Подавление репликации аденовирусов человека с помощью РНК -интерференции и низкомолекулярных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Никитенко Наталья Анатольевна

• Никитенко Наталья Анатольевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Никитенко Наталья Анатольевна

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Классификация аденовирусов

1.2 Структурные особенности аденовирусов

1.3 Организация генома аденовирусов

1.4 Жизненный цикл аденовирусов

1.4.1 Взаимодействие аденовируса с рецепторами клеточной поверхности

1.4.2 Проникновение аденовирусов в клетку

1.4.3 Транспорт генома аденовируса в ядро клетки-хозяина

1.4.4 Особенности репликации генома аденовируса

1.4.5 Сборка вирусных частиц и выход вируса из клетки

1.5 Заболевания, вызываемые аденовирусами человека

1.6 Противоаденовирусные препараты

1.7 РНК-интерференция

1.7.1 История открытия РНК-интерференции

1.7.2 Механизм РНК-интерференции

1.8 Проблемы применения и доставки малых интерферирующих РНК

1.9 Химические модификации РНК

1.10 Доставка малых интерферирующих РНК в клетки-мишени

1.10.1 Липидные системы доставки

1.10.2 Лентивирусные векторы

2 Материалы и методы

2.1 Материалы

2.1.1 Линии клеток

2.1.2 Плазмиды

2.1.3 Вирусы

2.1.4 Реактивы

2.1.5 Растворы

2.1.6 Пластиковая посуда, другие материалы

2.1.7 Оборудование

2.2 Методы

2.2.1 Культивирование клеток

2.2.2 Пассирование перевиваемых культур клеток млекопитающих

2.2.3 Криоконсервация клеток

2.2.4 Трансформация компетентных бактериальных клеток E.coli DH5-a

2.2.5 Малые интерферирующие siPHK

2.2.6 Гибридизация химически синтезированных олигорибонуклеотидов

2.2.7 Трансфекция siPHK-дуплексов

2.2.8 Малые шпилечные shPHK

2.2.9 Получение псевдолентивирусных частиц

2.2.10 Определение титра псевдолентивирусных частиц

2.2.11 Трансдукция клеток псевдолентивирусными частицами

2.2.12 Селекция клеток, трансдуцированных псевдолентивирусными частицами

2.2.13 Получение модельных сублиний методом предельных разведений

2.2.14 Выделение суммарной РНК из клеток перевиваемых культур

2.2.15 Переосаждение суммарной РНК

2.2.16 Обратная транскрипция - построение цепей кДНК

2.2.17 Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.2.18 Определение количества копий генома аденовируса человека методом количественной ПЦР

2.2.19 Проточная цитофлуориметрия

2.2.20 Вестерн-блот

2.2.21 Тест МТТ

2.2.22 Определение инфекционности аденовирусного потомства

2.2.23 Исследование антивирусной активности соединений

2.2.24 Статистическая обработка результатов

3 Результаты и обсуждение

3.1 Получение модельных линий клеток, геном которых содержит ген ДНК-полимеразы pol-D36 или E1A-D36 аденовируса типа 36 человека

3.1.1 Внесение последовательностей экспрессирующих кассет «промотор - целевой ген - IRES - маркерный ген флуоресцентного белка dTomato» в геном клеток-мишеней

3.1.2 Оценка уровня экспрессии генов pol-D36 и E1A-D36 в клетках модельных линий

3.2 Подавление экспрессии генов pol и Е1А аденовируса группы D типа 36 человека с помощью siPHK в клетках модельных линий

3.2.1 Дизайн последовательностей siPHK

3.2.2 Оценка эффективности подавления экспрессии генаpol-D36 с помощью siPHK в клетках модельных линий

3.2.3 Оценка эффективности подавления экспрессии гена E1A-D36 с помощью siPHK в клетках модельных линий

3.3 Подавление экспрессии гена pol-D36 с помощью модифицированных siРНК

3.4 Подавление экспрессии генов pol и Е1А аденовирусов группы D человека с помощью лентивирусных векторных частиц, кодирующих shРНК

3.4.1 Получение лентивирусных векторных частиц, кодирующих shРНК

3.4.2 Оценка эффективности подавления экспрессии генаpol-D36 c помощью лентивирусных векторных частиц, кодирующих shРНК

3.4.3 Подавление экспрессии гена E1A-D36 с помощью лентивирусных частиц, кодирующих shРНК

3.4.4 Подавление репликации аденовирусов группы D человека с помощью shРНК

3.5 Противоаденовирусная активность 5-амино производных урацила

Заключение

Выводы

Список сокращений

Благодарности

Список литературы

"Begin at the beginning," the King said gravely, "and go on till you come to the end: then stop."

— Lewis Carroll, Alice in Wonderland

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Подавление репликации аденовирусов человека с помощью РНК -интерференции и низкомолекулярных соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Причиной большого числа инфекционных заболеваний человека являются аденовирусы - безоболочечные вирусы, геном которых представлен линейной несегментированной двухцепочечной ДНК. В настоящее время известно 65 типов аденовирусов человека (HAdV), которые подразделяют на группы А-G по их морфологическим и онкогенным свойствам, по способности к гемагглютинации, размеру генома и последовательности ДНК [1-3].

Аденовирусы вызывают поражения дыхательной и пищеварительной систем, а также глазные инфекции [4]. Особенную опасность аденовирусные инфекции представляют для людей с нарушениями иммунной системы: заболевания протекают более тяжело и могут привести к летальному исходу [5, 6]. Наиболее тяжелые формы офтальмологической инфекции (конъюнктивит - воспаление слизистой оболочки глаза конъюнктивы и аденовирусный эпидемический кератоконъюнктивит - сочетанное воспаление конъюнктивы и роговицы) вызывают HAdV 8, 19, и 37, относящиеся к группе D [7, 8]. Эпидемическим кератоконъюнктивитом в России ежегодно страдают более 300 000 человек. Последствиями данного заболевания могут быть длительная нетрудоспособность, а также временная или стойкая утрата зрения [9, 10].

Недостаточная эффективность существующих подходов к лечению аденовирусной инфекции [11, 12] диктует необходимость разработки терапевтических средств с избирательным механизмом действия на возбудителей данного заболевания.

В соответствии с экспрессией на разных этапах жизненного цикла гены аденовируса подразделяют на ранние, промежуточные и поздние. Ранний ген HAdV E2B кодирует вирусную ДНК-полимеразу (pol), которая играет ключевую роль в процессах репликации вирусного генома [13, 14]. ДНК-полимераза является потенциальной мишенью для разрабатываемых терапевтических препаратов. Продукты раннего гена Е1А стимулируют переход клеток из Go в S-фазу клеточного цикла. Взаимодействие продуктов гена Е1А с белком ретинобластомы pRb приводит к активации фактора транскрипции E2F1, запускающего экспрессию генов, необходимых для прохождения S фазы клеточного цикла. Это позволяет аденовирусу эффективно использовать аппарат репликации ДНК инфицированной клетки для репликации собственного генома [15, 16].

Перспективным подходом исследования и регуляции функциональной активности генов является РНК-интерференция, основанная на подавлении экспрессии генов на посттранскрипционном уровне с помощью малых интерферирующих (small interfering RNA,

siPHK) - дуплексов длиной 21 - 23 пар нуклеотидов (п.н.) с выступающими 2-3 нуклеотидами на 3'-концах [17].

В ряде работ была продемонстрирована принципиальная возможность использования синтетических siPHK для подавления экспрессии различных генов-мишеней, в том числе вирусных генов [18]. Несмотря на положительные результаты, полученные с помощью синтетических siPHK, всё ещё продолжает остро стоять вопрос о повышении их стабильности in vitro и in vivo. Период полужизни немодифицированных siPHK в сыворотке крови непродолжителен, что является серьезным препятствием для их клинического применения. Довольно распространенным методом решения проблемы стабильности siPHK является внесение химических модификаций.

Эффективным методом доставки малых шпилечных РНК (small hairpin RNAs, shPHK) -предшественников малых интерферирующих PHK в клетки является использование рекомбинантных лентивирусных векторов. Было показано успешное применение shPHK для подавления экспрессии генов вирусов [19, 20].

№м представляется возможным применить метод PHK-интерференции для подавления экспрессии ранних генов Е1А и pol, а, следовательно, и репликации аденовирусов группы D человека, которые вызывают поражения глаз и дыхательных путей.

Актуальными являются разработка и поиск новых потенциальных лекарственных средств для высокоэффективной анти-аденовирусной терапии - низкомолекулярных соединений, способных селективно подавлять репликацию аденовирусов человека.

Целью данного исследования является разработка подхода для эффективного подавления репликации аденовирусов человека.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Получение модельных линий клеток, экспрессирующих ген ДHK-полимеразы аденовируса группы D типа 36 человека или ген Е1А аденовируса группы D типа 36 человека;

2. Дизайн и оценка эффективности действия siPHK, предназначенных для подавления активности гена ДHK-полимеразы или гена Е1А аденовирусов группы D человека в клетках модельных линий;

3. ^на^у^ован^ и оценка эффективности действия лентивирусных векторов, несущих в своем геноме последовательности, кодирующие shPHK - предшественники siPHK, предназначенных для подавления активности гена ДHK-полимеразы или гена Е1А

аденовирусов группы Б человека в клетках модельных линий, а также с использованием репликационно-компетентных аденовирусов группы Б человека;

4. Анализ активности 5-амино производных урацила как потенциальных ингибиторов репликации аденовирусов человека.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Классификация аденовирусов

Аденовирусы (рис. 1) впервые были выделены из тканей небных миндалин и аденоидов инфицированных пациентов в 1953 г. и охарактеризованы независимо двумя группами ученых [21, 22] . Аденовирусы человека принадлежат к роду Mastadenovirus (от греч. mastos - грудь, молочная железа) семейства Adenoviridae [23].

Рисунок 1. Вирион аденовируса. А - Трехмерное изображение частицы аденовируса [24]. Б -Электронная микрофотография аденовируса человека [25]. Увеличение 100000х.

Типам аденовирусов даются буквенно-цифровые обозначения, например, HAdV 37 (Human adenovirus type 37 - аденовирус 37 типа человека) [26].

Заболевания, вызываемые аденовирусами, представляют серьезную проблему для современной биомедицины. Для аденовирусных инфекций характерен широкий спектр распространения и высокая контагиозность. Заболеваемости ими подвержены люди всех возрастных групп. Аденовирусы человека чаще всего поражают различные участки слизистой, включая ткани глаз [8], дыхательные [27, 28] и мочеполовые пути [29], желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) [30] (Таблица 1).

Традиционно для типирования аденовирусов применяли такие серологические исследования, как реакция нейтрализации сывороткой и реакция торможения гемагглютинации с использованием специфичной типу антисыворотки.

Таблица 1. Классификация [23] и свойства аденовирусов человека [31-34]

Группа Типа Рецептор6 Молекула-посредник3 Число повторов в стебле фибриллы мотив Тропизм

A 12, 18, 31г CAR FIX, FX 23 есть ЖКТ, дыхательные пути

B1 3, 7, 16, 21, 50г CD46, DSG2, CD80, CD86 FX 6 есть дыхательные пути, глаза

B2 11, 14, 34, 35, 55 CD46, DSG2, CD80, CD86 FX 6 есть мочеполовые пути, почки, дыхательные пути, глаза

C 1, 2, 5г, 6, 57 CAR, VCAM-1, HSPG, MHC1-a2, SR FIX, FX, Lf, DPPC 22/18е есть дыхательные пути, глаза, лимфатическая система, ЖКТ

D 8в, 9, 10, 13, 15, 17, 19в, 20, 22-30, 32, 33, 36, 37в, 38, 39, 42, 43-49г, 51г, 53в, 54в, 56, 58, 59, 60в SA, CD46, CAR FX 8 естьж глаза, ЖКТ

E 4 CAR — 12 есть дыхательные пути, глаза

F 40, 41 CAR 12 для коротких и 21/22 для длинных фибрилл нет ЖКТ

G 52 9 для коротких и 17 для длинных фибрилл есть ЖКТ

a HAdV 52 и выше не были подвержены серологическому анализу [23] и поэтому правильнее употреблять по отношению к ним термин «типы», а не «серотипы».

б Согласно [31] с аденовирусами взаимодействуют молекулы: CAR, рецептор вирусов Коксаки и аденовирусов; FIX/FX, факторы свертываемости IX и X, соответственно; DSG2, десмоглеин 2; Lf, лактоферрин; DPPC, дипальмитоилфосфатидилхолин; VCAM-1, vascular cell adhesion protein; HSPG, гепарансульфат-протеогликан; MHC1-a2, a2-домен молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I; SR, фагоцитарный рецептор; SA, сиаловые кислоты.

в Типы аденовирусов, ассоциированные с эпидемическим кератоконъюнктивитом [35].

г Типы аденовирусов, обнаруженные у пациентов, страдающих синдромом приобретённого иммунодефицита [35].

д Факторы свертываемости FX и FIX способны с разной аффинностью связываться с некоторыми представителями аденовирусов групп A, B, C и D [36-38].

e HAdV-6 имеет только 18 повторов в стебле фибриллы.

ж HAdV-60 имеет альтернативный YGD мотив [39].

В настоящее время для идентификации и классификации аденовирусов применяют метод полимеразной цепной реакции для амплификации участка генома вируса, определение нуклеотидной последовательности и филогенетический анализ [40-42].

Так анализ полной геномной последовательности хорошо известных и недавно открытых аденовирусов человека подтвердил тот факт, что в эволюции аденовирусов принципиально важную роль играет гомологическая рекомбинация внутри одного типа или между типами одной группы [43, 44]. В результате рекомбинации генетических элементов (генов, кодирующих такие структурные элементы аденовирусной частицы, как основания пентонов, гексоны и фибриллы) возникают новые вирусы, которые вызывают развитие острых инфекционных заболеваний человека [45-48].

Высокий уровень генетического разнообразия наблюдается у аденовирусов группы D человека. Первым к этой группе отнесли HAdV 8. Он является одним из возбудителей эпидемического кератоконьюктивита [49]. Аденовирусы группы D типов 43-49 и 51 человека впервые были выявлены у ВИЧ-инфицированных пациентов. Таким образом, возникло предположение о возможности возникновения новых типов аденовирусов человека у пациентов с нарушениями иммунной системы [50, 51]. Последовательности генома аденовирусов, кодирующие белки II, III и IV, а также регион E3 относят к наиболее вариабельным (они составляют около 6% от генома вируса) [43, 52, 53].

Сравнительно недавно был выявлен новый аденовирус человека, относящийся к группе D - HAdV 67, вызывающий диарею у детей. С помощью анализа нуклеотидной последовательности данного аденовируса и сравнения полученных результатов с данными по другим аденовирусам человека было показано, что HAdV 67 возник в результате нескольких процессов рекомбинации между HAdV 9, 25, 26, 33 и 46 [54].

1.2 Структурные особенности аденовирусов

Аденовирусы принадлежат к семейству ДНК-содержащих вирусов без внешней липопротеидной оболочки. Вирионы аденовирусов (рис. 2А) имеют молекулярную массу 150180 МДа.

Рисунок 2. Схема строения аденовируса. А - Схематичное изображение аденовирусной частицы на основании данных, полученных с помощью криоэлектронной микроскопии и кристаллографии [55]. Б - Структура капсомеров аденовируса [34, 56]. HSPG, гепарансульфат-протеогликан; CAR, рецептор вирусов Коксаки и аденовирусов; SA, сиаловые кислоты.

Структурные белки аденовирусов обозначают римскими цифрами в порядке убывания их молекулярной массы. Белковую оболочку аденовируса составляют 252 капсомера: 240 гексонов (II) и 12 пентонов. Гексон состоит из трех белковых субъединиц, прочно связанных друг с другом нековалентными связями. Двенадцать гексонов образуют грань икосаэдрического капсида. Пентоны располагаются в вершинах капсида и представляют собой нековалентные соединения основания пентона (III) и фибриллы (IV). Пентон состоит из пяти белковых субъединиц и взаимодействует с соседними гексонами. Фибрилла (рис. 2Б) включает в себя консервативный N-концевой домен, нековалентно связанный с основанием пентона, стебель и C-концевой глобулярный домен (головку) [57].

Аденовирусы различаются формой и длиной фибрилл. Длина фибриллы варьирует в пределах от 8 до 30 нм; она определяется числом повторяющихся элементов (от 6 до 23),

образующих стебель фибриллы. Стебель фибриллы представляет собой тройную в-спираль, составленную из в-слоев [58].

Фибрилла и основание пентона играют ключевую роль в процессе взаимодействия вируса с клеткой. Вирус использует головку фибриллы для адсорбции на рецепторах клеточной поверхности [59, 60]. Интегрины аувь аУвз и аУв5 служат вторичными рецепторами при взаимодействии аденовируса с клеткой; они связываются с высококонсервативным пептидом Л^-Иу-ЛБр (RGD), расположенным в основании пентона [61].

Минорные белки капсида Ша, VI, VIII и IX (рис. 3), обеспечивают стабильность зрелой частицы [62, 63].

Рисунок 3. Взаимодействия между белками IIIa, VIII и IX. А - Взаимодействия на внутренней поверхности капсида. Мономеры гексонов обозначены буквами a-f. С-концы трех гексонов и N-концы четырех гексонов взаимодействуют с одной молекулой белка VIII. У каждой вершины икосаэдра пять белков IIIa связаны с пятью тримерами гексонов, направляя их к центральному основанию пентона: таким образом, происходит формирование групп из шести капсомеров (показаны голубым). Белок VI, связывающий внутренние поверхности тримеров гексонов с центральной областью вириона, показан черным кругом. Б - Взаимодействия на внешней поверхности капсида. Тримеры гексонов обозначены как H1-H4. Четыре различные конформации белка IX показаны желтым, зеленым, красным и синим цветами. Белок IX объединяет тримеры гексонов в группы по девять (показаны серым) [64].

Белок IIIa располагается под основаниями пентонов и окружающими их гексонами. Белок VI образует димер и взаимодействует с сердцевиной капсида - кором. Белок VIII расположен рядом с вершинами капсида, поблизости от белка IIIa. Белок IX находится в верхней части бочонка, сформированного Р-слоями соответствующего гексона на внешней поверхности капсида. Белки VIII и IX связывают группы из девяти гексонов [65, 66]. Минорные

белки капсида играют важную роль в процессах, происходящих после интернализации вируса в эндосому.

Сердцевина вириона - кор - имеет диаметр около 66 нм и представляет собой структуру из 12 глобулярных доменов с внешними петлями. Кор состоит из белков V, VII, X (или Mu, ц) и концевого белка TP (terminal protein), которые образуют комплекс с вирусной ДНК [67-69]. Вершины петель направлены к основаниям пентонов, поэтому сердцевина вириона на срезе имеет форму цветка. Концевой белок TP ковалентно связан с 5-концом ДНК; он участвует в инициации репликации ДНК. Белок V, взаимодействуя с белком VI, обеспечивает структурную связь кора с капсидом. Внутри зрелого вириона находятся цистеиновые протеазы с молекулярной массой 23 кДа. Протеазы осуществляют посттрансляционные модификации как шести структурных белков, так и белков IIIa, VI, VII, VIII, X и TP [70]. Цистеиновые протеазы также способствуют перестройке капсида, необходимой для выхода вируса из эндосомы [35]. В таблице 2 представлены сводные данные об основных функциях структурных белков аденовируса.

Таблица 2. Структурные элементы аденовирусной частицы [71]

Название белка* Расположение** Число молекул на вирион Функции

II (гексон) Грани икосаэдра 240 Главный структурный белок; образует грани капсида

III (основание пентона) Вершины капсида 12 Содержит RGD-последовательность, которая способствует взаимодействию с интегринами клетки***

IIIa Нижняя часть основания пентона 60 Стабилизирует вершины

IV (фибрилла) Выступ из основания пентона 12 Обеспечивает первичный контакт с клеткой-хозяином

V Кор Связывает кор с капсидом; вероятно, способствует локализации вирусной ДНК

VI Внутреннее углубление гексона 360 Кофактор протеазы; участвует в разрушении эндосомы, ядерном транспорте гексонов, сборке вирусных частиц

VII Кор 1080 Доставка вирусной ДНК в ядро, конденсация ДНК

VIII Между гексонами 120 Стабилизирует взаимодействие гексонов с околопентоновыми гексонами

IX Внешняя поверхность капсида 240 Стабилизирует вирион; активатор транскрипции

TP 5'-конец генома 2 Входит в состав инициирующего комплекса репликации вирусной ДНК

Mu Кор 100 Конденсация ДНК

IVa2 Кор Упаковка ДНК

Протеаза Кор 12-70 Расщепляет белки-предшественники

* Полипептид I отсутствует, так как первоначально обозначенный цифрой I полипептид оказался комплексом из полипептидов [72].

** Основные белки капсида выделены жирным шрифтом; минорные белки капсида выделены курсивом; белки кора, взаимодействующие с вирусным геномом, показаны обычным шрифтом.

*** Исключение составляют аденовирусы группы F.

1.3 Организация генома аденовирусов

Геномы всех известных аденовирусов человека имеют сходную организацию (рис. 4): гены белков, выполняющих определенную функцию, расположены в одинаковых позициях на ДНК аденовирусов, относящихся к различным группам.

Рисунок 4. Схема строения генома аденовирусов человека. Две горизонтальные линии изображают линейную молекулу ДНК; расстояние между двумя горизонтальными линиями составляет 5000 п.н. Черными и голубыми стрелками показаны консервативные и неконсервативные участки генома соответственно. Регион Е3, содержащий неконсервативные последовательности, обозначен фиолетовым прямоугольником. Ранние гены (Е) показаны серыми прямоугольниками, поздние гены (Ц - скобками [35].

В соответствии с экспрессией на разных этапах жизненного цикла гены аденовируса подразделяют на ранние, промежуточные и поздние. Ранние гены E1, E2, E3 и E4 необходимы

для организации процесса репликации вируса. Экспрессия этих генов начинается сразу после проникновения вируса в клетку. К промежуточным генам относятся гены IX и IVa2. Продукты промежуточных генов являются активаторами поздней транскрипции.

Поздние гены L1, L2, L3, L4 и L5 участвуют в продукции зрелых вирионов [73]. На 5 - и 3-концах генома аденовирусов человека расположены инвертированные концевые повторы (ITR) размером 100-140 п.н., фланкирующие точку начала репликации вирусов. ITR содержат консервативные последовательности [72]. На 5'-конце следом за ITR расположена последовательность у (сигнал упаковки), которая включает несколько сотен пар нуклеотидов и необходима для упаковки вирусной ДНК [72].

Условно гены аденовирусов человека можно разделить на четыре группы [74]:

• гены белков, обеспечивающих репликацию генома вируса, т.е. ген ДНК-полимеразы pol, ген белка pTP - предшественника белка TP и ген ДНК-связывающего белка DBP;

• гены белков капсида и протеазы, необходимой для процессинга капсидных белков;

• гены, продукты которых позволяют инфицированной клетке избежать взаимодействия с иммунной системой хозяина;

• гены малых вирус-ассоциированных РНК VA-I и VA-II, которые не транслируются и выполняют регуляторные функции.

Экспрессия ранних генов аденовируса обеспечивает оптимальные условия для репликации вируса: большой вклад в этот процесс вносят гены Е1А и Е4, которые стимулируют переход инфицированных покоящихся клеток в S-фазу клеточного цикла. Кроме того, ранние гены Е1А, Е1В, Е3 и VA активируют защитные механизмы вируса, позволяющие зараженным клеткам избегать различных угроз со стороны иммунной системы организма-хозяина. Также к функциям ранних генов относится синтез продуктов, необходимых для репликации вирусной

ДНК.

Область Е1 кодирует белки, обладающие трансформирующей активностью [75, 76]. Продукты гена Е1А необходимы для активации транскрипции ранних генов Е1В, Е2А, Е2В, Е3 и Е4; к их функциям также относят регуляцию экспрессии клеточных белков, которые отвечают за репликацию ДНК и обеспечивают переход клетки в S-фазу клеточного цикла [77].

Экпрессия раннего гена Е1А играет роль в создании благоприятной среды для репликации вируса в инфицированной клетке [78]. Ранее (примерно до 1991 г.) внимание исследователей было обращено на онкогенные свойства Е1А из-за его способности вызывать трансформацию и иммортализацию первичных клеток почек крысят [79]. Впоследствии было показано, что экспрессия Е1А приводит к подавлению роста и регрессии трансформированного

фенотипа опухолевых клеток [80]. В настоящее время Е1А скорее относят к супрессорам опухолей, чем к онкогенам [81].

В ходе инфекции область Е1А транскрибируется первой [72]. Этому способствует наличие энхансерной последовательности на расстоянии около 500 п.н. против хода транскрипции от промотора Е1А [82].

Продукты гена Е1А экспрессируются в виде отличающихся мРНК, образующихся в результате альтернативного сплайсинга. Белки 13S (289 а.о.) и 12S (243 а.о.) участвуют в регуляции клеточного цикла зараженной клетки, а также в активации транскрипции генов аденовируса. Помимо 12S и 13S в результате альтернативного сплайсинга мРНК Е1А образуются белки 9S, 10S, 11S [72]. В настоящее время их функции до конца не изучены.

Изоформы 12S и 13S состоят из четырех консервативных доменов CR1, CR2, CR3 и CR4 (рис. 5), которые содержат несколько областей необходимых для взаимодействия с белками [82].

Рисунок 5. Схема строения продуктов экспрессии гена Е1А - белков 12S и 13S [83].

Домен CR1 требуется для связывания Е1А с несколькими белками клетки, участвующими в ремоделировании хроматина: P300/CBP, PCAF, GCN5 и p400 [84]. Взаимодействие белков Е1А с p300 и CBP, а также с белками семейства ретинобластомы RB1, RBL1 (p107), и RBL2 (p130) является необходимым условием для индукции синтеза клеточной ДНК в ходе аденовирусной инфекции [85-87]. Образование тримерного комплекса белками семейства RB, Е1А и p300 или СВР (рис. 6 А) требуется и для трансформации первичных клеток почек крысят [88].

К функциям домена CR2 относят взаимодействие с опухолевыми супрессорами -белками семейства ретинобластомы и обеспечение отсоединения этих белков от гетеродимерного фактора транскрипции E2F/DP, что приводит к активации E2F-зависимой транскрипции (рис. 6Б) [89]. Известно, что экспрессия генов Cdc6 и циклина A, участвующих в регуляции клеточного цикла, контролируется факторами транскрипции семейства E2F. Во время ареста клетки в фазе G0 промоторные области этих генов связаны с фактором транскрипции E2F4, репрессирующим их экспрессию. В свою очередь E2F4 ассоциирован с

RBL2 (p130), который взаимодействует c комплексом деацетилирования гистонов, включающим гистоновые деацетилазы HDAC1/2 и белок mSin3B [90, 91].

Рисунок 6. Модель тримерного комплекса E1A/RB1/CBP. А - В формировании комплекса участвуют а.о. 37-129 белка Е1А (показаны оранжевым), домен-карман RB1 (показан коричневым) и домен TAZ2 белка CBP (показан синим) [88]. Б - Схема активации E2F/DP-зависимой транскрипции [92].

Кроме того, промоторные области генов Cdc6, циклин-зависимой киназы 2 и циклинов A/E взаимодействуют с гистоновой метилтрансферазой Suv39H1, которая метилирует гистон Н3 по а.о. лизина в 9 положении (H3K9), создавая, таким образом, участки связывания с репрессорным белком HP1 (heterochromatin protein 1) [92, 93]. Экспрессия Е1А приводит к распаду комплекса RBL2 и фактора транскрипции E2F4, последующей замене респрессорного E2F4 факторами активации транскрипции E2F1, 2, 3, а также ацетилированию H3K9 [72]. Таким образом, Е1А стимулирует переход покоящихся клеток в S-фазу клеточного цикла посредством ремоделирования структуры хроматина.

По размеру 13S и 12S различаются на 46 а.о., которые формируют домен CR3 изоформы 13S. Белок 13S повышает уровень транскрипции Е1А примерно в 5 раз, гена Е1В - более чем в 10 раз, а регионов E2, E3, и E4 - более чем в 100 раз [72]. Для этого необходимо стабильное и высокоспецифичное взаимодействие уникального CR3 домена белка 13 S с субъединицей MED23 медиатора транскрипции человека [94]. Взаимодействие CR3 и MED23 приводит к стимуляции образования преинициаторных комплексов на промоторах и элонгации транскрипции [95, 96]. Кроме того, активации транскрипции ранних генов способствует взаимодействие домена CR3 c белком p300. Тем не менее, отсутствие домена CR3 у белка 12S не влияет на его способность стимулировать трансформацию и переход инфицированной клетки в состояние пролиферации [84]. Таким образом, обе изоформы Е1А могут стимулировать переход клеток, арестованных в фазах G0 и G1 в S-фазу клеточного цикла в отсутствии других митогенных сигналов [97]. Это объясняет возможность развития

á

полноценной инфекции при заражении аденовирусом полностью дифференцированных покоящихся клеток эпителия верхних дыхательных путей человека [72].

Домен CR4 расположен в С-концевой области белков Е1А. CR4 содержит сигнал ядерной локализации (NLS), состоящий из 5 а.о., а также домен репрессии транскрипции [98, 99]. Репрессия транскрипции происходит в результате связывания одного из двух близкородственных клеточных белков CtBPl или 2 с высококонсервативной последовательностью PXDLS, расположенной рядом с сигналом ядерной локализации [100102]. Сравнительно недавно была открыта способность CR4 взаимодействовать с белком DREF (DNA replication-related element binding factor), также называемым ZBED1 (zinc finger BED-type containing). До этого было выявлено только 5 белков, способных взаимодействовать с С-концом Е1А. DREF связывается c а.о. L272 и L273, расположенными в домене CR4. Роль DREF в ходе аденовирусной инфекции многогранна и до конца не изучена: с одной стороны, он действует как активатор транскрипции вирусных генов на ранних стадиях жизненного цикла вируса, с другой, способен ограничивать размножение вируса [83].

Стимуляция клеточного цикла белками Е1А приводит к активации опухолевого супрессора p53, что является сигналом к запуску р53-зависимого апоптоза. Развитию апоптоза в зараженной клетке препятствуют белки, кодируемые областью Е1В [103, 104]. Помимо этого, белки Е1В-19К и E1B-55K препятствуют транспорту клеточной мРНК и способствуют транспорту вирусных мРНК. Е1В-19К гомологичен белкам семейства BCL-2. Он взаимодействует с белками BAK и BAX, препятствуя их олигомеризации, тем самым предотвращая образование пор в наружной мембране митохондрий и высвобождение проапоптотических белков - цитохрома c и Smac/DIABOLO, активирующих каспазу-3 и каспазу-9. На сегодняшний день известно несколько механизмов, позволяющих Е1В-55К блокировать развитие р53-зависимого апоптоза. Основными являются непосредственная стабилизация р53 и ингибирование активации его транскрипции. Участок связывания Е1В-55К с опухолевым супрессором расположен на N-конце р53, где также находятся домен активации и область взаимодействия с убиквитинлигазой MDM2, которая регулирует процесс разрушения р53 в протеосомах [72].

Область Е2 кодирует белки, участвующие в репликации вирусной ДНК: ДНК-связывающий белок DBP (DNA-binding protein), кодируемый геном Е2А, ДНК-полимеразу pol и предшественник pTP концевого белка TP (ген Е2В).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитенко Наталья Анатольевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ebner, K., Rauch, M., Preuner, S., Lion, T. Typing of human adenoviruses in specimens from immunosuppressed patients by PCR-fragment length analysis and real-time quantitative PCR // J Clin Microbiol. - 2006. - Т. 44, № 8. - С. 2808-2815.

2. Matsushima, Y., Shimizu, H., Kano, A., Nakajima, E., Ishimaru, Y., Dey, S. K., Watanabe, Y., Adachi, F., Suzuki, K., Mitani, K., Fujimoto, T., Phan, T. G., Ushijima, H. Novel human adenovirus strain, Bangladesh // Emerg Infect Dis. - 2012. - Т. 18, № 5. - С. 846-848.

3. Hiroi, S., Izumi, M., Takahashi, K., Morikawa, S., Kase, T. Isolation and characterization of a novel recombinant human adenovirus species D // J Med Microbiol. - 2012. - Т. 61, № Pt 8. -С. 1097-1102.

4. Langley, J. M. Adenoviruses // Pediatrics in Review. - 2005. - Т. 26, № 7. - С. 244-249.

5. Lenaerts, L., De Clercq, E., Naesens, L. Clinical features and treatment of adenovirus infections // Rev Med Virol. - 2008. - Т. 18, № 6. - С. 357-374.

6. Myers, G. D., Krance, R. A., Weiss, H., Kuehnle, I., Demmler, G., Heslop, H. E., Bollard, C. M. Adenovirus infection rates in pediatric recipients of alternate donor allogeneic bone marrow transplants receiving either antithymocyte globulin (ATG) or alemtuzumab (Campath) // Bone Marrow Transplant. - 2005. - Т. 36, № 11. - С. 1001-1008.

7. Meyer-Rusenberg, B., Loderstadt, U., Richard, G., Kaulfers, P. M., Gesser, C. Epidemic keratoconjunctivitis: the current situation and recommendations for prevention and treatment // Dtsch Arztebl Int. - 2011. - Т. 108, № 27. - С. 475-480.

8. Gonzalez-Lopez, J. J., Morcillo-Laiz, R., Munoz-Negrete, F. J. Adenoviral keratoconjunctivitis: an update // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2013. - Т. 88, № 3. - С. 108-115.

9. Майчук, Ю. Ф. Оптимизация фармакотерапии воспалительных болезней глазной поверхности // Pоссийский офтальмологический журнал. - 2008. - Т. 3, №. - С. 18-25.

10. Алексеев, В. Н., Мартынова, Е. Б., Жукова, Е. А. Патогенетически обоснованная терапия аденовирусных заболеваний глаз // Клиническая офтальмология. Pусский медицинский журнал. - 2005. - Т. 4, №. - С. 146-149.

11. Skevaki, C., Galani, I., Pararas, M., Giannopoulou, K., Tsakris, A. Treatment of Viral Conjunctivitis with Antiviral Drugs // Drugs. - 2011. - Т. 71, № 3. - С. 331-347.

12. Bialasiewicz, A. Adenoviral keratoconjunctivitis // Sultan Qaboos Univ Med J. - 2007. - Т. 7, № 1. - С. 15-23.

13. Lauer, K. P., Llorente, I., Blair, E., Seto, J., Krasnov, V., Purkayastha, A., Ditty, S. E., Hadfield, T. L., Buck, C., Tibbetts, C., Seto, D. Natural variation among human adenoviruses: genome sequence and annotation of human adenovirus serotype 1 // J Gen Virol. - 2004. - Т. 85, № Pt 9. - С. 2615-2625.

14. Kneidinger, D., Ibrisimovic, M., Lion, T., Klein, R. Inhibition of adenovirus multiplication by short interfering RNAs directly or indirectly targeting the viral DNA replication machinery // Antiviral Res. - 2012. - Т. 94, № 3. - С. 195-207.

15. Isobe, T., Hattori, T., Kitagawa, K., Uchida, C., Kotake, Y., Kosugi, I., Oda, T., Kitagawa, M. Adenovirus E1A inhibits SCF(Fbw7) ubiquitin ligase // J Biol Chem. - 2009. - Т. 284, № 41. -С. 27766-27779.

16. Yousef, A. F., Fonseca, G. J., Pelka, P., Ablack, J. N., Walsh, C., Dick, F. A., Bazett-Jones, D. P., Shaw, G. S., Mymryk, J. S. Identification of a molecular recognition feature in the E1A

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

oncoprotein that binds the SUMO conjugase UBC9 and likely interferes with polySUMOylation // Oncogene. - 2010. - Т. 29, № 33. - С. 4693-4704.

Castanotto, D., Rossi, J. J. The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics // Nature. - 2009. - Т. 457, № 7228. - С. 426-433.

Elbashir, S. M., Harborth, J., Lendeckel, W., Yalcin, A., Weber, K., Tuschl, T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells // Nature. - 2001. -Т. 411, № 6836. - С. 494-498.

Singer, O., Verma, I. M. Applications of lentiviral vectors for shRNA delivery and transgenesis // Curr Gene Ther. - 2008. - Т. 8, № 6. - С. 483-488.

Manjunath, N., Wu, H., Subramanya, S., Shankar, P. Lentiviral delivery of short hairpin RNAs // Adv Drug Deliv Rev. - 2009. - Т. 61, № 9. - С. 732-745.

Hilleman, M. R., Werner, J. H. Recovery of new agent from patients with acute respiratory illness // Proc Soc Exp Biol Med. - 1954. - Т. 85, № 1. - С. 183-188.

Rowe, W. P., Huebner, R. J., Gilmore, L. K., Parrott, R. H., Ward, T. G. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture // Proc Soc Exp Biol Med. - 1953. - Т. 84, № 3. - С. 570-573.

Harrach, B., Benko, M., Both, G. W., Brown, M., Davison, A. J., Echavarria, M., Hess, M., Jones, M. S., Kajon, A., Lehmkuhl, H. D., Mautner, V., Mittal, S. K., Wadell, G. Family -Anelloviridae: Virus Taxonomy / A. M. Q. King, M. J. Adams, E. B. Carstens, E. J. Lefkowitz. - San Diego: Elsevier, 2012. - C. 331-341.

Visual Science. [Электронный ресурс] // WordPress. - 2011. - Режим доступа: http://3dciencia.com/blog/?p=458.

Buchen-Osmond, C. The Universal Virus Database of the International Committee on Taxonomy of Viruses. //. - 1996. - Режим доступа: http://ictvdb.bio-mirror.cn/Images/Cornelia/adeno_em.htm.

Seto, D., Chodosh, J., Brister, J. R., Jones, M. S., Members of the Adenovirus Research, C. Using the whole-genome sequence to characterize and name human adenoviruses // J Virol. -2011. - Т. 85, № 11. - С. 5701-5702.

Gupta, P., Tobias, J. D., Goyal, S., Hervie, P., Harris, J. B., Sadot, E., Noviski, N. Prolonged mechanical support in children with severe adenoviral infections: a case series and review of the literature // J Intensive Care Med. - 2011. - Т. 26, № 4. - С. 267-272.

Lu, X., Trujillo-Lopez, E., Lott, L., Erdman, D. D. Quantitative real-time PCR assay panel for detection and type-specific identification of epidemic respiratory human adenoviruses // J Clin Microbiol. - 2013. - Т. 51, № 4. - С. 1089-1093.

Lynch, J. P., 3rd, Fishbein, M., Echavarria, M. Adenovirus // Semin Respir Crit Care Med. -2011. - Т. 32, № 4. - С. 494-511.

Eckardt, A. J., Baumgart, D. C. Viral gastroenteritis in adults // Recent Pat Antiinfect Drug Discov. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 54-63.

Arnberg, N. Adenovirus receptors: implications for targeting of viral vectors // Trends Pharmacol Sci. - 2012. - Т. 33, № 8. - С. 442-448.

Cupelli, K., Stehle, T. Viral attachment strategies: the many faces of adenoviruses // Curr Opin Virol. - 2011. - Т. 1, № 2. - С. 84-91.

Sharma, A., Li, X., Bangari, D. S., Mittal, S. K. Adenovirus receptors and their implications in gene delivery // Virus Res. - 2009. - Т. 143, № 2. - С. 184-194.

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

Zhang, Y., Bergelson, J. M. Adenovirus receptors // J Virol. - 2005. - T. 79, № 19. - C. 1212512131.

Robinson, C. M., Seto, D., Jones, M. S., Dyer, D. W., Chodosh, J. Molecular evolution of human species D adenoviruses // Infect Genet Evol. - 2011. - T. 11, № 6. - C. 1208-1217.

Waddington, S. N., McVey, J. H., Bhella, D., Parker, A. L., Barker, K., Atoda, H., Pink, R., Buckley, S. M., Greig, J. A., Denby, L., Custers, J., Morita, T., Francischetti, I. M., Monteiro, R. Q., Barouch, D. H., van Rooijen, N., Napoli, C., Havenga, M. J., Nicklin, S. A., Baker, A. H. Adenovirus serotype 5 hexon mediates liver gene transfer // Cell. - 2008. - T. 132, № 3. -C. 397-409.

Kalyuzhniy, O., Di Paolo, N. C., Silvestry, M., Hofherr, S. E., Barry, M. A., Stewart, P. L., Shayakhmetov, D. M. Adenovirus serotype 5 hexon is critical for virus infection of hepatocytes in vivo // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 14. - C. 5483-5488.

Lenman, A., Muller, S., Nygren, M. I., Frangsmyr, L., Stehle, T., Arnberg, N. Coagulation factor IX mediates serotype-specific binding of species A adenoviruses to host cells // J Virol. -2011. - T. 85, № 24. - C. 13420-13431.

Robinson, C. M., Zhou, X., Rajaiya, J., Yousuf, M. A., Singh, G., DeSerres, J. J., Walsh, M. P., Wong, S., Seto, D., Dyer, D. W., Chodosh, J., Jones, M. S. Predicting the next eye pathogen: analysis of a novel adenovirus // MBio. - 2013. - T. 4, № 2. - C. e00595-00512.

Madisch, I., Harste, G., Pommer, H., Heim, A. Phylogenetic analysis of the main neutralization and hemagglutination determinants of all human adenovirus prototypes as a basis for molecular classification and taxonomy // J Virol. - 2005. - T. 79, № 24. - C. 15265-15276.

Miura-Ochiai, R., Shimada, Y., Konno, T., Yamazaki, S., Aoki, K., Ohno, S., Suzuki, E., Ishiko, H. Quantitative detection and rapid identification of human adenoviruses // J Clin Microbiol. - 2007. - T. 45, № 3. - C. 958-967.

Shimada, Y., Ariga, T., Tagawa, Y., Aoki, K., Ohno, S., Ishiko, H. Molecular diagnosis of human adenoviruses d and e by a phylogeny-based classification method using a partial hexon sequence // J Clin Microbiol. - 2004. - T. 42, № 4. - C. 1577-1584.

Robinson, C. M., Singh, G., Lee, J. Y., Dehghan, S., Rajaiya, J., Liu, E. B., Yousuf, M. A., Betensky, R. A., Jones, M. S., Dyer, D. W., Seto, D., Chodosh, J. Molecular evolution of human adenoviruses // Sci Rep. - 2013. - T. 3, №. - C. 1812.

Lukashev, A. N., Ivanova, O. E., Eremeeva, T. P., Iggo, R. D. Evidence of frequent recombination among human adenoviruses // J Gen Virol. - 2008. - T. 89, № Pt 2. - C. 380388.

Robinson, C. M., Shariati, F., Gillaspy, A. F., Dyer, D. W., Chodosh, J. Genomic and bioinformatics analysis of human adenovirus type 37: new insights into corneal tropism // BMC Genomics. - 2008. - T. 9, №. - C. 213.

Kaneko, H., Iida, T., Ishiko, H., Ohguchi, T., Ariga, T., Tagawa, Y., Aoki, K., Ohno, S., Suzutani, T. Analysis of the complete genome sequence of epidemic keratoconjunctivitis-related human adenovirus type 8, 19, 37 and a novel serotype // J Gen Virol. - 2009. - T. 90, № Pt 6. - C. 1471-1476.

Walsh, M. P., Chintakuntlawar, A., Robinson, C. M., Madisch, I., Harrach, B., Hudson, N. R., Schnurr, D., Heim, A., Chodosh, J., Seto, D., Jones, M. S. Evidence of molecular evolution driven by recombination events influencing tropism in a novel human adenovirus that causes epidemic keratoconjunctivitis // PLoS One. - 2009. - T. 4, № 6. - C. e5635.

Kaneko, H., Aoki, K., Ohno, S., Ishiko, H., Fujimoto, T., Kikuchi, M., Harada, S., Gonzalez, G., Koyanagi, K. O., Watanabe, H., Suzutani, T. Complete genome analysis of a novel

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

intertypic recombinant human adenovirus causing epidemic keratoconjunctivitis in Japan // J Clin Microbiol. - 2011. - T. 49, № 2. - C. 484-490.

Jawetz, E., Kimura, S., Nicholas, A. N., Thygeson, P., Hanna, L. new type of APC virus from epidemic keratoconjunctivitis // Science. - 1955. - T. 122, № 3181. - C. 1190-1191.

De Jong, J. C., Wermenbol, A. G., Verweij-Uijterwaal, M. W., Slaterus, K. W., Wertheim-Van Dillen, P., Van Doornum, G. J., Khoo, S. H., Hierholzer, J. C. Adenoviruses from human immunodeficiency virus-infected individuals, including two strains that represent new candidate serotypes Ad50 and Ad51 of species B1 and D, respectively // J Clin Microbiol. -1999. - T. 37, № 12. - C. 3940-3945.

Schnurr, D., Dondero, M. E. Two new candidate adenovirus serotypes // Intervirology. - 1993.

- T. 36, № 2. - C. 79-83.

Robinson, C. M., Rajaiya, J., Walsh, M. P., Seto, D., Dyer, D. W., Jones, M. S., Chodosh, J. Computational analysis of human adenovirus type 22 provides evidence for recombination among species D human adenoviruses in the penton base gene // J Virol. - 2009. - T. 83, № 17.

- C. 8980-8985.

Robinson, C. M., Shariati, F., Zaitshik, J., Gillaspy, A. F., Dyer, D. W., Chodosh, J. Human adenovirus type 19: genomic and bioinformatics analysis of a keratoconjunctivitis isolate // Virus Res. - 2009. - T. 139, № 1. - C. 122-126.

Matsushima, Y., Shimizu, H., Kano, A., Nakajima, E., Ishimaru, Y., Dey, S. K., Watanabe, Y., Adachi, F., Mitani, K., Fujimoto, T., Phan, T. G., Ushijima, H. Genome sequence of a novel virus of the species human adenovirus d associated with acute gastroenteritis // Genome Announc. - 2013. - T. 1, № 1.

Russell, W. C. Adenoviruses: update on structure and function // J Gen Virol. - 2009. - T. 90, № Pt 1. - C. 1-20.

Cusack, S. Adenovirus complex structures // Curr Opin Struct Biol. - 2005. - T. 15, № 2. - C. 237-243.

San Martin, C., Burnett, R. M. Structural studies on adenoviruses // Curr Top Microbiol Immunol. - 2003. - T. 272, №. - C. 57-94.

Chroboczek, J., Ruigrok, R. W., Cusack, S. Adenovirus fiber // Curr Top Microbiol Immunol. -1995. - T. 199 ( Pt 1), №. - C. 163-200.

Nilsson, E. C., Storm, R. J., Bauer, J., Johansson, S. M., Lookene, A., Angstrom, J., Hedenstrom, M., Eriksson, T. L., Frangsmyr, L., Rinaldi, S., Willison, H. J., Pedrosa Domellof,

F., Stehle, T., Arnberg, N. The GD1a glycan is a cellular receptor for adenoviruses causing epidemic keratoconjunctivitis // Nat Med. - 2011. - T. 17, № 1. - C. 105-109.

Wu, E., Trauger, S. A., Pache, L., Mullen, T. M., von Seggern, D. J., Siuzdak, G., Nemerow,

G. R. Membrane cofactor protein is a receptor for adenoviruses associated with epidemic keratoconjunctivitis // J Virol. - 2004. - T. 78, № 8. - C. 3897-3905.

Wickham, T. J., Mathias, P., Cheresh, D. A., Nemerow, G. R. Integrins alpha v beta 3 and alpha v beta 5 promote adenovirus internalization but not virus attachment // Cell. - 1993. - T. 73, № 2. - C. 309-319.

Smith, J. G., Wiethoff, C. M., Stewart, P. L., Nemerow, G. R. Adenovirus // Curr Top Microbiol Immunol. - 2010. - T. 343, №. - C. 195-224.

Vellinga, J., Van der Heijdt, S., Hoeben, R. C. The adenovirus capsid: major progress in minor proteins // J Gen Virol. - 2005. - T. 86, № Pt 6. - C. 1581-1588.

64. Liu, H., Jin, L., Koh, S. B., Atanasov, I., Schein, S., Wu, L., Zhou, Z. H. Atomic structure of human adenovirus by cryo-EM reveals interactions among protein networks // Science. - 2010. - Т. 329, № 5995. - С. 1038-1043.

65. Perez-Berna, A. J., Marabini, R., Scheres, S. H., Menendez-Conejero, R., Dmitriev, I. P., Curiel, D. T., Mangel, W. F., Flint, S. J., San Martin, C. Structure and uncoating of immature adenovirus // J Mol Biol. - 2009. - Т. 392, № 2. - С. 547-557.

66. San Martin, C. Latest insights on adenovirus structure and assembly // Viruses. - 2012. - Т. 4, № 5. - С. 847-877.

67. Giberson, A. N., Davidson, A. R., Parks, R. J. Chromatin structure of adenovirus DNA throughout infection // Nucleic Acids Res. - 2012. - Т. 40, № 6. - С. 2369-2376.

68. Karen, K. A., Hearing, P. Adenovirus core protein VII protects the viral genome from a DNA damage response at early times after infection // J Virol. - 2011. - Т. 85, № 9. - С. 4135-4142.

69. Lee, T. W., Lawrence, F. J., Dauksaite, V., Akusjarvi, G., Blair, G. E., Matthews, D. A. Precursor of human adenovirus core polypeptide Mu targets the nucleolus and modulates the expression of E2 proteins // J Gen Virol. - 2004. - Т. 85, № Pt 1. - С. 185-196.

70. Blainey, P. C., Graziano, V., Perez-Berna, A. J., McGrath, W. J., Flint, S. J., San Martin, C., Xie, X. S., Mangel, W. F. Regulation of a viral proteinase by a peptide and DNA in one-dimensional space: IV. viral proteinase slides along DNA to locate and process its substrates // J Biol Chem. - 2013. - Т. 288, № 3. - С. 2092-2102.

71. Hall, K., Blair Zajdel, M. E., Blair, G. E. Unity and diversity in the human adenoviruses: exploiting alternative entry pathways for gene therapy // Biochem J. - 2010. - Т. 431, № 3. -С. 321-336.

72. Berk, A. J. Adenoviridae: the viruses and their replication: Fields virology / B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley. - Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - C. 2355-2436.

73. Goncalves, M. A., de Vries, A. A. Adenovirus: from foe to friend // Rev Med Virol. - 2006. -Т. 16, № 3. - С. 167-186.

74. Пиневич, А. В., Сироткин, А. К., Гаврилова, О. В., Потехин, А. А. Вирусология. — СПб: Издательство Санкт-Петербургского университета, 2013. - 432 с.

75. Flint, J., Shenk, T. Viral transactivating proteins // Annu Rev Genet. - 1997. - Т. 31, №. - С. 177-212.

76. Berk, A. J. Recent lessons in gene expression, cell cycle control, and cell biology from adenovirus // Oncogene. - 2005. - Т. 24, № 52. - С. 7673-7685.

77. Schreiner, S., Wimmer, P., Dobner, T. Adenovirus degradation of cellular proteins // Future Microbiol. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 211-225.

78. Flint, J., Shenk, T. Adenovirus E1A protein paradigm viral transactivator // Annu Rev Genet. -1989. - Т. 23, №. - С. 141-161.

79. Frisch, S. M., Mymryk, J. S. Adenovirus-5 E1A: paradox and paradigm // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2002. - Т. 3, № 6. - С. 441-452.

80. Frisch, S. M. Antioncogenic effect of adenovirus E1A in human tumor cells // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1991. - Т. 88, № 20. - С. 9077-9081.

81. Chang, Y. W., Hung, M. C., Su, J. L. The anti-tumor activity of E1A and its implications in cancer therapy // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2014. - Т. 62, № 3. - С. 195-204.

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

Pelka, P., Ablack, J. N., Fonseca, G. J., Yousef, A. F., Mymryk, J. S. Intrinsic structural disorder in adenovirus E1A: a viral molecular hub linking multiple diverse processes // J Virol.

- 2008. - T. 82, № 15. - C. 7252-7263.

Radko, S., Koleva, M., James, K. M., Jung, R., Mymryk, J. S., Pelka, P. Adenovirus E1A targets the DREF nuclear factor to regulate virus gene expression, DNA replication, and growth // J Virol. - 2014. - T. 88, № 22. - C. 13469-13481.

Chinnadurai, G. Opposing oncogenic activities of small DNA tumor virus transforming proteins // Trends Microbiol. - 2011. - T. 19, № 4. - C. 174-183.

Cobrinik, D. Pocket proteins and cell cycle control // Oncogene. - 2005. - T. 24, № 17. - C. 2796-2809.

Singhal, G., Leo, E., Setty, S. K., Pommier, Y., Thimmapaya, B. Adenovirus E1A oncogene induces rereplication of cellular DNA and alters DNA replication dynamics // J Virol. - 2013. -T. 87, № 15. - C. 8767-8778.

Liu, X., Marmorstein, R. Structure of the retinoblastoma protein bound to adenovirus E1A reveals the molecular basis for viral oncoprotein inactivation of a tumor suppressor // Genes Dev. - 2007. - T. 21, № 21. - C. 2711-2716.

Ferreon, J. C., Martinez-Yamout, M. A., Dyson, H. J., Wright, P. E. Structural basis for subversion of cellular control mechanisms by the adenoviral E1A oncoprotein // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - T. 106, № 32. - C. 13260-13265.

DeCaprio, J. A. How the Rb tumor suppressor structure and function was revealed by the study of Adenovirus and SV40 // Virology. - 2009. - T. 384, № 2. - C. 274-284.

Laherty, C. D., Yang, W. M., Sun, J. M., Davie, J. R., Seto, E., Eisenman, R. N. Histone deacetylases associated with the mSin3 corepressor mediate mad transcriptional repression // Cell. - 1997. - T. 89, № 3. - C. 349-356.

Rayman, J. B., Takahashi, Y., Indjeian, V. B., Dannenberg, J. H., Catchpole, S., Watson, R. J., te Riele, H., Dynlacht, B. D. E2F mediates cell cycle-dependent transcriptional repression in vivo by recruitment of an HDAC1/mSin3B corepressor complex // Genes Dev. - 2002. - T. 16, № 8. - C. 933-947.

Flint, S. J. Adenoviruses: eLS. -: John Wiley & Sons, Ltd, 2001. -.

Sha, J., Ghosh, M. K., Zhang, K., Harter, M. L. E1A interacts with two opposing transcriptional pathways to induce quiescent cells into S phase // J Virol. - 2010. - T. 84, № 8.

- C. 4050-4059.

Stevens, J. L., Cantin, G. T., Wang, G., Shevchenko, A., Shevchenko, A., Berk, A. J. Transcription control by E1A and MAP kinase pathway via Sur2 mediator subunit // Science. -

2002. - T. 296, № 5568. - C. 755-758.

Cantin, G. T., Stevens, J. L., Berk, A. J. Activation domain-mediator interactions promote transcription preinitiation complex assembly on promoter DNA // Proc Natl Acad Sci U S A. -

2003. - T. 100, № 21. - C. 12003-12008.

Wang, G., Balamotis, M. A., Stevens, J. L., Yamaguchi, Y., Handa, H., Berk, A. J. Mediator requirement for both recruitment and postrecruitment steps in transcription initiation // Mol Cell. - 2005. - T. 17, № 5. - C. 683-694.

Horwitz, G. A., Zhang, K., McBrian, M. A., Grunstein, M., Kurdistani, S. K., Berk, A. J. Adenovirus small e1a alters global patterns of histone modification // Science. - 2008. - T. 321, № 5892. - C. 1084-1085.

98. Zhao, L. J., Subramanian, T., Vijayalingam, S., Chinnadurai, G. PLDLS-dependent interaction of E1A with CtBP: regulation of CtBP nuclear localization and transcriptional functions // Oncogene. - 2007. - T. 26, № 54. - C. 7544-7551.

99. Avvakumov, N., Kajon, A. E., Hoeben, R. C., Mymryk, J. S. Comprehensive sequence analysis of the E1A proteins of human and simian adenoviruses // Virology. - 2004. - T. 329, № 2. - C. 477-492.

100. Molloy, D. P., Barral, P. M., Gallimore, P. H., Grand, R. J. The effect of CtBP1 binding on the structure of the C-terminal region of adenovirus 12 early region 1A // Virology. - 2007. - T. 363, № 2. - C. 342-356.

101. Quinlan, K. G., Verger, A., Kwok, A., Lee, S. H., Perdomo, J., Nardini, M., Bolognesi, M., Crossley, M. Role of the C-terminal binding protein PXDLS motif binding cleft in protein interactions and transcriptional repression // Mol Cell Biol. - 2006. - T. 26, № 21. - C. 82028213.

102. Verger, A., Quinlan, K. G., Crofts, L. A., Spano, S., Corda, D., Kable, E. P., Braet, F., Crossley, M. Mechanisms directing the nuclear localization of the CtBP family proteins // Mol Cell Biol. - 2006. - T. 26, № 13. - C. 4882-4894.

103. Querido, E., Blanchette, P., Yan, Q., Kamura, T., Morrison, M., Boivin, D., Kaelin, W. G., Conaway, R. C., Conaway, J. W., Branton, P. E. Degradation of p53 by adenovirus E4orf6 and E1B55K proteins occurs via a novel mechanism involving a Cullin-containing complex // Genes Dev. - 2001. - T. 15, № 23. - C. 3104-3117.

104. Cheng, C. Y., Blanchette, P., Branton, P. E. The adenovirus E4orf6 E3 ubiquitin ligase complex assembles in a novel fashion // Virology. - 2007. - T. 364, № 1. - C. 36-44.

105. Russell, W. C. Update on adenovirus and its vectors // J Gen Virol. - 2000. - T. 81, № Pt 11. -C. 2573-2604.

106. Fessler, S. P., Delgado-Lopez, F., Horwitz, M. S. Mechanisms of E3 modulation of immune and inflammatory responses // Curr Top Microbiol Immunol. - 2004. - T. 273, №. - C. 113135.

107. Flomenberg, P. R., Chen, M., Horwitz, M. S. Characterization of a major histocompatibility complex class I antigen-binding glycoprotein from adenovirus type 35, a type associated with immunocompromised hosts // J Virol. - 1987. - T. 61, № 12. - C. 3665-3671.

108. Lichtenstein, D. L., Toth, K., Doronin, K., Tollefson, A. E., Wold, W. S. Functions and mechanisms of action of the adenovirus E3 proteins // Int Rev Immunol. - 2004. - T. 23, № 12. - C. 75-111.

109. Burgert, H. G., Kvist, S. An adenovirus type 2 glycoprotein blocks cell surface expression of human histocompatibility class I antigens // Cell. - 1985. - T. 41, № 3. - C. 987-997.

110. Spear, P., Wu, M. R., Sentman, M. L., Sentman, C. L. NKG2D ligands as therapeutic targets // Cancer Immun. - 2013. - T. 13, №. - C. 8.

111. McSharry, B. P., Burgert, H. G., Owen, D. P., Stanton, R. J., Prod'homme, V., Sester, M., Koebernick, K., Groh, V., Spies, T., Cox, S., Little, A. M., Wang, E. C., Tomasec, P., Wilkinson, G. W. Adenovirus E3/19K promotes evasion of NK cell recognition by intracellular sequestration of the NKG2D ligands major histocompatibility complex class I chain-related proteins A and B // J Virol. - 2008. - T. 82, № 9. - C. 4585-4594.

112. Schneider-Brachert, W., Tchikov, V., Merkel, O., Jakob, M., Hallas, C., Kruse, M. L., Groitl, P., Lehn, A., Hildt, E., Held-Feindt, J., Dobner, T., Kabelitz, D., Kronke, M., Schutze, S. Inhibition of TNF receptor 1 internalization by adenovirus 14.7K as a novel immune escape mechanism // J Clin Invest. - 2006. - T. 116, № 11. - C. 2901-2913.

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

Lukashok, S. A., Tarassishin, L., Li, Y., Horwitz, M. S. An adenovirus inhibitor of tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis complexes with dynein and a small GTPase // J Virol.

- 2000. - T. 74, № 10. - C. 4705-4709.

Li, Y., Kang, J., Friedman, J., Tarassishin, L., Ye, J., Kovalenko, A., Wallach, D., Horwitz, M. S. Identification of a cell protein (FIP-3) as a modulator of NF-kappaB activity and as a target of an adenovirus inhibitor of tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - T. 96, № 3. - C. 1042-1047.

Li, Y., Kang, J., Horwitz, M. S. Interaction of an adenovirus 14.7-kilodalton protein inhibitor of tumor necrosis factor alpha cytolysis with a new member of the GTPase superfamily of signal transducers // J Virol. - 1997. - T. 71, № 2. - C. 1576-1582.

Kim, H. J., Foster, M. P. Characterization of Ad5 E3-14.7K, an adenoviral inhibitor of apoptosis: structure, oligomeric state, and metal binding // Protein Sci. - 2002. - T. 11, № 5. -C. 1117-1128.

Windheim, M., Burgert, H. G. Characterization of E3/49K, a novel, highly glycosylated E3 protein of the epidemic keratoconjunctivitis-causing adenovirus type 19a // J Virol. - 2002. -T. 76, № 2. - C. 755-766.

Windheim, M., Southcombe, J. H., Kremmer, E., Chaplin, L., Urlaub, D., Falk, C. S., Claus, M., Mihm, J., Braithwaite, M., Dennehy, K., Renz, H., Sester, M., Watzl, C., Burgert, H. G. A unique secreted adenovirus E3 protein binds to the leukocyte common antigen CD45 and modulates leukocyte functions // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, № 50. - C. E4884-4893.

Arnberg, N. Adenovirus E3 protein modulates leukocyte functions // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, № 50. - C. 19976-19977.

Borrego, F., Robertson, M. J., Ritz, J., Pena, J., Solana, R. CD69 is a stimulatory receptor for natural killer cell and its cytotoxic effect is blocked by CD94 inhibitory receptor // Immunology. - 1999. - T. 97, № 1. - C. 159-165.

Wang, H., Kadlecek, T. A., Au-Yeung, B. B., Goodfellow, H. E., Hsu, L. Y., Freedman, T. S., Weiss, A. ZAP-70: an essential kinase in T-cell signaling // Cold Spring Harb Perspect Biol. -2010. - T. 2, № 5. - C. a002279.

Tauber, B., Dobner, T. Molecular regulation and biological function of adenovirus early genes: the E4 ORFs // Gene. - 2001. - T. 278, № 1-2. - C. 1-23.

Ahi, Y. S., Vemula, S. V., Mittal, S. K. Adenoviral E2 IVa2 protein interacts with L4 33K protein and E2 DNA-binding protein // J Gen Virol. - 2013. - T. 94, № Pt 6. - C. 1325-1334.

Mathews, M. B., Shenk, T. Adenovirus virus-associated RNA and translation control // J Virol.

- 1991. - T. 65, № 11. - C. 5657-5662.

Davison, A. J., Benko, M., Harrach, B. Genetic content and evolution of adenoviruses // J Gen Virol. - 2003. - T. 84, № Pt 11. - C. 2895-2908.

Clarke, P. A., Mathews, M. B. Interactions between the double-stranded RNA binding motif and RNA: definition of the binding site for the interferon-induced protein kinase DAI (PKR) on adenovirus VA RNA // RNA. - 1995. - T. 1, № 1. - C. 7-20.

Wahid, A. M., Coventry, V. K., Conn, G. L. Systematic deletion of the adenovirus-associated RNAI terminal stem reveals a surprisingly active RNA inhibitor of double-stranded RNA-activated protein kinase // J Biol Chem. - 2008. - T. 283, № 25. - C. 17485-17493.

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

Bohnsack, M. T., Czaplinski, K., Gorlich, D. Exportin 5 is a RanGTP-dependent dsRNA-binding protein that mediates nuclear export of pre-miRNAs // RNA. - 2004. - T. 10, № 2. - C. 185-191.

Bennasser, Y., Chable-Bessia, C., Triboulet, R., Gibbings, D., Gwizdek, C., Dargemont, C., Kremer, E. J., Voinnet, O., Benkirane, M. Competition for XPO5 binding between Dicer mRNA, pre-miRNA and viral RNA regulates human Dicer levels // Nat Struct Mol Biol. -2011. - T. 18, № 3. - C. 323-327.

Turnell, A. S., Grand, R. J. DNA viruses and the cellular DNA-damage response // J Gen Virol. - 2012. - T. 93, № Pt 10. - C. 2076-2097.

Nemerow, G. R., Pache, L., Reddy, V., Stewart, P. L. Insights into adenovirus host cell interactions from structural studies // Virology. - 2009. - T. 384, № 2. - C. 380-388.

Roelvink, P. W., Lizonova, A., Lee, J. G., Li, Y., Bergelson, J. M., Finberg, R. W., Brough, D. E., Kovesdi, I., Wickham, T. J. The coxsackievirus-adenovirus receptor protein can function as a cellular attachment protein for adenovirus serotypes from subgroups A, C, D, E, and F // J Virol. - 1998. - T. 72, № 10. - C. 7909-7915.

Cohen, C. J., Shieh, J. T., Pickles, R. J., Okegawa, T., Hsieh, J. T., Bergelson, J. M. The coxsackievirus and adenovirus receptor is a transmembrane component of the tight junction // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - T. 98, № 26. - C. 15191-15196.

Bewley, M. C., Springer, K., Zhang, Y. B., Freimuth, P., Flanagan, J. M. Structural analysis of the mechanism of adenovirus binding to its human cellular receptor, CAR // Science. - 1999. -T. 286, № 5444. - C. 1579-1583.

Sirena, D., Lilienfeld, B., Eisenhut, M., Kalin, S., Boucke, K., Beerli, R. R., Vogt, L., Ruedl, C., Bachmann, M. F., Greber, U. F., Hemmi, S. The human membrane cofactor CD46 is a receptor for species B adenovirus serotype 3 // J Virol. - 2004. - T. 78, № 9. - C. 4454-4462.

Segerman, A., Atkinson, J. P., Marttila, M., Dennerquist, V., Wadell, G., Arnberg, N. Adenovirus type 11 uses CD46 as a cellular receptor // J Virol. - 2003. - T. 77, № 17. - C. 9183-9191.

Gaggar, A., Shayakhmetov, D. M., Lieber, A. CD46 is a cellular receptor for group B adenoviruses // Nat Med. - 2003. - T. 9, № 11. - C. 1408-1412.

Marttila, M., Persson, D., Gustafsson, D., Liszewski, M. K., Atkinson, J. P., Wadell, G., Arnberg, N. CD46 is a cellular receptor for all species B adenoviruses except types 3 and 7 // J Virol. - 2005. - T. 79, № 22. - C. 14429-14436.

Wu, E., Fernandez, J., Fleck, S. K., Von Seggern, D. J., Huang, S., Nemerow, G. R. A 50-kDa membrane protein mediates sialic acid-independent binding and infection of conjunctival cells by adenovirus type 37 // Virology. - 2001. - T. 279, № 1. - C. 78-89.

Arnberg, N., Kidd, A. H., Edlund, K., Nilsson, J., Pring-Akerblom, P., Wadell, G. Adenovirus type 37 binds to cell surface sialic acid through a charge-dependent interaction // Virology. -

2002. - T. 302, № 1. - C. 33-43.

Wu, E., Nemerow, G. R. Virus yoga: the role of flexibility in virus host cell recognition // Trends Microbiol. - 2004. - T. 12, № 4. - C. 162-169.

Wu, E., Pache, L., Von Seggern, D. J., Mullen, T. M., Mikyas, Y., Stewart, P. L., Nemerow, G. R. Flexibility of the adenovirus fiber is required for efficient receptor interaction // J Virol. -

2003. - T. 77, № 13. - C. 7225-7235.

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

Burmeister, W. P., Guilligay, D., Cusack, S., Wadell, G., Arnberg, N. Crystal structure of species D adenovirus fiber knobs and their sialic acid binding sites // J Virol. - 2004. - T. 78, № 14. - C. 7727-7736.

Johansson, S. M., Nilsson, E. C., Elofsson, M., Ahlskog, N., Kihlberg, J., Arnberg, N. Multivalent sialic acid conjugates inhibit adenovirus type 37 from binding to and infecting human corneal epithelial cells // Antiviral Res. - 2007. - T. 73, № 2. - C. 92-100.

Lenman, A., Liaci, A. M., Liu, Y., Ardahl, C., Rajan, A., Nilsson, E., Bradford, W., Kaeshammer, L., Jones, M. S., Frangsmyr, L., Feizi, T., Stehle, T., Arnberg, N. Human adenovirus 52 uses sialic acid-containing glycoproteins and the coxsackie and adenovirus receptor for binding to target cells // PLoS Pathog. - 2015. - T. 11, № 2. - C. e1004657.

Spjut, S., Qian, W., Bauer, J., Storm, R., Frangsmyr, L., Stehle, T., Arnberg, N., Elofsson, M. A potent trivalent sialic acid inhibitor of adenovirus type 37 infection of human corneal cells // Angew Chem Int Ed Engl. - 2011. - T. 50, № 29. - C. 6519-6521.

Cashman, S. M., Morris, D. J., Kumar-Singh, R. Adenovirus type 5 pseudotyped with adenovirus type 37 fiber uses sialic acid as a cellular receptor // Virology. - 2004. - T. 324, № 1. - C. 129-139.

Li, E., Brown, S. L., Stupack, D. G., Puente, X. S., Cheresh, D. A., Nemerow, G. R. Integrin alpha(v)beta1 is an adenovirus coreceptor // J Virol. - 2001. - T. 75, № 11. - C. 5405-5409.

Wickham, T. J., Filardo, E. J., Cheresh, D. A., Nemerow, G. R. Integrin alpha v beta 5 selectively promotes adenovirus mediated cell membrane permeabilization // J Cell Biol. -1994. - T. 127, № 1. - C. 257-264.

Campbell, I. D., Humphries, M. J. Integrin structure, activation, and interactions // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. - T. 3, № 3.

Harburger, D. S., Calderwood, D. A. Integrin signalling at a glance // J Cell Sci. - 2009. - T. 122, № Pt 2. - C. 159-163.

Barczyk, M., Carracedo, S., Gullberg, D. Integrins // Cell Tissue Res. - 2010. - T. 339, № 1. -C. 269-280.

Bai, M., Harfe, B., Freimuth, P. Mutations that alter an Arg-Gly-Asp (RGD) sequence in the adenovirus type 2 penton base protein abolish its cell-rounding activity and delay virus reproduction in flat cells // J Virol. - 1993. - T. 67, № 9. - C. 5198-5205.

Mathias, P., Galleno, M., Nemerow, G. R. Interactions of soluble recombinant integrin alphav beta5 with human adenoviruses // J Virol. - 1998. - T. 72, № 11. - C. 8669-8675.

Veesler, D., Cupelli, K., Burger, M., Graber, P., Stehle, T., Johnson, J. E. Single-particle EM reveals plasticity of interactions between the adenovirus penton base and integrin alphaVbeta3 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - T. 111, № 24. - C. 8815-8819.

Stewart, P. L., Nemerow, G. R. Cell integrins: commonly used receptors for diverse viral pathogens // Trends Microbiol. - 2007. - T. 15, № 11. - C. 500-507.

Chiu, C. Y., Mathias, P., Nemerow, G. R., Stewart, P. L. Structure of adenovirus complexed with its internalization receptor, alphavbeta5 integrin // J Virol. - 1999. - T. 73, № 8. - C. 6759-6768.

Shayakhmetov, D. M., Eberly, A. M., Li, Z. Y., Lieber, A. Deletion of penton RGD motifs affects the efficiency of both the internalization and the endosome escape of viral particles containing adenovirus serotype 5 or 35 fiber knobs // J Virol. - 2005. - T. 79, № 2. - C. 10531061.

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

Snijder, J., Reddy, V. S., May, E. R., Roos, W. H., Nemerow, G. R., Wuite, G. J. Integrin and defensin modulate the mechanical properties of adenovirus // J Virol. - 2013. - T. 87, № 5. -C. 2756-2766.

Yousuf, M. A., Zhou, X., Mukherjee, S., Chintakuntlawar, A. V., Lee, J. Y., Ramke, M., Chodosh, J., Rajaiya, J. Caveolin-1 associated adenovirus entry into human corneal cells // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 10. - C. e77462.

Boulant, S., Stanifer, M., Lozach, P. Y. Dynamics of virus-receptor interactions in virus binding, signaling, and endocytosis // Viruses. - 2015. - T. 7, № 6. - C. 2794-2815.

Ortega-Esteban, A., Perez-Berna, A. J., Menendez-Conejero, R., Flint, S. J., San Martin, C., de Pablo, P. J. Monitoring dynamics of human adenovirus disassembly induced by mechanical fatigue // Sci Rep. - 2013. - T. 3, №. - C. 1434.

Martinez, R., Schellenberger, P., Vasishtan, D., Aknin, C., Austin, S., Dacheux, D., Rayne, F., Siebert, A., Ruzsics, Z., Gruenewald, K., Wodrich, H. The amphipathic helix of adenovirus capsid protein VI contributes to penton release and postentry sorting // J Virol. - 2015. - T. 89, № 4. - C. 2121-2135.

Puntener, D., Engelke, M. F., Ruzsics, Z., Strunze, S., Wilhelm, C., Greber, U. F. Stepwise loss of fluorescent core protein V from human adenovirus during entry into cells // J Virol. - 2011. - T. 85, № 1. - C. 481-496.

Maier, O., Wiethoff, C. M. N-terminal alpha-helix-independent membrane interactions facilitate adenovirus protein VI induction of membrane tubule formation // Virology. - 2010. -T. 408, № 1. - C. 31-38.

Wiethoff, C. M., Nemerow, G. R. Adenovirus membrane penetration: Tickling the tail of a sleeping dragon // Virology. - 2015. - T. 479-480, №. - C. 591-599.

Warren, J. C., Cassimeris, L. The contributions of microtubule stability and dynamic instability to adenovirus nuclear localization efficiency // Cell Motil Cytoskeleton. - 2007. - T. 64, № 9. -C. 675-689.

Fay, N., Pante, N. Nuclear entry of DNA viruses // Front Microbiol. - 2015. - T. 6, №. - C. 467.

Suomalainen, M., Nakano, M. Y., Boucke, K., Keller, S., Greber, U. F. Adenovirus-activated PKA and p38/MAPK pathways boost microtubule-mediated nuclear targeting of virus // EMBO J. - 2001. - T. 20, № 6. - C. 1310-1319.

Wodrich, H., Henaff, D., Jammart, B., Segura-Morales, C., Seelmeir, S., Coux, O., Ruzsics, Z., Wiethoff, C. M., Kremer, E. J. A capsid-encoded PPxY-motif facilitates adenovirus entry // PLoS Pathog. - 2010. - T. 6, № 3. - C. e1000808.

Marvin, S. A., Wiethoff, C. M. Emerging roles for ubiquitin in adenovirus cell entry // Biol Cell. - 2012. - T. 104, № 3. - C. 188-198.

Scherer, J., Vallee, R. B. Adenovirus recruits dynein by an evolutionary novel mechanism involving direct binding to pH-primed hexon // Viruses. - 2011. - T. 3, № 8. - C. 1417-1431.

Henaff, D., Salinas, S., Kremer, E. J. An adenovirus traffic update: from receptor engagement to the nuclear pore // Future Microbiol. - 2011. - T. 6, № 2. - C. 179-192.

Cassany, A., Ragues, J., Guan, T., Begu, D., Wodrich, H., Kann, M., Nemerow, G. R., Gerace, L. Nuclear import of adenovirus DNA involves direct interaction of hexon with an N-terminal domain of the nucleoporin Nup214 // J Virol. - 2015. - T. 89, № 3. - C. 1719-1730.

175. Bilkova, E., Forstova, J., Abrahamyan, L. Coat as a dagger: the use of capsid proteins to perforate membranes during non-enveloped DNA viruses trafficking // Viruses. - 2014. - Т. 6, № 7. - С. 2899-2937.

176. Trotman, L. C., Mosberger, N., Fornerod, M., Stidwill, R. P., Greber, U. F. Import of adenovirus DNA involves the nuclear pore complex receptor CAN/Nup214 and histone H1 // Nat Cell Biol. - 2001. - Т. 3, № 12. - С. 1092-1100.

177. Kobiler, O., Drayman, N., Butin-Israeli, V., Oppenheim, A. Virus strategies for passing the nuclear envelope barrier // Nucleus. - 2012. - Т. 3, № 6. - С. 526-539.

178. Bauerle, M., Doenecke, D., Albig, W. The requirement of H1 histones for a heterodimeric nuclear import receptor // J Biol Chem. - 2002. - Т. 277, № 36. - С. 32480-32489.

179. Saphire, A. C., Guan, T., Schirmer, E. C., Nemerow, G. R., Gerace, L. Nuclear import of adenovirus DNA in vitro involves the nuclear protein import pathway and hsc70 // J Biol Chem. - 2000. - Т. 275, № 6. - С. 4298-4304.

180. Le Sage, V., Mouland, A. J. Viral subversion of the nuclear pore complex // Viruses. - 2013. -Т. 5, № 8. - С. 2019-2042.

181. Hindley, C. E., Lawrence, F. J., Matthews, D. A. A role for transportin in the nuclear import of adenovirus core proteins and DNA // Traffic. - 2007. - Т. 8, № 10. - С. 1313-1322.

182. Wodrich, H., Cassany, A., D'Angelo, M. A., Guan, T., Nemerow, G., Gerace, L. Adenovirus core protein pVII is translocated into the nucleus by multiple import receptor pathways // J Virol. - 2006. - Т. 80, № 19. - С. 9608-9618.

183. Gyurcsik, B., Haruki, H., Takahashi, T., Mihara, H., Nagata, K. Binding modes of the precursor of adenovirus major core protein VII to DNA and template activating factor I: implication for the mechanism of remodeling of the adenovirus chromatin // Biochemistry. -2006. - Т. 45, № 1. - С. 303-313.

184. Hoeben, R. C., Uil, T. G. Adenovirus DNA replication // Cold Spring Harb Perspect Biol. -2013. - Т. 5, № 3. - С. a013003.

185. de Jong, R. N., Meijer, L. A., van der Vliet, P. C. DNA binding properties of the adenovirus DNA replication priming protein pTP // Nucleic Acids Res. - 2003. - Т. 31, № 12. - С. 32743286.

186. Hulo, C., de Castro, E., Masson, P., Bougueleret, L., Bairoch, A., Xenarios, I., Le Mercier, P. ViralZone. [Электронный ресурс] // Swiss Institute of Bioinformatics. - 2011. - Режим доступа: http://viralzone.expasy.org/all by species/1940.html.

187. Brenkman, A. B., Breure, E. C., van der Vliet, P. C. Molecular architecture of adenovirus DNA polymerase and location of the protein primer // J Virol. - 2002. - Т. 76, № 16. - С. 82008207.

188. Pjanic, M., Schmid, C. D., Gaussin, A., Ambrosini, G., Adamcik, J., Pjanic, P., Plasari, G., Kerschgens, J., Dietler, G., Bucher, P., Mermod, N. Nuclear Factor I genomic binding associates with chromatin boundaries // BMC Genomics. - 2013. - Т. 14, №. - С. 99.

189. Mysiak, M. E., Bleijenberg, M. H., Wyman, C., Holthuizen, P. E., van der Vliet, P. C. Bending of adenovirus origin DNA by nuclear factor I as shown by scanning force microscopy is required for optimal DNA replication // J Virol. - 2004. - Т. 78, № 4. - С. 1928-1935.

190. Mysiak, M. E., Wyman, C., Holthuizen, P. E., van der Vliet, P. C. NFI and Oct-1 bend the Ad5 origin in the same direction leading to optimal DNA replication // Nucleic Acids Res. - 2004. -Т. 32, № 21. - С. 6218-6225.

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

Mysiak, M. E., Holthuizen, P. E., van der Vliet, P. C. The adenovirus priming protein pTP contributes to the kinetics of initiation of DNA replication // Nucleic Acids Res. - 2004. - T. 32, № 13. - C. 3913-3920.

de Jong, R. N., van der Vliet, P. C., Brenkman, A. B. Adenovirus DNA replication: protein priming, jumping back and the role of the DNA binding protein DBP // Curr Top Microbiol Immunol. - 2003. - T. 272, №. - C. 187-211.

Morris, S. J., Scott, G. E., Leppard, K. N. Adenovirus late-phase infection is controlled by a novel L4 promoter // J Virol. - 2010. - T. 84, № 14. - C. 7096-7104.

Wu, K., Guimet, D., Hearing, P. The adenovirus L4-33K protein regulates both late gene expression patterns and viral DNA packaging // J Virol. - 2013. - T. 87, № 12. - C. 67396747.

Guimet, D., Hearing, P. The adenovirus L4-22K protein has distinct functions in the posttranscriptional regulation of gene expression and encapsidation of the viral genome // J Virol. - 2013. - T. 87, № 13. - C. 7688-7699.

Wu, K., Orozco, D., Hearing, P. The adenovirus L4-22K protein is multifunctional and is an integral component of crucial aspects of infection // J Virol. - 2012. - T. 86, № 19. - C. 1047410483.

Baniecki, M. L., McGrath, W. J., Mangel, W. F. Regulation of a viral proteinase by a peptide and DNA in one-dimensional space: III. atomic resolution structure of the nascent form of the adenovirus proteinase // J Biol Chem. - 2013. - T. 288, № 3. - C. 2081-2091.

Tollefson, A. E., Scaria, A., Hermiston, T. W., Ryerse, J. S., Wold, L. J., Wold, W. S. The adenovirus death protein (E3-11.6K) is required at very late stages of infection for efficient cell lysis and release of adenovirus from infected cells // J Virol. - 1996. - T. 70, № 4. - C. 22962306.

Langley, J. M. Adenoviruses // Pediatr Rev. - 2005. - T. 26, № 7. - C. 244-249.

Bhumbra, N., Wroblewski, M. E. Adenovirus // Pediatr Rev. - 2010. - T. 31, № 4. - C. 173174.

Adhikary, A. K., Banik, U. Human adenovirus type 8: the major agent of epidemic keratoconjunctivitis (EKC) // J Clin Virol. - 2014. - T. 61, № 4. - C. 477-486.

Jhanji, V., Chan, T. C., Li, E. Y., Agarwal, K., Vajpayee, R. B. Adenoviral keratoconjunctivitis // Surv Ophthalmol. - 2015. - T. 60, № 5. - C. 435-443.

Esposito, S., Preti, V., Consolo, S., Nazzari, E., Principi, N. Adenovirus 36 infection and obesity // J Clin Virol. - 2012. - T. 55, № 2. - C. 95-100.

Ponterio, E., Cangemi, R., Mariani, S., Casella, G., De Cesare, A., Trovato, F. M., Garozzo, A., Gnessi, L. Adenovirus 36 DNA in human adipose tissue // Int J Obes (Lond). - 2015. - T., №.

Na, H. N., Hong, Y. M., Kim, J., Kim, H. K., Jo, I., Nam, J. H. Association between human adenovirus-36 and lipid disorders in Korean schoolchildren // Int J Obes (Lond). - 2010. - T. 34, № 1. - C. 89-93.

Ponterio, E., Gnessi, L. Adenovirus 36 and Obesity: An Overview // Viruses. - 2015. - T. 7, № 7. - C. 3719-3740.

Vangipuram, S. D., Sheele, J., Atkinson, R. L., Holland, T. C., Dhurandhar, N. V. A human adenovirus enhances preadipocyte differentiation // Obes Res. - 2004. - T. 12, № 5. - C. 770777.

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

Wang, Z. Q., Cefalu, W. T., Zhang, X. H., Yu, Y., Qin, J., Son, L., Rogers, P. M., Mashtalir, N., Bordelon, J. R., Ye, J., Dhurandhar, N. V. Human adenovirus type 36 enhances glucose uptake in diabetic and nondiabetic human skeletal muscle cells independent of insulin signaling // Diabetes. - 2008. - T. 57, № 7. - C. 1805-1813.

Lumeng, C. N., Deyoung, S. M., Bodzin, J. L., Saltiel, A. R. Increased inflammatory properties of adipose tissue macrophages recruited during diet-induced obesity // Diabetes. - 2007. - T. 56, № 1. - C. 16-23.

Bouwman, J. J., Visseren, F. L., Bouter, K. P., Diepersloot, R. J. Infection-induced inflammatory response of adipocytes in vitro // Int J Obes (Lond). - 2008. - T. 32, № 6. - C. 892-901.

Vendrell, J., Broch, M., Vilarrasa, N., Molina, A., Gomez, J. M., Gutierrez, C., Simon, I., Soler, J., Richart, C. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity // Obes Res. - 2004. - T. 12, № 6. - C. 962-971.

Na, H. N., Nam, J. H. Adenovirus 36 as an obesity agent maintains the obesity state by increasing MCP-1 and inducing inflammation // J Infect Dis. - 2012. - T. 205, № 6. - C. 914922.

Echavarria, M. Adenoviruses in immunocompromised hosts // Clin Microbiol Rev. - 2008. - T. 21, № 4. - C. 704-715.

Runde, V., Ross, S., Trenschel, R., Lagemann, E., Basu, O., Renzing-Kohler, K., Schaefer, U. W., Roggendorf, M., Holler, E. Adenoviral infection after allogeneic stem cell transplantation (SCT): report on 130 patients from a single SCT unit involved in a prospective multi center surveillance study // Bone Marrow Transplant. - 2001. - T. 28, № 1. - C. 51-57.

Florescu, D. F., Hoffman, J. A., Practice, A. S. T. I. D. C. o. Adenovirus in solid organ transplantation // Am J Transplant. - 2013. - T. 13 Suppl 4, №. - C. 206-211.

Robinson, C. M., Singh, G., Henquell, C., Walsh, M. P., Peigue-Lafeuille, H., Seto, D., Jones, M. S., Dyer, D. W., Chodosh, J. Computational analysis and identification of an emergent human adenovirus pathogen implicated in a respiratory fatality // Virology. - 2011. - T. 409, № 2. - C. 141-147.

Wy Ip, W., Qasim, W. Management of adenovirus in children after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Adv Hematol. - 2013. - T. 2013, №. - C. 176418.

Lion, T. Adenovirus infections in immunocompetent and immunocompromised patients // Clin Microbiol Rev. - 2014. - T. 27, № 3. - C. 441-462.

Tucker, S. N., Tingley, D. W., Scallan, C. D. Oral adenoviral-based vaccines: historical perspective and future opportunity // Expert Rev Vaccines. - 2008. - T. 7, № 1. - C. 25-31.

Top, F. H., Jr., Buescher, E. L., Bancroft, W. H., Russell, P. K. Immunization with live types 7 and 4 adenovirus vaccines. II. Antibody response and protective effect against acute respiratory disease due to adenovirus type 7 // J Infect Dis. - 1971. - T. 124, № 2. - C. 155-160.

Pihos, A. M. Epidemic keratoconjunctivitis: A review of current concepts in management // Journal of Optometry. - 2013. - T. 6, № 2. - C. 69-74.

Huang, J., Kadonosono, K., Uchio, E. Antiadenoviral effects of ganciclovir in types inducing keratoconjunctivitis by quantitative polymerase chain reaction methods // Clin Ophthalmol. -2014. - T. 8, №. - C. 315-320.

Yabiku, S. T., Yabiku, M. M., Bottos, K. M., Araujo, A. L., Freitas, D., Belfort Jr, R. [Ganciclovir 0.15% ophthalmic gel in the treatment of adenovirus keratoconjunctivitis] // Arq Bras Oftalmol. - 2011. - T. 74, № 6. - C. 417-421.

224

225

226

227