Первичные и метастатические опухоли надпочечников (клиника, диагностика, лечение, морфологические и биохимические факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Баронин, Анатолий Александрович

• Баронин, Анатолий Александрович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Баронин, Анатолий Александрович

Глава I. ПЕРВИЧНЫЕ И МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ (обзор литературы).

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНЫХ И МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Глава IV. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

Глава V. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ОПУХОЛЯХ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

5.1. Опухоли коркового слоя надпочечника.

5.2. Опухоли мозгового слоя надпочечника.

5.3. Редкие опухоли надпочечника.

5.4. Метастатические опухоли надпочечника.

Глава VI. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГОРМОНАЛЬНОНЕАКТИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИ КОВ

Глава VII. ЭКСПРЕССИЯ АРГИРОФИЛЬНЫХ БЕЛКОВ ОБЛАСТЕЙ ЯДРЫШКОВОГО ОРГАНИЗАТОРА КАК ПОКАЗАТЕЛЬ СТЕПЕНИ ЗРЕЛОСТИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

7.1. Опухоли коркового слоя надпочечников.

7.2. Опухоли мозгового слоя надпочечников.

Глава VIII. ИНГИБИТОР АПОПТОЗА - РАСТВОРИМЫЙ Fas-АНТИГЕН (sFas) и ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ (VEGF) В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

8.1. Растворимый Fas-антиген (sFas).

8.2. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Глава IX. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ.

9.1. Дифференциально-диагностическая значимость суточной экскреции общих 17-КС в моче больных первичными и метастатическими опухолями надпочечников.

9.2. Экскреция катехоламинов у больных первичными и метастатическими опухолями надпочечников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичные и метастатические опухоли надпочечников (клиника, диагностика, лечение, морфологические и биохимические факторы прогноза)»

Актуальность проблемы. Первичные опухоли надпочечников относятся к одному из важных и трудных в диагностическом и лечебном плане разделов клинической онкологии. Среди всех злокачественных новообразований злокачественные опухоли надпочечников составляют 0,06% и представляют наименее изученный раздел клинической онкологии [7, 45, 89, 166, 262, 375]. Эти заболевания объединяют группу различных морфологических вариантов опухолей, в число которых входят гормональноак-тивные новообразования надпочечников [3, 45, 48, 114]. Общепринято классифицировать опухоли надпочечников на доброкачественные и злокачественные. Это имеет важное практическое значение относительно прогноза заболевания, так как хирургическое удаление доброкачественной опухоли ведет к полному выздоровлению, тогда как прогноз при злокачественных новообразованиях сомнителен [75, 82].

При этом морфологические признаки злокачественности опухолей надпочечников дискутируются до настоящего времени [20, 38, 244, 262, 365]. Вместе с тем, некоторые авторы указывают на корреляционную связь размера опухоли и прогноза заболевания, а при массе опухоли надпочечника более 100 г прогноз считается неблагоприятным, даже в случаях доброкачественного гистологического ее строения. Особое внимание заслуживают гормонально-неактивные опухоли надпочечников, т.н. "инциден-таломы", которые являются наименее изученным разделом клинической онкологии, что связано в первую очередь с трудностями их первичной диагностики и последующей морфологической верификации новообразований этой локализации [65, 91, 130].

Несмотря на то, что хирургический метод лечения опухолей надпочечников остается ведущим и само установление диагноза уже является показанием к хирургическому вмешательству, до настоящего времени нет единого мнения относительно объема хирургического вмешательства, выбора операционного доступа, особенностей ведения больных в пред- и послеоперационном периодах [55, 211; 326]. Кроме того, очень важен анализ причин ранних и поздних осложнений хирургического метода лечения первичных и метастатических опухолей надпочечников [137]. Два обстоятельства особенно затрудняют правильную диагностику гормонально-неактивных опухолей надпочечников. Во-первых, сложность гистогенеза надпочечников, так как они развиваются из эпителиальной, эндокринной и нервной тканей [140], что обусловливает развитие в них гистогенетически различных опухолей в том числе и сложного (смешанного) клеточного состава, обладающих различным морфологическим строением, клиническим течением, прогнозом и требующих различных лечебных мероприятий. Во-вторых, общепринятые морфологические критерии зрелости опухоли (ати-пия клеток и ядер, полиморфизм гистологического строения, митотическая активность, прорастание в капсулу или сосуды) не всегда указывают на злокачественный характер новообразований надпочечников. Таким образом, опухоли надпочечников обладают как клиническими, так и морфологическими особенностями, связанными с многообразием гистогенеза, функциональной активности, строения этой железы [130]. Правильный диагноз опухоли надпочечника окончательно может быть решен на основании анализа клинических, лабораторных и морфологических результатов исследования, однако многие аспекты каждого из разделов нуждаются в дальнейшем изучении.

Работ, посвященных изучению диагностики, клиническому течению и прогнозу первичных опухолей надпочечников, достаточно много, однако только некоторые из них касаются вопросов, связанных с патогенетическими механизмами развития, роста, инвазии и метастазир звания, оценкой эффективности проводимого лечения и прогнозом заболевания на основании анализа современных биохимических и молекулярно-эндокринологических критериев.

Особого внимания в последнее время заслуживают морфологические исследования, которые на основании органо-, ткане- и цитоспецифических признаков позволяют провести анализ гистогенетической принадлежности и степени дифференцировки опухолевых клеток новообразований надпочечников [20, 73, 262, 280]. Также большое значение в клиническом течении и прогнозе первичных новообразований надпочечников имеет оценка их пролиферативной активности на основании изучения активности кислых белков ядрышкового организатора [100]. Иммуногистохимические маркеры позволяют провести анализ гистогенетического происхождения различных гистологических компонентов опухолей надпочечников, что имеет важное значение относительно особенностей клинического течения этих новообразований.

Известно, что в механизмах роста опухолей большую роль играют гормоны и полипептидные факторы роста. За последние годы много достигнуто в понимании того, какие именно из них и с помощью каких механизмов оказывают свое действие на клетки опухоли. Так, в последние годы пристальное внимание исследователей привлекает изучение механизмов запрограммированной гибели клетки (апоптоза) - одного из важных физиологических процессов, необходимых для поддержания постоянного клеточного состава органов и тканей и удаления аутореактивных клеток и клеток, прошедших жизненный цикл [135, 233, 278]. Относительно недавно стало известно, что активное участие в этих процессах, как в нормальных; так и в патологически измененных биологических тканях, принимает Fas/Apo-l/CD95 - гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганд - FasL. Fas экспрессируется многими нормальными тканями, в том числе и надпочечниками, а также вирусинфицированными и опухолевыми клетками, в то время как FasL - преимущественно активированными лимфоцитами. Растворимый Fas (sFas) - продукт альтернативного сплайсинга, ингибирующий цитотоксическое действие FasL. Исследователи полагают, что патогенез ряда заболеваний, в том числе и опухолей надпочечников, их усиленный рост - результат дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптоза.

Большой интерес в последнее время привлекают работы по изучению неоангиогенеза в первичных опухолях [297]. Стало известно, что не-оангиогенез, или формирование новых микрососудов на основе существующей в ткани сосудистой сети, необходим для роста первичной опухоли и развития метастазов. В регуляции ангиогенеза тем или иным образом участвуют многие известные факторы роста и цитокины, такие как основные и кислые факторы роста фибробластов (БвРЬ и БвРа), эпидермальный фактор роста (РОБ), а- и (3-трансформирующие факторы роста (ТвР), тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных кле-ток/тимидинфосфорилаза, фактор некроза опухолей, интерлейкины [225, 316]. Однако, важнейшим положительным регулятором ангиогенеза бесспорно является фактор роста эндотелия сосудов (\HEGF), называемый также фактором проницаемости сосудов [191]. Уникальность этого фактора заключается в том, что, в отличие от всех других факторов роста, он обладает митогененной активностью только по отношению к эндотелиаль-ным клеткам. Следовательно, оценка активности процессов ангиогенеза в опухоли может рассматриваться как один из маркеров, характеризующих биологическое "поведение" новообразования и, в частности, его инвазив-ный рост и метастатический потенциал, что определяет клиническое течение и прогноз заболевания. Изучение УЕОБ позволит выявить опухоли надпочечников, которые отличаются повышенной продукцией этого фактора роста, что может иметь значение в прогнозе заболевания. Представляет также интерес сравнительное изучение продукции УЕвР при первичных и метастатических опухолях надпочечников.

Таким образом, ряд неизученных вопросов клиники, диагностики и хирургического лечения злокачественных опухолей надпочечников определяет актуальность настоящего исследования, а проблема изучения современных морфологических, биохимических и молекулярноэндокринологических критериев в клиническом течении и прогнозе первичных и метастатических опухолей надпочечников может иметь практическое значение для разработки новых патогенетических методов терапии данных заболеваний.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведение анализа клинических и инструментальных методов диагностики, возможностей хирургического лечения и его осложнений у больных первичными и метастатическими опухолями надпочечников с учетом морфологических, биохимических, эндокринологических и моле-кулярно-биологических критериев, характеризующих особенности биологического поведения опухоли, с целью повышения эффективности терапии и оценки прогноза.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести анализ значимости клинических, инструментальных и лабораторных методов в диагностике и дифференциальной диагностике первичных и метастатических опухолей надпочечников.

2. Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения больных злокачественными новообразованиями надпочечников с учетом локализации, распространенности процесса и гистологического строения опухоли.

3. На основании органо-, ткан е- и цитоспецифических признаков провести анализ гистогенетической принадлежности и степени дифференцировки опухолевых клеток новообразований надпочечников.

4. На основании изучения активности кислых белков ядрышкового организатора оценить пролиферативную активность опухолей надпочечников.

5. С помощью иммуногистохимических маркеров изучить гистогенетиче-ское происхождение различных гистологических компонентов опухолей надпочечников.

6. Выявить иммуногистохимические и электронномикроскопические критерии в дифференциальной диагностике и определении гистогенеза различных морфологических компонентов опухолей надпочечников. На основании изучения активности кислых белков ядрышковых организаторов выявить механизм, регулирующий скорость роста опухолевых клеток рака надпочечников, определяющий прогноз заболевания и клиническое его течение.

7. Представить данные сравнительного анализа концентрации ингибитора апоптоза - растворимого БаБ-антигена в сыворотке крови больных злокачественными и доброкачественными новообразованиями надпочечников и выявить его связь с клиническим течением, морфологическими особенностями строения опухоли и прогнозом заболевания, а также экскрецией ка-техоламинов (адреналина, норадреналина и дофамина).

8. Провести сравнительный иммуноферментный анализ продукции фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных первичными опухолями и гиперпластическими процессами в надпочечниках, а также выявить его связь с уровнем ингибитора апоптоза - растворимым Раэ-антигеном.

9. Указать клинические, морфологические, биохимические, молекулярно-биологические критерии диагностики и оценки прогноза злокачественных опухолей надпочечников, а также выделить опухоли, которые отличаются уровнем экспрессии выше указанных биохимических, эндокринологических и молекулярно-биологических показателей, что может иметь значение для выделения различных патогенетических вариантов заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Современные иммуногистохимические и электронномикроскопические методы позволили получить новые критерии в дифференциальной диагностике и определении гистогенеза различных морфологических компонентов опухолей надпочечников, а на основании изучения активности кислых белков ядрышковых организаторов выявлен механизм, регулирующий скорость роста опухолевых клеток рака надпочечников, определяющий прогноз заболевания и клиническое его течение.

Впервые проведено сравнительное определение содержания ингибитора апоптоза - растворимого БаБ-антигена в сыворотке крови больных опухолями и гиперпластическими процессами в надпочечниках с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания и обнаружена прямая корреляционная связь между содержанием эРаБ и возрастом больных, а наиболее высокие уровни его отмечены в сыворотке крови больных феохромоцитомой м альдостерон-продуцирующей аденомой по сравнению с группой контроля. У больных адренокортикальным раком отмечено повышение продукции растворимого БаБ-антигена в сыворотке крови с увеличением размеров опухоли. У больных феохромоцитомой не обнаружено корреляции между содержанием Браэ в сыворотке крови и уровнем экскреции катехоламинов. Показано, что определение в моче показателей экскреции катехоламинов (адреналина, норндреналина, дофамина), 17-кетостероидов следует считать важными маркерами в дифференциальной диагностике гормональноактивных опухолей коркового и мозгового слоев надпочечников.

У большинства больных при новообразованиях надпочечников обнаружены более высокие уровни \rEGF в сыворотке крови женщин, по сравнению с контролем. Повышенное содержание УЕвР в крови больных адренокортикальным раком указывает на возможную роль данного фактора роста в механизмах неоангиогенеза этих опухолей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование представляет интерес для практических онкологов, так как в работе предложены рекомендации по значимости кли-нико-инструментальных и лабораторных методов диагностики опухолей надпочечников, ведению больных в предоперационном периоде, особенно с гормональноактивными опухолями коркового и мозгового слоя надпочечников; определены показания для выбора хирургического доступа при операциях на первичных и метастатических опухолях надпочечников.

В настоящее время нет достаточно надежных гистологических различий между доброкачественными (феохромоцитомами) и злокачественными (феохромобластомами) опухолями из клеток мозгового слоя надпочечников. Клеточный и ядерный полиморфизм, атипия, дискомплексация гистологических структур, некрозы, кровоизлияния, признаки инвазии в сосуды и капсулу, выраженные в той или иной степени, могут встречаться как в феохромоцитомах, так и в феохромобластомах. Доказано, что определение соотношения в опухоли мозгового слоя надпочечников ультра-структурно дифференцированных и недифференцированных клеток может указывать на степень их зрелости. Более высокий злокачественный потенциал данных новообразований характеризует преобладание в опухоли количества ультраструктурно недифференцированных клеток по сравнению с числом ультраструктурно дифференцированных клеток.

Показано, что электронная микроскопия может быть использована для уточнения степени злокачественности опухолей мозгового слоя надпочечников, для проведения дифференциальной диагностики анапластиче-ских опухолей коры надпочечников и в дифференциальной диагностике первичных опухолей надпочечников и метастатического их поражения. Вместе с тем, размеры гормональнонеактивных адренокортикальных раков, степень их клеточного и ядерного полиморфизма, атипия гистологического строения, частота митозов, наличие некрозов, фиброза, отложений извести, лимфоидная инфильтрация стромы не оказывают существенного влияния на продолжительность жизни больных. Относительное прогностическое значение имеет степень инвазии адренокортикальных раков в капсулу опухоли надпочечника, в кровеносные и лимфатические сосуды. Однако и этот фактор не всегда является определяющим. Обнаружено также, что гормональнонеактивные аденомы отличаются от соответствующих раков меньшими размерами, выраженной капсулой, относительным полиморфизмом и атипией клеток и ядер, образованием трабекуляр-ных железистоподобных и альвеолярных структур, однако в аденомах могут встречаться участки дискомплексии, а иногда и явления инвазии. Поэтому электронная микроскопия является более надежным методом определения прогноза адренокортикальных раков, а благоприятный прогноз и высокие показатели' выживаемости характерны для больных с преобладанием в опухоли ультраструктурно дифференцированных клеток.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции научных сотрудников хирургических отделений абдоминальной онкологии и диагностики опухолей, лабораторий клинической биохимии и цитологии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии, лаборатории молекулярно-биологических методов исследований НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 21 мая 2002 года.

Материалы диссертационной работы доложены на: II съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000г.); V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000г.); конференции "Новое направление в науке о патологии клетки в начале XXI века" (Москва, 2000г.); VIII и IX Российском Национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 2001, 2002гг.); V ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2001г.); Европейской школе по онкоурологии (Москва, 2001г.); II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001г.); IV Всероссийском съезде клинических цитологов (Москва, 2001г.); 12-м Международном Конгрессе по антираковой терапии (Париж, 2002г.); Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики BMA и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е.Владимирова (Санкт-Петербург, 2002г.); конференции "Проблемы патологии сосудов у онкологических больных" (Челябинск, 2002г.).

Публикции. По материалам диссертации опубликовано 23 научные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, включающей описание материалов и методов, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Общий объем диссертации составляет 263 страниц машинописи. Список литературы включает 142 отечественных и 235 зарубежных авторов. Диссертация иллюстриро

Заключение диссертации по теме «Онкология», Баронин, Анатолий Александрович

ВЫВОДЫ

1. В настоящее время нет достаточно надежных гистологических различий между доброкачественными (феохромоцитомами) и злокачественными (фео-хромобластомами) опухолями из клеток мозгового слоя надпочечников. Клеточный и ядерный полиморфизм, атипия, дискомплексация, некрозы, кровоизлияния, признаки инвазии в сосуды и капсулу, выраженные в той или иной степени, могут встречаться как в феохромоцитомах, так и в феохромобластомах.

2. Для уточнения степени злокачественности опухолей надпочечников, проведения дифференциальной диагностики опухолей коркового и мозгового слоя, а так же дифференциальной диагностики первичных опухолей надпочечников и их метастатического поражения может быть использована электронная микроскопия.

3. Соотношение в опухолях ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных клеток как мозгового, так и коркового слоя надпочечников может указывать на степень их зрелости. Более высокий злокачественный потенциал этих новообразований характеризуется преобладанием в опухоли количества ультраструктурно недифференцированных клеток по сравнению с числом ультраструктурно дифференцированных клеток.

4. Использование иммуногистохимического исследования с антителами к хромогранину А, синаптофизину, цитокератину 8 и панцитокератину может быть рекомендовано в неясных случаях для верификации опухолей мозгового или коркового слоев надпочечников. Иммуногистохимическое исследование целесообразно использовать так же для уточнения природы метастазов в надпочечники, особенно при невыявленном первичном очаге.

5. Исследование аргирофильных белков ядрышкового организатора позволило установить четкую связь степени экспрессии этих белков с уровнем злокачественности опухоли. Оказалось, что чем выше экспрессия аргирофильных белков, тем выше злокачественность опухоли и хуже прогноз заболевания.

6. Исследование ингибитора апоптоза - растворимого Баз-антигена в сыворотке крови показало более частое (67-100%) его выявление у больных опухолями надпочечников по сравнению с практически здоровыми людьми (28%). У преобладающего числа обследованных пациентов (60%) концентрация растворимого Бав-антигена была выше этого показателя в контрольной группе.

7. Обнаружена прямая корреляционная связь между содержанием растворимого Баз-антигена и возрастом больных. Наиболее высокие уровни его отмечены в сыворотке крови больных феохромоцитомой (3,0±1,2 нг/мл) и альдосте-рон-продуцирующей аденомой (2,5±0,5 нг/мл). У больных феохромоцитомами не обнаружено корреляции между содержанием растворимого Баз-антигена в сыворотке крови и уровнем суточной экскреции катехоламинов. У больных ад-ренокортикальным раком отмечено повышение продукции растворимого Баэ-антигена в сыворотке крови с увеличением размеров опухоли.

8. У большинства больных новообразованиями надпочечников обнаружены более высокие уровни УЕвБ в сыворотке крови женщин, по сравнению с контролем. Показатели УЕвБ имеют связь с гистогенезом опухолей надпочечников, а повышенное содержание УЕвБ в крови больных адренокортикальным раком указывает на возможную роль данного фактора роста в механизмах ан-гиогенеза этих опухолей.

9. Основные варианты гормональнонеактивных опухолей надпочечников (вне зависимости от их гистологического строения) не имеют специфических особенностей клинического течения. Наиболее типичными симптомами являются: наличие пальпаторно определяемой опухоли (45,6%), общая слабость (39,6%), боли в правом или левом подреберье (37,3%), поясничной области (24,8%), повышение артериального давления (34,3%), периодические подъемы температуры тела (28,3%), похудание (10,6%).

10. В топической диагностике опухолей надпочечников ведущую роль играют УЗИ и КТ, однако при увеличении размеров опухоли чувствительность этих методов снижается с 92,3% до 30% при УЗИ и с 85,6% до 14,4% соответственно при КТ. При значительных размерах опухоли наиболее информативным является ангиография, которая позволяет установить правильный топический диагноз в 92,6%. Как дополнительный уточняющий метод в неясных случаях может быть использована МРТ. Завершающим этапом предоперационного обследования должно быть цитологическое исследование биопсийного материала, полученного при пункции опухоли под контролем УЗИ или КТ, точность которого составила 89,4%.

11. Ведущим методом лечения первичных опухолей надпочечников является хирургический. Операбельность составила 91,8%, резектабельность - 81,4%. Наилучшим операционным доступом, особенно при опухолях больших размеров и при вовлечении в опухолевый процесс нижней полой вены, является аб-доминоторакофренотомия, при которой создаются наиболее оптимальные условия оперирования с широким обзором удаляемой опухоли, зон регионарного метастазирования, окружающих органов и магистральных сосудов. Химиотерапия и лучевое лечение первичных злокачественных опухолей надпочечников в некоторых случаях дают лишь симптоматическое улучшение, не влияя на общую продолжительность жизни.

12. Изучение отдаленных результатов показало, что они зависят от морфологического строения опухоли. Так при аденомах коры надпочечников 5-летняя выживаемость составила 69,0% (из 16 больных 3 выбыли из под наблюдения и 3 умерли первые 2-4 года от интеркуррентных заболеваний). При адренокорти-кальных раках общая 5-летняя выживаемость равнялась 47,8% (безрецидивная -41,4%). При феохромоцитомах 5-летняя выживаемость составила 63,0%, а при феохромобластомах - 58,3%.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Опухоли надпочечников // Справочник по онкологии под ред. Н.Н.Трапезникова и И.В.Поддубной. Издание 4-е.-М.-1996.-с.328-332.

2. К вопросу о хирургическом лечении опухолей надпочечников // Вопросы онкологии.-1998.-т.44,№5.-с.541-545 (в соавторстве с А.А.Клименковым,

222

B.Ю.Сельчуком, С.Н.Нередом, А.Б.Итиным, Г.И.Губиной, В.И.Кулаевской, Н.Е.Захаровой, А.Х.Гейдаровым, О.В.Горбуновым, В.В.Вахоцким).

3. Дискуссионные вопросы хирургического лечения опухолей надпочечников // Тезисы доклада на II съезде онкологов стран СНГ.-Киев.-2000.-с. 1148 (в соавторстве с В.Ю.Сельчуком, А.А.Клименковым, А.Б.Итиным, А.А.Вишняковым).

4. Дискуссионные вопросы хирургического лечения первичных опухолей надпочечников // Тезисы доклада на V Всероссийском съезде онкологов.-Казань.-2000.-с.450-452 (в соавторстве с А.А.Клименковым, В.Ю.Сельчуком, А.Б.Итиным, С.Н.Нередом).

5. Роль иммунногистохимии и электронной микроскопии в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников // Труды конференции «Новое направление в науке о патологии клетки в начале XXI века».-М.-2000.-с.28-30 (в соавторстве с Н.А.Пробатовой, Е.А.Смирновой, М.И.Бронштейн,

C.В.Петровым).

6. Аргирофильные белки области ядрышковых организаторов (БОЯОР) при доброкачественных и злокачественных опухолях коркового слоя надпочечников // В материалах II конгресса онкологов закавказских государств.-Баку.-2001.-c.74 (в соавторстве с И.А.Букаевой, Е.А.Смирновой, Н.Т.Райхлиным).

7. Фактор роста эндотелия сосудов в крови больных новообразованиями коры надпочечников // В материалах VIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-2001.-с.ЗЮ (в соавторстве с Н.Е.Кушлинским, Л.Т.Лякиной, Г.А.Поляковой, О.О.Богатыревым).

8. Diagnostic value of AgNORs in endocrine tumors: a study in a series of thyroid and adrenal tumors // Virchows Archiv.-2001.-Vol.439,№3.-p.398 (в соавторстве с I.Bukaeva, E.Smirnova, N.Probatova, F.Pavlovskaya, M.Makanin, N.Raiklin).

9. Diagnostic value of morphologic immunohistochemical and ultrastructural studies in gland tumours // Virchows Archiv.-2001.-Vol.439,№3.-p.390 (в соавторстве с E.Smirnova, N.Probatova, N.Raiklin, M.Bronstein, S.Petrov, I.Bukaeva).

10. APUD-system tumours - ultrastructural diagnosis and prognosis // Vir-chows Archiv.-2001 .-Vol.439,№3.-p.389 (в соавторстве с N.Raiklin, E.Smirnova, N.Probatova, B.Bebesov, X.Badaljan, O.Tshistjakova, M.Bronstein, I.Bukaeva).

11. Метастазы рака почки в надпочечник. Роль адреналэктомии. Уроло-гия.-2002.-№2.-с.35-42 (в соавторстве с В.Б.Матвеевым).

12. Ингибитор апоптоза - растворимый Fas-антиген (sFas) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) при опухолях надпочечников // В материалах V ежегодной Российской онкологической конференции.-Москва.-2001.-е. 169 (в соавторстве с Т.А.Бритвиным, Г.А.Поляковой, С.Г.Аббасовой, О.П.Богатыревым, В.М.Липкиным, А.П.Калининым, Н.Е.Кушлинским).

13. Сравнительное исследование уровней растворимого Fas-антигена в сыворотке крови больных опухолями и опухолеподобными поражениями надпочечников // Бюлл.экспер.биол.мед.-2002.-т.132,№8.-с. 197-201 (в соавторстве с Н.Е.Кушлинскийм, Т.А.Бритвиным, Г.А.Поляковой, С.Г.Аббасовой, О.П.Богатыревым, В.М.Липкиным, А.П.Калининым).

14. Дооперационная цитологическая диагностика опухолей надпочечников // В материалах IV Всероссийского съезда клинических цитологов.-Новости клинической цитологии России.-2001.-т.5,№1-2.-с.Ю0 (в соавторстве с О.В.Чистяковой, В.Н.Богатыревым, Е.А.Смирновой).

15. Comparative study of sFas levels in the sera of patients with adrenal gland tumors and hyperplastic processes // Twelfth international congress on anti-cancer treatment-Proceeding book.-Paris.-2002.-p.244 (в соавторстве с N.E.Kushlinsky, T.A.Britvin, G.A.Polyakova, S.G.Abbasova, D.A.Pirogov, V.Yu.Seltchuck, O.P.Bogatyryev, V.M.Lipkin, A.P.Kalinin).

16. Ингибитор апоптоза - растворимый Fas-антиген в сыворотке крови больных новообразованиями и гиперпластическими процессами коркового и мозгового слоя надпочечников // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции, посвященной 110-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ВМА и 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Г.Е.Владимирова. - Санкт-Петербург.-2002.-с.46-47 (в соавторстве с

Н.Е.Кушлинским, Г.А.Поляковой, Т.А.Бритвиным, С.Г.Аббасовой, В.Ю.Сельчуком, А.П.Калининым).

17. Фактор роста эндотелия^сееудов (УЕОБ) в сыворотке крови больных новообразованиями надпочечников // В материалах конференции «Проблемы патологии сосудов у онкологических больных».-Челябинск.-2002.-с.64 (в соавторстве с Н.Е.Кушлинским, Л.Т.Лякиной, Г.А.Поляковой, Т.А.Бритвиным, О.П.Богатыревым).

18. Рак коры надпочечника // Российский онкологический журнал.-2002.-№2.-с.4-8 (в соавторстве с А.А.Клименковым, В.Ю.Сельчуком, Г.И.Губиной, А.Х.Гейдаровым, С.Н.Нередом, Д.А.Пироговым).

19. Ультраструктурные критерии степени злокачественности опухолей мозгового слоя надпочечников // Бюлл.экспер.биол.-2002.-№5.-с.442-446 (в соавторстве с Н.Т.Райхлиным, Е.А.Смирновой, Н.А.Пробатовой, М.И.Бронштейн, О.В.Чистяковой, И.А.Букаевой).

20. Изучение механизмов апоптоза в первичных опухолях и при гиперпластических процессах надпочечников - основа разработки новых методов их патогенетической лекарственной терапии // Тезисы докладов на IX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля, 2002г.).-с.255 (в соавторстве с Н.Е.Кушлинским, Г.А.Поляковой, С.Г.Аббасовой, Т.А.Бритвиным).

21. Сравнительное исследование уровней растворимого БаБ-антигена (эБаз) в сыворотке крови больных опухолями и опухолеподобными поражениями надпочечников // Бюлл. экспер. биол.-2002.-№9.-с.542-550 (в соавторстве с Н.Е.Кушлинским, Т.А.Бритвиным, Г.А.Поляковой, С.Г.Аббасовой, Р.С.Тишениной, Г.С.Молчановой, В.Ю.Сельчуком, Д.А.Пироговым, О.П.Богатыревым, В.М.Липкин, А.П.Калининым).

22. Экспрессия аргирофильных белков областей ядрышкового организатора как показатель степени зрелости доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечника // Архив патологии.-2002.-т.64.-№3.-с.26-30 (в соавторстве с Н.Т.Райхлиным, И.А.Букаевой, Н.А.Пробатовой, Е.А.Смирновой, М.И.Бронштейн).

23. Иммуногистохимическая идентификация гормональноактивных опухолей надпочечника// Вопросы онкологии.-2002.-т.48.-№6.-с.684-690 (совместно с Райхлиным Н.Т., Смирновой Е.А., Пробатовой H.A., Петровым C.B.).

226

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В конце каждой главы подведены итоги полученных результатов, дан их подробный анализ и сделано соответствующее заключение. В этом разделе суммированы в наиболее общем виде основные положения проведенной работы.

В основу диссертационной работы положены данные клинических наблюдений за 169 больными первичными и метастатическими опухолями надпочечников. Среди наблюдавшихся больных мужчин было 85 (50,3%), женщин

- 84 (49,7%). Возраст мужчин колебался от 15 до 72 лет, средний возраст составил 46,2 ±1,6 лет. Возраст женщин колебался от 22 до 71, средний возраст составил 43,1 ±1,8 лет. Наиболее часто опухоль диагностировалась в возрасте от 31 до 60 лет - 137 больных (81,1%). У 85 (50,3%) пациентов опухоль локализовалась в левом надпочечнике, у 80 (47,3%) - правом и в 4 наблюдениях (2,4%) было синхронное двухстороннее поражение надпочечников.

У 135 больных были первичные опухоли надпочечников. Опухоли коркового слоя надпочечников были у 102 больных (75,6%): аденома надпочечника диагностирована у 16 (15,7%) пациентов, рак коры надпочечника - у 86 (84,3%). У 24 (17,8%) больных были опухоли мозгового слоя: феохромоцитома у 13 (54,2%) пациентов и злокачественная феохромоцитома (феохромобласто-ма) - в 11 (45,8%) наблюдениях. У 9 (6,7%) больных были "редкие" опухоли: у 3 больных это была параганглиома, у 3 - ганглионеврома и по одному наблюдению миелолипомы, лимфангиомы и лимфосаркомы. Как правило первичные опухоли надпочечников были больших размеров. Так у 114 (84,4%) пациентов размеры опухоли превышали 5 см в диаметре, достигая в некоторых случаях 30

- 40 см.

У 34 (20,1%) больных были метастатические опухоли надпочечников. Наиболее часто метастазы в надпочечник диагностированы при раке почки (17

- 50,0%), затем раке легкого (7 - 20,6%), меланоме (4 - 11,8%) и раке толстой кишки (4-11,8%). По одному наблюдению метастазов в надпочечник выявлено при ангиосаркоме и хондросаркоме. Из этой группы больных 16 (47,1%) пациентам лечение основного заболевания проведено ранее, еще 13 (38,3%) - основное заболевание лечилось синхронно с адреналэктомией. У 2 больных основной источник заболевания не был выявлен, еще в 2 наблюдениях вследствие распространенности опухолевого процесса специфическое лечение не проводилось. У одного больного лечение основного заболевания проведено без ад-реналэктомии.

При поступлении в стационар 143 (84,6%) из 169 больных предъявляли различные жалобы. Наиболее частой (77 больных - 45,6%) была жалоба на наличие опухоли, которая расценивалась как смещаемая или ограниченно смещаемая у 58 (34,2%) больных и, как правило, была плотно-эластической или эластической консистенции (36,7%). 63 пациента (37,3%) жаловались на боли различной интенсивности в правом или левом подреберье и 42 (24,9%) больных беспокоили боли в поясничной области.

Нередко больные жаловались: на повышение артериального давления (58 человек - 34,3%); общую слабость (67 человек - 39,6%); периодические подъемы температуры тела (31 человек - 28,3%); похудание (18 человек - 10,6%).

Из 169 пациентов у 63 (37,3%) имелась выраженная сопутствующая патология, в основном сердечно-сосудистой и легочной систем. Так, у 31 больного (18,3%) выявлена гипертоническая болезнь, у 16 (9,5%) - ишемическая болезнь сердца. У 15 (8,9%) была эмфизема легких и у 14 (8,3%) диагностирован пневмосклероз.

Известные и общедоступные методы диагностики опухолей надпочечников имеют свои преимущества и недостатки.

Топическую диагностику начинали с ультразвукового исследования, которое проводили на поликлиническом этапе и выполнено 134 больным. Основным признаком, позволяющим диагностировать опухоль надпочечника, было наличие опухолевого образования в проекции надпочечника.

При раке коры надпочечника это образование, как правило, было размерами более 4 см, округлой формы (43,4%). Контуры опухоли были четкими и неровными (75,0%). Неоднородная внутренняя структура встретилась в 96,8% а

210 ' наблюдений. Следует отметить, что с увеличением размеров опухоли достоверность топического диагноза снижалась. Если чувствительность метода при размерах опухоли до 10 см равнялась 92,3%, то при размерах свыше 20 см она составила 30%.

При аденомах коры надпочечника выявлялись следующие признаки: достоверно чаще опухоли были меньших размеров (до 4 см - 89,7%), округлой формы (74,1%), имели четкие, ровные контуры и в 74,1% наблюдений выявлялась капсула опухоли.

Опухоли мозгового слоя характеризовались округлой формой, контуры их были четкие, ровные. Структура в 88,9%) была неоднородной. Более чем в половине наблюдений (55,6%) выявлялись зоны без отражения, что соответствовало жидкость содержащим участкам и являлось отличительной особенностью опухолей мозгового слоя. Во всех случаях определялась капсула опухоли.

Метастазы в надпочечник характеризовались достаточно небольшими размерами, четкими неровными контурами (65,6%), округлой формой (60,6%) и неоднородной структурой (82,0%).

С целью подтверждения диагноза "опухоль надпочечника" следующим этапом обследования была рентгеновская компьютерная томография, которая выполнена 121 больному. Основной задачей КТ было не столько определение наличия опухоли, сколько уточнение ее природы, исходной локализации, возможной связи с прилежащими органами и сосудами, наличие отдаленных метастазов.

Рак коры надпочечника на КТ у 39 (32,2%) характеризовался наличием округлого, четко очерченного образования, расположенного над верхним полюсом почки. У 23 (19,0%) больных опухоль имело овальную форму и у 13 (10,7%) - неправильную форму. На серии срезов у 41 (33,9%) больного опухоль со всех сторон была окружена плотной капсулой, которая у 3 (2,5%) больных имела прерывистый характер.

У 30 (24,8%>) больных опухоли коркового слоя надпочечника имели ровные контуры, а у 37 (30,6%) - полициклический характер. При этом создавалась впечатление, что опухоль надпочечника состоит из нескольких узлов, покрытых единой капсулой.

Структура стромы опухолей коркового слоя надпочечников у 35 (28,9%) больных имела относительно гомогенный вид. У 39 больных (32,2%) она имела неоднородную структуру за счет наличия в ней обширных бесформенных псевдокистозных полостей.

Одним из важных и часто встречающихся (61,1%) на КТ симптомов, характерных для адренокортикального рака является наличие в массиве опухоли обширных обызвествлений. Они обычно наблюдаются вокруг зон некроза, либо в центральных отделах, имея вид кольцевидных теней или бесформенных скоплений извести.

Опухоли мозгового слоя надпочечников не отличались от новообразований коркового слоя размерами, формой. В массиве опухоли могли также определяться зоны некроза. Выраженность зон некроза определялась не исходной локализацией опухоли, а ее размерами. Так при диаметре опухоли до 10 см зоны некроза в опухоли были выявлены лишь у 12 из 41 больного (29,3%). В то время как при размерах опухоли более 10 см они были выявлены у 42 из 66 больных (63,6%).

Таким образом, одно лишь КТ не всегда может определить исходную локализацию (корковый или мозговой слой) опухоли надпочечника.

Кроме того, как при УЗИ, так и КТ прослеживается одна и та же тенденция: чем больше размеры опухоли, тем ниже чувствительность метода. Так при размерах опухоли до 15 см правильный топический диагноз установлен в 85,6%, при больших размерах чувствительность метода снижается до 14,4%.

По данным КТ у 10 (8,3%) человек диагностировано метастатическое поражение забрюшинных лимфатических узлов и у 10 (8,3%) - метастатическое поражение печени.

Таким образом, КТ является высокочувствительным диагностическим методом (85,6%) исследования при опухолях надпочечников до 15 см. Она позволяет довольно точно определить топику, исходную локализацию опухоли и размеры новообразования, а также установить наличие отдаленных метастазов.

Несмотря на то, что КТ считается одним из наилучших методов диагностики при подозрении на наличие опухоли надпочечника, многие специалисты, в том числе и мы рекомендуем МРТ как дополнительный уточняющий метод. Исследование выполнено 56 больным. К преимуществам МРТ относятся отсутствие лучевого воздействия и характерное гиперинтенсивное изображение на Т2 оснащенных сканерах. Гиперинтенсивное изображение позволяет уточнить размеры опухоли, дифференцировать ее от сосудистых образований и обнаружить неподозреваемые метастазы. Однако методы КТ и МРТ в топической диагностике больших опухолей надпочечника, в оценке распространенности процесса на окружающие органы и ткани, определении степени злокачественности не всегда достаточно информативны и нередко нуждаются в дополнительных методах исследования. Поэтому основное место в комплексном обследовании больных с подозрением на большую опухоль надпочечника занимает ангиография.

Для ангиографической диагностики опухолей надпочечников использовалась абдоминальная аортогрзфия, которая при необходимости дополнялась различными видами селективной артериографии. Ангиографическое исследование выполнено 122 больным. На основании данных ангиографии правильный диагноз был установлен в 113 наблюдениях (92,6%). При правосторонней локализации опухоли, особенно больших размеров, выполнялась нижняя кава-графия ( в двух проекциях) с целью исключения вовлечения в опухолевый процесс нижней полой вены.

Завершающим этапом предоперационного обследования была пункция новообразования, которая производилась под контролем УЗИ или КТ. Цитологическое исследование пункционного материала произведено 76 больным. У 46 из них (60,5%) был получен материал опухоли надпочечника. В 37 (80,4%) случаях диагноз был цитологически верифицирован. В 2 (5,4%) наблюдениях аденома, в 17 (43,6%) - адренокортикальный рак, 7 (17,9%) - феохромоцитома и в 4

10,8%) - феохромобластома. У 3 (8,2%) больных диагностирована ганглионев-рома и у 4 (10,8%) - метастазы в надпочечник (рак легкого - 2, рак толстой кишки и меланома - по одному наблюдению). Таким образом, цитологическое исследование пункционного материала является информативным методом до-операционной диагностики опухолей надпочечников, позволяющим определить не только характер процесса (первичный или метастатический), но и гистологическое строение опухоли.

Основополагающим методом лечения больных опухолями надпочечников является хирургический. Из 135 больных первичными опухолями надпочечников оперировано 124 пациента, которым выполнена 101 радикальная операция. Таким образом операбельность при первичных опухолях составила 91,9%, а резектабельность - 81,5%.

При метастатическом поражении надпочечников оперировано 26 из 34 больных.

Причиной отказа от оперативного лечения у остальных 18 больных была диссеминация опухолевого процесса. Из них у 10 пациентов в процессе обследования были выявлены метастазы в легкие, у 5 - метастазы в печень, в 2 наблюдениях - метастазы в лимфатические узлы средостения и в одном - в периферические лимфатические узлы.

Наиболее часто (108 - 72,0%) оперативные вмешательства выполнялись из лапаротомного доступа. Последние годы, особенно при больших размерах опухоли правосторонней локализации стал применяться комбинированный (абдоминоторакофренотомический) хирургический доступ (22 -14,7%).

В 42 (64,6%) наблюдениях операции носили комбинированный характер в связи с вовлечением в опухолевый процесс соседних органов и у 23 (35,4%) причиной комбинированных операций было травматическое повреждение соседних органов (в 19 наблюдениях повреждение селезенки, в 2 повреждение почки и ее сосудов в одном - ранение толстой кишки и в одном - повреждение поджелудочной железы). Комбинированные операции в 4 раза чаще выполня

214 лись при левосторонней локализации опухоли по сравненеию с правосторонней локализацией.

Наиболее часто при комбинированных операциях выполнялась нефрэк-томия -41, спленэктомия - 34 и резекция хвоста поджелудочной железы - 14 наблюдениях. У 18 пациентов нефрэктомия сочеталась со спленэктомией и у 14 - спленэктомия сочеталась с дистальной резекцией поджелудочной железы.

Отдаленные результаты прослежены у 115 больных первичными опухолями надпочечников из 124 оперированных и у 29 пациентов с метастатическим поражением надпочечников.

Как и следовало ожидать, наилучшие отдаленные результаты были в группе больных с аденомами надпочечников. 5-летняя выживаемость у них составила 68,8% (3 больных погибли не от прогрессирования основного заболевания). При раке коры надпочечников общая 5-летняя выживаемость равнялась 47,8% и безрецидивная - 41,4%. Средняя медиана выживаемости при раке коры надпочечников равнялась 47 месяцам.

Из 13 больных с феохромоцитомами 11 человек живы в сроки от 9 месяцев до 12 лет. Двое больных погибли от местных рецидивов и развития отдаленных метастазов через 11 месяцев и 11 лет. В обоих выше описанных наблюдениях гистологически были типичные феохромоцитомы, но элсктронномик-роскопическое исследование показало наличие в них до 70-80% ультраструк-турно недифференцированных клеток. У 9 прослеженных больных с феохро-мобластомами 5-летняя выживаемость равнялась 58,3%.

Все 3 больных с ганглионевромами живы от 2 до 7 лет без признаков прогрессирования заболевания. Одному пациенту с параганглиомой выполнена комбинированная адреналэктомия. Через 5 лет у него выявлен местный рецидив и в последующем больной погиб от прогрессирования основного заболевания. Больной миелолипомой надпочечника наблюдается в течение 6 лет без признаков прогрессирования заболевания.

В группе метастатических поражений надпочечников отдаленные результаты изучены у 29 больных. В группе больных раком почки с синхронным поражением надпочечника отдаленные результаты прослежены у 11 пациентов. Из них в ближайшие 1,5 лет умерли 3 человека, еще один больной погиб через

2 года после операции и 2 больных умерли через 5 и 14 лет. Все больные погибли от прогрессирования основного заболевания. 3 больных живы в сроки от

3 до 6 лет без признаков прогрессирования заболевания. Все 4 больных с мета-хронным поражением надпочечника живы в сроки от 9 месяцев до 3 лет без признаков прогрессирования заболевания.

При метастазе рака легкого в надпочечник отдаленные результаты прослежены у 5 больных. Все они погибли в ближайшие 2-3 месяца от прогрессирования заболевания независимо от вида лечения. При метастазах меланомы в надпочечники все 4 больных погибли от 4 до 6 месяцев от прогрессирования основного заболевания.

При метастазах колоректального рака в надпочечники отдаленные результаты изучены у всех 4 больных. Один больной с синхронным поражением надпочечника погиб от прогрессирования основного заболевания через 4,7 лет. При метахронном поражении надпочечника 3 больных погибли в ближайшие 4 -6 месяцев после адреналэктомии от прогрессирования основного заболевания.

Больная ангиогенной саркомой погибла через 7 месяцев после адреналэктомии также от прогрессирования заболевания. И больной с диссеминирован-ной хондросаркомой специфического лечения не проводилось и она погибла через 2 месяца.

Дифференциальная диагностика опухолей надпочечников представляет большие не только клинические, но и морфологические трудности. Проведенное исследование подтвердило литературные данные о том, что не существует достаточно надежных морфологических различий между доброкачественными и злокачественными опухолями как коркового, так и мозгового слоя надпочечников.

Клеточный и ядерный полиморфизм, атипия, дискомплексация гистологических структур, некрозы, кровоизлияния, признаки инвазии в той или иной степени мы видели не только в злокачественных, но и в доброкачественных опухолях надпочечников.

Точная верификация опухоли - ее гистогенеза, степени зрелости, определение прогноза имеют решающее значение в выборе оптимальных способов ведения больных.

В связи со сказанным, проведенное электронномикроскопическое, гистохимические и иммуногистохимическое исследования дало возможность установить критерии, позволяющие в трудных для диагностики случаях точно определить гистогенетическую принадлежность опухоли, степень ее зрелости и прогноз. Так было установлено, что в опухолях надпочечников встречаются два ультраструктурных вида клеток: дифференцированные и недифференцированные и от количественного соотношения этих клеток зависит степень зрелости и прогноз заболевания.

Чем больше в опухоли ультраструктурно дифференцированных клеток, тем лучше прогноз и выше показатели продолжительности жизни. Это касается как опухолей коркового, так и мозгового слоев надпочечника.

Часто возникают трудности при дифференциальной диагностике опухолей коркового и мозгового слоев надпочечника. Электронная микроскопия позволяет достоверно отличить эти опухоли друг от друга, так как ультраструктурное строение кортикальных клеток и мозгового слоя имеют свои ультраструктурные признаки.

Проведенное иммуногистохимические исследование также позволило установить четкие дифференциально-диагностические критерии.

С этой целью может быть рекомендовано использование хромогранина А и синаптофизина для идентификации мозгового слоя опухолей надпочечника, а для опухолей коркового слоя надпочечника цитокератина 8 и панцитокератина.

Важным аспектом диагностики опухолей надпочечников является определение степени их зрелости. Проведенное исследование белков ядрышкового организатора позволило установить четкую связь степени экспрессии этих белков с уровнем злокачественности опухоли. Оказалось, что чем выше экспрессия белков, тем выше злокачественность опухоли и хуже прогноз заболевания.

В результате исследования ряда молекулярно-биологических маркеров и эндоринологических показателей в сыворотке крови и моче (растворимого Раз-антигена, катехоламинов - адреналина, норадреналина, дофамина; 17-КС, УЕСБ - фактора роста эндотелия сосудов) были установлены определенные закономерности их изменений у больных первичными и метастатическими опухолями надпочечников.

Обнаружена прямая корреляционная связь между содержанием растворимого Раз-антигена и возрастом больных, а наиболее высокие уровни его отмечены в сыворотке крови больных феохромоцитомой (3,0 ± 1,2 нг/мл) и аль-достерон-продуцирующей аденомой (2,5 ± 0,5 нг/мл). У больных адренокорти-кальным раком отмечено повышение продукции растворимого Раз-антигена в сыворотке крови с увеличением размеров опухоли. У больных феохромоцитомой не обнаружено корреляции между содержанием вРав в сыворотке крови и уровнем экскреции катехоламинов. Данный раздел по исследованию ингибитора апоптоза - зБав выполнен нами впервые в отечественной литературе, а полученные данные требуют дальнейшего анализа и наблюдения за этими пациентами, чтобы понять клиническую значимость этого маркера.

Определение в моче показателей экскреции адреналина, норадреналина, дофамина, суммарных 17-КС следует считать важными маркерами в дифференциальной диагностике гормональноактивных опухолей коркового и мозгового слоев надпочечников. Приведенные результаты согласуются и подтверждены наблюдениями многих отечественных и зарубежных исследователей и указывают на большую диагностическую значимость этих биохимических маркеров у этой категории пациентов.

У большинства больных при новообразованиях надпочечников обнаружены более высокие уровни УЕвР в сыворотке крови женщин, по сравнению с контролем. Повышенное содержание УЕвР в крови больных адренокортикаль-ным раком указывает на возможную роль данного фактора роста в механизмах ным раком указывает на возможную роль данного фактора роста в механизмах ангиогенеза этих опухолей. Перспективы исследования VEGF в крови больных первичными опухолями мозгового и коркового слоев надпочечников подробно описаны в соответствующей главе и основной акцент нами сделан на возможностях использования антиангиогенных препаратов в лечении этих пациентов с учетом иммуногистохимической оценки экспрессии VEGF в цитозоли первичной опухоли и сыворотке крови. Пока таких исследований в доступной нам литературе не обнаружено.

219

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Баронин, Анатолий Александрович, 2003 год

1. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000.-Т.65.-№ 1 .-с. 127-138.

2. Айдогдыев К.А. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников // Дисс.канд.мед.наук.-М.-ВОНЦ АМН CCCP.-1990.-c.154.

3. Александров H.H., Пантюшенко Т.А. Операции ь , надпочечниках у больных далеко зашедщим раком молочной железы // Мине .-Беларусь.-1971.-С.143.

4. Андрусенко А.Б. Эндокринные заболевания и синдромы (класси-фикация).-М.-Знание.-1998.-е. 177.

5. Арабидзе Г.Г., Потапова Г.Н. Феохромоцитома // Кардиолопл.-1992.-т.30.-№6.-с.92-98

6. Барский A.B., Загреков И.А. Оперативное лечение больных фео-хромоцитомой // Хирургия.-1964.-№7.-с. 137.

7. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.-2002.-ИРСС.-с.318.

8. Бассалык Л.С., Шапиро Г.А., Меньшиков В.В. Выделение 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой больных феохромоцитомой // Труды 1-го Моск.мед.ин-та.-1962.-т.43.-с.144-147.

9. Бирюкова М.С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. -Знание. М. - 2000. -с. 165.

10. Блинова Л.И. Лимфатическая и кровеносная система надпочечников человека в возрастном аспекте // Автореф. дисс. .канд.мед.наук. Иваново.-1971.-с.24.

11. Болдуева С.А., Васильева М.А., Шамурина Л.П., Зуев Ю.Б. Случай атипичного течения злокачественной феохромоцитомы // Клин.мед.-1989,-т.67,№3.-с.125-127.

12. Большакова Т.Д., Казеев К.Н., Матлина Э.Ш. и соавт. Катехолами-ны, их предшественники и метаболиты у больных феохромоцитомой // Труды 1 -го Моск.мед.-ин-та.-М.-1967.-е. 164-170.

13. Бондарь Ю.С., Котова Л.Н., Кулагин C.B. и соавт. Феохромоцитома злокачественного течения с множественными тромбоэмболическими проявлениями // Пробл. эндокринол.-1988.-т.34,№5.-с.43-45.

14. Брискин Б.С., Конрод Б.А. Метастазирующие феохромобластомы // Вестник хирургии.- 1962.-т.88.-№6.-с.94-96.

15. Бронштейн М.Э., Смирнова Е.А., Юрьева Н.П. Катехоламинпроду-цирующие опухоли хромафинной ткани. Морфологическая и ультраструктурная характеристика. Вопр.онкол.-1988.-т.34.-№7.-с.826-832.

16. Бронштейн М.Э. П о^ орфологические аспекты заболеваний коры надпочечников // Труды 4-го ! Российского симпозиума по хирургической эндокринологии.-Сн.-Петерб\ pi 995.-е. 17-23.

17. Бронштейн МЛ I a i оморфологические аспекты заболеваний коры надпочечников. Мат. 4-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии "Хирургия эндокринных желез" Уфа.-1995.-с.21-23

18. Бухман А.П., Казеев К.Н., Керцман Г.И., Яснов А.Е. Феохромоци-тома надпочечника в сочетании с нейрофиброматозом // Клин.мед.-1976.-т.54,№11.-С.116-117.

19. Варшавский А.Г., Гуревич П.С. Феохромоцитомы // Ка-зан.мед.журнал.-1962.-№2.-с.68-71.

20. Васюкова Е.А., Зефирова Г.С. Синдром Иценко-Кушинга // Клин, медицина.-1983 .-т. 61 .-№4 .-с. 10-14.

21. Воскресенский М.П. Современное состояние вопроса и феохромо-цитоме (обзор зарубежной литературы) // Урология.-1960.-№1.-с.71-78.

22. Войткевич A.A., Полуэктов А.И. Регенерация надпочечной железы // М.-Медицина.-1970.-с.200.

23. Глазкова Т.Г., Сатылганов И.Ж., Смирнова Е.А., Райхлин Н.Т. Информационные факторы прогноза течения медулярного рака щитовидной железы. 2 съезд онкологов стран СНГ М0нкология-2000".-Киев.-2000.-с.472.

24. Горчаков А.К., Трошина Л.Н. Первичная опухоль коры надпочечника с явлениями гирсутизма // Врачебное дело.-1953.-№5.-с.423-426.

25. Григорян C.B., Кучинский Т.А., Молчанов Г.В. Особенности клинического течения и диагностики гигантских опухолей коры надпочечников // Тер.архив.-1989.-№1.-с.124-128

26. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопросы онкологии.-1982.-т.18.-с.29-37

27. Демидов В.Н., Авдеева Т.Н., Озерова O.E. Эхография надпочечников // Тезисы докладов I съезда ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине.-М.-1991.

28. Дзампаев А.З. Злокачественные новообразования надпочечников у детей (клиника, диагностика и лечение) // Дисс.канд.мед.наук.-М.-ОНЦ PAMH.-1996.-c.116.

29. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // JI.-Медицина.-1974.-c.399.

30. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология // Jl.-Медицина.-1983.-c.408.

31. Долгих В.Т. Опухолевый рост // М.-Медицинская книга.-2001 .-с.80.

32. Домбровская Е.А. К вопросу о метастатических опухолях надпочечников и патоморфологии окружающей их ткани. В кн.: "Физиология и патология эндокринной системы".- Харьков.-1965.-с.163-165.

33. Дорохов И.И., Непомнящая К.В. Злокачественные опухоли надпочечников//Вопр.онкол.-1978.-т.24.-№1.-с.42-48.

34. Дядык Е.А., Василенко И.В., Райхлин Н.Т. Особенности ядрышко-вого организатора при раке шейки матки // Вестник ОНЦ АМН России.-1999.-№4.-с.43-47.

35. Емельянова H.A., Герасимова И.А. Кортикостероиды и обмен веществ в мозгу.- Л.-Наука.-1990.-с.124.

36. Зографски Ст. Эндокринная хирургия. София.-1977.-с.594.

37. Казанцева М.А., Калинин А.П., Полякова Г.А. и соавт. Клиническая морфология кортикальных опухолей и гиперплазии надпочечников.-М.-1998.-с.20.

38. Казанцева И.А., Калинин А.П., Полякова Г.А. и др. Клиническая морфология кортикальных опухолей гиперплазии надпочечников // Пособие для врачей.-М.-1998.-с.З-18

39. Казеев К.Н. Клиника, диагностика и хирургическое лечение опухолей хромаффинной ткани феохромоцитом // Автореф.дисс. канд.мед.наук.-М.-1966.-13с.

40. Казеев К.Н. Влияние соотношения адреналина и норадреналина на некоторые виды обмена у больных феохромоцитомой // Труды 1-го Моск.мед.ин-та.-М.-1967.-т.52.-с.285-294.

41. Казеев К.Н. Доброкачественные и злокачественные катехоламин-продуцирующие опухоли хромаффинной ткани .Автореф. дисс.докт. мед.наук.-М.-1974.-18с.

42. Казеев К.Н., Демидов В.Н., Авдеева Т.Ф. Топическая диагностика хромаффинном с помощью эхографии // Тер.архив.-1983.-т.55.-№10.-с.105-107.

43. Калинин А.П., Давыдова И.В. Феохромоцитома и сердечнососудистая система // Тер.архив.-1982.-т.54.-№5.-с.143-148.

44. Калинин А.П., Казанцева И.А., Полякова Г.А. и др. Надпочечнико-вые и вненадпочечниковые феохромоцитомы // Учебное пособие.-М.-1998.-с.З-33.

45. Калинин А.П., Казанцева И.А., Полякова Г.И. и соавт. Надпочечни-ковые и вненадпочечниковые феохромоцитомы.-М.-1998.-с.36.

46. Камаева О.В. Ультразвуковая компьютерная томография в диагностике опухолей надпочечников // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-РОНЦ им. Н.Н.Блохина PAMH.-1999.-c.22.

47. Кацнельсон З.С., Ставровский Е.М. Гистология и биохимия хромаффинной ткани надпочечников // JI.-Медицина.-1975.-с.224.

48. Керцман Г.И. Некоторые показатели изменений сердечнососудистой системы у больных феохромоцитомой // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.-М.-1974.-е. 19.

49. Керцман В.П. Диагностика и хирургия гормонопродуцирующих опухолей коры надпочечника с различными эндокринными синдромами у взрослых и детей // Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.-1975.-с.25.

50. Керцман В.П. Клиника и лечение гормонпродуцирующих опухолей коры надпочечника // Ереван-Айастан.-1977.-с.319

51. Кипиани К.Б. Диагностика и хирургическое лечение больных феохромоцитомой // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.-М.-1975.-е. 17.

52. Клименков A.A., Сельчук В.Ю., Неред С.Н. и соавт. К вопросу о хирургическом лечении опухолей надпочечников // Вопр.онкол.-1998.-т.44.-№5.-с.541-546.

53. Коган A.C., Гончар A.M., Куликов JI.K. Гиперфункция надпочечников: принципы и методы коррекции // Новосибирск.-Наука.-1988.-с.203.

54. Комиссаренко И.В., Резников А.Г. Ингибиторы функции коры надпочечных желез // К.-Здоров'я.-1972.-с.374.

55. Комиссаренко И.В. (под ред.) Нарушение функции надпочечников при эндокринных заболеваниях // К.-Здоров'я.-1984.-с.239.

56. Краснощекое Г.П. Случай двусторонней феохромоцитомы // Клин.мед.-1965 .-т.43 ,№6.-с. 140-141.

57. Лейтес С.М., Лаптева H.H. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы.-М.-Медицина.-1967.-с.424.

58. Лопаткин H.A. О редких формах феохромоцитомы // Урология.-1960.-№2.-с.42-46.

59. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии.-М.-Из-во Бином.2001.-c.464.

60. Мамаев H.H.', Мамаева С.Е. Структура и функция ядрышкообра-зующих районов хромосом: молекулярные, цитологические и клинические аспекты // Цитология.-1992.-t.34.-c.3-25.

61. Мамаева В.Г., Серпуховитин С.Ю., Базарова Э.Н. и соавт. "Инци-денталомы" надпочечников. Мат 4-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии "Хирургия эндокринных желез".-Уфа.-1995.- с.87-92.

62. Мамаева В.Г. Инциденталомы надпочечников: клиника, диагностика, ведение больных //Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.- 1999.-е. 18.

63. Марков В.В., Олейник В.А., Яковлев A.A. и соавт. Гормональные взаимоотношения при феохромоцитоме. Актуальные проблемы эндокриноло-гии.-Фрунзе.-1983 .-с.219-221.

64. Маршал В.Дж. Клиническая биохимия.-М.-СПб.: "Издательство БИНОМ"-"Невский диалект".-1999.-c.368.

65. Медведев В.М., Яковлев В.А., Шустов С.Б. и соавт. Случай необычного течения катехоламинового криза у больной феохромоцитомой // Тер.архив.-1988.-т.60.-№ 11 .-с. 131-132.

66. Меньшиков В.В., Бассалык JI.C., Шапиро Г.О. Карциноидный син-дром.-М.-Медицина.-1972.-е. 160.

67. Милку Ш.М. Гипертоническая феохромоцитома. В кн. под ред. Милку Ш.М. Терапия эндокринных заболеваний // Бухарест.-1969.-С.843-850.

68. Мичурин Н.В., Самойлова Т.С. Феохромоцитома с синдромом Иценко-Кушинга // Труды Ленингр.педиатр.мед.ин-та.-Л.-1966.-с.21-23.

69. Мокроусов Б.М., Франк И.А. О феохромоцитоме надпочечника // Клин.медицина.-1986,-т. 10.-с. 131-133.

70. Муромцев Ю.В. Особенности анестезии и коррекции операционной патологии при хирургическом лечении феохромоцитомы // Дисс.канд.мед.наук.-М.-1966.-с.239.

71. Нарциссов Т.В., Иванов A.A. Редкое наблюдение гормонально-неактивной феохромобластомы // Клин.хирургия.-1983.-№12.-с.53-54.

72. Нейман И.М. Физиология и патофизиология желез внутренней секреции // М.-Медицина.-1964.-е. 134.

73. Нечай А.И., Трофимов В.М., Краснов JIM. Неотложная супраренэктомия при феохромоцитоме. Вестник хирургии им. И.И.Грекова.-1988.-Т.140.-№ 1 .-с.49-52.

74. Николаев О.В., Тараканов Е.И. Гормонально-активные опухоли коры надпочечника. М., Медгиз, 1963., с.338.

75. Николаев О.В., Корцман В.И. Кортикостерома // М.-Медицина.-1970.-c.264.

76. Новожилова А.П., Плужников А.П., Новиков Н.Н. Механизмы клеточной смерти: проблемы и перспективы//Программированная клеточная гибель. Под ред. проф. В.С.Новикова. С-Пб "Наука".-1996.-c.9-29.

77. Павлов М.М. Физиология и патология эндокринных желез // JL-Государственное издательство медицинской литературы.-1958.-с.259.

78. Павловский М.П., Воробейник Г.Н. К вопросу о семейной феохромоцитоме // Пробл. эндокринол.-1969.-т.15.-№5.-с.56-59.

79. Перепуст JI.A. Рентгенологическая диагностика опухолей надпочечника // М.-Медицина.-1972.-с.216.

80. Петров C.B. Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.-Казань.-2000.-с.287.

81. Петров Ю.Л., Стебакова JI.H. СИФ-клетки и их отношение к APUD-системе (некоторые вопросы функциональной морфологии в норме и при экспериментальных гипертензиях) // APUD-система: онкорадиологические и общепатологические аспекты.-Обнинск.-1988.-е. 18-19.

82. Пилькевич О .Я. Методические аспекты эндохирургических вмешательств при новообразованиях надпочечников // Автореф.дисс.канд.мед.наук. Сн.-Петербург.-2000.-с.23.

83. Полякова Г.А., Безуглова Т.В., Богатырев О.П. и соавт. К морфологической характеристике феохромоцитом // Труды 4-го (IV) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии.-С-Пб.-1995.-с. 107-111.

84. Полякова Г.А., Безуглова Т.В., Богатырев О.П. и соавт. К морфологической характеристике феохромоцитом. Мат. 4-го Российского симпозиума по хирургической эндокринологии "Хирургия эндокринных желез".-У фа.-1995.-С.107-111.

85. Поршин К.К., Кудрявцев В.Н. Злокачественная гормонально-неактивная адренокортикальная опухоль // Архив патол.-1987.-т.29.-№2.-с.63-65.

86. Пробатова H.A., Смирнова H.A. Морфологическая диагностика злокачественных гормональнонеактивных опухолей надпочечника. Тезисы доклада на I съезде Международного Союза Ассоциаций патологоанатомов.-М.-1995.-С.130.

87. Пытель А.Я. Феохромоцитома // Многотомное руководство по хи-рургии.-М.-Медицина.-1959.-т.9.-с.282-289.

88. Пулатов А.Т. Функция коры надпочечников при хирургических вмешательствах // Л.-Медицина.-1965.-с.176.

89. Райхлин Н.Т. Общие принципы электронно-микроскопического анализа новообразований человека (на примере изучения ультраструктуры рака легкого) //Архив патол.-1979.-т.41.-№11.-с.З-13.

90. Райхлин Н.Т., Давид Г., Лапиш К. Ультраструктура опухолей человека: Руководство для диагностики.-М.-Медицина.-1981.-с.560.

91. Райхлин Н.Т. Общие принципы ультраструктурного анализа опухолей человека. В кн.:"Ультраструктура опухолей человека. Руководство для диагностики" (под ред. Н.Т.Райхлина, Г.Давида, К.Лапиша).-М.-"Медицина".-1981.-т.1.-с.13-20.

92. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А. Ультраструктурная классификация опухолевых клеток (на примере плоскоклеточного рака легкого) //Архив па-тол.-1984.-№8.-с.З-13.

93. Райхлин Н.Т. Иммуногистохимия в диагностике опухолей челове-ка//Вопросы онкологии.-1984.-т.30.-№7.-с.114-119.

94. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты).-Обнинск.-1993.-часть I и II.

95. Райхлин Н.Т., Петров C.B. Иммуногистохимическая дифференциальная гистогенетическая диагностика опухолей человека (рациональные схе-мы)//Актуальные проблемы онкоморфологии.-С-Пб, Киров.-1996.-с.100-109.

96. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Прсбатова H.A. и соавт. Ядрышковый организатор как маркер злокачественности и прогноза неходжскинских злокачественных лимфом // Архив патол.-1996.-т.58.-№4.-с.22-28.

97. Райхлин Н.Т., Петров C.B. Основные этапы иммуногистохимиче-ской диагностики опухолей человека//Архив патол.-1997.-т59.-№4.-с.14-19.

98. Райхлин Н.Т., Петров C.B. Способность опухолевых клеток к специфической дифференцировке как основа для иммуногистохимической диагностики опухолей человека // Вестник ОНЦ РАМН, Россия.-1998.-№3.-с.3-9.

99. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Полоцкий Б.Е. и соавт. Электронно-микроскопическое исследование карциноидов легкого // Архив патол.-1999.-№5.-с.69-79.

100. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Бебезов Б.Х. и соавт. Эндокриннок-леточные опухоли легкого, ультраструктурные особенности и клиническое течение // Вестник онкол.-2000.-№2.-с. 13-22.

101. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Сатылганов И.Ж. Гистологические варианты медулярного рака щитовидной железы. Архив патол.-2001.-№3.-с.10-14.

102. Ратнер H.A. Гиперальдостеронизм // М.-Медицина.-1968.-е. 180.

103. Рафф Г. Секреты физиологии.-М.-С-Пб.: "Издательство БИНОМ".-"Невский диалект".-2001.-с.448.

104. Русанов A.A. О феохромоцитоме // Вестник хирургии.-1965.-т.94.-№3.-с.3-13

105. Рыбаков С.И. Клиника диагностика и лечение гормонально-активных опухолей коркового вещества надпочечных желез // Дисс.докг.мед.наук.-Киев.-1990.-С.512.

106. Сазонов А.М., Калинин А.П., Гапанович Н.С. и соавт. Клиника, диагностика и лечение кортикостером // Здравоохранение Белоруссии.-1975.-№Ю.-с.30-33.

107. Самунджан Е.М. Кора надпочечников и опухолевый процесс // Ки-ев.-Наукова Думка.-1973.-с.202.

108. Сатылганов И.Ж., Глазкова Т.Г., Смирнова Е.А., Райхлин Н.Т. Морфологические факторы прогноза течения мелулярного рака щитовидной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-М.-2000.-№2.-с.9-13.

109. Сатылганов И.Ж., Смирнова Е.А. Ультраструктурные дифференциально-диагностические и прогностические признаки медулярного рака щитовидной железы. Тезисы XVIII Российской конференции по электронной микроскопии. Черноголовка.-2000.-с.311.

110. Смирнова К.Д. Особенности обмена стероидных гормонов коры надпочечников у больных раком легкого // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-1975.-c.24.

111. Смольянинова Н.В. Цитологическая диагностика опухолей и некоторых неопухолевых процессов в надпочечниках: (морфологические и клинические аспекты проблемы // Дисс.канд.мед.наук.-М.-ВОНЦ АМН СССР.-1990.-c.174.

112. Соловьева H.A. Гетерогенность аденом коры надпочечников (кли-нико-морфологическое исследование) // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-ММАим. И.М.Сеченова.-1995.-с.28.

113. Соффер JL, Дорфман Р., Гебрилав JI. Надпочечные железы человека. Перевод с англ. В.И.Кандрора и соавт. // М.-Медицина.-1966.-с.499.

114. Старкова Н.Т. Функциональные тесты, применяемые в диагностике различных форм гиперкортицизм // Сов.медицина.-1975.-№9.-с. 104-110.

115. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология // М.-Медицина.-1983.-с.287.

116. Суслов В.В., Карпенко A.C. Анестезиологическое обеспечение операций по поводу феохромоцитомы // Анестезиол. реаниматол.-1984.-№4.-с.17-21.

117. Тепперман Дж., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.-Мир.-1989.-с.653.

118. Тиц Н. (под ред.) Энциклопедия клинических лабораторных тес-тов.-М.- "Лабинформ".-1997.-с.942.

119. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ.-М.-РОНЦ.-1999.-c.281.

120. Трофимов В.М., Калинин А.П., Калашников С.А., Давыдова И.В. Клинико-морфологическая характеристика опухолей коркового слоя надпочечников при их гиперфункции. Хирургия эндокринных желез.-С-Пб.-1995.-с.185-193.238

121. Трахтенберг М.Г. Опухоли коры надпочечников и их хирургическое лечение // Дисс.канд.мед.наук.-М.-Гор.больница им. С.П.Боткина.-1965,-с.190.

122. Турбин Д.А. Определение активности областей ядрышкового организатора в доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолях толстой кишки // Труды I Съезда Российского общества патологоанатомов.-М.-1997.-С.220-221.

123. Турбин Д.А., Перевощиков А.Г. Статистический анализ при оценке диагностической и прогностической значимости областей ядрышковых организаторов в эпителиальных опухолях толстой кишки // Архив патол.-1998.-т.60.-№4.-с. 19-23.

124. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак.-Киев.-Морион.-с. 184.

125. Хитрова А.Н. Ультразвуковая диагностика заболеваний надпочечников // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике под ред. В.В.Митькова, том 1.-М.-Ю-Видап.-1996.-с.302-311.

126. Хмельницкий Г.А. Морфологическая характеристика феохромоци-том // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.-1974.-с.24.

127. Хэм А., Кормак Д. Гистология.- М.-"Мир".-1983.-№5.-с.96-106.

128. Эндокринология. Под ред. Н.Лавина.-М.-Практика.-1999.-е. 1128.

129. Юргинов О.Г., Комиссаренко И.В., Безверхая Т.П., Макаренко Г.И. Топическая диагностика опухолей хромаффинной ткани с помощью определения содержания катехоламинов в выборочных пробах плазмы // Пробл. эндок-ринол.-1 982.-t.28.-N3 .-с.24-29.

130. Abreu-Martin М.Т., Vidrich A., Lynch D.H., Targan S.R. (1995). Divergent induction of apoptosis and IL-8 secretion in HT-29 cells in response to TNF-(and ligation of Fas antigen. J.Immunol.-1995.-Vol.l55.-p.4147-4154.

131. Adachi M., Suematsu S., Kondo Т., Ogasawara J., Tanaka Т., Yoshida N., Nagata S. Targeted mutation in the Fas gene causes hyperplasia in peripheral lymphoid organs and liver. Nature Genet.-1995.-Vol.1 l.-p.294-299.

132. Allison J., Georgiou H.M., Strasser A., Vaux D.L. Transgenic expression of CD95 ligand on islet ( cells induces a granulocytic infiltration, but does not confer immune privilege upon islet allografts. Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1997.-Vol.94.-p.3943-3947.

133. Alnemri E.S., Livingston D.J., Nicholson D.W., Salvesen G., Thorn-Verry N.A., Wong W.W., Yuan J. Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell.-1996.-Vol.87.-p. 171-178.

134. Androlewicz M.J., Browning J.L., Ware C.F. (1992). Lymphotoxin is expressed as a heteromeric complex with a distinct 33-kDa glycoprotein on the surface of an activated human T cell hybridoma. J.Biol.Chem.-1992.-Vol.267.-p.2542-2547.

135. Baldwin R.L., Tran H., Karlan B.Y. Primary ovarian cancer cultures are resistant to Fas-mediated apoptosis // Gynecol.-Oncol.-1999.-Vol.74.-N2.-p.265-271.

136. Banner D.W., D'Arcy A., Janes W., Gentz R., Schoenfeld H.J., Broger C., Loetscher H., Lesslauer W. Crystal structure of the soluble human 55 kd TNF receptor-human TNF( complex: implication for TNF receptor activation. Cell.-1993.-Vol.73.-p.431-445.

137. Beg A.A., Baltimor D. An Essential Role for NF-kB in Preventing TNF-a-Induced Cell Death. Science.-1996.-Vol.274.-p.782-784.

138. Behrmann I., Walczak H., Krammer P. Eur.J.Immunol.-1994.-Vol.24.-p.3057-3062.

139. Bellgrau D., Gold D., Selawiy H., Moore J., Franzusoff A., Duke R.C. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection. Nature.-1995.-Vol.377.-p.630-632.

140. Beningi F., Sacco S., Aloe L., Chezzi P. Intracerebroventricular injection of anti-Fas activates the hypothalamus-pituitary-adrenal axis and induces peripheral interleukin-6 and serum amiloid A in mice // Am.J.Pathol.-1998.-Vol. 153.-N5.-p.l377-1381.

141. Bledsoe T. Surgery and the adrenal cortex // Surg.Clin.N.Amer.-1974.-Vol.54.-N2.-p.449-470

142. Boise L.H., Minn A.J., Noel P.J., June C.H., Accavitti M.A., Lindsten T., Thompson C.B. CD28 costimulation can promote T cell survival by enhancing the expression of Bcl-xL. Immunity.-1995.-Vol.3.-p.87-98.

143. Boldin M.P., Varfolomeev E.E., Pancer Z., Mett I.L., Camonis J.H., Wallach D. (1995b). A novel protein that interacts with the death domain of Fas/APOl contains a sequence motif related to the death domain. J.Biol.Chem.-1995b.-Vol.270.-p.7795-7798.

144. Boldin M., Goncharov T.M., Goltsev Y.V., Wallach D. Involvment of MACH, a Novel MORTl/FADD-Interacting Protease, in Fas/APO-1- and TNF Receptor-Induced Cell Death. Cell.-1996.-Vol.85.-p.803-815.

145. Braendstrup O., Bols B., Jensen L. Fas and Fas-ligand expression in seminomatous testes // APMIS.-1999.-Vol.107.-N4.-p.431-436.

146. Brenan Murrey. Adrenocortical carcinoma//Ca-A Cancer for Clinicians.-1987.-V.37.-N.6.-p.348-365.

147. Brojatsch J., Naughton J., Rolls M.M., Zingler K., Young J.A.T. CAR1, a TNFR-related protein, is a cellular receptor for cytopathic avian leukosis-sarcoma viruses and mediates apoptosis. Cell.-1996.-Vol.87.-p.845-855.

148. Bvans H.L., Vassilopoulou-Selin R. Adrenal cortical neoplasms: a study of 56 cases//Am. J.Pathol.-1996.-Vol. 105.-p.76-86.

149. Cascino I., Fiucci G., Papoff G., Ruberti G. Three Functional Soluble Forms of the Human Apoptosis-Inducing Fas Molecule Are Produced by Alternative Splicing. J.Immunol.-l995.-Vol. 154.-p.2706-2713.

150. Chan P., Chan T.Y. Nucleophjmin /(323 (NPM) oligomer is major and stable entity in Hella Cells//Biochemica et Biophysica.-1995.-V.12-62.-N.l.-p.37-43/

151. Cheng J., Zhou T., Liu C., Shapiro J.P., Brauer M.J., Kiefer M.C., Barr P.J., Mountz J.D. Protection from Fas-Mediated Apoptosis by a Soluble Form of the Fas Molecule. Science.-1994.-Vol.263.-p. 1759-1762.

152. Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Tewari M., Dixit V.M. FADD, a Novel Death Domain-Containing Protein, Interacts with the Death Domain of Fas and Initiates Apoptosis. Cell.-1995.-Vol.81 .-p.505-512.

153. Chinnaiyan A.M., O'Rourke K., Yu G.L., Lyons R.H., Garg M., Duan D.R., Xing L., Gentz R., Ni J., Dixit V.M. Signal transduction by DR-3, a death domain-containing receptor related to TNFR-1 and CD95. Science.-1996.-Vol.274.-p.990-992.

154. Cohen P.L., Eisenberg R.A. Lpr and gld: single gene models of systemic autoimmunity and lymphoproliferative disease. Annu.Rev.Immunol.-1991.-Vol.9.-p.243-269.

155. Conn J., Knopp J.R., Nesbit R. Clinical characteristic of primary aldosteronism from an analysis pf 145 cases//Amer. J. Surg.-1964.-V.107.-N.l.-p.l59-172.

156. Crocker Y., Skilbeek N. Nucleolar organizer region associated proteins in cutaneous melanotic lesions: a guantitative study // J.Clin.Pathol.-1987.-Vol.40.-p.885-889.

157. Crocker J. Nucleolar orgnizer regions // Curr.Top.Pathol.-1999.-Vol.82.-N6.-p.91-149.

158. Darmon A.J., Nicholson D.W., Bleackley R.C. Activation of tfte.apop-totic protease CPP32 by cytotoxic T-cell-derived granzyme B. Nature.-1995 Vol.377.-p.446-448.

159. Dejellis R.A. "The Adrenal Glands", Diagnostic Surgical Pathology. (Ed. By S.Sternberg), Raken Press, New York.-1989.-chapter 13.- p.461-466.

160. De Maria R., Lenti L., Malisan F., d'Agostino F., Tomassini B., Zeuner A., Rippo M.R., Testi R. Requirement for GD3 Ganglioside in CD95- and Ceramide-induced Apopiosis. Science.- 1997.-V* 1.277.-p.l652-1655.

161. Derenzini M., Pession A., Trere D. Quantity of nucleolar silver-stained proteins is related to proliferating activity in cancer cells // Lab. Invest.-1990.-Vol.63.-p.l37-140.

162. Derenzini M., Trere D. Importance of interphase nucleolar organizer regions in tumour pathology // Virchows Arch.Pathol.-1991.-Vol.61.-p.l-8.

163. Ding I., Sun J.Z., Fenton B., Liu W.M., Kimsely P., Okunieff P., Min W. Intratumoral administration of endostatin plasmid inhibits vascular growth and perfusion in MCa-4 murine mammary carcinomas. Cancer Res.-2001.-Vol.61.-N2.-p.526-531.

164. Duan H., Dixit V. RAIDD is a new 'death' adaptor molecule. Nature.-1997-Vol.385.-p.86-89.

165. Ellis R.E., Yuan J., Horvitz H.R. Mechanisms and functions of cell death. Annu.Rev.Cell Biol.-1991.-Vol.7.-p.663-698.

166. Enari M., Hase A., Nagata S. Apoptosis by a cytosolic extract from Fas-activated cells. EMBO J.-1995a.-Vol.l4.-p.5201-5208.

167. Enari M., Hug H., Nagata S. Involvment of an ICE-like protease in Fasmediated apoptosis. Nature.-1995b.-Vol.375.-p.78-81.

168. Enari M., Talanian R.V., Wong W.W., Nagata S. Sequential activation of ICE-like and CPP32-like proteases during Fas-mediated apoptosis. Nature.-1996.-Vol.380.-p.723-726.

169. Falck B., Owman C. A detailed methodological description of the fluorescence method for the cellular demonstation of biogenic monomines. Acta Univ. Zund. Sect.2.-1965.-Vol.7.- p.5-23.

170. Fernandes-Cruz L. Laparoscopic adrenal surgeru // Brit.J.Surg.-1966.-Vol.83.-N6.-p.721-723.

171. Ferrara N. The role of vascular endothelial growth factor in pathological angiogenesis. Breast Cancer Res.Treat.-1995.-Vol.36.-N2.-p.l27-137.

172. Folkman J. Angiogenesis. In: Harrison's Textbook of Internal Medicine, 15th Edition. Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L. eds. New-York: McGraw-Hill.-2001.-p.517-530.

173. Fushimi M., Furukawa F., Tokura Y., Itoh T., Shirahama S., Wakita H., Takigawa M. Membranous and soluble forms of Fas antigen in cutaneous lupus erythematosus. J.Dermatol.-1998.-Vol.25.-p.3 02-3 08.

174. Gajewski T.F., Thompson C.D. Apoptosis meets signal transduction: elimination of BAD influence. Cell.-1996.-Vol.87.-p.589-592.

175. Gamen S., Marzo I., Anel A., Pineiro A., Naval J. CPP32 inhibition prevents Fas-induced ceramide generation and apoptosis in human cells. FEBS Lett.1996.-Vol.390.-p.233-237.

176. Giron J., Hercot O., Joffe Ph. Role de la ponction-biopsie guidea dans la scanogeaphie des surrenales //Radiologie.-1997.-Vol.7.-N4.-p.225-232.

177. Gonczi I. et al. Erperiences with adrenal ultrasonography (on the basis of 211 examination)//Radiol. Diagn.-1987.-Vol.28.-N5.-p.643-650.

178. Goodpasture C., Bloom S. Visualization of nucleolar organizer regions in mammalian chromosomes using silver staining // Cromosoma.-1975.-Vol.53.-p.37-50.

179. Griffith T.S., Brunner T., Fletcher S.M., Green D.R., Ferguson T.A. Fas Ligand-Induced Apoptosis as a Mechanism of Immune Privilege. Science.-1995.-Vol.270.-p.l 189-1192.

180. Grimelius L. The argirophil reaction in islet cells of adult human pancreas studied with a new silver procedure. Acta Soc.Med.Upsal.-1968.-Vol.73.-p.271-294.

181. Griuffre G., Barresi G., Speciale G. et al. Difference in AgNOR quantity between colorectal cancer and corresponding metastases; are hey useful for prognostic purposes? // Eur.J.Histochem.-1997.-Vol.41.-N2.-p.l 11-118.

182. Gunhter R.W., Kelbel C., Lenner V.J. Clin.Ultrasound.-1984.-Vol. 12.-p.211-217.

183. Harris A.L. Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with adjuvant therapy. Recent Results Cancer Res.-1998.-Vol.l52.-p.341-352.

184. Hefler L., Mayerhofer K., Nardi A., Reinthaller A., Kainz C., Tempfer C. Serum soluble Fas levels in ovarian cancer // Obstet.-Gynecol.-2000.-Vol.96.-Nl.-p.65-69.

185. Heller R.A., Song K., Onasch M.A., Fischer W.H., Chang D., Ringold G.M. Complementary DNA cloning of a receptor for tumor necrosis .factor and demonstration of a shed form of the receptor. Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1990.-Vol.87.-p.6151-6155.

186. Hengartner M.O., Horvitz H.R. C. elegans cell survival gene ced-9 encodes a functional homolog of the mammalian protooncogene bcl-2. Cell.-1994,-Vol.76.-p.665-676.

187. Henry J.F., Denizot A., Puccini M. et al. Place de la coelioscopie dans la Chirurgie des surrenales // J.Chir.(Paris).-1996.-Vol.l33.-N3.-p.212-216.

188. Hiromatsu Y., Bednarczuk T., Soyejima E // Thyroid.-1999.-Vol.9.-p.341-345.

189. Hsu H, Shu H.-B., Pan M.-G., Goeddel D.V. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transcription pathways. Cell.-1996.-Vol.84.-p.299-308.

190. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF Receptor 1-Associated Protein TRADD Signals Cell Death and NF-(B Activation. Cell.-1995.-Vol.81.-p.495-504.

191. Huang B., Eberstadt M., Olejniczak E.T., Meadows R.P., Fesik S.W. NMR structure and mutagenesis of the Fas(APO-l/CD95) death domain. Nature.-1996.-Vol.384.-p.638-641.

192. Hueber A.O., Zornig M., Lyon D., Suda T., Nagata S., Evan G.I. Requirement for the CD95 Receptor-Ligand Pathway in c-Myc-Induced Apoptosis. Sci-ence.-1997.-Vol.278.-p. 1305-1309.

193. Ikeguchi M., Katano K., Oka A. et al. Number of argyrophilic nucleolar regions is a good indicator of lymph node metastasis in patients with esophageal carcinoma // Langenbecks Archiv fur Chirurie.-1995.-Vol.380.-N4.-p. 197-202.

194. Irmler M., Thome M., Hahne M., Schneider P., Hofmann K., Steiner V., Bodmer J.L., Schroter M., Burns K., Mattmann C., Rimoldi D., French L.E., Tschopp J. Inhibition of death receptor signals by cellular FLIP. Nature.-1997.-Vol.388.-p.l90-195.

195. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S., Sameshima M., Hase A., Seto Y., Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell.-1991.-Vol.66.-p.233-243.

196. Itoh N., Nagata S. A Novel Protein Domain Required for Apoptosis. J.Biol.Chem.-1993a.-Vol.268.-p. 10932-10937.

197. Itoh N., Tsujimoto Y., Nagata S. Effect of bcl-2 on Fas antigen-mediated cell death. J.Immunol.-1993b.-Vol.l51.-p.621-627.

198. Jodo S., Kobayashi S., Nakajima Y., Matsunaga T., Nakayama N., Ogura N., Kayagaki N., Okumura K., Koike T. Elevated serum levels of a soluble Fas/APO-1 (CD95) in patients with hepatocellular carcinoma. Clin.Exp.Immunol.-1998.-Vol.ll2.-p.l66-171.

199. Josimovic-Alasevic O., Herrmann T., and Diamastein T. Demonstration of two distinct forms of released low-affinity type interleukin 2 receptors. Eur.J.Immunol.-1988.-Vol. 18.-p. 1855-1891.

200. Kang S.M., Schneider D.B., Lin Z., Hanahan D., Dichek D.A., Stock P.G., Baekkeskov S. Fas ligand expression in islets of Langerhans does not confer immune privilege and instead targets them for rapid destruction. Nature Med.-1997.-Vol.3.-p.73 8-743.

201. Katz R.L. Kidney, adrenal and retroperitoveum // In Bibbo U., ed "Comprehensive Cytopathology." Philadelphia, W.B.Saunders.-1991.-p.771-805.

202. Kawanami S., Mori S., Ueda H. Homology between Fas and nicotinic acetylcholine receptor protein in a tymoma with myasthenia gravis immunohisto-chemical and biochemical study//Fukuoka-Igaku-Zasshi.-2000.-Vol.91.-N5.-p.123-131.

203. Kerbel R.S., Viloria Petit A., Klement G., Rak J. 'Accidental' anti-angiogenic drugs, anti-oncogene directed signal transduction inhibitors and conventional chemotherapeutic agents as examples. Eur.J.Cancer.-2000.-Vol.36.-N10.-p.1248-1257.

204. Kerr Y.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide-ringing implicationsin tissue kinetics // Br.J.Cancer.-1972.-Vol.26.-N2.-p.239-257.

205. Kim S.H., Brennan M.F., Russo P., Burt M.E., Coit D.G. The role of surgery in the treatment of clinically isolated adrenal metastasis. Cancer.-1998.-Vol.82.-N2.-p.389-394.

206. Kischkel F.C., Hellbardt S., Behrmann I., Germer M., Pawlita M., Krammer P.H., Peter M.E. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with receptor. EMBO J.-1995.-Vol.l4.-p.5579-5588.

207. Kitson J., Raven T., Jiang Y.P., Goeddel D.V., Giles K.M., Pun K.T., Grinham C.J., Brown R., Farrow S.N. A death-domain-containing receptor that mediates apoptosis: Nature.-1996.-Vol.384.-p.372-375.

208. Klauber N., Parangi S., Flynn E., Hamel E., D'Amato R.J. Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and taxol. Cancer Res.-1997.-Vol.57.-Nl.-p.81-86.

209. Knudson C.M., Tung K.S., Tourtellotte W.G., Brown G.A., Korsmeyer S.J. Bax-deficient mice with lymphoid hyperplasia and male germ cell death. Sci-ence.-1995.-Vol.270.-p.96-99.

210. Kobayashi S., Coupland R.E. Two populations of microvesicles in the SGC (smoll granule chromaffin) cells of the mouse adrenal medulla. Arch.Histol.Jpn.-1977.-Vol.40.-p.251-259.

211. Kohler R., Hoist L.R. Angiographic localization of suprarenal tumors. Acta Radiol. (Diagn), Stochholm.-1976.-Vol.4.-p.21-31.

212. Konno R., Takano T., Sato S., Yajima A. Serum soluble Fas level as prognostic factor in patients with gynecological malignancies // Clin.Cancer Res.-2000.-Vol.6.-N9.-p.3 576-3 580.

213. Krippner A., Matsuno-Yagi A., Gottlieb R., Babior B. Loss of function of cytochrome c in Jurkat cells undergoing Fas-mediated apoptosis. J.Biol.Chem.-1996.-Vol.271 .-p.21629-21636.

214. Kuida K.5 Zheng T.S., Na S., Kuan C., Yang D., Karasuyama H., Rakic P., Flavell R.A. Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice. Nature.-1996.-Vol.384.-p.368-372.

215. Lack T.T., Travis W.D., Oertel J.E. In: Lack E.E. ed. Pathology of the adrenal Glands.-Vol.l4.-New-York Chyrchill Livingstont.-1990.-p.l 15-163.

216. Lau H.T., Yu M., Fontana A., C.J. Stoeckert C.J. Prevention of islet allograft rejection with engineered myoblasts expressing FasL in mice. Science.-1996.-Vol.273.-p. 109-112.

217. Lee S.H., Shin M.S., Lee H.S., Bae J.H., Kim H.S., Jang J.J., Kang Y.K., Park J.Y. Expression of Fas and Fas-related molecules in human hepatocellular carcinoma // Hum.Pathol.-2001.-Vol.32.-N3.-p.250-256.

218. Leek R.D., Hunt N.C., Landers R.J., Lewis C.E., Royds J.A., Harris A.L. Macrophage infiltration is associated with VEGF and EGFR expression in breast cancer. J.Pathol.-2000.-Vol.l90.-N4.-p.430-436.

219. Lenczowski J.M., Domínguez L., Eder A.M., King L.B., Zacharchuk C.M., Ashwell J.D. Lack of a role for Jun kinase and AP-1 in Fas-induced apoptosis. Mol.Cell.Biol.-1997.-Vol. 17.-p. 170-181.

220. Leong A.S., Gilham P. Silver staining of nucleolar organizer regions in malignant melanoma and melanotic nevi // Hum.Pathol.-1989.-Vol.20.-p.456-459.

221. Lischwe M.A., Smetana K., Olson., Busch N. Protein C23 and B23 are the major nucleolar silven staining proteins.-Lafe Sci.-1979.-Vol.5.-p.701-708.

222. Liu Z.-G., Hsu H., Goeddel D., Karin M. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: INK activation is not linked to apoptosis while NF-(B activation prevents cell death. Cell.-1996.-Vol.87.-p.565-576.

223. Los M., Van de Craen M., Penning L.C., Schenk H., Westendorp M., Baeuerle P.A., Droge W., Krammer P.H., Fiers W., Schulze-Osthoff K. Requirement of an ICE/CED-3 protease for Fas/APO-1-mediated apoptosis. Nature.-1995.-Vol.375.-p.81-83.

224. Macfarlane D.A. Cancer of the Adrenal cortex. Ann. R. Coll. Surg. Engl.-1958.-Vol.23 .-p. 155-186.

225. Malinin N., Boldin M., Kovalenko A., Wallach D. MAP3K-related kinase involved in NF-k B induction by TNF, CD95 and IL-1. Nature.-1997.-Vol.385.-p.540-544.

226. Mamaeva S., Lundgren R., ElfVing P. et al. AgNOR staining in bening hyperplasia and Carcinoma of the Prostate // The Prostate.-1991.-Vol.l8.-p.l55-162.

227. Marsters S.A., Sheridan J.P., Pitti R.M., Brush J., Goddard A., Ashke-nazi A. Identification of a ligand for the death-domain-containing receptor Apo3. Curr. Biol.-1998.-Vol.8.-p.525-528.

228. Marzo I., Susin S.A., Petit P.X., Ravagnan L., Brenner C., Larochette N., Zamzami N., Kroemer G. Caspases disrupt mitochondrial membrane barrier function. FEBS Lett.- 1998.-Vol.427.-p. 198-202.

229. Masson C., Andre C., Arnoult J., Geratid G., Herman-dez-Verdun D. Nucleolur antigen specific for the dense fibrillar component of nucleoli. J.Cell.Sci.-1990.-Vol.95.-p.3 71-381.

230. Medeiros L.J., Weiss L.M. New developments in the pathologic diagnosis of adrenal cortical neoplasms // A review Am.J.Clin.Pathol.-1992.-Vol.97.-p.-73-83.

231. Mena A., Lawson M., Kabadi U.M. Pheochromocytoma // Endo-scop.pract.-1997.-Vol.3.-N2.-p.98-105.

232. Miettinen M., Zehro V.-P., Virtanen I. ".Immunofluorescence microscopic evaluation of the intermediate filament expression of the adrenal cortex and medulla and their tumors" Am.J.Pathol.-1985.-Vol.l 18.-p.360-366.

233. Mignatti P., Rifkin D.B. Plasminogen activators and matrix metallopro-teinases in angiogenesis. Enzyme Protein.-1996.-Vol.49.-p.l 17-137.

234. Mitsiades N., Poulaki V., Mastorakos G., Tseleni-Balafouta S., Kotoula V., Koutras D.A., Tsocos M. Fas ligand expression in thyroid carcinomas: a potential mechanism of immune evasion // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84.-N8.-p.2924-2932.

235. Mosgoeller W., Schofer, Wesierska-Gadek J., Steiner M., Miiller M., Wachtler F. Ribosomal gene transcription is organized ih foci within nucleokar com-pontnts//Hisstochem Cell Biol.-1998.-Vol.l09.-N2.-p.l 11-118.

236. Montgomery D., Welbourn R. Medical and surgical endocrinology.-London: Ed. Arnold.- 1975.-p.598.

237. Montogomery R.I., Warner M.S., Lum B.J., Spear P.G. Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family. Cell.-1996.-Vol.87.-p.427-436.

238. Motoyama N., Wang F., Roth K.A., Sawa H., Nakayama K., Nakayama K., Negishi I., Senju S., Zhang Q., Fujii S. Massive cell death of immature hematopoietic cells and neurons in Bcl-x-deficient mice. Science.-1995.-Vol.267.-p. 15061510.

239. Nagami H., Tamura K., Kin S. et al. Nucleolar organizer regions in invasive ductal carcinoma of the pancreas: Quantative and qualitative evaluation in253predicting biologic potential and prognosis // J.Exp.Clin.Cancer Res.-1996.-Vol. 15.-p.71-76.

240. Nagata S.5 Golstein P. The Fas Death Factor. Science.-1995.-Vol.267.-p.1449-1456.

241. Nagata S. Apoptosis by Death Factor. Cell.-1997.-Vol.88.-p.355-365.

242. Nakao Y., Abe Y., Kobayashi K. et al. Evaluation of the localizing procedures of primazy aldosteronism // Nippon Jinzo Gakkai Shi.-1993.-Vol.35.-N3.-p.281-286.

243. Neville A.M., O'Hare M. Aspects of structure, function and pathology // In James V.H.T., ed. "The Agrenal Gland" New Jork, Raven Press.-1979.- p. 1-65.

244. Nishizawa-Takano J.E., Ayabe H., Hatano K. et al. Gallbladder cancer. A comparative study among clinicopathologic features, AgNoRs, and DNA content analysis //Digestive-Diseases and Sciences.-1996.-Vol.41.-p.840-847.

245. Ochs R.Z., Lischwe M.A., Spohn W.H., Busch H. Fibrillarin: a new protein of the nucleolus indentified by autoimmune sera//Biol. Ctll.-1985.-Vol.54.-p.123-134.

246. Oelkers W. Diagnostic of the adrenal "incidentaloma" // Eur.J.Endocr.-1995 .-Vol. 132.-p.419-421.

247. Ogasawara J., Watanabe-Fukunaga R., Adachi M.5 Matsuzawa A., Ka-sugai T., Kitamura Y., Itoh N., Suda T.5 Nagata S. Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice. Nature.-1993.-Vol.364.-p.806-809.

248. Ohhashi T. Lymphodynamic factors governing lymphatic spread of carcinoma cells. Nippon Geka Gakkai Zasshi.-2001.-Vol.l02.-N6.-p.435-439.

249. Okuyama M., Yamaguchi S., Nozaki N., Yamaoka M., Shirakabe M., Tomoike H. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure. Am.J.Cardiol.-1997.-Vol.79.-p.l698-1701.

250. Owen-Schaud L.B., Zhang W., Cusacr J.C. et al. Wild-type Ruman p53 a temperature-sensitive mutant induce Fas/APO 1 expression.//Mol.Cell Biol.-1995.- Vol.l5.-p.3032-3040.

251. Page D.Z., DeLellis R.A., Hough A.J. Tumors of the adrenal. Jn: Hartmann W.H. ed. Atlas of tumor pathology, second series, fascicle 23. Washington D.C. Armed. Forces Institute of Pathology.-1985.

252. Petronio R., Sussi P., Sero M et al. Fine needle aspiration biopsy of adrenal masses //31 st Congress of International Society of Surgery, Paris, Sept. 1-5, 1985.-Abstracts.-p.416.

253. Pidgeon G.P., Barr M.P., Harmey J.H., Foley D.A, Bouchier Hayes D.J. Vascular endothelial growth factor (VEGF) upregulates BCL-2 and inhibits apoptosis in human and murine mammary adenocarcinoma cells. Br.J.Cancer.-2001.-Vol.85.-N2.-p.273-278.

254. Pignatelli D., Zeitao D., Maia M., Schmidt F. DNA quantification and ploidy patterns in human adrenocortical neoplasms //Endoer.Res.-1998,-Vol.24.-N3-4.-p.869-879.

255. Pintucci G., Bikfalvi A., Klein S., Rifkin D.B. Angiogenesis and the fibrinolytic system. Semin.Thromb.Hemost.-1996.-Vol.22.-№6.-p.517-524.

256. Ploton D., Menager M., Jeannesson P. et al. Improvement in the staining and in the visualiation of the nucleolar organizer at the optical level // Histochem J.-1986.-Vol.18.-p.5-14.

257. Que F.G., Gores G.J. Cell death by apoptosis // Gastroenterol.-1996.-Vol. 110.-p. 123 8-1243.

258. Raff M.C., Barres B.A., Burne J.F., Coles H.S., Ishizaki Y., Jacobson M.D. Programmed Cell Death and the Control of Cell Survival: Lessons from the Nervous System. Science.-1993.-Vol.262.-p.695-697.

259. Raiklin N., Smirnova E., Probatova N. et al. APUD-system tumours ultrastructural diagnosis and prognosis. 18th European Congress of Pathology Berlin, September 8-13,2001.

260. Raymond W., Leong A. Nor regions relate to growth fractions in human breast carcinoma // Hum. Pathol.-1989.-Vol.20.-p.741-746.

261. Redner R.L., Rush E.A., Faas S., Rudern W.A., Corey S.J. The t (5;17) variant of acute promyelocytic leukemia express a nucleophosmin retinoic acid receptor fusion//Blood.-1996.-Vol.87.-N.3.-p.882-886.

262. Rieux-Laucat F., Le Deist F., Hivroz C., Roberts I.A., Debatin K.M., Fischer A., de Villartay J.P. Mutations in Fas-associated with human lymphoprolif-erative syndrome and autoimmunity. Science.-1995.-Vol.268.-p.1347-1349.

263. Rothe M., Wong S.C., Henzel W.J., Goeddel D.V. A novel family of putative signal transducers associated with the cytoplasmic domain of the 75 kDa tumor necrosis factor receptor. Cell.-1994.-Vol.78.-p.681-692.

264. Rothstein T.L., Wang J.K., Panka D. J., Foote L.C., Wang Z., Stanger B., Cui H., Ju S.T., Marshak-Rothstein A. Protection against Fas-dependent Thl-mediated apoptosis by antigen receptor engagement in B cells. Nature.-1995.-Vol.374.-p.l63-165.

265. Roussel P., Belenguer P., Amalric F., Hernandez-Verdun D. Nucleolin is an Ag NOR protein; this property is determined by its amino-terminal domain independently of its phorphorylation state//Exp.Cell Res.-1992.-Vol.203.-N 3.-p.259-269.

266. Roussel P., Hernandez-Verdun D. ^identification of Ag-NOR proteins, markers of proliferation related to ribosomal gene activity // Exp.Cell.Res.-1994.-Vol.214.-N2.-p.465-472.

267. Rouvier E., Luciani M.-F., Golstein P. Fas Involvement in Ca2+-independent T Cell-mediated Cytotoxicity. J.Exp.Med.-1993.-Vol. 177.-p. 195-197.

268. Ruschoff Y. Nucleolus organizer regions in pathomorphology tumor diagnosis // Veroff.Pathol.-1992.-Vol. 139.-p. 1-144.

269. Saez J., Rivarola M., Migeon C. Studies of androgens in patients with adrenocortical tumors // J.Clin.Endocrinol.Metabol.-1967.-Vol.27.-N5.-p.615-623.

270. Sara L., Shindel B., Weinberger I. et al. Cushing's disease coexisting with a single macronodule simulating adenoma of the adrenal cortex // Acta Endocrinol. (Kbh.).-1986.-Vol.l 12.-N3.-p.323-328.

271. Sato T., Shinjhirie, Kitado S., Reed J.C. FAP-1: A Protein Tyrosine Phosphatase That Associates with Fas. Science.-1995.-Vol.268.-p.411-415.

272. Sato Y. Transcription factor ETS-1 as a molecular target for angiogene-sis inhibition. Hum.Cell.-1998.-Vol. 11 .-N4.-p.207-214.

273. Scheer U., Rose K.M. Localization of RNA polymerase I in interphase cells and mitotic chromosomes by light and electron microscopic immunoagtochem-istry//Prax.Natl. Acad. Sci: USA.-1984.-Vol.81.-p.l431-1435.

274. Scheer U., Weisenberger D. The nucleoies. Curr. Opin. Cell Biol.-1994.-Vol.6.-p.354-359.

275. Schulze-Osthoff, K., Walczak H., Droge W., Krammer P.H. Cell nucleus and DNA fragmentation are not required for apoptosis. J.Cell Biol.-1994.-Vol.l27.-p.l5-20.

276. Schultz M.C., Brill S.J., Ju Q. et al. Topoisomerases and yeast rRNA transcription: negative supercoiling stimulates initiation and topoisomerase activity is reguired for elongation//Genes Dev.-1992.-Vol.6.-p. 1332-1341.

277. Screaton G.R., Xu X.N., Olsen A.L., Cowper A.E., Tan R., McMichael A.J., Bell J.I. LARD: A new lymphoid-specific death domain containing receptor regulated by alternative pre-mRNA splicing. Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1997.-Vol.94.-p.4615-4619

278. Shaham S., Horvitz H.R. Developing Caenorhabditis elegans neurons may contain both cell-death protective and killer activities. Genes Dev.-1996-Vol.l0.-p.578-591.

279. Shimaoka Y., Hidaka Y., Okumura M., Takeoka K., Tada H., Amino N. Serum concentration of soluble Fas in patients with autoimmune thyroid diseases. Thyroid.-1998.-Vol.8.-p.43-47.

280. Simon I., Henander C., Tovar I.L. Feocromocitoma: revision clinica de 221 cases //Med.Clin.-1991.-Vol.l5.-p.569-572.

281. Singer G.G., Abbas A.K. The Fas antigen is involved in peripheral but not thymic deletion of T lymphocytes in T cell receptor transgenic mice. Immunity.1994.-Vol. 1 .-p.365-371.

282. Sirri R., Pession A., Trere D. et al. Proportionally constant quantitative transmission of nucleolin and protein B 23 in cycling cancer cells // J.Clin.Pathol.1995.-Vol.48.-p.264-368.

283. Snyder S.R., Wariny I.H., Gider G.D. Identification of human class I major histocompatibility complex gene transeription//Blood.-1994.-Vol.84.-N.10.-Supp.l.-p.l59.

284. Solcia E., Kloppel G., Sobin L.H. "Histological Typing of Endocrine Tumours" Wold Health Organization International Histological Classification of Tumours.-Geneva.-Springer.-2000.-p.29-48.

285. Spiegel, S., Foster D., Kolesnick R. Signal transduction through lipid second messenger. Curr.Opin.Cell Biol.-1996.-Vol.8.-p.l59-167.

286. Stanger B., Leder P., Lee T.-H., Kim E., Seed B. RIP: A Novel Protein Containing a Death Domain That Interacts with Fas/APO-1 (CD95) in Yeast and Causes Cell Death. Cell.-1995.-Vol.81.-p.513-523.

287. Strasser A., Harris A.W., Huang D., Krammer P.H., Cory S. Bcl-2 and Fas/APO-1 regulate distinct pathways to lymphocyte apoptosis. EMBO J.-1995.-Vol.14.-p.6136-6147.

288. Strasser A., O'Connor L. Fas ligand-caught between Scylla and Charyb-dis. Nature Med.-1998.-Vol.4.-p.21-22.

289. Suda T., Takahashi T., Golstein P., Nagata S. Molecular cloning and Expression of the Fas Ligand, a novel Member of the Tumor Necrosis Factor Family. Cell.-1993.-Vol.75.-p.l 169-1178.

290. Suda T., Nagata S. Purification and Characterization of the Fas-ligand that Induces Apoptosis. J.Exp.Med.-1994.-Vol.l79.-p.873-877.

291. Sulivan M., Boileau V., Hodges C. Adrenal cortical carcinoma//J. Urol.-1978.-Vol.l20.-N.6.-p.660-665.

292. Takahashi T., Tanaka M., Brannan C.I., Jenkins N.A., Copeland N.G., Suda T., Nagata S. Generalized lymphoproliferative disease in mice, caused by a point mutation in the Fas ligand. Cell.-1994a.-Vol.76.-p.969-976.

293. Takahashi T., Tanaka M., Inazawa J., Abe T., Suda T., Nagata S. Human Fss ligand: gene structure, chromosomal location and species specificity. Int. Immunol.-1994b.-Vol.6.-p. 1567-1574.

294. Tanaka M., Suda T., Haze K., Nakamura N., Sato K., Kimura F., Moto-yoshi K., Mizuki M., Tagawa S., Ohga S., Hatake K., Drummond A.H., Nagata S. Fas ligand in human serum. Nature Med.-1996.-Vol.2.-p.317-322.

295. Tanaka M., Itai T., Adachi M., Nagata S. Downregulation of Fas ligand by shedding. Nature Med.-1998.-Vol.4.-p.31-36.

296. Tartaglia L.A., Ayres T.M., Wong G.H.W., Goeddel D.V. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death. Cell.-1993.-Vol.74.-p.845-853.

297. Tewari M., Dixit V.M. Fas- and tumor necrosis factor-induced apoptosis is inhibited by the poxvirus crmA gene product. J.Biol.Chem.-1995.-Vol.270.-p.3255-3260.

298. Tokano Y., Miyake S., Kayagaki N., Nozawa K., Morimoto S., Azuma M., Yagita H., Takasaki Y., Okumura K., Hashimoto H. Soluble Fas Molecule in the Serum of Patients with Systemic Lupus Erythematosus. J.Clin.Immunol.-1996.-Vol.l6.-p.261-265.

299. Trauth B.C., Klas C., Peters A.M., Matzku S., Moller P., Falk W., De-batin K.M., Krammer P.H. Monoclonal Antibody-Mediated Tumor Regression by Induction of Apoptosis. Science.-1989.-Vol.245.-p.301-304.

300. Travis W.D., Oertel J.E., Lack E.E. Yiscellaneous tumors and tumefac-tive lesions of the adrenal glands // In Lack E.E. ed Pathology of the Adrenal Gland.-Vol. 14.-New-York: cyurclill Livingstont.-1990.-p.362-364.

301. Trere D., Pession A., Derenzini M. The silver-stained proteins of in-terphsic nucleolar organizer regions as a parameter of cell dublication rate // Exp.Cell Res.-1989.-Vol.184.-p.131-137.

302. Van Antwerp D.J., Martin S.J., Kafri T., Green D.R., Verma I.M. Su-pression of TNF-a-induced apoptosis by Nf-KB. Science.-1996.-Vol.274.-p.787-789.

303. Vandenabeele P., Declercq W., Beyaert R., Fiers W. Two tumor necrosis factor receptors: structure and function. Trends Cell Biol.-1995.-Vol.5.-p.392-399.

304. Vandenbunder B., Wernert N., Queva C., Desbiens X., Stehelin D. Does the transcription factor c-etsl take part in the regulation of angiogenesis and tumor invasion? Folia Biol. (Praha).-1994.-Vol.40.-N5.-p.301-313.

305. Van Slooten H., Schberg A., Smeenk D., Moolenaak A. Morfologic chracterisics of benign and Malignant adrenocortical tumors // Cancer.-1985.-Vol.55.-p.766-773.

306. Veis D.J., Sorenson C.M., Shutter J.R., Korsmeyer S.J. Bcl-2-deficient mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis, polycystic kidneys, and hypopig-mented hair. Cell.-1993.-Vol.75.-p.229-240.

307. Vlaeminck-Guillem V., d'Herbomez-Boidein M., Decoulx M., Wemeau J.L. Apoptosis and the thyroid: the Fas pathway // Presse-Med.-2001.-Vol.30.-N2.-p.74-80.

308. Wang C.-Y., Mayo M.W., Balwin J.A.S. TNF- and cancer therapy-induced apoptosis: potentiation by inhibition of Nf-KB. Science.-1996.-Vol.274.-p.784-787.

309. Wang G., Dong Z., Xu G., Yang Z., Shou C., Wang N. Liu T. The effect of antibody against vascular endothelial growth factor on tumor growth and metastasis. J.Cancer Res.Clin.Oncol.-1998.-Vol.124.-Nl l.-p.615-620.

310. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C.I., Itoh N., Yonehara S., Copeland N.G., Jenkins N.A., Nagata S. The cDNA Structure, Expression, and Chromosomal Assignment of the Mouse Fas Antigen. J.Immunol.-1992.-Vol.l48.-p.l274-1279.

311. Wick M.R., Cherwitz D.Z., McGlennen R.C., Dehner Z. Adrenal corti^ cal carcinoma: an immunohistochemical comparison with renal cell carcinoma. Am.J.Pathol.-1986.-Vol.l22.-p.343-352.

312. Yamamoto Y., Itoh T., Saka T. et al. Prognostic value of nucleolar organizer regions in supraglotic carcinoma // Auris-Nasus-Larynx.-1997.-Vol.24.-Nl.-p.85-90.

313. Yang E., Korsmeyer S.J. Molecular thanatopsis: a discourse on the Bcl2 family and cell death. Blood.- 1996.-Vol.88.-p.386-401.

314. Yang X., Khosravi-Far R., Chang H., and Baltimore D. Daxx, a Novel Fas-Binding Protein That Activates JNK and Apoptosis. Cell.-1997.-Vol.89.-p. 10671076.

315. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A Cell-Killing Monoclonal Antibody (Anti-Fas) to a Cell Surface Antigen Co-Downregulated with the Receptor of Tumor Necrosis Factor. J.Exp.Med.-1989.-Vol.l69.-p.l747-1756.

316. Yuan J., Shaham S., Ledoux S., Ellis H.M., Horvitz H.R. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-l(-converting enzyme. Cell.-1993.-Vol.75.-p.641-652.

317. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Hirsch T., Gomez-Monterrey I., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial control of nuclear apoptosis. J.Exp.Med.-1996.-Vol.183.-p. 1533-1544.

318. Zatsepina O.B., Todorov I.T., Philipova R.N. et al. Cell cycle dependent translocations of a major nuckeolar phosphoprotein, B23, and some characteristics of its variants//Eur. J. of Cell Biology.-1997.-Vol.73.-N.l.-p.58-70.

319. Zha J., Harada H., Yang E., Jockel J., Korsmeyer S.J. Serine phosphorylation of death agonist BAD in responce to survival factor results in binding to 14-33 not Bcl-x. Cell.-1996.-Vol.87.-p.619-628.

320. Zhang J., Cado D., Chen A., Kabra N., Winoto A. Fas-mediated apoptosis and activation-induced T-cell proliferation are defective in mice lacking FADD/Mortl. Nature.-1998.-Vol.392.-p.296-299.

321. Zhang H., Wang J.F., Liu L.F. Jnvolvement of DNA topoisomerase I in transcription of human ridosomal RNA genes//Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1988.-Vol.85.-p. 1060-10649 ft

322. Zografos G.C., Driscoll D.L., Karakousis et al. Adrenal adenocarcinoma: a review of 53 cases. J.Surg.Oncol.-1994.-Vol.55.-N3.-p.l60-164.