.C. 3D molecular lipophilicity potential profiles: a new tool in molecular modeling. J. Mol. Graphics, 1988, v. 6, p. 182-189.

240. Galvez J., Garcia-Domenech R., de Julian-Ortiz J.V., Soler R. Topological approach to drug design. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, 272-284.

241. Galvez J., Garcia-Domenech R., Gomez-Lechon M.J., Castell J.V. Use of molecular topology in the selection of new cytostatic drugs. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2000, v. 504, N 1-3, p. 241-248.

242. Gao H., Williams C., Labute P., Bajorath J. Binary-QSAR analysis of estrogen receptor ligands. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 164-168.

243. Gasteiger J., Sadowski J., Schuur J. et al. Chemical information! in 3D space. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 1030-1037.

244. Gayathri P., Pande V., Sivakumar R., Gupta S.P. A quantitative structure-activity relationship study on some HIV-1 protease inhibitors using molecular connectivity index. Bioorg. Med. Chem., 2001, v. 9, N 11, p. 3059-3063

245. Gillett V.J., Willett P., Bradshaw J. Identification of biological activity profiles using substructural analysis and genetic algorithms. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, v. 38, p. 165-179.

246. Gohlke H., Hendlich M., Klebe G. Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions. J. Mol. Biol., 2000, v. 295, p. 337-356.

247. Golbraikh A., Bonchev D., Tropsha A. Novel chirality descriptors derived from molecular topology. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 1, p. 147-158.

248. Golbraikh A., Bonchev D., Tropsha A. Novel ZE-isomerism descriptors derived from molecular topology and their application to QSAR analysis. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 769-787.

249. Golbraikh A., Bonchev D., Xiao Y.-D., Tropsha A. Novel chiral topological descriptors and their applications to QSAR. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, Barcelona,2001, p. 219-223.

250. Golender V.E., Vorpagel E.R. Computer-assisted pharmacophore identification. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 137-149.

251. Gombar V.K., Enslein K. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) studies using electronic descriptors calculated from topological and molecular orbital (MO) methods. Quant. Struct.-Act. Relat., 1990, v. 9, p. 321-325.

252. Good A.C., So S., Richards W.G. Structure-activity relationships from molecular similarity matrices. J. Med. Chem., 1993, v. 36, p. 433-438.

253. Goodford P.J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules. J. Med. Chem., 1985, v. 28, p. 849-857.

254. Gordon E.M., Gallop M.A., Patel D.V. Strategy and tactics in combinatorial organic synthesis. Applications to drug discovery. Acc. Chem. Res., 1996, v. 29, p. 144-154.

255. Gorrod J.W., Manson D. The metabolism of aromatic amines. Xenobiotica, 1986, v. 16, N 10, p. 933-955.

256. Grant D.M., Hughes N.C., Janezic S.A. et al. Human acetyltransferase polymorphisms. Mutat Res., 1997, v. 376, p. 61-70.

257. Grum-Brown A., Frazer T. Trans. Roy. Soc. Edinburg, 1868-1869, v. 25, p. 151, 693 (Цит. по Ландау, 1981.).

258. Grzybowski B.A., Ishchenko A.V., Shimada J., Shakhnovich E.I. From knowledge-based potentials to combinatorial lead design in silico. Acc. Chem. Res., 2002, v. 35, p. 261-269.

259. Gund P., Andose J.D., Rhodes J.B., Smith G.M. Three-dimensional molecular modeling and drug design. Science, 1980, v. 208, p. 1425-1431.

260. Guo Z. Structure-activity relationships in medicinal chemistry: development of drug candidates from lead compounds. In: QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fujita Т., Elsevier, Amsterdam, 1995, p. 299-320.

261. Gupta S., Singh M., Madan A.K. Predicting anti-HIV activity: computational approach using a novel topological descriptor.- J. Comput.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, N 7, p. 671-678.

262. Gupta S.P. Discriminant analysis of carcinogenic nature of aromatic amines. Indian J. Chem., 1991, v. ЗОВ, p. 122-126.

263. Gupta S.P. QSAR studies on drugs acting at the central nervous system. Chem. Rev., 1989, v. 89, p. 1765-1800.

264. Gupta S.P. Quantitative structure-activity relationship studies on anticancer drugs. -Chem. Rev., 1994, v. 94, p. 1507-1551.

265. Gupta S.P., Kumaran S. A quantitative structure-activity relationship study on Clostridium histolyticum collagenase inhibitors: roles of electrotopological state indices. -Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11, p. 3065-3071.

266. Guttendorf R.J. The emerging role of A.D.M.E. in optimizing drug discovery and design. — http:// www.netsci.org/Science/Special/feature06.html

267. Hadjipavlou-Litina D., Hansch C. Quantitative structure-activity relationships of the benzodiazepines. A review and reevaluation. Chem. Rev., 1994, v. 94, p. 1483-1505.

268. Hall L.H., Kier L.B. The E-state as the basis for molecular structure space definition and structure similarity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 784-791.

269. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: an atom index for QSAR. Quant. Struct.-Act. Relat., 1991, v. 10, p. 43-51.

270. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: structure information at the atomic level for molecular graphs. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1991, v. 31, N 1, p. 76-82.

271. Hansch C. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationsips. -Accounts Chem. Res., 1969, v. 2, p. 232-239.

272. Hansch С. On the structure of medicinal chemistry. J. Med. Chem., 1976, v. 19, N l,p. 1-6.

273. Hansch C. QSAR in cancer chemotherapy. Farmaco Ed. Sci., 1979, v. 34, p. 89104.

274. Hansch C. Quantitative structure-activity relationships and the unnamed science. -Accounts Chem. Res., 1993, v. 26, N 4, p. 147-153.

275. Hansch C. Recent advances in biochemical QSAR. In: Correlation analysis in chemistry. ChapmanN.B., Shorter J., Eds, 1978, Plenum Press, New York, p. 397-438.

276. Hansch C. The interaction of ligands with enzymes. A starting point in drug design.- Farmaco. Ed. Sci., 1978, v. 34, p. 729-742.

277. Hansch C., Clayton J.M. Lipophilic character and biological activity of drugs II: The parabolic case. J. Pharm. Sci., 1973, v. 62, p. 1-21.

278. Hansch C., Dunn III W.J. Linear relationships between lipophilic character and biological activity of drugs. J. Pharm. Sci., 1972, v. 61, p. 1-19.

279. Hansch C., Fujita T. p-o-7r analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure. J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, p. 1616-1626.

280. Hansch C., Gao H. Comparative QSAR: radical reactions of benzene derivatives in chemistry and biology. Chem. Rev., 1997, v. 97, p. 2995-3059.

281. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR. Toward a deeper understanding of chemobiological interactions. Chem. Rev., 1996, v. 96, N 3, p. 1045-1075.

282. Hansch C., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. N.Y.: Wiley Intersci., 1979, 339 pp.

283. Hansch C., Leo A., Taft R.W. A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters. Chem. Rev., 1991, v. 91, p. 165-195.

284. Hansch C., Leo A., Unger S.H. et al. "Aromatic" substituent constants for structure-activity correlations. J. Med. Chem., 1973, v. 26, p. 1207-1216.

285. Hansch C., Unger S.H., Forsythe A.B. Strategy in drug design. Cluster analysis as an aid in the selection of substituents. J. Med. Chem., 1973, v. 16, N 11, p. 1217-1222.

286. Hansen P. J., Jurs P.C. Chemical applications of graph theory. Part 1. Fundamentals and topological indices. J. Chem. Educ., 1988, v. 65, N 7, p. 574-580.

287. Harrington J. Virtual high throughput screening. http:// www.chemweb.com/alchem/2000/molmodel/mm000922vhs .html.

288. Harrington J., Brunden K.R. Drug screening in the genomics era. http:// www.currentdrugdiscovery.com January 2002, p. 17-20.

289. Havel T.F., Kuntz I.D., Crippen G.M. The combinatorial distance geometry method for the calculation of molecular conformation. I. A new approach to an old problem. J. Theor. Biol., 1983, v. 104, p. 359-381.

290. Hawkins D.M., Basak S.C., Shi X. QSAR with few compounds and many features.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 663-670.

291. Head R.D., Smythe M.L., Oprea T.I. et al. VALIDATE: a new method for the receptor-based prediction of binding affinities of novel ligands.- J. Am. Chem. Soc., 1996, v. 118, p. 3959-3969.

292. Hecht P. High-throughput screening: beating the odds with informatics-driven chemistry. http:// www.currentdrugdiscovery.com January 2002, p.21-24.

293. Hirst J.D., McNeany T.J., Howe Т., Whitehead L. Application of non-parametric regression to quantitative structure-activity relationships. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 1037-1041.

294. Holtje H.-D. Pharmacophore identification and receptor mapping. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 437-457.

295. Hopfinger A.J. A QSAR investigation of dihydrofolate reductase inhibition by bakers triazynes based upon molecular shape analysis. J. Am. Chem. Soc., 1980, v. 102, p. 7196-7206.

296. Hopfinger A. J., Battershell R.D. Application of SCAP to drug design. 1. Prediction of octanol-water partition coefficients using solvent-dependent conformational analysis. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 569-573.

297. Hou Т., Xu X. ADME evaluation in drug discovery. 1. Application of genetic algorithms to the prediction of blood-brain partitioning of a large set of drugs. J. Mol. Model., 2002, v. 8, p. 337-349.

298. Hruby V.J, Synthesis of peptide libraries for lead structure screening. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 135149.

299. Hudson В., Livingstone D.J., Rahr E. Pattern recognition display methods for the analysis of computed molecular properties. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1989, v. 3, p. 55-65.

300. Hyde R. Relationships between the biological and physicochemical properties of series of compounds. J. Med. Chem., 1975, v.18, N 3, p. 231-233.

301. Hyde R.M., Livingston D.T. Perspectives in QSAR: computer chemistry and pattern recognition. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1988, v. 2, p. 145-155.

302. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC monographs, 1987, Lyon: IARC, v. 1-42, Suppl. 7, 440 p.

303. Ishchenko A.V., Shakhnovich E.I. Small molecule growth 2001 (SMoG2001): an improved knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions. J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 2770-2780.

304. Itai A., Tomioka N., Kato Y. Rational approaches to computer drug design based on drug-receptor interactions. In: QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fujita Т., Elsevier, Amsterdam, 1995, p. 3-48.

305. Ivanciuc O., Ivanciuc Т., Cabrol-Bass D. QSAR for dihydrofolate reductase inhibitors with molecular graph structural descriptors. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2002, v. 582, p. 39-51.

306. Ivanciuc O., Ivanciuc Т., Cabrol-Bass D., Balaban A.T. Evaluation in quantitative structure-property relationship models of structural descriptors derived from information theory operators. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 631-643.

307. James C.A., Weininger D., Delany J. Daylight theory manual. http:// www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.toc.html.

308. Jergensen A.M.M., Pedersen J.T. Structural diversity of small molecular libraries. -J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 338-345.

309. Joseph-McCarthy D. An overview of in silico design and screening: toward efficient drug discovery. http:// www.currentdrugdiscovery.com March 2002, p. 20-23.

310. Jurs P.C., Chou J.T., Yuan M. Computer-assisted studies of chemical carcinogens. A heterogeneous data set. J. Med. Chem., 1979, v. 22, N 5, p. 476-483.

311. Jurs P.C., Lawson R.G. Analysis of chemical structure-biological activity using clustering methods. Chemometrics and Intell. Lab. Syst., 1991, v. 10, p. 81-83.

312. Kansy M. Molecular properties. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 11-54.

313. Karcher W., Karabunarliev S. The use of computer based structure-activity relationships in the risk assessment of industrial chemicals. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 672-677.

314. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A.R. Quantum-chemical descriptors in QSAR/QSPR studies. Chem. Rev., 1996, v. 96, N 3, p. 1027-1043.

315. Katritzky A.R., Gordeeva E.V. Traditional topological indices vs electronic, geometrical, and combined molecular descriptors in QSAR/QSPR research. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1993, v. 33, N 6, p. 835-857.

316. Katritzky A.R., Petrukhin R., Tatham D. et al. Interpretation of quantitative structure-property and-activity relationships. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v.41. p. 679-685.

317. Kauffman G.W., Jurs P.C. QSAR and k-nearest neighbor classification analysis of selective cyclooxygenase-2 inhibitors using topologically-based numerical descriptors. -J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 1553-1560.

318. Kaufman J.J., Kerman E. The structure of psychotropic drugs (including theoretical prediction of a new class of effective neuroleptics. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. No. 1, 1974, p. 259-287.

319. Kellogg G.E., Abraham D.J. Hydrophobicity: is log P0/w more than the sum of its parts? Eur. J. Med. Chem., 2000, v. 35, p. 651-661.

320. Keseru G.M. A virtual high throughput screen for high affinity cytochrome P450cam substrates. Implications for in silico prediction of drug metabolism. J. Com-put.-Aided Mol. Design, 2001,v. 15, p. 649-657.

321. Keseru G.M., Molnar L. METAPRINT: a metabolic fingerprint. Application to cassette design for high-throughput ADME screening. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 437-444.

322. Khadikar P.V. On a novel structural descriptor PI. Nat. Acad. Sci. Lett., 2000, v. 23, N7-8, p. 113-118.

323. Khadikar P.V., Karmarkar S., Singh S., Shrivastava A. Use of the PI index in predicting toxicity of nitrobenzene derivatives. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 31633170.

324. Khadikar P.V., Phadnis A., Shrivastava A. QSAR study on toxicity to aqueous organisms using the PI index. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 1181-1188.

325. Khadikar P.V., Singh S., Shrivastava A. Novel estimation of lipophilic behavior of polychlorinated biphenyls. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, p. 1125-1138.

326. Kier L.B. A shape index from molecular graphs. Quant. Struct.-Act. Relat., 1985, v. 4, p. 109-116.

327. Kier L.B. An index of molecular flexibility from kappa shape attributes. — Quant. Struct.-Act. Relat., 1989, v. 8, p. 218-221.

328. Kier L.B. Distinguishing atom differences in a molecular graph shape index. -Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, v. 5, p. 7-12.

329. Kier L.B. Molecular orbital theory in drug research. N.Y.: Academic .Press, New York, 1971,258 pp.

330. Kier L.B. Shape indexes of orders one and three from molecular graphs. Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, v. 5, p. 1-7.

331. Kier L.B., Hall L.H. Derivation and significance of valence molecular connectivity. -J. Pharm. Sci., 1981, v. 70, p. 583-589.

332. Kier L.B., Hall L.H. Intermolecular accessibility. The meaning of molecular connectivity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 792-795.

333. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity in chemistry and drug research. Academic .Press, New York, 1976, 257 pp.

334. Kier L.B., Hall L.H. Molecular structure description: the electrotopological state. Academic Press, London, 1999, 286 pp.

335. Kim K.H. Comparison of classical and 3D QSAR. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 619-642.

336. Kim K.H., Hansch C., Fukunaga J.Y. et al. Quantitative structure-activity relationships in 1-aryl-2-(alkylamino)ethanol antimalarials. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 366391.

337. King C.M., Land S.J., Jones R.F. et al. Role of acetyltransferases in the metabolism and carcinogenicity of aromatic amines. Mutat. Res., 1997, v. 376, p. 123-128.

338. King R.W. Chemistry or biology: which comes first after the genome is sequenced? Chem. Biol., 1999, v. 6, p. R327-R333.

339. Klebe G. Recent developments in structure-based drug design. J. Mol. Med.,2000, v. 78, p. 269-281.

340. Klebe G. Structural alignment of molecules. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden,1993, p. 173-199.

341. Klebe G. Virtual screening: an alternative or complement to high throughput screening? Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. VI-XI (Preface).

342. Klein C., Kaiser D., Kopp S. et al. Similarity based SAR (SIBAR) as tool for early ADME profiling. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 785-793.

343. Klopman G. Artificial intelligence approach to structure-activity studies. Computer automated structure evaluation of biological activity of organic molecules. J. Am. Chem. Soc., 1984, v. 106, p. 7315-7321.

344. Klopman G., Li J.-Y., Wong S., Dimayuga M. Computer automated log P calculations based on an extended group contribution approach. J. Chem. Inf. Comput. Sci.,1994, v. 34, p. 752-781.

345. Klopman G., Namboodiri K., Schochet M. Simple method of computing the partition coefficients. J. Comput. Chem., 1985, v. 6, p. 28-38.

346. Klopman G., Raychaudhury C., Henderson R.V. A new approach to structure-activity using distance information content of graph vertices, a study with phenylal-kylamines. Math. Comput. Modelling, 1988, v. 11, p. 635-640.

347. Klopman G., Rosenkranz H.S. Approaches to SAR in carcinogenesis and mutagenesis. Prediction of carcinogenicity/mutagenicity using MULTI-CASE. Mutat. Res., 1994, v. 305, p. 33-46.

348. Knapman K. Predicting ADME properties. http:// www.chemweb.com/alchem/2001/molmodel/ mmOl 0302adme.html

349. Koch M.H.J. The conformation of neuroleptic drugs. Mol. Pharmacol., 1974, v. 10, p. 425-437.

350. Kollman P. Free energy calculations: applications to chemical and biochemical phenomena. Chem. Rev., 1993, v. 93, p. 2395-2417.

351. Kowalski B.R., Bender C.F. Pattern recognition. A powerful approach to interpreting chemical data. J. Am. Chem. Soc., 1972, v. 94, p. 5632-5639.

352. Krysinski J., Skrzypczak A., Demski G., Predki B. Application of the rough set theory in structure activity relationship of antielectrostatic imidazolium compounds. -Quant. Struct.-Act. Relat., 2002, v. 20, p. 395-401.

353. Kubinyi H. A general view on similarity and QSAR studies. In: Computer-assisted lead finding and optimization current tools for medicinal chemistry, van de Waterbeemd H., Testa В., Folkers G., Eds, 1997, Verlag Helvetica Chimica Acta, Basel, p. 728.

354. Kubinyi H. Computer-aided drug design: facts and fictions. In: Bioactive compound design possibilities for industrial use, Ford M.G., Greenwood R., Brooks G.T. and Franke R., Eds, 1996, BIOS Scientific Publishers Limited, p. 1-14.

355. Kubinyi H. Lipophilicity and biological activity. Drug transport and drug distribution in model systems and in biological systems. Arzneimittel-Forsch.(Drug Res.), 1979, v. 29 (II), p. 1067-1080.

356. Kubinyi H. Lipophilicity and drug activity. Progr. Drug Res., 1979, v. 23, p. 97198.

357. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) and molecular modeling in cancer research. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1990, v. 116, p. 529-537.

358. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships. 7. The bilinear model, a new model for nonlinear dependence of biological activity on hydrophobic character. J. Med. Chem., 1977, v. 20, p. 625-629.

359. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships. IV. Non-linear dependence of biological activity on hydrophobic character: a new model. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1976, v. 26, p. 1991-1997.

360. Kubinyi H. The third dimension in QSAR: an introduction. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 3-10.

361. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. I. An evolutionary algorithm. -Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, v. 13, p. 285-294.

362. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. II. A highly efficient combination of systematic search and evolution. Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, v. 13, p. 395-401.

363. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. In: QSAR and molecular modelling: concepts, computational tools and biological applications. Sanz F., Giraldo J., Manaut F., Eds, 1995, J.R. Prous Publishers, Barcelona, p. 27-29.

364. Kubinyi H., Kehrhahn O.-H. Quantitative structure-activity relationships. VI. Nonlinear dependence of biological activity on hydrophobic character: calculation procedures for the bilinear model. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1978, v. 28, p. 598-601.

365. Kulkarni V.M., Govil G. Design of biologically active compounds. J. Sci. and Ind. Res., 1977, v. 36, p. 446-453.

366. Kurup A. C-QSAR: a database of 18000 QSARs and associated biological and physical data. J. Comput.-Aided Mol. Des., 2003, v. 17, p. 187-196.

367. Labanowski J.K., Motoc I., Dammkoehler R.D. The physical meaning of topological indices. Comput. Chem., 1991, v. 15, N 1, p. 47-53.

368. Labute P. A widely applicable set of descriptors, http:// www.chemcomp.com/feature/vsadesc.htm.

369. Labute P. Binary QSAR: a new technology for HTS and UHTS data analysis. -http:// www.chemcomp.com/feature/htsbqsar.htm.

370. Lajiness M.S. Applications of molecular similarity/dissimilarity in drug research. In: Structure-property correlations in drug research. Van de Waterbeemd H., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 179-205.

371. Landa S., Machasek B. Collect. Czech. Chem. Communs, 1933, v. 5, p. 1- 5.

372. Langer Т., Hoffmann R.D., Bachmair F.,Begle S. Chemical function based pharmacophore models as suitable filters for virtual 3D-database screening. J. Mol. Struct. (THEOCHEM),2000, v. 503, p. 59-72.

373. Lee, E. J., Kim, S. R., Kim, J., Kim, Y. C. Hepatoprotective Phenylpropanoids From Scrophularia Buergeriana Roots Against CCl(4)-Induced Toxicity: Action Mechanism and Structure-Activity Relationship. Planta Med., 2002, v. 68, p. 407-411.

374. Lemmen C. Molecular superpositioning a powerful tool for drug design. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 293-306.

375. Lemmen C., Lengauer T. Computational methods for the structural alignment of molecules. J. Comput-Aided Mol. Des., 2000, v. 14, p. 215-232.

376. Leo A., Jow P.Y.C., Silipo C., Hansch C. Calculation of hydrophobic constant (log P) from 7t and/constants. J. Med. Chem., 1975, v. 18, N 9, p. 865-868.

377. Leo A.J. Calculating log Poct from structures. Chem. Rev., 1993, v. 93, p. 1281 -1306.

378. Leo A.J. The future of log P calculation. In: Lipophilicity in drug action and toxicology. Pliska V., Testa В., van de Waterbeemd H., Eds, VCH Publishers, Weinheim, 1996, p. 157-171.

379. Leo A. J., Hansch C. Role of hydrophobic effects in mechanistic QSAR. Perspect. Drug Discov. Des., 1999, v. 17, p. 1-25.

380. Leo A.J., Hoekman D. Calculating log P(oct) with no missing fragments; the problem of estimating new interaction parameters. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 18, p. 19-38.

381. Liebman M. Bioinformatics: an editorial perspective. http:// www.netsci.org/Science/Bioinform/featureO 1 .html

382. Lien E.J., Guo Z.R., Li R.I. Use of dipole moments as a parameter in drug-receptor interactions and quantitative structure-activity relationship studies. J. Pharm. Sci., 1982, v. 71, p. 641-655.

383. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug. Deliv. Rev., 1997, v. 23, p. 3-25.

384. Livingstone D.J. Structure property correlations in molecular design. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 81-110.

385. Livingstone D.J. The characterization of chemical structures using molecular properties. A survey. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 195-209.

386. Locke W. Modern drug discovery. http:// www.chemweb.com/alchem/2001 /spotlight/sp010119drug.html

387. Loew J., Sudhindra B.S., Burt S. et al. Aromatic amine carcinogenesis: activation and interaction with nucleic acid bases. Int. J. Quantum Chem.: Quantum Biology Symp. No. 6,1979, p. 259-281.

388. Lorber D.M. Computational drug design. Chem. Biol., 1999, v. 6, p. R227-R228.

389. Lucic В., Lukovits I., Nikolic S., Trinajstic N. Distance-related indexes in the quantitative structure-property relationship modeling. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N3, p. 527-535.

390. Luke B.T. Evolutionary programming applied to the development of quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property relationships. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, v. 34, p. 1279-1287.

391. Lutz M.W., Menius J.A., Laskody R.G. et al. Statistical considerations in high throughput screening. http:/ www.netsci.org/science/screening/feature05.html.

392. Manallak D.T., Ellis D.D., Livingston D.J. Analysis of linear and nonlinear QSAR data using neural networks. J. Med. Chem., 1994, v. 37, p. 3758-3767.

393. Mannhold R., Cruciani G., Dross K., Rekker R. Multivariate analysis of experimenщ tal and computational descriptors of molecular lipophilicity. J. Comput.-Aided Mol.

394. Des., 1998, v. 12, p. 573-581.

395. Mannhold R., Dross K. Calculation procedures for molecular lipophilicity: a comparative study. Quant. Struct.-Act. Relat., 1996, v. 15, p. 403-409.

396. Mannhold R., Rekker R. The hydrophobic fragmental constant approach for calculating log P in octanol/water and aliphatic hydrocarbon/water systems. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 18, p. 1-18.

397. Mannhold R., van de Waterbeemd H. Substructure and whole molecule approaches for calculating log P. J. Comput.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, p. 337-354.

398. Marchand A.P. Diamondoid hydrocarbons delving into nature's bounty. - Science, 2003, v. 299, p. 52-53.

399. BIOS Scientific Publishers Limited, p. 153-162.

400. Marino D., Peruzzo P., Castro E.A., Toropov A. A. QSPR modeling of lipophilicity by means of correlation weights of local graph invariants. http:// pre-print.chemweb.com/physchem/0203002

401. Martin Y.C. A practitioner's perspective of the role of quantitative structure-activity analysis in medicinal chemistry. J. Med. Chem., 1981, v. 24, N 3, p. 229-237.

402. Martin Y.C. Challenges and prospects for computational aids to molecular diversity. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 159-172.

403. Martin Y.C. Opportunities for computational chemists afforded by the new strategies in drug discovery: an opinion. http: // www.netsci.org/Combichem/feature09.html

404. Martin Y.C., Hackbarth J.J. Theoretical model-based equations for the linear free energy relationships of the biological activity of ionizable substances. 1. Equilibrium-controlled potency. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 1033-1039.

405. Martin Y.C., Holland J.B., Jarboe C.H., Plotnikoff N. Discriminant analysis of the relationship between physical properties and the inhibition of monoamine oxidase by aminotetralines and aminoindans. J. Med. Chem., 1974, v. 17, p. 409-413.

406. Martin Y.C., Kofron J.L., Traphagen L.M. Do structurally similar molecules have similar biological activity? J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 4350-4358.

407. Martin Y.C., Lin C.T. Three-dimensional quantitative structure-activity relationships: D2 dopamine agonists as an example. In: The practice of medicinal chemistry.m Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 459-483.

408. Martin Y.C., Lin C.T., Hetti C., DeLazzer J. PLS analysis of distance matrices to detect nonlinear relationships between biological potency and molecular properties. J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 3009-3015.

409. Martin Y.C., Panas H.N. Mathematical consideration in series design. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 784-791.

410. Matter H. Selecting optimally diverse compounds from structure databases: a validation study of two dimensional and three-dimensional molecular descriptors. J. Med. Chem., 1997, v. 40, p. 1219-1229.

411. McCann J., Choi E., Yamasaki E., Ames B.N. Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: assay of 300 chemicals. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1975, v. 72, p. 5135-5139.

412. McFarland J.W. On the parabolic relationship between drug potency and hydropho-bicity. J. Med. Chem., 1970, v. 13, p. 1192-1196.

413. McGregor M.J., Pallai P.V. Clustering of large databases of compounds: using the MDL "keys" as structural descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 443448.

414. McGregor M.J., Muskal S.M. Pharmacophore fingerprinting. 1. Application to QSAR and focused library design. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999,v. 39, p. 569-574.

415. Mekenyan O., Karabunarliev S., Bonchev D. The OASIS concept for predicting the biological activity of chemical compounds. J. Math. Chem., 1990, v. 4, p. 207-215.

416. Mestres J., Knegtel R.M.A. Similarity versus docking in 3D virtual screening.- Per-spect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. 191-207.

417. Meyer H. Arch. Exp. Athol. And Pharmacol., 1899, v. 42, p. 109 (Цит. по Ландау, 1981.).

418. Meyer К. H., Hemmi H. Biochem. Ztschr., 1935, v. 277, p. 39-71 (Цит. по Ландау, 1981.).

419. Meylan W.M., Howard P.H. Estimating log P with atom/fragments and water solubility with log P. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 67-84.

420. Mezey P.G. Computer aided drug design: some fundamental aspects. J. Mol. Model., 2000, v. 6, p. 150-157.

421. Michalic Z., Trinajstic N. A graph-theoretical approach to structure-property relationships. J. Chem. Educ., 1992, v. 69, N 9, p. 701-712.

422. Mihalic Z., Nicolic S., Trinajstic N. Comparative study of molecular descriptors derived from distance matrix. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1992, v. 32, p. 28-37.

423. Miller D.W. Results of a new classification algorithm combining К nearest neighbors and recursive partitioning. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 168175.

424. Milne G.W.A., Wang S., Nicklaus M.C. Molecular modeling in the discovery of drug leads. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 726-730.

425. Mishra R.K., Garcia-Domenech R., Galvez J. Getting discriminant functions of antibacterial activity from physicochemical and topological parameters. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41,N 2, p. 387-393.

426. Moore K.K. Structure-based drug design. http:// www.chemweb.corn/alchem/2000/molmodel/mm000908struct.html.

427. Moreau G., Broto P. Autocorrelation of molecular structures, application to SAR studies. Nouv. J. Chim., 1980, v. 4, p. 757-764.

428. Moreau G., Broto P. The autocorrelation of a topological structure: a new molecular descriptor. Nouv. J. Chim., 1980, v. 4, p. 359-360.

429. Moriguchi I., Hirono S., Liu Q. et al. Chem. Pharm. Bull., 1992, v. 40, p. 127-130.

430. Moriguchi I., Komatsu K., Matsushita Y. Adaptive least-squares method applied to structure-activity correlation of hypotensive N-alkyl-N"-cyano-N'-pyridylguanidines. -J. Med. Chem., 1980, v. 23, p. 20-26.

431. Muegge I. A knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions: probing the reference state. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. 99-114.

432. Muegge I., Heald S.L., Brittelli D. Simple selection criteria for drug-like chemical matter. J. Med. Chem., 2001, v. 44, p. 1841-1846.

433. Muegge I., Martin Y.C. A general and fast scoring function for protein-ligand interactions: a simplified potential approach. J. Med. Chem., 1999, v. 42, p. 791-804.

434. Neely W.B. Quantitative structure-activity analysis in drug design. Chemtech., 1973, September, p. 573-576.

435. Neely W.B. The use of molecular orbital calculations as an aid in screening aromatic amines as potential carcinogens. Int. J. Quantum Chem.: Quantum Biology Symp. No. 2, 1975, p. 171-177.

436. Nendza M., Seydel J.K. Quantitative structure-activity relationships and multivariate data analysis for ecotoxic chemicals in different biotestsystems. Chemosphere, 1988, v. 17, p. 1575-1584.

437. Nendza M., Seydel J.K. Quantitative structure-activity relationships for ecotoxi-cologically relevant biotestsystems and chemicals. Chemosphere, 1988, v. 17, p. 15851602.

438. Nicolotti O., Gillet V.J., Fleming P.J., Green D.V.S. Multiobjective optimization in quantitative structure-activity relationships: deriving accurate and interpretable QSARs. -J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 5069-5080.

439. Nilakantan R., Bauman N., Dixon J.S., Venkataraghavan R. Topological torsion: a new molecular descriptor for SAR applications. Comparison with other descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1987, v. 27, p. 82-85.

440. Norrington F.E., Hyde R.M., Williams S.G., Wootton R. Physicochemical-activity relations in practice. 1. A rational and self-consistent data bank. J. Med. Chem., 1975, v. 18, p. 604-607.

441. Oberton E. -Z. Physiol. Chem., 1897, v. 22, p. 189-209 (Цит. по Ландау, 1981.).

442. Obertone E. Studien uber die Narkose. Fisher. Jena, 1901, p. 45 (Цит. по Ландау, 1981.).

443. Olender R., Rosenfeld R. A fast algorithm for screening for molecules containing a pharmacophore in very large virtual combinatorial libraries. J. Chem.Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 731-738.

444. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint. Molecules, 2002, v. 7, p. 51-62.

445. Oprea T.I. Current trends in lead discovery: are we looking for the appropriate properties? Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 199-208.

446. Ormerud A., Willet P., Bawden D. Comparison of fragment weighting schemes for substructural analysis. Quant. Struct.-Act. Relat., 1989, v. 8, p. 115-129.

447. Orozco M., Luque F.J. On the use of AMI and MNDO wave functions to compute accurate electrostatic charges. J. Comput. Chem., 1990, v. 11, p. 909-923.

448. Otto P., Seel M., Ladik J., Miiller R. From retrospective to predictive structure activity correlations. J. Theor. Biol., 1979, v. 78, N 2, p. 197-210.

449. Pastor M., Cruciani G., McLay I. et al. Grid-independent descriptors (GRIND): a novel class of alignment-independent three-dimensional molecular descriptors. J. Med. Chem., 2000, v. 43, p. 3233-3243.

450. Patterson D.E., Cramer R.D., Ferguson A.M. et al. Neighborhood behavior: a useful concept for validation of "molecular diversity" descriptors. J. Med. Chem., 1996, v. 39, p. 3049-3059.

451. Pavia M.R. The chemical generation of molecular diversity. http:// www.netsci.org/Science/Combichem/featureO 1 .html

452. Pearlman R.S. 3D molecular structures: generation and use in 3D searching. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 41-79.

453. Pearlman R.S. Novel software tools for addressing chemical diversity, http:// www.netsci.org/Science/Combichem/feature08.html

454. Penniston J.T., Beckett L., Bentley D.L.,Hansch C. Passive permeation of organic compounds through biological tissue: a non-steady-state theory. Mol. Pharmacol., 1969, v. 5, p. 333-341.

455. Perez-Alvarez, V., Bobadilla, R. A., Muriel, P. Structure-Hepatoprotective Activity Relationship of 3,4- Dihydroxycinnamic Acid (Caffeic Acid) Derivatives. J. Appl. Toxicol. 2001, v. 21, p. 527-531.

456. Petrauskas A.A., Kolovanov E.A. ACD/Log P method description. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 99-116.

457. Pirard В., Pickett S.D. Classification of kinase inhibitors using BCUT descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1431-1440.

458. Pitman M.C., Huber W.K., Horn H. et al. FLASHFLOOD: a 3D field-based similarity search and alignment method for flexible molecules. J. Comput.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, p. 587-612.

459. Pogliani L. From molecular connectivity indices to semiempirical connectivity terms: recent trends in graph theoretical descriptors. Chem. Rev., 2000, v. 100, p. 38273858.

460. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided predictions? SAR QSAR Environ. Res., 2001, v. 12, p. 327-344.

461. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 403-407.

462. Poroikov V.V., Filimonov D.A. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 819-824.

463. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V. et al Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for noncongeneric sets of chemical compounds. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1349-1355.

464. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Ihlenfeldt W.-D. et al. PASS biological activity spectrum predictions in the Enhanced Open NCI Database Browser. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 228-236.

465. Potter Т., Matter H. Random or rational design? Evaluation of diverse compound subsets from chemical structure databases. J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 478-488.

466. Prakash G., Hodnett E.M. Discriminant analysis and structure-activity relationships. 1. Naphthoquinones. J. Med. Chem., 1978, v. 21, p. 369-374.

467. Predicting chemical carcinogenesis in rodents. An international workshop. National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, NC, 1993.

468. Proudfoot J.R. Drugs, leads, and drug-likeness: an analysis of some recently launched drugs. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, p. 1647-1650.

469. Prozialeck W.C., Weiss B. Inhibition of calmodulin by phenothiazines and related drugs: structure-activity relationships. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, v. 222, p. 509516.

470. Pungpo P., Wolschann P., Harmongbua S. Quantitative structure-activity relationships of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors, using hologram QSAR. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, 2001, p. 206-210.

471. Purcell W.P. Quantitative structure-activity relationships of psychotropic agents. -Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. No. 2, 1975, p. 191-196.

472. QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fujita Т., Elsevier,, Amsterdam, 1995, 493 pp.

473. QSAR and molecular modelling: concepts, computational tools and biological applications. Sanz F., Giraldo J., Manaut F., Eds, J.R. Prous Publishers, Barcelona, 1995, 688 pp.

474. QSAR in design of bioactive compounds. Ed. Kuchar M., J.R. Prous Publishers, Barcelona, 1984, 458 pp.

475. Quantitative structure-activity analysis. Proc. of the second symposium on chemical structure-biological activity relationships: quantitative approaches. Franke R., Oehme P., Eds, Akademie-Verlag, Berlin, 1978, 452 pp.

476. Raevsky O., Sapegin A., Zefirov N. The QSAR discriminant-regression model. -Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, v.13, p. 412-418.

477. Raevsky O.A., Trepalin S.V., Trepalina H.P. et al. SLIPPER-2001 software for predicting molecular properties on the basis of physicochemical descriptors and structural similarity. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 540-549.

478. Randic M. Graph valence shells as molecular descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 627-630.

479. Randic M. Graph-theoretical analysis of structure-property and structure-activity correlations. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. N 5,1978, p. 245-255.

480. Randic M. Molecular shape profiles. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 373-382.

481. Randic M. Nonempirical approach to structure-activity studies. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. N 11,1984, p. 137-153.

482. Randic M. Novel shape desriptors for molecular graphs. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 607-613.

483. Randic M. Retro-regression another important multivariate regression improvement. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 602-606.

484. Randic M. The nature of chemical structure. J. Math. Chem., 1990, v. 4, p. 157184.

485. Randic M., Basak S.C. A new descriptor for structure-property and structure-activity correlations. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 650-656.

486. Randic M., Basak S.C. On use of the variable connectivity index V in QSAR. Toxicity of aliphatic ethers. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 614-618.

487. Randic M., Brissey G.M., Spencer R.B.,Wilkins C.L. Use of self-avoiding paths for characterization of molecular graphs with multiple bonds. Comput. Chem., 1980, v. 4, p. 27-43.

488. Randic M., Jerman-Blazic В., Trinajstic N. Development of 3-dimensional molecular descriptors. Comput. Chem., 1990, v. 14, p. 237-246.

489. Randic M., Pompe M. The variable molecular descriptors based on distance related matrices. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 575-581.

490. Randic M., Sabljic A., Nicolic S., Trinajstic N. A rational selection of graph-theoretical indices in the QSAR. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. N 15, 1988, p. 267-285.

491. Randic M., Zupan J. On interpretation of well-known topological indices. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 550-560.

492. Rarey M., Stahl M. Similarity searching in large combinatorial chemistry spaces. -J. Comput.-Aided Mol. Design, 2001, v. 15, p. 497-520.

493. Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, 521 pp.

494. Ray S.K., Basak S.C., Raychaudhury C., Roy A.B., Ghosh J.J. Quantitative structure-activity relationship studies of bioactive molecules using structural information indices. Indian J. Chem., 1981, v. B20, N 10, p. 894-897.

495. Razinger M. Extended connectivity in chemical graphs. Theor. Chim. Acta, 1982, v. 61, p. 581-586.

496. Redl G., Cramer III R.D., Berkoff C.E. Quantitative drug design. Chem. Soc. Rev., 1977, v. 3, N 3, p. 273-292.

497. Rekker R.F. Hydrophobic aspects of binding. Farmaco. Ed. Sci., 1979, v. 34, p. 346-370.

498. Ren B. Application of novel atom-type Al topological indices in the structure-property correlations. J. Mol. Struct. ( THEOCHEM), 2002. v. 586, p. 137-148.

499. Reynolds C.H. Semiempirical MO methods: the middle ground in molecular modeling. J. Mol. Struct. (Theochem), 1997, v. 401, p. 267-277.

500. Richard A.M. Application of SAR methods to non-congeneric data bases associated with carcinogenicity and mutagenicity: issues and approaches. Mutat. Res., 1994, v. 305, p. 73-97.

501. Richard A.M. Structure-based methods for predicting mutagenicity and carcinogenicity: are we there yet? Mutat. Res., 1998, v. 400, N 1-2, p. 493-507.

502. Richards W.G. Quantum pharmacology, Butterworths, London, 1977, 213 pp.

503. Richon A.B., Young S.S. An introduction to QSAR methodology. -http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature 19.html

504. Rogers D., Hopfinger A.J. Application of genetic function approximation to quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property relationships. — J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, v. 34, p. 854-866.

505. Rouvray D.H. Definition and role of similarity concepts in the chemical and physical sciences. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1992, v. 32, p. 580-586.

506. Rouvray D.H. The limits of applicability of topological indices. J. Mol. Struct.(THEOCHEM), 1989, v. 185, p. 187-201.

507. Rouvray D.H. The modeling of chemical phenomena using topological indices. J. Comput. Chem., 1987, v. 8, N 4, p. 470-480.

508. Rusinko A.III, Farmen M.W., Lambert C.G. et al. Analysis of large structure/biological activity data set using recursive partitioning. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 1017-1026.

509. Sabbatini G.P., Shirley W.A., Coffen D.L. The integration of high throughput technologies for drug discovery. J. Biomol. Screen., 2001, v. 6, p. 213-218.

510. Sabljic A., Trinajstic N. Quantitative structure-activity relationships: the role of topological indices. Acta Pharm. Jugosl., 1981, v. 31, N 4, p. 189-214.

511. Sadowski J. Optimization of the drug-likeness of chemical libraries. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20,p. 17-28.

512. Sadowski J., Kubinyi H. A scoring scheme for discriminating between drugs and nondrugs. J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 3325-3329.

513. Saxena A.K., Ram S. Quantitative structure-activity relationships. Progr. Drug Res., 1979, v. 23, p. 199-232.

514. Scagerberg В., Bonelli D., Clementi S. et al. Principal properties of aromatic sub-stituents. A multivariate approach for design in QSAR. Quant. Struct.-Act. Relat., 1989, v. 8, p. 32-38.

515. Scherrer R.A., Howard S.M. Use of distribution coefficients in quantitative structure-activity relationships. J. Med. Chem., 1977, v. 20, p. 53-58.

516. Schleyer P. A simple preparation of adamantane. J. Am. Chem. Soc., 1957, v. 79, p. 3292-3292.

517. Schmid E.F., James K., Smith D.A. The impact of technological advances on drug discovery today. Drug Inf. J., 2001, v. 35, p. 41-45.

518. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Netzeva T.I. The present status of QSAR in toxicology. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2003, v. 622, p. 23-38.

519. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Walker J.D., Aptula A.O. Quantitative structure-activity relationships (QSARs) in toxicology: a historical perspective. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2003, v. 622, p. 1-22.

520. Selassie C.D., Klein Т.Е. Building bridges: QSAR and molecular graphics. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 257-275.

521. Semus S.F. CoMFA: a field of dreams? http:// www.netsci.org/Science/Compchem/featurel 1 .html

522. Seneci P., Miertus S. Combinatorial chemistry and high-throughput screening in drug discovery: different strategies and formats. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 75-89.

523. Shi L.M., Fan Y., Lee J.K. et al. Mining and visualizing large anticancer drug discovery databases. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 367-379.

524. Shimada J., Ekins S., Elkin C. et al. Integrating computer-based de novo drug design and multidimensional filtering for desirable drugs. Targets, 2002, v. 1, p. 196-205.

525. Shubik P., Hartwell J.L. Survey of compounds which have been tested for carcinogenic activity. Suppl. 2. Washington, 1969.

526. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative molecular moment analysis (CoMMA): 3D-QSAR without molecular superposition. J. Med. Chem., 1996, v. 39, p. 2129-2140.

527. Simon Z. MTD and hyperstructure approaches. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 307-319.

528. Skvortsova M.I., Baskin I.I., Slovokhotova O.L. et al. Inverse problem in QSAR/QSPR studies for the case of topological indices characterizing molecular shape (Kier indices). J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1993, v. 33, p. 630-634.

529. Sporn M.B., Suh N. Chemoprevention of cancer. Carcinogenesis, 2000, v. 21, p. 525-530.

530. Stahl M., Todorov N.P., James T. et al. A validation study on the practical use of automated de novo design. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 459-478.

531. Stanton D.T. Evaluation and use of BCUT descriptors in QSAR and QSPR analysis. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 30, p. 11-20.

532. Stouch T.R., Kenyon J.R., Johnson S.R. et al. In silico ADME/Tox: why models fail. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2003, v. 17, p. 83-92.

533. Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, 210 pp.

534. Stuper A.J., Jurs P.C. Classification of psychotropic drugs as sedatives or tranquilizers using pattern recognition techniques. J. Am. Chem. Soc., 1975, v. 97, p. 182-187.

535. Sutton L.E. Tables of Interatomic Distances in Molecules and Ions. London, 1958.

536. Suzuki Т., Kudo Y. Automatic log P estimation based on combined additive modeling methods. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1990, v. 4, p. 155-198.

537. Swain C.G., Lupton E.S. Field and resonance components of substituent effects. J. Am. Chem. Soc., 1968, v. 90, p.4328-4337.

538. Swain C.G., Unger S.H., Rosenquist N.R., Swain M.S. Substituent effects on chemical reactivity. Improved evaluation of field and resonance components. J. Am. Chem. Soc., 1983, v. 105, p. 492-502.

539. Takanashi Y., Miyashita Y., Abe H., Sasaki S.-I. et al. A structure-biological activity study based on cluster analysis and the nonlinear mapping method of pattern recognition. Anal. Chim. Acta, 1980, v. 122, p. 241-247.

540. Tame J.R.H. Scoring functions: a view from the bench. J. Comput.-Aided Mol. Design, 1999, v. 13, p. 99-108.

541. The practice of medicinal chemistry. Ed. Wermuth C., 1996, Academic Press, London, 968 pp.

542. The Second NIEHS Predictive-Toxicology Evaluation Experiment: 30 Chemical Carcinogenicity Bioassays, Environ. Health Perspect., 1996, v. 104 (Suppl.5), p. 10011112.

543. Thibaut U. Applications of CoMFA and related 3D QSAR approaches. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 661-696.

544. Thomas P.E. Analyzing chemical data in more than two dimensions: a tutorial on factor and cluster analysis. J. Chem. Educ., 1990, v. 67, N 6, p. 461-469.

545. Todeschini R. Data correlation, number of significant principal components and shape of molecules. The К correlation index. Anal. Chim. Acta, 1997, v. 348, p. 419430.

546. Todeschini R., Consonni V., Pavan M. DRAGON. Software version 2.1 2002, Milano Chemometrics & Research Group, Dept. Environmental Sciences, http:// www.disat.unimib.it/chm/

547. Todeschini R., Vighi M., Provenzani R. et al. Modeling and prediction by using WHIM descriptors in QSAR studies: toxicity of heterogeneous chemicals on Daphnia magna. Chemosphere, 1996, v. 32, p. 1527-1545.

548. Tollenaere J.P., Moereels H., Raymaekers L.A. Structural aspects of the structure-activity relationships of neuroleptics. In: Drug Design. Ariens E.J., Ed., 1980, v. 10,щ Academic, New York, p. 71 -118.

549. Tomioka N., Itai A., Iitaka Y. A method for fast energy estimation and visualization of protein-ligand interaction. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1987, v.l, p. 197-210.

550. Topliss J.G. Utilization of operational schemes for analog synthesis in drug design. J. Med. Chem., 1972, v. 15, N 10, p. 1006-1011.

551. Topliss J.G., Costello R.J. Chance correlations in structure-activity studies using multiple regression analysis. J. Med. Chem., 1972, v. 15, p. 1065-1068.

552. Topliss J.G., Edwards R.P. Chance factors in studies of quantitative structure-activity relationships. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 1238-1244.

553. Tosato M.L., Marchini S., Passerini L. et al. QSARs based on statistical design and their use for identifying chemicals for further biological testing. Environ. Toxicol, and Chem., 1990, v. 9, p. 265-277.

554. Van de Waterbeemd H. Chemometric methods used in drug discovery. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 55-80.

555. Van de Waterbeemd H. Design of bioactive compounds. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 1-9.

556. Van de Waterbeemd H., Mannhold R. Programs and methods for calculation of log P-values. Quant. Struct.-Act. Relat., 1996, v. 15, p. 410-412.

557. Varmuza K. Pattern recognition in chemistry. Springer-Verlag, Berlin, 1980,215 pp.

558. Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.-Y. et al. Molecular properties that influencethe oral bioavailability of drug candidates. J. Med. Chem., 2002, v.45, p. 2615-2623.

559. Villar H.O., Koehler R.T. Comments on the design of chemical libraries for screening. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 13-24.

560. Vincent M.R. The next inflection point: genomics-enabled drug development. -http:// www.currentdrugdiscovery.com November 2001, p. 9-10.

561. Vineus P., Pirastu R. Aromatic amines and cancer. Cancer Causes & Control, 1997, v. 8, p. 346-355.

562. Viswanadhan V.N., Ghose A.K., Wendoloski J.J. Estimating aqueous solvation and lipophilicity of small organic molecules: a comparative overview of atom/group contribution methods. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 85-98.

563. Vracko M. A study of structure-carcinogenic potency relationship with artificial neural networks. The using of descriptors related to geometrical and electronic structures.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 1037-1043.

564. Vracko M. A study of structure-carcinogenicity relationship for 86 compounds from NTP data base using topological indices as descriptors. SAR QSAR Environ. Res., 2000, v. 11, p. 103-115.

565. Wagener M., van Geerestein V.J. Potential drugs and nondrugs: prediction and identification of important structural features. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 280-292.

566. Waisser K. Local parameters in QSAR. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, p. 214-218.

567. Walker J.D. Applications of QSAR in toxicology: a US government perspective. -J. Mol. Struct.(THEOCHEM), 2003,v. 622, p. 167-184.

568. Waller C.L., Kellogg G.E. Adding chemical information to CoMFA models with alternative 3D QSAR fields, http: //www.netsci.org/Science/Compchem/featurelO.html

569. Walters W.P., Stahl M.T., Murcko M.A. High-throughput "virtual" chemistry. In: Encyclopedia of computational chemistry. Schleyer P.R., Allinger N.L., Clark T. et al., Eds, Wiley, Chichester, 1998, p. 1225-1237.

570. Wang R., Fu Y., Lai L. A new atom-additive method for calculating partition coefficients. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 615-621.

571. Wang R., Gao Y., Lai L. Calculating partition coefficient by atom-additive method.- Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 47-66.

572. Warr W.A. Combinatorial chemistry and molecular diversity. An overview. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 134-140.

573. Warr W.A. Commercial software systems for diversity analysis. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 115-130.

574. Weber H.-P. Electronic screening: lead finding from database mining. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 167178.

575. Weiner M.L., Weiner P.H. A study of structure-activity relationships of a series of diphenylaminopropanols by factor analysis. J. Med. Chem., 1973, v. 16, p. 655-661.

576. Weininger D. SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1988, v. 28, p. 3136.

577. Weininger D., Weininger A., Weininger J.L. SMILES. 2. Algorithm for generation of unique SMILES notation. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1989, v. 29, p. 97-101.

578. Weiss В., Prozialeck W.C., Wallace T.L. Interaction of drugs with calmodulin: biochemical, pharmacological and clinical implications. Biochem. Pharmacol., 1982, v. 31, p. 2217-2226.

579. Wermuth C.G. Strategies in the search for new lead compounds or original working hypotheses. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 81-99.

580. Wermuth C.G. The impact of QSAR and С ADD methods on drug discovery. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, Barcelona, 2001, p. 3-20.

581. Wermuth C.-G., Langer T. Pharmacophore identification. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Ed. Kubinyi H., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 117-136.

582. Wikel J., Dow E. The use of neural networks for variable selection in QSAR. -Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, v. 3, p. 645-651.

583. Wikel J.H., Dow E.R., Heathman M. Interpretative neural networks for QSAR. http:// www.netsci .org/ science/compchem/featute02 .htm 1.

584. Wilkins C.L., Randic M. A graph-theoretical approach to structure-property and structure-activity correlations. Theor. chim. Acta, 1980, v. 58, N 1, p. 45-68.

585. Willett P. Computational tools for the analysis of molecular diversity. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 1-11.

586. Willett P., Barnard J.M., Downs G.M. Chemical similarity searching. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, v. 38, p. 983-996.

587. Wilton D., Willett P., Lawson K., Mullier G. Comparison of ranking methods for virtual screening in lead-discovery programs. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 469-474.

588. Wold S., Dunn III W.J. Multivariate quantitative structure-activity relationships (QSAR): conditions for their applicability. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1983, v. 23, N l,p. 6-13.

589. Wold S., Esbensen K., Geladi P. Principal component analysis. Chemometrics and Intell. Lab. Syst., 1987, v. 2, p. 37-52.

590. Wold S., Johansson E., Cocchi M. PLS partial least-squares projections to latent structures. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Ed. Kubinyi H., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 523-550.

591. Woo Y.T., Lay D.Y., Argus M.F., Arcos J.C. Development of structure-activity relationship rules for predicting carcinogenic potential of chemicals. Toxicol. Lett., 1995, v. 79, N 1-3, p. 219-228.

592. Wootton R., Cranfield R., Sheppey G.C., Goodford P.J. Physicochemical-activity relations in practice. 2. Rational selection of benzenoid substituents. J. Med. Chem., 1975, v. 18, p. 607-613.

593. Workshop: Quantitative modeling approaches for understanding and predicting mutagenicity and carcinogenicity. Istituto Superiore di Sanita. Rome, September 3-5, 1997. Abstract book.

594. Worth A.P., Cronin M.T.D. The use of discriminant analysis, logistic regression and classification tree analysis in the development of classification models for human health effects. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2003, v. 622, p. 97-111.

595. Xing L., Glen R.S. Novel methods for the prediction of log P, pKa and log D. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 796-805.

596. Xu J., Hagler A. Chemoinformatics and drug discovery. — Molecules, 2002, v. 7, p. 566-600.

597. Xu J., Stevenson J. Drug-like index: a new approach to measure drug-like compounds and their diversity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1177-1187.

598. Xu L., Yang J.-A., Wu Y.-P. Effective descriptions of molecular structures and the quantitative structure-activity relationship studies. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 602-606.

599. Xue L., Bajorath J. Molecular descriptors for effective classification of biologically active compounds based on principal component analysis identified by a genetic algorithm. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 801-809.

600. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Database searching for compounds with similar biological activity using short binary bit string representations of molecules. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 881-886.

601. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Evaluation of descriptors and mini-fingerprints for the identification of molecules with similar activity.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1227-1234.

602. Xue L., Godden J.W., Gao H., Bajorath J. Identification of a preferred set of molecular descriptors for compound classification based on principal component analysis. -J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 699-704.

603. Xue L., Stahura F.L., Godden J.W., Bajorath J. Mini-fingerprints detect similar activity of receptor ligands previously recognized only by three-dimensional pharma-cophore-based methods.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 394-401.

604. Zamora I., Oprea Т., Cruciani G. et al. Surface descriptors for protein-ligand affinity prediction. J. Med. Chem., 2003, v. 46, p. 25-33.

605. Zefirov N.S., Palyulin V.A. Fragmental approach in QSPR. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1112-1122.

606. Zheng W., Tropsha A. Novel variable selection quantitative structure-property relationship approach based on the k-nearest-neighbor principle. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 185-194.i