Первичная массовая профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития. Первый Российский опыт. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор медицинских наук Жученко, Людмила Александровна

• Жученко, Людмила Александровна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Жученко, Людмила Александровна

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика врожденных пороков развития и современные подходы к их профилактике.

1.2. Эпидемиологическое значение мониторинга и регистра врожденных пороков развития и их роль в оценке профилактических программ.

1.3. Фолат-зависимые врожденные пороки развития и их характеристика.

1.4. Принципы и мероприятия профилактики фолат-зависимых врожденных пороков развития.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 3. МОНИТОРИНГ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ

В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ.

3.1. Организация системы мониторинга врожденных пороков развития в

Московской области.

3.2.Особенности мониторинга и регистра врожденных пороков развития в Московской области.

3.3. Частота и структура врожденных пороков развития у детей и плодов в

Московской области в период с 2000 года по 2005 год.

ГЛАВА 4. СТРУКТУРА И ЧАСТОТА ФОЛАТ-ЗАВИСИМЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ.

4.1. Структура, частота фолат-зависимых врожденных пороков развития у детей и плодов в Московской области по данным регионального регистра (2000-2005 г.г.).

4.2. Фолат-зависимые врожденные пороки развития в структуре пренатально диагностированных врожденных пороков развития в Московской области (2000-2005 гг.).

4.3. Частота вариантов аллеля С677Т гена 5, 10-метилентетрагидрофолат редуктазы в Московской области.

ГЛАВА 5. ПРОГРАММА ПРОФИЛАКТИКИ ФОЛАТ-ЗАВИСИМЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ. 159 5.1. Обоснование программы первичной массовой профилактики фолатзависимых врожденных пороков развития в Московской области.

5.2. Мероприятия и механизмы реализации региональной программы' первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития в Московской области.

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЕРВИЧНОЙ МАССОВОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ФОЛАТ-ЗАВИСИМЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ.

6.1. Анализ результатов постнатального анкетирования женщин Московской области.

6.2. Сравнительная оценка частот фолат-зависимых врожденных пороков развития в Московской области в период 2000 года (до реализации программы) и в период с 2001 года по 2005 год.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичная массовая профилактика фолат-зависимых врожденных пороков развития. Первый Российский опыт.»

Актуальность проблемы

Врожденные пороки развития (ВПР) являются причиной большого количества эмбриональных и плодовых потерь, и, занимая одну из первых позиций в структуре причин детской смертности, заболеваемости, инвалидности в развитых странах, представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему, требующую пристального внимания как органов управления здравоохранением, так и специалистов перинатальных дисциплин практического здравоохранения.

Общая частота ВПР среди новорожденных составляет 2—3 случая на 100 детей, родившихся живыми, и увеличивается до 5% среди детей до 1 года жизни за счет пороков, зарегистрированных в период младенчества. Являясь основной причиной подавляющего большинства ранних самопроизвольных абортов (до 85%), врожденные пороки в 25% случаев приводят к перинатальным потерям. Вклад ВПР в структуру причин детской смертности остается высоким в течение первого года жизни ребенка (25%) и в причинах смерти детей, умерших в возрасте от 1 года до 9 лет (20%). В 7% случаев причинами смерти детей, умерших в возрасте от 10 до 14 лет, так же являются врожденные структурные дефекты [187].

В России среднее число рождений детей с пороками развития более 50000 в год, а число больных с ВПР достигает 1,5 млн. человек. В большинстве регионов пороки развития занимают 2-3 место в структуре причин младенческой смертности, при этом наиболее частыми и высоко летальными являются врожденные пороки органов кровообращения, нервной системы и множественные ВПР. По данным справочно-информационных материалов службы охраны здоровья матери и ребенка Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Москва, 2006) врожденные аномалии в причинах младенческой смертности занимают 2 место после отдельных состояний перинатального периода. Заболеваемость новорожденных детей, связанная с ВПР, ежегодно остается высокой: 321 случай в 2005 году и 305 случаев в 2006 году на 10000 детей, родившихся живыми. Изучение структуры заболеваемости новорожденных детей так же указывает на высокую частоту заболеваний, обусловленных пороками развития, которая почти в 2 раза превышает заболеваемость, связанную с таким частым и серьезным осложнением, как синдром дыхательных расстройств. В 18,5 % случаях в 2005 и 2006 годах в России ВПР явились основным заболеванием, приводящим к детской инвалидности.

Затраты на лечение и реабилитацию детей с ВПР, проводимые, в том числе, в рамках оказания высокотехнологической специализированной медицинской помощи, часто не оправдываются в силу тяжести последствий порока развития для жизнеспособности и здоровья ребенка. Данное обстоятельство в условиях неблагоприятной демографической ситуации в стране определяет проблему профилактики ВПР, ведущую к предупреждению рождения детей с пороками развития, как важнейшую, и требует внимательного изучения путей профилактики, разработки превентивных мероприятий и алгоритмов их применения в отечественном практическом здравоохранении. Значимость врожденной патологии у детей для здоровья и благополучия любого общества определяет профилактические программы, направленные на предотвращение ВПР, как актуальные и абсолютно необходимые для правительств и органов здравоохранения всех стран.

Сегодня методы профилактики ВПР у плода и новорожденного имеют научное обоснование и позитивный практический опыт, разработаны и четко сформулированы профилактические стратегии, требующие комплексного подхода и участия. Современный уровень здравоохранения многих стран позволяет с успехом выполнять мероприятия всех стратегических направлений, однако предпочтение должно быть отдано первичной профилактике ВПР, которая должна проводиться в массовом порядке и контролироваться на популяционном уровне. Первичная профилактика предполагает обеспечение условий для благоприятного зачатия и физиологического внутриутробного развития ребенка. И, если такие мероприятия, как охрана окружающей среды и здоровья граждан, контроль над вредными производствами, качеством лекарств, продуктов питания, бытовых средств, должны осуществляться государством, то мероприятия медицинского порядка, направленные на охрану здоровья матери, плода и новорожденного, являются функциональной обязанностью служб практического здравоохранения. В России разработку и внедрение мероприятий, направленных на профилактику и диагностику ВПР, проводят региональные медико-генетические учреждения [25, 28].

Одним из наиболее значимых достижений мировой генетики последних десятилетий явилось планирование «безопасной» беременности относительно предупреждения некоторых распространенных пороков развития у плода, связываемых с фолатной недостаточностью матери, посредством массового лечения женщин репродуктивного возраста фолиевой кислотой (ФК) в периконцепционный период. В 1980-ые годы в мировой медицинской печати появились первые сообщения о том, что дефицит активного фолата у беременной женщины способствует накоплению гомоцистеина, обладающего токсическим действием на клетку, и является фактором риска возникновения наиболее тяжелых и некорригируемых ВПР -дефектов нервной трубки (ДНТ) у плода [232].

Данное открытие явилось ярким событием в тератологии, медицинской генетике, репродуктологии, акушерстве, педиатрии и в профилактической медицине в целом. Уже в 90-ые годы прошлого столетия целый ряд исследователей представили международной медицинской общественности доказательства в отношении роли приема фолиевой кислоты женщинами репродуктивного возраста в период планирования и первых трех месяцев беременности для снижения риска развития других видов ВПР, помимо ДНТ: пороков сердечно-сосудистой системы, челюстно-лицевых аномалий, пороков мочевыделительной системы, редукционных пороков конечностей, других ВПР, включая недифференцированные комплексы пороков. Пороки развития, для которых был зарегистрирован профилактический эффект при приеме ФК будущей матерью, были определены как фолат-зависимые (ФЗ).

Так, достигнутые в ряде стран мира к 2000 году успехи в предотвращении достаточно широкого спектра анатомических дефектов развития у плода и новорожденного, представляющих собой в большинстве случаев летальные и тяжелые формы ВПР, часто приводящие к инвалидизации ребенка, несмотря на современные возможности хирургического лечения и реабилитации, доказанная безопасность фолатной терапии, простота и доступность данного метода первичной профилактики, определяли для отечественного практического здравоохранения необходимость разработки и внедрения системы превентивных мероприятий массового порядка. Первичная профилактика ФЗ ВПР являлась альтернативой широко применяемой вторичной профилактике ВПР: пренатальному ультразвуковому скринингу с последующим индуцированным абортом в случае диагностики некорригируемых ВПР у плода, а специалисты перинатальной медицины получили новую, патогенетически обоснованную и клинически доказанную, технологию массовой профилактики ФЗ ВПР для широкого применения в практике.

Таким образом, медико-социальная значимость ФЗ ВПР и нерешенные вопросы первичной профилактики ВПР у детей в России, такие, как отсутствие организационной системы периконцепционной профилактики пороков развития и законодательной базы по профилактике фолат-зависимых ВПР, определили актуальность и необходимость проведения настоящего исследования.

Оценка эффективности первичной профилактики ФЗ ВПР требовала наличия системы эпидемиологического мониторинга за частотой и динамикой пороков развития в контролируемой популяции.

Цель настоящего научного исследования

Снижение частоты фолат-зависимых пороков развития в Московской области с помощью разработки и внедрения программы первичной массовой профилактики. Задачи исследования

1. Разработать и внедрить систему мониторинга и регистрации врожденных пороков развития у детей и плодов в Московской области.

2. Определить частоту и структуру ВПР в Московской области за период с 2000 по 2005 годы.

3. Определить популяционную частоту фолат-зависимых пороков развития и их вклад в общую частоту и структуру всех ВПР в Московской области.

4. Оценить долю фолат-зависимых ВПР в структуре пренатально выявленных пороков развития у плода при ультразвуковом скрининге беременных в Московской области.

5. Определить частоту вариантов аллеля 677СТ гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы и гомозиготного генотипа ТТ, как генетического фактора риска ФЗ ВПР.

6. Разработать и внедрить в практическое здравоохранение региона программу первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития у детей.

7. Оценить эффективность профилактических мероприятий программы на основе системы мониторинга ВПР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Созданная региональная мониторинговая система регистрации ВПР обеспечивает получение наиболее точных данных о популяционных частотах и структуре ВПР, необходимых для оценки эффективности профилактических мероприятий, при наличии 2-х уровневой пренатальной ультразвуковой диагностики, позволяющей медико-генетической службе регистрировать все случаи пороков развития у плодов, элиминированных вследствие пренатально установленного диагноза.

2. Разработанная и внедренная в практическое здравоохранение региона программа первичной массовой профилактики ФЗ ВПР, научно обоснованная результатами исследования их частоты и вклада в общую структуру пороков развития, явилась эффективным инструментом для массового применения фолатного лечения женщинами репродуктивного возраста в целях снижения частоты ФЗ ВПР в Московской области.

3. Периконцепционный прием женщинами фолиевой кислоты в ежедневной дозе от 0,8 мг до 4 мг в регионе с низкой популяционной частотой гомозиготного варианта ТТ аллеля 611 ОТ гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы, генетического фактора риска ФЗ ВПР, способствует снижению уровня данных пороков развития.

Научная новизна

Впервые на основе базы данных регионального регистра ВПР в Московской области получены популяционные показатели частоты и структуры пороков развития среди новорожденных и элиминированных плодов.

Впервые на основании эпидемиологического мониторинга ВПР выделен и оценен вклад фолат-зависимых врожденных пороков в общую структуру пренатально диагностированных и зарегистрированных при рождении детей пороков развития.

Впервые в стране на основании данных молекулярно-генетического исследования вариантов аллеля С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы определена популяционная частота гомозиготного генотипа ТТ, являющегося генетическим фактором риска для фолат-зависимых пороков развития.

Впервые в России разработана и внедрена региональная программа первичной массовой профилактики ФЗ ВПР и по данным популяционного регистра ВПР проведена оценка эффективности превентивных мероприятий. Практическая значимость

На основе единого методологического подхода к сбору и регистрации данных и с использованием алгоритмов междисциплинарного сотрудничества медико-генетической, акушерско-гинекологической, пренатальной диагностической, многопрофильной педиатрической служб практического здравоохранения, в Московской области впервые сформирован общий регистр ВПР у детей и плодов, позволяющий получить данные по структуре, частоте и динамике ВПР.

Внедрение в практическое здравоохранение и реализация мероприятий программы первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков у детей обеспечивает их эффективное снижение.

Практическому здравоохранению России предложена для внедрения апробированная в одном из крупнейших регионов страны (в Московской области) система мероприятий по первичной массовой профилактике фолат-зависимых врожденных пороков развития у детей и по оценке ее эффективности. Личное участие автора

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методологических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Полученные автором результаты использованы для научного обоснования необходимости первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития к внедрению в субъектах РФ. и

Внедрение результатов работы в практику

Созданная региональная система сбора и регистрации данных о ВПР и мероприятия разработанной программы первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития внедрены в деятельность учреждений здравоохранения и в практику специалистов акушерско-гинекологического и педиатрического профиля в Московской области.

Обоснование стратегических путей и методология первичной массовой профилактики ФЗ ВПР представлены в авторском пособии Жученко Л.А. для врачей «Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного», утвержденном Секцией по акушерству и гинекологии Ученого совета Минздрава Российской Федерации от 14 декабря 2001 года.

Программа первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития зарегистрирована Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации, как первый Российский опыт, и рекомендована к внедрению в субъектах РФ письмом Минздравсоцразвития России №17 - 3/80 - 04 от 31.01.2006 года «Об опыте Московской области в профилактике врожденных пороков развития у детей». Апробация работы

Основные положения и результаты настоящей работы доложены и обсуждены на международных и Российских научных и практических форумах: на Втором Российском съезде медицинских генетиков (Курск, 2000), 1 Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2002), Collaborative Meeting 1С for BDMS (USA, Atlanta, Georgia, 2002), Первой Российской научно - практической конференции «Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного» (Москва, 2003), Всероссийском съезде Российской ассоциации акушеров гинекологов (Ростов на Дону, 2003), 30 Annual meeting of ICBDMS (France, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), 3 Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), Всероссийском научном симпозиуме «Мать и дитя» (Москва, 2004), Всероссийской конференции «Критические пороки сердца периода новорожденное™» (Москва, 2005), 8th European Symposium "Prevention of congenital anomalies" (Poland, Poznan, 2005), Республиканской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития медико-генетической службы и пренатальной диагностики» (Санкт-Петербург, май 2004), Республиканском рабочем совещании специалистов пренатальной диагностики «Современное состояние и новые подходы в дородовой профилактике наследственных болезней и пороков развития» (Санкт Петербург, ноябрь 2005), Всероссийском совещании МЗ и CP РФ (Москва, июнь 2006), Конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, сентябрь, 2006), Республиканском научно-практическом семинаре по неонатологии с международным участием (Уфа, октябрь 2006), Российском педиатрическом Конгрессе (Москва, октябрь 2006), Международном медицинском Форуме «Индустрия здоровья» (Москва, 15 февраля 2008 года).

Материалы диссертационной работы использованы автором в докладах на региональных целевых научно-практических конференциях, посвященных профилактике врожденных пороков развития у детей: в Самаре (2003), Уфе (2003), Казани (2004), Санкт Петербурге (2004), Краснодаре (2005), Екатеринбурге (2006, 2007), Воронеже (2005, 2008).

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара ГУ МГНЦ РАМН 28 января 2009 года. Публикации

По теме и материалам диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 1 — монография, 1 авторское пособие для врачей, 1 брошюра для врачей, 2 - информационно-методических материала для врачей, 18 статей в отечественной печати, из них 10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ, 12 публикаций в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Генетика», Жученко, Людмила Александровна

ВЫВОДЫ

1. На основании общих принципов организации мониторинга ВПР на территории Московской области разработана и внедрена региональная система сбора и регистрации данных о ВПР, позволяющая изучать структуру, популяционную частоту и динамику пороков развития, в том числе для оценки эффективности региональных профилактических программ.

2. Общая частота врожденных пороков развития среди живо-, мертворожденных детей и плодов в Московской области за период с 2000 года по 2005 год составила 34 случая на 1000 зарегистрированных рождений. Диапазон колебаний общей частоты различных ВПР у новорожденных и плодов по годам исследования составил от 29,22 (2003) до 41,85 (2000) на 1000 рождений при статистически значимом снижении частоты ВПР за период наблюдения с коэффициентом линейного тренда - 2,6.

3. Структура ВПР в Московской области у новорожденных детей на протяжении всех лет наблюдения в основном постоянна. Наибольший вклад в структуру различных пороков развития вносят пороки костно-мышечной (28,46%) и сердечно-сосудистой систем (24,39%). За исследуемый период наблюдается тенденция к снижению в структуре ВПР доли врожденных пороков центральной нервной системы, в состав которых входят дефекты нервной трубки.

4. Доля фолат-зависимых ВПР, включающих анэнцефалию, спинномозговые грыжи, энцефалоцелё, пороки сердечно-сосудистой системы, расщелины губы, неба, редукционные и кистозные дефекты мочевыделительной системы, редукционные пороки конечностей и множественные пороки развития, среди всех зарегистрированных ВПР у новорожденных и плодов составила в 2000 году 28%, а в 2005 году 24%. Частота пороков всей группы фолат-зависимых ВПР в Московской области за период исследования равна 8,7 случаев на 1000 новорожденных.

5. В структуре фолат-зависимых ВПР преобладали врожденные пороки сердечно-сосудистой системы (46,24%), множественные пороки развития (16,9%), челюстно-лицевые аномалии (13,73%) и дефекты нервной трубки (10,41%). Доля пороков мочевыделительной системы и редукционных пороков конечностей в группе фолат-зависимых пороков составила 9,64% и 2,98% соответственно.

6. В структуре всех пренатально диагностированных за период исследования ВПР при ультразвуковом скрининге беременных фолат-зависимые ВПР составили 39,35%, (637 из 1619), при этом пренатальная выявляемость в группе всех зарегистрированных ФЗ ВПР составила 23,45%.

7. Проведено изучение частоты вариантов аллеля С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы для определения генетической предрасположенности населения региона к ФЗ ВПР. Показано, что частота гомозиготного варианта (ТТ), генетического фактора риска фолат-зависимых пороков развития, составляет в Московской области 7,0 %, что относится к категории популяционно низких величин. Данное обстоятельство определило выбор массового приема ФК женщинами в периконцепционный период в качестве основного подхода к первичной профилактике ФЗ ВПР, направленного на преодоление транзиторного фолатного дефицита, характерного для периода беременности.

8. Разработана и внедрена в практическое здравоохранение программа первичной массовой профилактики фолат-зависимых пороков развития. Оценка мероприятий профилактической программы, проведенная по данным ежегодного постнатального анкетирования родильниц, показала высокий информационный эффект программы. Доля женщин, информированных о профилактической роли фолиевой кислоты, составила 75% за период исследования, при этом 80% анкетируемых получили информацию от врачей акушеров-гинекологов. Показатель приема фолиевой кислоты периконцепционно составил 24,2% при ежедневной дозе 0,8 мг-4 мг в 89,7% случаев.

9. На основании анализа базы данных регионального регистра ВПР за период действия мероприятий программы первичной массовой профилактики в Московской области показано статистически достоверное снижение частоты отдельных видов ФЗ ВПР: дефектов нервной трубки (анэнцефалий, спинномозговых грыж), дефектов межжелудочковой перегородки, дефектов межпредсердной перегородки, расщелин губы с/без расщелины неба. При анализе частот таких видов фолат-зависимых пороков развития у плодов и новорожденных, как расщелины неба, редукционные пороки конечностей, пороки мочевыделительной системы и множественные пороки развития, достоверной динамики их снижения за исследуемый период не выявлено.

10. В ходе исследования выявлено статистически значимое снижение доли фолат-зависимых пороков развития среди всех пренатально выявленных ВПР с 65,2% в 2000 году до 31,6% в 2005 году при достоверном повышении пренатальной выявляемости различных пороков развития в регионе при ультразвуковом скрининге беременных за тот же период (с 31,75 до 68,02 на 10000 рождений), что свидетельствует о снижении уровня фолат-зависимых пороков развития на фоне проводимых первичных превентивных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первичная профилактика ФЗ ВПР должна проводиться на популяционном уровне и иметь официальную политику региональных органов управления здравоохранением (приказы, указания, целевые программы, др.).

2. Фолатное лечение женщин репродуктивного возраста в целях предотвращения ДНТ и других ВПР у будущего ребенка, основанное на доказанном профилактическом действии ФК, проводится в периконцепционный период: в течение 1-2 месяцев до зачатия и первых 2-3 месяцев беременности.

3. Доза ФК от 0,8 мг до 4 мг в чистом виде или в составе поливитаминных препаратов может быть рекомендована всем планирующим и вынашивающим беременность женщинам, поскольку никаких побочных эффектов в исследованиях с применением данных доз ФК не наблюдалось.

4. В связи с тем, что большинство беременностей является не запланированными, пропагандистские кампании по разъяснению важности приема ФК должны проводиться постоянно как среди населения, так и среди медицинских работников.

5. Эффективность первичной профилактики ФЗ ВПР в регионе должна контролироваться посредством непрерывного мониторинга за распространенностью ДНТ и других ФЗ ВПР.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Жученко, Людмила Александровна, 2009 год

1. Айламазян Э.К., Баранов B.C. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней. // М.; Москва: «МЕДпресс-информ», 2006. С. 118.

2. Актаева Л.М. Роль вторичной профилактики врожденных пороков в снижении перинатальной смертности. // Материалы 3 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Москва, 2004. -С. 371-372.

3. Баранов B.C., Кузнецова Т.В., Вархлавский В.Г., Т.Э. Иващенко, Т.К. Кащеева, М.В. Асеев, А.Л. Коротеев. Пренатальная диагностика в акушерстве: современное состояние, методы, перспективы. // Методическое пособие. С-Пб.: Издательство Н-Л, 2002. - 64 с.

4. Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Зайченко Н.М., Гудкова Р.Г. Врожденные аномалии (пороки развития) в Российской Федерации. // Организация здравоохранения. 2003. - №1. - С. 7-14.

5. Бочков Н.П., Аклеев А.В., Балева Л.С. Генетические последствия Челябинского и Чернобыльского радиоактивных загрязнений. // Вестник РАМН. 1996. - №6. - С. 64-72.

6. Демикова Н.С., Лапина А.С., Фельдман А.Е., Тестер И.Б. Система мониторинга врожденных пороков развития в Российской Федерации // Информационные технологии в здравоохранении. 2002. - № 8. - С. 8-9.

7. Демикова Н.С., Жученко Л.А. Врожденные пороки конечностей у детей: классификация, описание и стандартизация для Федерального мониторинга и регистра ВПР. // Брошюра для врачей. Москва: МЗ РФ, 2002. - 53 с.

8. Демикова Н.С., Лапина А.С., Кобринский Б. А. Эпидемиология врожденных пороков развития в Российской Федерации. // Лекция в Сб. трудов «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты». Ростов-на-Дону, 2004. - С. 24-26.

9. Демикова Н.С., Кобринский Б. А., Лапина А.С. Мониторинг и описательная эпидемиология врожденных пороков развития // Сб.материалов X съезда педиатров России. Вопросы современной педиатрии. -2005. Т. 4, прил. № 1. - С. 145.

10. Демикова Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей. // Автореф. диссерт. докт. медиц. наук. -Москва. 2005. - 43 с.

11. Демикова Н.С., Лапина А.С. Частота и структура врожденных пороков развития по данным мониторинга. // Материалы 5 съезда Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика. 2005. - Т.4, №4. -С.149.

12. Жученко Л.А. Программа профилактики фолат-зависимых ВПР в Московской области. // Информационно методическое письмо для врачей. Информационный лист для женщин. Анкета по репродуктивному поведению женщин. - Москва, 2000 год. - 8 с.

13. Жученко Л.А. Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного. // Пособие для врачей. Москва: МЗ РФ, 2001. 32 с.

14. Жученко Л.А. Профилактика врожденных пороков развития. // Российский вестник акушера гинеколога. - Москва: Медиасфера. - 2003. -Т.З, №1. - С. 64-69.

15. Жученко JI.A., Бурумкулова Ф.Ф. Прогноз потомства и алгоритмы акушерского мониторинга за беременными с заболеваниями щитовидной железы. // Российский вестник акушера гинеколога. - Москва: Медиасфера.- 2003. Т.З, № 6. - 2003. - С. 50-54.

16. Жученко JI.A. Профилактика врожденных пороков развития у детей: стратегия, мероприятия, мировая практика. // Материалы 3 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». — Москва, 26 28 октября 2004 года. - С. 375-376.

17. Жученко Л.А., Н.Д. Алексеева, Е.Н. Мельникова, С.В. Степнова. Профилактика врожденных пороков развития у плода поливитаминным комплексом Элевит Пронаталь. // Журнал российского общества акушеров- гинекологов. Москва: Медиа Бизнес, 1/ 2004. - С. 44-45.

18. Жученко Л.А., Шестопалова Е.А., Бочков Н.П. Распространенность и структура врожденных пороков развития сердечно — сосудистой системы у детей в возрасте до 1 года. // Медицинская генетика. -2006, №1(43).- С. 20-22.

19. Жученко Л.А. Роль медико-генетической службы в профилактике перинатальных потерь. // Материалы школы семинара по неонатологии:

20. Актуальные проблемы перинатологии и неонатологии. Международный опыт. Уфа, 2006. - С. 112-116.

21. Жученко JI.A. Роль медико-генетических консультаций в профилактике врожденных пороков развития у детей. // Справочник фельдшера и акушерки. -2006, № 10.-С. 18-22.

22. Жученко JI.A. Первичная профилактика фолат-зависимых пороков у детей. // Фарматека. 2007, № 14 (148). - С. 56-58.

23. Жученко Л.А. Вклад фолат-зависимых пороков в структуру врожденных пороков развития в Московском областном регионе и динамика их частоты в период с 2000 года по 2005 год. // Медицинская генетика. 2009. - Том 8, №2 (80).-С. 8-14.

24. Казанцева Л.З., Демикова Н.С., Клембовский А.И. Инструкция по описанию фенотипа детей с врожденными пороками развития. // МЗ РФ. -2001.-22 с.

25. Кобринский Б.А., Тестер И. Б., Демикова Н.С., Фельдман А.Е. Информационно-аналитическая и вычислительная система «Федеральный генетический регистр». // Компьютерная хроника. 2000, №1. - С.77-96.

26. Кобринский Б.А, Демикова Н.С. Принципы организации мониторинга врожденных пороков развития и его реализация в Российской Федерации // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - Т. 46, № 4. - С. 5660.

27. Кобринский Б.А. Демикова Н.С. Пятилетний опыт работы по мониторингу ВПР в России. // Материалы 3 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Москва, 2004. -С. 377-378.

28. Козлова С.И. Периконцепционная профилактика врожденной патологии. // Сборник материалов «Медико генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней». — Москва, 1997. - С. 59-63.

29. Козлова С.И., Демикова Н.С., Прытков А.Н. Мониторинг врожденных пороков развития. // Пособие для врачей. — Москва: РМАПО. 2000. - 34 с.

30. Корочкин Л.И. Взаимодействие генов в развитии. // Москва: Наука. -1977.-216 с.

31. Кулешов Н.П. Организация медико генетической службы в Российской Федерации. // Вестник РАМН. - 2001. - С. 55-59.

32. Лазюк Г.И. Тератология человека. // Руководство для врачей. Москва: Медицина. 1991. - 480 с.

33. Лунга И.Н. Проблема изучения воздействия комплекса отдельных генотоксических факторов на генетическую детерминацию показателей здоровья. // Теоретические и прикладные проблемы медицинской генетики. -Москва. 1993.-С. 85-101.

34. Медведев М.В. Как улучшить пренатальную диагностику врожденных пороков сердца? Итоги мультицентрового анализа в субъектах Российской Федерации. // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000. - Т.8, № 2. - С. 84-88.

35. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная пренатальная ультразвуковая диагностика. // Москва: «Реальное время». 2004. - С. 190.

36. Мельникова Е.Н., Жученко JI.A. Значение пренатального ультразвукового скрининга в выявлении врожденных пороков развития. // Российский вестник акушера гинеколога. - Москва: Медиасфера. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 25-29.

37. Петрова Е.Г., Демикова Н.С. Влияние пренатальной диагностики на частоту грубых пороков развития в Архангельской области. // Материалы III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2004. - С. 382-383.

38. Петрова Е.Г., Демикова Н.С. Эпидемиология врожденных пороков развития нервной трубки и передней брюшной стенки в Архангельской области. // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика. 2005. - Т.4, №6. - С. 250.

39. Петрова Е.Г. Клинико-эпидемиологические и профилактические аспекты врожденных пороков нервной трубки и передней брюшной стенки у детей Архангельской области. // Автореф. диссерт. канд. медиц. наук.-Архангельск. 2005. - С. 12-14.

40. Симпсон Д. Генетика в акушерстве и гинекологии. // М. Москва: «Медицина». - 1985. - С. 155.

41. Тамазян Г.В., Жученко JI.A. Разработка и внедрение в практическое здравоохранение Московской области мероприятий по профилактике врожденных пороков развития у детей. // Материалы IX съезда педиатров России. Москва, 19-22 февраля 2001 г. - С. 563.

42. Тарасов В.И., Жученко JI.A., Гогозина Т.В. Организация реабилитации детей с врожденными пороками опорно-двигательной системы. // Материалы

43. XXV научно практической конференции детских травматологов-ортопедов Москвы и Московской области. - Москва, 29 января 2002 г. - С. 86-87.

44. Титченко Л.И., Жученко Л.А., Мельникова Е.Н. Значение пренатального ультразвукового скрининга в выявлении врожденных пороков развития. // Российский вестник акушера гинеколога. - Москва: Медиасфера. - 2006. -Т.6, №1. - С. 26-29.

45. Удалова О.В., Демикова Н.С. Эффективность пренатальной диагностики врожденных пороков развития в Нижегородской области. // Материалы ежегодной конференции диагностической медицинской ассоциации. — Тула, 2001. С. 19-20.

46. Удалова О.В., Демикова Н.С., Воскресенская С.Я., Староверова Е.Г. Мониторинг и пренатальная диагностика болезни Дауна у потомства женщин старше 35 лет. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - № 5. - С. 24-27.

47. Annual Report 2002 with data for 2000. // International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System. Published by the International Centre for Birth Defects. Director P. Mastroiacovo. Roma - Italy, 2003. - P. 104.

48. Annual Report 2003 with data for 2001. // International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System. Published by the International Centre for Birth Defects. Director P. Mastroiacovo. Roma - Italy, 2004. P. 112.

49. Annual Report 2004 with data for 2002. // International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System. Published by the International Centre for Birth Defects. Director P. Mastroiacovo. Roma - Italy, 2005. P. 196-197.

50. Annual Report 2005 with data for 2003. // International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Published by the International Centre for Birth Defects. Director P. Mastroiacovo. Roma - Italy, 2006. P. 234-235.

51. Annual Report 2006 with data for 2004. // International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Published by the International Centre for Birth Defects. Director P. Mastroiacovo. Roma - Italy, 2007. P. 226-227.

52. Annual Report of ICBDSR 2007 with data for 2005. // International Clearinghouse for birth defects monitoring systems. Published by the International Centre for Birth Defects. Director P. Mastroiacovo. Roma - Italy, 2008. P. 230232.

53. Antony A. C. Folate receptors. // An. Rev. Nutr. 1996. - V. 16. - P. 501-521.

54. Baerlocher K., Eichholzer M., Liithy J., Moser U., Tonz O. Measures to prevent neural tube defects and improve folic acid consumption in Switzerland. // AG Folic Acid Prophylaxis of the Swiss Federal Nutrition Board, 2002 (in German).-72 p.

55. Barkai G., Arbusova S., Berkenstadt M., Heifetz S., Cuckle H., Frequency of Down syndrome and nevral-tube defects in the same family. // Lancet. 2003. -361: P. 1331-1335.

56. Bailey L.B., Rampersaud GC, Kauwell GP. Folic acid supplements and fortification affect the risk for neural tube defects, vascular disease and cancer: evolving science. 111. Nutr. 2003. - 133: P. 1961-1968.

57. Bailey L.B., Berry R.J. Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births and miscarriage. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - 81(5): P. 1213-1217.

58. Baird Patricia A. Prenatal Screening and the Reduction of Birth Defect in Population. // Community Genetics. 1999. - 2: P. 9-17.

59. Beitz R., Mensink G.B., Fischer В., Thamm M. Vitamins-dietary intake and intake from dietary supplements in Germany. // Eur. J. Clin. Nutr. 2002. - 56: P. 539-545.

60. Bennaceraf B. R., Beryl R. Second trimester ultrasound screening. // Prenatal diagnosis. 2002. - V. 24. - № 7. - P. 583-585.

61. Benchalal M., Yahchouchy-Chouillard E., Fouere S., Fingerhut A. Anaphylactic shock secondary to intravenous administration of folic acid: a first report. //Ann. Oncol. 2002. - 13: P. 480-481.

62. Berry R.J., Kihlberg R., Devine O. Impact of misclassification of in vitro fertilization in studies of folic acid and twinnig: modeling using population based Swedish vital records. // BMJ. 2005. - 330: P. 815-818.

63. Blumenfeld Z., Blumenfeld I., Bronshtein M. The early prenatal diagnosis of cleft lip and the decision-making process. // Cleft palate Craniofacial Journ. -1999. - V. 36. - P. 105 -107.

64. Botto L.D., Khoury M.J., Mulinare J., Ericson J.D. Periconceptional multivitamin use and the occurence of conotruncal heart defects. Results form a population based case - control study. // Pediatrics. - 1996. - 98: P. 911-917.

65. Botto L.D., Onley R.S., Ericson J.D. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects. // Am. J. Med. Genet. (Semin. Med. Genet). 2000. - 125: P. 12-21.

66. Botto L.D, Yang Q. 5, 10 Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: HuGe review. // Am. J. of Epidem. - 2000. - 151: P. 862-877.

67. Botto L.D., Lisi A., Robert-Gnansia E., et al. International retrospective cohort study of neural tube defects in relation to folic acid recommendations: are the recommendations working? // BMJ. 2005. - 330: P. 571-573.

68. Boyd P., Wellesley D.G., De Walle H.E. et al. Evaluation of the prenatal diagnosis of neural tube defects by fetal ultrasonographic examination in different centers across Europe. // J. Med. Screen. 2000. - V. 7, № 4. - P. 169-174.

69. Boyd P., Amstrong В., Dolk H., Wellesley D. Congenital anomaly surveillance in England: the ascertainment deficiencies in the national system. // BMJ. 2005. -1: P. 27-37.

70. Bower C., Miller M., Payne J., Serna P., de Klerk N., Stanley F.J. Folate promotion in western Australia and the prevention of neural tube defects. // Aust. NZ J. Public Health. 2004. - 28: P. 458-464.

71. Bower C., Eades S., Payne J., D'Antoine H., Stanley F. Trends in neural tube defects in Western Australia in Indigenous and non-Indigenous populations. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2004. - 18: P. 277-290.

72. Braekke K., Staff A.C. Periconceptional use of folic acid supplementation. // Acta Obstetr. Gynecol. Scand. 2003, July. - 82 (7): P. 620-622.

73. Brian C., Murray J.C. The many faces and factors of orofacial clefts. // Human Molecular Genetics. 1999. - V. 8, № 10. - Review.- P. 1853-1859.

74. Busby A., Armstrong В., Dolk H. Preventing neural tube defects in Europe: a missed opportunity. // Reprod. Toxicol. 2005. - 20: P. 393-402.

75. Buskens E., Stewart P.A., Hess J. et al. Effiacacy of fetal echocardiography by risk category. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 1996. - V.87, № 3. - P. 423-428.

76. Campbell N.R. How safe are folic acid supplements? // Arch. Intern. Med. -1996. 156: P. 1638-1644.

77. Carne E. Ten years surveillance of congenital heart diseases-epidemiology and mortality. //Materials ofEurocat-ICBDMS Symposium, 25-26 Sept 1998, Italy.

78. Carvalho M.Y.B., Brizot M.L. et al. Detection of fetal structural abnormalities at the 11-14 week ultrasound scan. // Prenatal Diagnosis. 2002. - V.22, № 4. - P. 285-295.

79. Castilla E., Czeizel A., Kallen B. et al. Methodology for Birth Defects Monitoring // In.: Birth Defects: Original Article Series. 1986. - V. 22, № 5. -P. 1-43.

80. Castilla E. E., Lopez-Camelo J. S. The surveillance of birth defects in South America. //Advances in Mytagenesis Research. 1990. - V.2. - P. 191 -230.

81. Chan A., Pickering J., Haan E., et al. Folate before pregnancy the impact on women and healt professionals of a population-based health promotion campaign in South Australia. // Med. J. Aust. 2001. - 174: P. 631-636.

82. Charles D., Ness A.R., Campbell D., Davey Smith G., Hall M.H. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. // BMJ. 2004. - 329: P. 13751376.

83. Chitty L.S., Hunt G.H., Moore J. Effectiveness of routine ultrasonography in detecting fetal structural abnormalities in a low risk population. // BMJ. 1998. -V. 303.-P. 1165-1169.

84. Cicero S., Curcio P., Papageorghiou A., Sonek J., Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. // Lancet. -2001. V. 17. - P. 1665-1667.

85. Clementi M., Tenconi R., Bianchi F. et al. Evaluation of prenetal diagnosis of cleft lip with or without cleft palate by ultrasound: experience from 20 European registries. // Prenatal Diagnosis. 2000. - V. 20. - № 11. - p. 870 - 875.

86. Clementi M., Stoll C. The Euroscan study. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2002. - V.18, № 6. - P. 605 - 609.

87. Coll О., Pisa S., Palacio M., Quinto L., Cararach V. Awareness of the use folic acid to prevent neural tube defects in a Mediterranean area. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - 115: P. 173-177.

88. Committee on Aspects of Food Policy. Folic acid and the prevention of disease. // Report on Health and Social subjects (50). London: Stationery Office. 2000,- 101 p.

89. Congenital malformations worldwide. A Report from The International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems // Elsevier Science Publishers, Amsterdam-N-Y-Oxford. 1991. - 220 p.

90. Cornel M.C., Smit D.J., de Jong-van den Berg L.T. Folic acid the scientific debate as a base for public health policy. // Reprod. Toxicol. 2005. 20: P. 411-415.

91. Crane J.M.G., Sun C., Hutchens D., Crowley M. The epidemiology of neural tube defects in Newfoundland and Labrador. // J. Soc. Obstet. Gynaecol. Can. -2001.-23: P. 510-514.

92. Cuckle H. Time for total shift to first-trimester screening for Down's syndrome. //Lancet. 2001. - V.17. - P. 1658-1659.

93. Cuskelly G. J., McNulty H., Scott J. M. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for prevention of neural tube defects. // Lancet. 1996. - 347: P. 657-659.

94. Czeizel A., Tusnady C. Aetiological studies of isolated common congenital malformations in Hungary. // Akademiai Kiado Budapest. - 1984. - P. 3-13.

95. Czeizel A. The activities of the Hungarian Center for congenital anomaly control. // WHO Statistic Quarterly. 1988. - V. 41. - P. 219-227.

96. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation.//N. Engl. J. Med. 1992. -327: P. 1832-1835.

97. Czeizel A.E., Intody Z., Modell B. What proportion of congenital anomalies can be prevented? // BMJ. 1993. - 306: P. 499-502.

98. Czeizel A.E, Metneki J, Dudas I. The higher rate of multiple births after periconceptional multivitamin supplementation: an analysis of causes. // Acta Genet. Med. (Roma). 1994. - 43: P. 175-184.

99. Czeizel A.E., Toth M., Rockenbauer M. Population-based case control study of folic acid supplementation during pregnancy. // Teratology. 1996, Jun; 53 (6): P. 345-351.

100. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. // Am. J. Med. Genet. 1996. - 62: P. 179- 183.

101. Czeizel A.E. и Sankaranarayanan K. The load of genetic and partly genetic disorders in man. 1. Congenital anomalies: estimates of determent in terms of years of life lost and years of impaired life. // Mutation Research. 1996. - 128: P. 73103.

102. Czeizel A.E. First 25 years of the Hungarian Congenital Abnormality Registry. II Teratology. 1997. - 55: P. 299 - 305.

103. Czeizel A.E., Merhala Z. Bread fortification with folic acid, vitamin В 12 and vitamin В 6 in Hungary. // Lancet. 1998. - 352: P. 1225.

104. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid containing multivitamin supplementation//Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biology. 1998. - 78: P. 151161.

105. Czeizel A.E. The primary prevention of birth defects: multivitamins or folic acid? Hint. J. Med. Scien. -2004. 1: P. 50-61.

106. Czeizel A.E., Puho E. Maternal use of nutritional supplements during the first month of pregnancy and decreased risk of Down's syndrome: case-control study. // Nutrition. 2005. - 21: P. 698-704.

107. Czernichow S., Noisette N., Blacher J., et al. Case for folic acid and vitamin B12 fortification in Europe. // Semin. Vase. Med. 2005. - 5: P. 156-162.

108. DACH. German Nutrition Society (DGE), Austrian Nutrition Society (OGE), Swiss Society for Nutrition Research (SGE), Swiss Nutrition Association (SVE): reference values for nutrient intake. // Frankfurt: Umschau/Braus-Verlag. 2000.

109. Daly S., Mills J.L., Molloy A.M., et al. Minimum effective dose of folic acid for food fortification to prevent neural-tube defects. // Lancet. 1997. - 350: P. 1666-1669.

110. De Marco P., Calevo M. G., Moroni A. et al. Study of MTHFR and MS polymorphisms as risk factors for NTD in The Italian population. // J. Human Genet. 2002. - V. 47. - P. 319 - 324.

111. De Vigan C., Baena N., Cariati E. et al. Contribution of ultrasonographic examination to the prenatal detection of chromosomal abnormalities in 19 centers across Europe. //Ann. Genet. 2001. - V. 44. - P. 209-217.

112. De Vigan C., Verite V., Vodovar V., Goujard J. Terminations of pregnancy for Congenital Anomalies in the Parisian Population during the Ten year period. // Fornitiers in Fetal Health. 2001. - Vol. 3, №. 8. - P. 223.

113. De Jong-Van den Berg L.T., Hernandez-Diaz S, Werler M.M. , Louik C, Mitchell A.A. Trends and predictors of folic acid awareness and periconceptional use in pregnant women. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - 192: P. 121-122.

114. Department of Health and Human Services, USA. Prevention report. 2004: http://0dphp.0s0phs.dhhs.g0v/pubs/prevrpt/Volumel9/IssuelCover.htm (accessed Mar 15,2006).

115. Egen V. Lack of effect of an intervention aimed at implementing the folic acid prophylaxis for the prevention of neural tube defects.//. ISPECOM. Cardiff, 2000.-P.ll.

116. Eichholzer M., Luthy J., Moser U., Stahelin H.B., Gutzwiller F. Safety aspects of folic acid for the general population. //Schweiz Rundsch Med. Prax. -2002. 91: P. 7-16 (in German).

117. Eichholzer M., Tonz О., Zimmerman R. Folic acid: a public-health challenge. //Lancet. 2006. - 367: P. 1352-1361.

118. Ericson A., Kallen В., Aberg A. Use of multivitamins and folic acid in early pregnancy and multiple births in Sweden. // Twin. Res. 2001. - 4: P. 63-66.

119. Eskes Т.К., Streegers-Theunissen R.P. Primary prevention of neural tube defects with folic acid. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1994. - V. 53. -P. 147- 152.

120. EUROCAT guide 1.1. Instructions for the registration of congenital anomalies // Dep. of Epidemiology .Catholic Univ. of Louvain, Brussels.: Ed. Lechat M.F. -1990.-59 p.

121. European Registration of Congenital anomalies. Report 7. EUROCAT working group // Scientific Inst, of Public Health. Brussels. 1997. - P. 16-179.

122. EUROCAT guide 1.2. Instruction for the registration of congenital anomalies // University of Ulster. 2002. - P. 4-18.

123. EUROCAT Report № 8. Surveillance of congenital anomalies in Europe 1980- 1999. Edited by EUROCAT Working Group. // University of Ulster. 2002. -280 p.

124. EUROCAT Website Database: http://eurocat.ulster.ac.uk. University of Ulster. 2005.

125. Food and Drug Administration. Food standards: amendment of standards of identity for enriched grain products to require addition of folic acid. // Fed. Registr.- 1996.- 61: P. 8781-8807.

126. Food Standards Agency. // UK. Board reaches conclusion on folic acid. -2002. http://www.food.gov.uk/news/newsarchive/2002/may/62488

127. Food Standards Agency. // UK. Agency board discusses folate and health. -April 6, 2006: accessed April 10.- 31 p.

128. Fletcher R.J., Bell I.P., Lambert J.P. Public health aspects of food fortification: a question of balance. // Proc. Nutr. Soc. 2004. - 63: P. 605-614.

129. Frosst P., Blom H.J., Milos R., et. al. A candidate genetic rise factor for cardiovascular disease: a common mutation in methylentetrahydrofolate reductase. //Nat. Genet. 1995. - V. 10. - P. 111-113.

130. Garcia A., Zanibbi K. Homocysteine and cognitive function in elderly people. // CMAJ. 2004. - 171: P. 897-904.

131. Giergia R., Stipoljev F., Hafner Т., Tezak N., Luzar Stiffler V. Knowledge and use of folic acid in Croatian pregnant women a need for health care education initiative. // Reprod. Toxicol. - 2006, Jan; 21 (1). - P. 16 - 20.

132. Goujard J. Comparison of Changes in Neural Tube Defects Prevalence in Relation to Prevention Strategies: Public Health Policy — Making and Implementation. Final Report. 2001. - 17 p.

133. Grandjean H., Larroque D., Levi S. and Eurofetus team. The performance of routine ultrasonographic screening of pregnancies in the Eurofetus study. // Am. J. of Obst. and Gynecol. 1999. - V. 181. - P. 446-454.

134. Greets A. Campaigne over foliumzuur in September van start. // Voedings magazine. 1995. - 8: P. 3-5.

135. Gucciardi E., Pietrusiak M.A., Reynolds D.L., Rouleau J. Incedence of open neural tube defects in Ontario. // CMAJ. 2002. - 167: P. 237-240.

136. Guidelines for the development of National programmes for monitoring birth defects // WHO. 1993. - P. 1-33.

137. Health Canada. Regulations amending the Food and Drug Regulations (1066). // Can. Gaz. 1997, Part. 1. - 131: P. 3702-3737.

138. Hertrampf E., Cortes F., Erockson J.D. Consumption of folic acid-fortified bread improves folate status in women of reproductive age in Chile. // J. Nutr. -2003. 133: P. 3166-3169.

139. Hibbard B.M., Smithells R.W. Folic acid metabolism and human embryopathy. // Lancet. 1965. - i: 1254.

140. Huisman Т., Stallmach T. Prenatal diagnosis of a fetus lumbal myelocystocele. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2002. - V.18, № 5. -P. 536 - 539.

141. Husler M., Krahenmann F., Streicher A., Zimmermann R. State of the art prenatal care from the Swiss viewpoint. // Ther. Umsch. (German). 2002. - 59: P. 641-649.

142. Ingalls Т.Н., Klinberg M.A. Implications of epidemic embryopathy for public health // Am. J. Public. Health. 1965. - V. 55. - P. 200-208.

143. Inspectorate of Public Health (The Netherlands). Prevention of neural tube defects. 1993.

144. Johnson S. P., Sebire N.J., Snijders R. J. M. et al. Ultrasound screening for anencephaly at 10-14 weeks of gestation. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 1997. - V. 9. - № 1. - P. 14-17.

145. Joutchenko L., A. Demikova N.S. The Moscow Conference " The Prevention of congenital malformations: content, meaning, perspective. // Abstracts of 30 Annual meeting of ICBDMS. 2003, France. - P. 22.

146. Kallen B. Reply to letter to the editor. // Early Hum. Dev. 2005. - 81: P. 469470.

147. Kang S.S., Wong P.W., Susmano A., Sora J., Norusis M., Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease.// Am. J.Hum. Genet. 1991. - 48: 536 - 545.

148. Katz J., West K.P. Jr., Khatry S.K., et al. Twinning rates and survival of twins in rural Nepal. // Int. J. Epidemiol. 2001. - 30: P. 802-807.

149. Khoury M.J., Stewart W., Beaty T. The effect of genetic susceptibility on casual inference in epidemiologic studies. // Am. J. Epidemiol. 1997. - 126: P. 561-567.

150. Kirke P.N., Daly L.E., Elwood J.H. A randomised trial of low dose folic acid to prevent neural tube defects. The Irish Vitamin Study Group. // Arch. Dis. Child.- 1992.-67: P. 1442-1446.

151. Lary J.N., Paulozzi L.J. Sex differences in the prevalence of human birth defects: a population-based study // Teratology. 2001. - V. 6, № 5. - P. 237-251.

152. Larson R.J., Woloshin S., Schwartz L.M., Welch H.G. Celebrity endorsements of cancer screening. // J. Nat. Cancer Inst. 2005. - 97: P. 693-695.

153. Laurence K.M., James N., Miller M.H., Tennant G.B., Campbell N. Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent reccurence of neural-tube defects. //Brit. Med. J. 1981. - 282: P. 1509-1511.

154. Leurquin P. Detection of clusters by birth defects monitoring systems // In.: Cluster assessment strategy for Europe. // EUROCAT Technical Report. 1997. -P. 5-10.

155. Li Z. Neural tube defects in China. // ISPECOM. Cardiff, 2000. - P. 29 - 30.

156. Li Z., Gindler J., Wang H., et al. Folic acid supplements during early pregnancy and likelihood of multiple births: a population-based cohort study. // Lancet. 2003. - 361: P. 380-384.

157. Li D. K., Daling J.F„, Mueller B. A., Hickok D. E., Fantel A.G., Weiss N.S. Periconceptional multivitamin use in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies. // Epidemiology. 1995. - 6: P. 212 - 218.

158. Liu S., West R., Randell E., et al. A comprehensive evaluation of food fortification with folic acid for the primary prevention of neural tube defects. // BMC Pregnancy Childbirth. 2004. - 4: P. 20-29.

159. Lopez-Camelo J.S., Orioli I.M., da G. Dutra M., et al. Reduction of birth prevalence rates of neural tube defects after folic acid fortification in Chile. // Am. J. Med. Genet. 2005. - 135: P. 120-125.

160. Lucock M., Yates Z. Folic acid-vitamin and panacea or genetic time bomb? // Nat. Rev. Genet. 2005. - 6: P. 235-240.

161. Luzzi A. Ferro. Dietary folates in Europe. //Working paper presented at the meeting on the regional Policy for Prevention of Congenital Disorders. 2002. — Rome, Italy.

162. Martin J.A., Park M.M. Trends in twin and triplet births: 1980-1997. // Nat. Vital Stat. Reps. 1999. - 47: P. 1-16.

163. McLean R.R., Jacques P.F., Selhub J., et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture in older persons. // N. Engl. J. Med. 2004. - 350: P. 20422049.

164. McDonald S.D., Ferguson S., Tam L., Lougheed J., Walker M.C. The, prevention of congenital anomalies with periconceptional folic acid supplementation. // Obstetr. Gynecol. Can. 2003, Feb. 25 (2): P. 115 -121.

165. Medina M. F., Urdiales L. L., Amores-Sanchez M. I. Roles of homocysteine in cell metabolism // Eur. J. Biohem. 2001. - V. 268. - P. 3871 - 3882.

166. Miller J.R. Birth defects monitoring systems: an overview // Cong. Anom. -1997. -V. 17. P. 1-12.

167. Mitcheil L. E., Adzick N.S., Melchionne J. et al. Spina bifida. // Lancet. -2004.-364: P. 1885- 1895.

168. Moore C. A., Li S., Li Z. et al. Elevated rates of severe neural tube defects in a high — prevalence area in northern China. // Am. J of Med. Genet. 1997. - 73: P. 113-118.

169. Moore L.L., Keith L. Before we are born: essentials of embryology and birth defects. //5th ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia. 1998. - P. 166.

170. Moore L.L., Bradlee M.L., Singer M.R., Rothman K.J., Mulinsky A. Folate intake and the risk of neural tube defects: an estimation of dose-response. // Epidemiology. 2003. - 14: P. 200-205.

171. Muller R.F. and Jong I.D. Emery's Elements of Medical Genetics: Tenth Edition. 1998. - 81 p.

172. Muller R.F, Jong I.D. Emery's Elements of Medical Genetics. // Churchill, Livingston. 2001. - P. 225-237.

173. Munoz-Moran E., Dieguez-Lucena J.L., Fernandez-Areas N., Peran-Mesa, Reyes-Engel A. Genetic selection and folate intake during pregnancy. // Lancet. -1998.-352: P. 1120-1121.

174. Myers M.F., Li S., Correa-Villasensor A., et al. China-US Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. Folic acid supplementation and risk for imperforate anus in China. //Am. J. Epidemiol. 2001. - 154: P.1051-1056.

175. Nicolaides K.H., Sebire N.J., Snijders J. M. The 11-14- weeks scan. The diagnosis of fetal abnormalities. //NY. L.: The Parsenon Public. 1999. - P.50.

176. Nicolaides K.H. Screening for chromosomal defects. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2003. - V. 21. - P. 313-321.

177. Nydhal M., Andersson J., Sidenvall В., Gustafsson K., Fjellstrom C. Food and nutrient intake in a group of self-managing elderly Swedish women. // J. Nutr. Health Aging. 2003. - 7: P. 67-74.

178. Oakley G.P., Johnston R.B. Balancing benefits and harms in public health prevention programmes mandated by governments. // BMJ. 2004. - 329: P. 4143.

179. Onley R.S., Mulinare J. Trends in nevral tube defect prevalence, folic acid fortification, and vitamin supplement use. // Seminar Perinatology. 2002. - 26: P. 277-285.

180. Opitz J.M. Introduction: Development and malformation // Am. J. Med. Genet 2002. - V. 115, № 4. - P. 203-205.

181. Persad V.L., Van den Hof M.C., Dube J.M., Zimmer P. Incedence of open neural tube defects in Nova Scotia after folic acid fortification. // CMAJ. 2002. -167: P. 241-245.

182. Plachouras N., Sotiriadis A. Routine obstetrical ultrasound at 18-22 weeks: our experience on 7236 fetuses. // The Journal of Maternal Fetal Medicine. -1999.-V. 8, №2.-P. 64-69.

183. Planells E., Sanchez C., Montellano M.A., Mataix J., Lopis J. Vitamins B6 and В12 and folate status in an adult Mediterranean population. // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. - 57: P. 777-785.

184. Quadagno D., Eberstein I.W., Forest K., Sitting J.E., Sly D.F., Kistner J.A. Magic Johnson and children's conceptions of AIDS. // AIDS Educ. Prev. 1997. -9: P. 359-372.

185. Raats M., Thorpe L., Hurren C., Elliott K. Changing preconceptions: the HEA folic acid campaign 1995-1998. // Health Education Authority 2. London, 1998.

186. Rankin J. Womens knowledge and attitude towards folic acid supplementation. // ISPECOM. Cardiff, 2000. - P. 66.

187. Rankin J., Glinianaia S., Brown R., Renwick M. The changing prevalence if neural tube defects: a population-based study in the north of England, 1984-1996. // Pediatr. Perinatal. Epidemiol. 2000. - 2: P. 104-110.

188. Ray J.G, Vermeulen MJ, Boss SC, Cole DE. Increased red cell folate concentrations in women of reproductive age after Canadian folic acid food fortification. // Epidemiology. 2002. - 13: P. 238-240.

189. Ray J.G, Meier C, Vermeulen M.J., Wyatt P.R., Cole D.E. Association between folic acid food fortification and congenital orofacial clefts. // J. Pediatr. -2003.- 143: P. 805-807.

190. Ray J.G, Meier C., Vermeulen M.J., Cole D.E., Wyatt P.R. Prevalence of trisomy 21 following folic acid food fortification. // Am. J. Med. Genet. 2003. -120: P. 309-313.

191. Ray J.G., Singh G., Burrows R.F. Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally. // BJOG. 2004. - 111: P. 399408.

192. Ray J.G., Wyatt P. R., Vermeulen M. J., et al. Greater maternal weight and ongoing risk of nevral tube defects after folic acid flour fortification. // J. Obstetr. Gynecology. 2005. - 105: P. 261-265.

193. Relton C.L., Pearce M.S., Parker L. The influence of erythrocyte folate and serum vitamin В12 status on birth weight. // Br. J. Nutr. 2005. - 93: P. 593-599.

194. Relton C.L., Hammal D.M., Rankin J., Parker L. Folic acid supplementation and social deprivation. // Public Health Nutr. 2005. - 8: P. 338-340.

195. Report of a the WHO/EURO Meeting on the Regional Policy fer Prevention of Congenital Disorders: Folic Acid: from research to public health practice // Italy, 11-12 November, 2002. P. 26.

196. Rosano A., Smithells D., Cacciani L., et al. Time trends in neural tube defects prevalence in relation to preventive strategies: an international study. // J. Epidemiol. Community Health. 1999. - 53: P. 630-635.

197. Rosch C., Steinbicker V. Application of FA during Pregnancy. Results of a survey of gynecologists and women in Saxony — Anhalt (Germany). // Reproductive Toxicology. 1999. - P. 338.

198. Rosenberg IH. Science-based micronutrient fortification: which nutrients, how much and how to know? // Am. J. Clin. Nutr. 2005. 82: P. 279-280.

199. Rosenguist Т. H., Ratashak S. A., Selhub J. Homocysteine induces congenital heart and neural tube defects. Effect of folic acid. // Proc. Nat. Acad. USA. 1996. V.93.P. 15227- 15232.

200. Rustico M.A., Benettoni A. et al. Fetal heart screening in low risk pregnancies. // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 1995. - V.6, № 5. - P. 313-319.

201. Salvi V.S., Damania K.R. Neural tube defects in India time for action. // Lancet. - 2005. - 366: P. 871-872.

202. Segolene A., Legeai F. Irmgard N. Variations in termination rates for fetal abnormalities between European countries. // Inserm. SCI 1. 1998. - P.20.

203. Shaw G.M., O' Malley C.D., Wasserman C.R., Lammer E.J. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. // Am. J. Med. Genet. 1995, 59(4): P. 536-545.

204. Shaw G.M., Lammer E.J., Wasserman C. R. et al. Risk of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally//Lancet. 1995. - 345: P. 393 -396.

205. Shaw G.M., Lammer E. J. Incorporating molecular genetic variation and environmental exposures into epidemiologic studies of congenital anomalies. // Reproductive Toxicology. 1997. - V. 11, 2/3. - P. 275 - 280.

206. Shaw G.M., Croen L.A., Todoroff K., Tolarova M. Periconceptional Intake of Vitamin Supplements and Risk of Multiple Congenital Anomalies // Am. J. Med. Genet. 2000. - 93: P. 188-193.

207. Shaw G.M., Carmichael S.L., Nelson V., Selvin S., Schaeffer D.M. Food fortification with folic acid and twinning among California infants. // Am. J. Med. Genet. 2003. - 119 A: P. 137-140.

208. Shane B. Folate fortification: enough already? // Am. J. Clin. Nutr. 2003. -77: P. 8-9.

209. Shepard Т.Н. Catalog of Teratogenic Agents // 9th ed. Johnes Hopkins University Press. Baltimore. 1998. - 348 p.

210. Siffel C., Tomscik M., Kis K., Metneki J. Knowlege and use of F.A. Supplementation Among Mothers in Hungary. // Frontiers in Fetal Health. 2001. - V. 3, № 8. - P. 226.

211. Sillender M., Pring D.W. How effective was the Health Education Authority's folic acid campaign? // J. Obstet. Gynecol. 2000. - 20: P. 271-276.

212. Sirotnak F. M., Tolner B. Carrier — mediated membrane transport of folates in mammalian cells. //An. Rev. Nutr. 1999. - V. 19. - P. 91-122.

213. Smith D.W. Recognizable patterns of Human malformations. // Philadelphia: W.B.Saunders. 1982. - 653 P.

214. Smithells R.W., Sheppard S., Schorah С.J. et al. Possible prevention of nevral tube defects by periconceptional vitamins supplementation. // Lancet. 1980. - P. 339-340.

215. Spranger J., Benirschke K., Hall J.G. et al. Errors of morphogenesis: concepts and terms // J. Pediatr. 1982. - №100. - P.160-165.

216. Stevenson R.E., Hall J.G., Goodman R.M. Human malformations and related anomalies // Oxford University Press. New York. 1993. - 965 P.

217. Stoll C., Wiesel A., Queisser- Luft A. Evaluation of the prenatal diagnosis of limb reduction deficiencies.// Prenatal Diagnosis. 2000. - V.20, № 10. - P. 811 — 818.

218. Stoll C., Alembik J., Roth M. P., Dott В. Evalution of the Detection Rate of Congenital Heart Diseases by Roytine Fetal Ultrasonographic Examination. // Fornitiers in Fetal Health. 2001. - V. 3, № 8. - P. 224.

219. Stoll С., Alembik Y., Dott В., Roth M.P. Impact of prenatal diagnosis on livebirth prevalence of children with congenital anomalies // Ann. Genet. 2002. -V. 45, №3.-P. 115-121.

220. Szumska A., Mazur J., Brzezinski Z.J. Knowlege, attitude and bahaviour concerning folic acid among women in childbearing age. // ISPECOM. Cardiff, 2000. -P.12-13.

221. Taylor M.J., Carney S.M., Goodwin G.M., Geddes J.R. Folate for depressive disorders: systematic review and meta-analysisnof randomized controlled trials. // J. Psychopharmacol. 2004. - 18: P. 251-256.

222. Tenconi R. Contributors: Scarano G., Joutchenko L. et al. International Variation of the C677T Allele of MTHFR. // Materials of Collaborative Meeting 1С for BDMS and Eurocat. Praha, 2001. - P. 5.

223. Todros Т., Faggiano F., Chiappa E. et al. Accuracy of routine ultrasonography in screening heart disease prenatally. // Prenatal Diagnosis. 1997. - V. 17, № 10. -P. 901-907.

224. Tolarova M.M. Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip. // Lancet. 1982. - 2: P. 217.

225. Tolarova M. M., Cervenka J. Classification and birth prevalence of orofacial clefts. // Am. J. Med. Genet. 1998. - V. 75. - P. 126 - 137.

226. Tonz O. Purpose and goal of general folic acid prophylaxis. // Forum Med. Suisse, 2002.- 13: P. 303-310.

227. Tonz O. Preventive potential of folic acid. //Fifth Nutrition Report. Bern: Federal Office of Public Health. 2005. - P. 597-622.

228. US Food and Drug Administration: how folate can help prevent birth defects. 1996, revised 1999: http://vm.cfsan.fda.gov.fda.folic.html (accessed Mar. 15. 2006).

229. Van Meurs J.B., Dhonukshe-Rutten R.A., Pluijm S.M., et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. // N. Engl. J. Med. 2004. - 350: P. 2033-2041.

230. Van der Pal-de Bruin K.M., de Walle H.E., Jeeninga W., et al. The Dutch Folic Acid Campaign have the goals been achieved? // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2000. - 14: P. 111-117.

231. Van der Put N.M., Streegers-Theunissen R.P., Frosst P., et. al. Mutated methylentetrahydrofolate reductase as a risk for spina bifida. // Lancet. 1995. - № 346.-P. 1070-1071.

232. Vergel R.G., Sanchez L.R., Heredero B.L., Rodriguez P.L., Martinez A.J. Primary prevention of neural tube defects with folic acid supplementation: Cuban experience. // Prenat. Diagn. 1990. - 10: P. 149-152.

233. Victora C.G., Barros F. C. Infant morality due to perinatal causes in Brazil: trends, regional patterns and possible interventions. // San Paolo Med. J. -2001, Jan 4; 119(1): P. 33-42.

234. Vollset S.E., Gjessing H.K., Tandberg A., et al. Folate supplementation and twin pregnancies. //Epidemiology. 2005. - 16: P. 201-205.

235. Wald N.J., Sneddon J., Densem J., Frost C., Stone R. Prevention of neural tube defects: results of the MRC Vitamin Study. // Lancet. 1991. - 338: P. 131137.

236. Wald N.J., Law M.R., Morris J.K., Wald D.S. Quantifying the effect of folic acid. //Lancet. 2001. - 358: P. 2069-2073.

237. Walle H. E. K., De Jong Van den Berg L.T.W. Periconceptional folic acid intake in the northern Netherlands. //Lancet. - 1999. - 353: P. 1187.

238. Walle H. E. К., Pal-de Bruin K.M., Jeeninga W, de Rover C., Cornel M. D., De Jong Van den Berg L.T.W. et al. The Duth Folic Acid Campaign: have the goals been achieved? // Pediatr. Perinat. Epidemiol. - 2000. - 14: P. 111-117.

239. Walle H. E. K., De Jong Van den Berg L.T.W. Insufficient Folic Acid Intake in the Netherlands? What about the Future? // Frontiers in Fetal Health. - 2001. -V. 3, № 8. - P. 220.

240. Walle H. E. K., Cornel M. D., De Jong Van den Berg L.T.W. Three Years after the Dutch Folic Acid Campaign: Growing socioeconomic differences. // J. Preventive Medicine. - 2002. - 35: P. 65-69.

241. War M., Hutton J., McDonnell R., et al. Folic acid supplements to prevent neural tube defects: trends in East of Ireland 1996-2002. // Ir. Med. J. 2004. - 97: P. 274-276.

242. Wen S.W., Lin S., Joseph K.S., Roulean J., Allen A. Congenital Anomaly -Related infant mortality in Canada (1981 1995). // Reproductive Toxicology.1999,- 13: P. 339.

243. Wen S.W., Rouleau J., Lowry R.B. et al. Congenital anomalies ascertained by two record systems in the Canadian Province of Alberta // Can. J. Public Health.2000. V. 91, № 3. - P. 193-196.

244. Werler M.M., Cragan J.D., Wasserman C.R., Shaw G.M., Erickson J.D., Mitchell A.A. Multivitamin supplementation and multiple births. // Am. J. Med. Genet. 1997.-71: P. 93-96.

245. Wilson J.G. Environment and Birth Defects. // New York : Academic Press. 1973. - P. 230.

246. Williams L., Mai C.T., Edmonds L.D., et al. Prevalence of spina bifida and anencephaly during the transition to mandatory folic acid fortification in the United States. // Teratology. 2002. - 66: P. 33-39.

247. Winyard P., Chitty L., Dysplastic and polycystic kidneys: diagnosis, association and management. // Prenatal Diagnosis. 2001. - V.21, № 11. - P. 924 -935.

248. Wu D.Y., Brat G., Milla G., Kim J. Knowledge and use of folic acid for prevention of birth defects amongst Honduran women.// Reprod. Toxicol. 2007. -№12.-P. 21.

249. Zhuchenko L., Kavteladze L., Muravyova Т., Tamazjan G., Chiabrera F. First Supervision about Trends in NTDs Prevalence within Moscow Region. // Abstracts of Collaborative Meeting 1С for BDMS. USA. Atlanta, Georgia. - 20 September, 2002. - P. 34.

250. Yang Q., Khoury M.J., Mulinare J. D. Periconceptional multivitamin use reduce the risk for limb deficiency in offspring. // Epidemiology. 1997. - 8: P. 157-161.