Персонифицированная прегравидарная подготовка пациенток с ранней потерей первой беременности и гипофибринолизом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Лебедева Екатерина Игоревна

• Лебедева Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева Екатерина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАННИЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПОТЕРИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕГРАВИДАРНОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о факторах риска ранних репродуктивных потерь

1.2. Роль системы фибринолиза в реализации репродуктивной

функции женщины

1.3. Методы коррекции фибринолитических реакций: перемежающая пневматическая компрессия (ППК) и её влияние на систему фибринолиза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн и методология исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Ультразвуковые методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ПРЕДИКТОРЫ ПЕРВИЧНЫХ И ПОВТОРНЫХ РАННИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ

3.1. Возрастная и социальная характеристика пациенток групп сравнения

3.2. Семейная отягощенность, особенности соматического и гинекологического здоровья пациенток групп сравнения

3.3. Показатели системы гемостаза и фибринолиза у пациенток групп сравнения

3.4. Здоровье мужчин в супружеских парах с потерей первой беременности в анамнезе

3.5. Предикторы первичных и повторных ранних репродуктивных

потерь

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОК С ПОТЕРЕЙ ПЕРВОЙ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ И

ГИПОФИБРИНОЛИЗОМ

4.1. Лабораторная оценка показателей системы гемостаза, включая фибринолиз, ультразвуковая оценка параметров эндометрия до и

после применения курса ППК

4.2. Клиническая оценка эффективности персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности

в анамнезе и гипофибринолизом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонифицированная прегравидарная подготовка пациенток с ранней потерей первой беременности и гипофибринолизом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Невынашивание беременности остается одной из нерешенных проблем современного практического акушерства [9,18,26,47,55,64,80,107]. В настоящее время эпидемиология привычного невынашивания определена как 2-5% в популяции [9,55,75,76,107]. В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что данная патология отрицательно влияет не только на репродуктивное здоровье женщин, но и приводит к психоэмоциональным расстройствам, снижению трудоспособности и качества жизни, социальной дезадаптации, увеличению числа расторжения браков, что выделяет проблему невынашивания беременности из чисто медицинской, преобразуя её в социальную и экономическую [64,75,107].

Известно, что первичная потеря беременности увеличивает риск повторного выкидыша, а каждая новая потеря значимо снижает шанс благополучного исхода следующей беременности [9,55,125,143]. Отсутствие патогенетически обусловленных лечебно-профилактических мер после первой потери беременности повышает риск повторных репродуктивных потерь [75,107,120,125].

Этиология ранних репродуктивных потерь многофакторная [75,120], и как правило исход каждой беременности обусловливает содружество нескольких патологических предикторов [9,55,75], число которых с каждой потерей беременности увеличивается [9,55,125]. Однако, патогенетическое влияние любых неблагоприятных факторов риска, одиночных или в группе, реализуется в виде недостаточной инвазии цитотрофобласта [71,100,102].

Известно, что одним из значимых условий для успешной имплантации, плацентации, роста и созревания плаценты является адекватная работа системы гемостаза, баланс всех её звеньев [33,36,65,70,132]. Согласно данным научной литературы, нарушения в системе гемостаза при невынашивании беременности

встречаются в 55-75% случаев и представлены активацией прокоагулянтного звена и угнетением системы фибринолиза [149,160,165,189]. Известно, что дисбаланс между процессами фибринообразования и фибринолиза лежит в основе нарушения процессов полноценной инвазии трофобласта и патологической плацентации, что в последующем приводит к многим акушерским осложнениям, включая невынашивание беременности [42,71,100].

Имеются данные, что при привычном выкидыше в 88% случаев диагностируется снижение фибринолитической активности сосудистой стенки (гипофибринолиз) [39,72,168]. Одним из ключевых показателей, определяющих вариабельность профибринолитических реакций сосудистой стенки, является отношение таких показателей, как ^РЛ / РА1-1 (тканевого активатора плазминогена к ингибитору активатора плазминогена 1 типа). Данные участники фибринолитических реакций имеют общее эндотелиальное происхождение, но оказывают противоположное действие по отношению друг к другу [35,36,60,72]. Преобладание уровня РА1-1 над 1-РА приводит к состоянию гипофибринолиза -фактору, препятствующему полноценной инвазии трофобласта [168].

В свою очередь, вопросы, касающиеся коррекции гипофибринолиза при планировании и во время беременности, оценки эффективности применяемых методов в акушерско-гинекологической практике, на сегодняшний день, остаются малоизученными [39,168].

Таким образом, оценка состояния системы фибринолиза при благоприятных и неблагоприятных репродуктивных исходах, разработка алгоритма прегравидарной подготовки пациенток с ранней потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом являются актуальными задачами репродуктологии.

Степень разработанности темы исследования

В ряде исследований было показано, что дисбаланс фибринолитических и антифибринолитических реакций может способствовать повышенному риску

потери беременности [26,98,147,161]. Gris J.C. et al. в 1997 году установили, что пациентки с ранними репродуктивными потерями неясного генеза имеют более высокую концентрацию PAI-1, и предположили, что снижение фибринолитической активности сосудистой стенки (гипофибринолиз) может способствовать повторному самопроизвольному аборту, ограничивая инвазию трофобласта, способствуя отложению фибрина в ранней стадии эмбриогенеза [165]. В 2000 году Ariens R.A. et al. описали структурные изменения при дисбалансе в системе фибринолиза на локальном уровне (эндометрий), определяющие дефект имплантации и плацентации [93]. Ишутина Е.Ю. и соавт. в 2004 году определили высокую корреляционную связь между наличием спонтанных самопроизвольных абортов и низким содержанием тканевого активатора плазминогена в плазме крови, а также умеренную их корреляционную зависимость с повышенной концентрацией ингибитора активатора плазминогена I типа, свидетельствующих о дисфункции эндотелия сосудов у пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков [26]. Однако данных о методах коррекции нарушений в системе фибринолиза у пациенток с ранними репродуктивными потерями на прегравидарном этапе и данных об акушерских и перинатальных исходах после коррекции гипофибринолиза в доступной нам научной литературе не представлено.

Цель исследования: улучшение репродуктивных исходов у пациенток с ранней потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки с помощью персонифицированной прегравидарной подготовки.

Задачи исследования:

1. Определить в супружеских парах клинико-анамнестические, гемостатические факторы риска первичной и повторной ранней потери беременности.

2. Оценить состояние системы гемостаза, включая реакции фибринолиза, у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и снижением

фибринолитической активности сосудистой стенки до и после проведения курса перемежающей пневматической компрессии (ППК).

3. Сравнить ультразвуковые параметры эндометрия пациенток с первичными репродуктивными потерями до и после терапевтической коррекции фибринолитической активности сосудистой стенки.

4. Провести клиническую апробацию программы персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с ранней потерей первой беременности и гипофибринолизом с оценкой репродуктивных исходов.

Научная новизна исследования

Определена прогностическая модель повторных ранних репродуктивных потерь у пациенток с потерей первой беременности, с предсказательной способностью модели 87,6% (АиС = 0,84; 95%С1 0,78-0,86).

Определена высокая значимость гипофибринолиза в генезе первичных (72,6%) и повторных (83,8%) ранних репродуктивных потерь.

Установлена связь усиления профибринолитических реакций сосудистой стенки (по концентрации РА1-1) с повышением перфузионных индексов кровотока в эндометрии (по FI) (г=-0,86, р<0,0001).

Определены прогностические маркеры повторных репродуктивных потерь у пациенток с ранней потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки: отношение уровня ^РА/РА1-1<0,14 (чувствительность - 85,7% специфичность - 95,5%) и васкуляризационно-потоковый индекс УБ1<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

Доказана клиническая эффективность курса перемежающей пневматической компрессии в комплексе мер прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлено, что значимым фактором риска ранних репродуктивных потерь является гипофибринолиз, выявляемый в 72,6% случаев при первичной и в 83,8% случаев при повторной ранней потери беременности.

Установлены лабораторные (отношение t-PA/PAI-1<0,14) и допплерометрические (VFI<3,6) маркеры повторных репродуктивных потерь у пациенток с потерей первой беременности и гипофибринолизом.

Показана клиническая, ультразвуковая и лабораторная эффективность немедикаментозной коррекции снижения фибринолитической активности сосудистой стенки (курс перемежающей пневматической компрессии) у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом.

Создана и клинически апробирована программа персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с первичной ранней потерей беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки, применение которой позволяет снизить частоту повторных репродуктивных потерь и улучшить перинатальные исходы.

Полученные результаты работы позволяют прогнозировать риск повторных репродуктивных потерь в супружеских парах с потерей первой беременности и своевременно проводить прегравидарную подготовку с учетом индивидуальных факторов риска

Методология и методы исследования

Научно-исследовательская работа выполнена в период 2013-2018 годы на клинических и лабораторных подразделениях Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации (ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ) и Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.

Для достижения цели и решения поставленных задач диссертационное исследование проведено в три этапа: ретроспективное обсервационное некомбинированное «случай-контроль», проспективное обсервационное исследование временных серий, проспективное экспериментальное нерандомизированное исследования.

Объектами настоящего исследования явились пациентки с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом, а также женщины с благополучным завершением первой беременности. В работе были использованы общеклинические, гематологические, молекулярно-генетические, ультразвуковые и статистические методы.

Прегравидарная подготовка пациенток с потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки, проведена по разработанной автором программе, с учетом индивидуальных факторов риска, включая применение курса перемежающей пневматической компрессии, с последующей оценкой акушерских и перинатальных исходов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Супружеские пары с ранней потерей первой беременности, имеющие сочетание факторов: хронический эндометрит, гипотиреоз, гипофибринолиз, гипергомоцистеинемию у женщины и хронические заболевания нижних отделов мочеполовой системы у мужчины, составляют группу высокого риска по повторным репродуктивным потерям с предсказательной способностью модели 87,6%. Гипофибринолиз, имеет место в 72,6% случаев при первичной и в 83,8% случаев при повторной потери беременности.

2. Применение курса перемежающей пневмокомпрессии на прегравидарном этапе у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и

гипофибринолизом приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов на 11,3%, активации фибринолитических реакций сосудистой стенки на 55,6%, усилению перфузии эндометрия (FI на 11,9%, VI на 13,4%, VFI на 38,5%).

3. Проведение персонифицированной прегравидарной подготовки с курсом перемежающей пневматической компрессии пациенткам с потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки позволяет снизить долю повторных ранних репродуктивных потерь на 13,1%, преэклампсии на 10,5%, частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8%.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов, обоснованность выводов и практических рекомендаций определялись большим количеством единиц наблюдения, использованием метода математического анализа, а также современных методов статистической обработки цифрового материала с использованием прикладных компьютерных программ: MedCalc Version 18.2.1 (лицензия Z2367-F3DD4-83E2E8-A6963-ED902), Statistica 10 и MS Excel 2013.

Личный вклад автора в исследование

Планирование научной работы, включая формулировку основной идеи и определение методологии диссертационного исследования, проводились совместно c научным руководителем и научным консультантом. Автором работы лично проанализированы отечественные и зарубежные литературные данные по изучаемой теме, определены группы наблюдения, проведено анкетирование, обследование и ведение пациентов. Автором лично проведен анализ клинических

и лабораторных данных, статистическая обработка полученных данных. Систематизация и интерпретация полученных при анализе результатов, подготовка публикаций и докладов, оформление диссертационной работы проведены автором совместно с научными руководителем и консультантом.

Внедрение в практику и апробация результатов исследования

Результаты исследования и практические рекомендации используются в практической деятельности поликлиники «Консультативно- диагностический центр» АГМУ, женской консультации НУЗ ОКБ на ст. Барнаул ОАО РЖД и в амбулаторное звено КГБУЗ «Родильный дом №2, г.Барнаул». Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике на кафедре акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.

Материалы диссертации доложены на: XV, XIX, ХХ научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (2015, 2017, 2018); XV и XIX научно-практических конференциях АГМУ, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2015 и 2020); Всероссийской конференции акушеров-гинекологов с международным участием «60 лет на страже здоровья матери и ребенка», посвященной 60-летию кафедры акушерства и гинекологии АГМУ (2017); Краевой научно-практической конференции «Современные проблемы акушерско-гинекологической практики и пути их решения» (Барнаул, 2018); XXII и XXIII Международных научно-практических конференциях «Доказанное и сомнительное в акушерстве и гинекологии» (на английском языке) (Кемерово, 2018, 2019);

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах списка ВАК РФ. Получено Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2020620055 «Факторы риска первичных и повторных репродуктивных потерь в супружеских парах» (заявка №2019622534, дата поступления 24 декабря 2019 г., дата государственной регистрации в Реестре баз данных 15 января 2020 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация построена по классическому варианту и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, двух глав, посвященных анализу результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемых сокращений, списка литературы и приложения. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 16 рисунками. Список литературы представлен 201 литературными источниками, из них 76 отечественных и 126 зарубежных авторов.

13

ГЛАВА 1

РАННИЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПОТЕРИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕГРАВИДАРНОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о факторах риска ранних репродуктивных потерь

Одной из ведущих проблем современного практического акушерства является невынашивание беременности [9,18,26,47,55,64,80,107].

Известно, что частота ранних репродуктивных потерь, несмотря на существующий прогресс в вопросах диагностики, профилактики как вне, так и во время беременности, долгие годы не имеет тенденции к снижению [55,64,160]. В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что данная патология отрицательно влияет не только на репродуктивное здоровье женщин, но и приводит к психоэмоциональным расстройствам, снижению трудоспособности и качества жизни, социальной дезадаптации, увеличению числа разводов, что выделяет проблему невынашивания беременности из чисто медицинской, преобразуя её в социальную и экономическую [24].

Согласно систематическому обзору данных о невынашивании беременности, опубликованному в 2013 году британскими экспертами за пятнадцать лет, только 40% из всех наступивших в естественном цикле беременностей могут быть клинически диагностированы: 10% реализуются самопроизвольными абортами, а 30% завершаются живорождением. Оставшиеся 60% зачатий приходятся на «скрытые» сверхранние репродуктивные потери без каких-либо клинических проявлений: 30% эмбрионов погибают на имплантационном и 30% на постимплантационном этапах [42,107,120,149]. Позднее было установлено, что из 1000 клинически подтвержденных беременностей, 227 (22,7%) прерываются в сроки до 22 недель, причем, чем меньше срок гестации, тем процент потерь больше [9,26,47,55,64,80,107,120,125].

Среди самопроизвольного прерывания беременности выделяют спорадический выкидыш, обусловленный воздействием преходящего причинного фактора, и привычный [9] - прерывание 3-х и более беременностей подряд, популяционная частота - 5-20% [47,120]. Самопроизвольный выкидыш при отсутствии родов в анамнезе определяется как первичный [125].

В доступной литературе первичным репродуктивным потерям уделяется недостаточно внимания ввиду спорадичности их случаев: не представлена современная оценка исходов реализации репродуктивной функции этих пациенток в дальнейшем, хотя хорошо известно, что каждая несостоявшаяся беременность наносит удар по репродуктивному здоровью женщины, ставит под угрозу благополучное развитие последующих беременностей [42]. После прерывания одной беременности, риск повторного выкидыша - 17-22% [166], после двух последовательных гестационных потерь - 30%, после трех - 43% [9,166]. На сегодняшний день не определены особенности подготовки пациенток с первичными ранними репродуктивными потерями к следующей беременности.

Большинство исследователей имеют схожие данные в отношении случаев повторных репродуктивных потерь после первичного выкидыша (до 17%), перинатальной смертности (до 1,5%) и оперативного родоразрешения женщин с потерей первой беременности в анамнезе (до 28%) [28,93,135,136]. Данные анализа риска гестационных осложнений противоречивы. По результатам последнего систематического обзора 2011 года, посвященного данной тематике, из 35125 родивших повторнобеременных женщин 5777 (16,4%) имели в анамнезе первичную репродуктивную потерю. Посредством мультифакторного анализа были выявлены значимые различия между сопоставимыми группами по следующим осложнениям гестации: преждевременное излитие околоплодных вод (ОЯ 2,22; 95%С1 2,01-2,44), преждевременные роды (ОЯ 1,34; 95%С1 1,21-1,48), задержки роста плода (ОЯ 1,24; 95%С1 1,04-1,47), преэклампсия (ОЯ 1,63; 95% С1 1,22-2,18), а также оперативному родоразрешению (ОЯ 1,59; 95% С1 1,46-1,73) и перинатальной смертности (1,6% и 1,0%; Р <0,001) [199].

Современная репродуктивная ситуация такова, что более половины современных женщин планируют первую беременность в возрасте старше 30 лет [62]. Хорошо известно, что часто беременность у женщин старшего репродуктивного возраста наступает на фоне имеющейся соматической патологии, которая, зачастую, представлена коморбидностью [22] -совокупностью заболеваний, связанными общим патогенетическим механизмом, влияющих на реализацию того или иного события, в данном случае, невынашивания беременности [24]. В связи с этим, единственной мерой профилактики повторных репродуктивных потерь и гестационных осложнений является персонифицированная прегравидарная подготовка, направленная на выявление и коррекцию потенциальных факторов риска, которая в настоящее время имеет место только в 4-5% случаев [44].

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и тактике ведения выкидышей в ранние сроки беременности [9] факторами, связанными с ранней потерей беременности, являются:

- поздний возраст матери (риск возрастает в геометрической прогрессии каждые 5 лет);

- мутагенные и тератогенные факторы (потребление кофеина (более 100 мг кофеина), табакокурение (более 10 сигарет в день), алкогольная и наркотическая зависимости, гипергомоцистеинемия, токсины и профессиональные вредности (ионизирующее излучение, пестициды), прием некоторых лекарственных препаратов (противогрибковые препараты, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты, антидепрессанты));

- хронические заболевания матери, как гинекологические, так и экстрагенитальные (миома матки, операции на шейке матки, внутриматочные синехии, синдром поликистозных яичников, антифосфолипидный синдром (АФС), тромбофилии, заболевания щитовидной железы (гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит), сахарный диабет, ожирение) [9,159,160];

- нарушения репродуктивного здоровья полового партнера [24].

Практически все перечисленные состояния способны вызывать повышение уровня гомоцистеина - цитотоксичной аминокислоты, приводящей к эндотелиальной дисфункции, в том числе и в сосудах плаценты, что может быть причиной ряда осложнений беременности (невынашивание, плацентарная дисфункция, преэклампсия, задержка роста плода и др.) [20,28,42,47,62,].

Равновесие между прокоагулянтным и фибринолитическим звеньями системы гемостаза играет значимую роль для полноценной имплантации и нидации плодного яйца в эндометрий, морфофункциональной состоятельности плаценты [47]. Сдвиг равновесия в системе гемостаза в сторону прокоагулянтной активности, является основным патогенетическим звеном клинической манифестации ранних репродуктивных потерь и многих других акушерских осложнений [62].

Однако, не только материнские факторы риска играют роль при невынашивания беременности. Следует принимать во внимание, что эмбрион получает 50% генетического материала от отцовского генома, дефекты которого также могут быть ассоциированы со случаями спорадического и привычного выкидыша [23,101,135]. Функция сперматозоидов не ограничивается снабжением ооцита отцовскими генами, они также вносят вклад в программу дальнейшего развития эмбриона, определяют способность трофобласта к инвазии [177]. По современным представлениям, активация отцовских генов начинается на стадии 4-8 бластомеров [29,177,178] и любые нарушения в организации хроматина сперматозоида негативно сказываются на развитии плодного яйца [29,101,108,178,119].

Одним из механизмов снижения качества спермы, в том числе при идиопатическом невынашивании беременности, признан окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода. Повышение их содержания при недостаточной антиоксидантной защите провоцирует нарушение окислительно-восстановительного потенциала, уменьшение подвижности сперматозоидов и повреждение их ДНК [177,178]. Стимулировать продукцию активных форм кислорода могут варикоцеле и инфекции различных отделов мужской

репродуктивной системы (уретры, простаты, семявыносящих протоков, семенных пузырьков, яичек и придатков). Исследователи установили, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях лейкоциты в сперме способны производить в 1000 раз больше активных форм кислорода, чем любые другие клетки с аэробным метаболизмом [97,177]. Экзогенные факторы, повышающие концентрацию активных форм кислорода в сперме, включают курение, злоупотребление алкоголем, контакт с тяжелыми металлами (свинец, кадмий, железо, медь) и другими химическими веществами (стероиды, пестициды и др.) [97].

Многие годы преконцепционные мероприятия были прерогативой женщин, однако, в последнее десятилетие специалисты стали включать мужчин в программы подготовки к зачатию с вовлечением уролога-андролога [29]. Прегравидарная подготовка мужчин состоит в исключении привычных интоксикаций (курение, алкоголь), оценке спермограммы с коррекцией выявленных нарушений, диагностике и устранении других неблагоприятных для сперматогенеза факторов [30].

Доказано, что совместная подготовка к зачатию обоих партнеров позволяет улучшить перинатальные исходы, снизить заболеваемость детей [29]. Таким образом, по данным Маркарян Д.С. (2013) в семьях с отягощенным репродуктивным анамнезом (невынашивание беременности, бесплодие, пороки развития плода) после прегравидарной подготовки мужчин с зачатием в естественном цикле рождаемость увеличилась на 8%, уровень общей перинатальной заболеваемости сократился в 2,2 раза, самопроизвольных выкидышей, антенатальной гибели плода, пороков развития - в 3-4 раза [29,30].

Диагностический поиск для исключения всех возможных этиологических факторов репродуктивных потерь требует персонифицированного подхода и может иметь место уже после двух прервавшихся беременностей ранних сроков [24]. Непосредственно к причинам самопроизвольного прерывания беременности на сегодняшний день относят следующие состояния: генетические и хромосомные аномалии эмбриона, нарушение анатомии половых органов, структурные и функциональные нарушения эндометрия, патология системы

гемостаза (наследственные тромбофилии и антифосфолипидный синдром (АФС)), алло- и аутоиммунные заболевания [24,31,127].

Известно, что до 80% всех случаев самопроизвольных абортов обусловливают хромосомные аномалии эмбриона, 2/3 которых происходят в сверхранние сроки беременности (3-4 недели), оставшаяся часть приходится на 68-ую неделю гестации [175]. Также доказано, что прерывание беременности в сроки 10-12 недель чаще всего не связаны с генетическими дефектами плодного яйца [175,193].

В 10-25% случаев причиной поздних самопроизвольных выкидыше или преждевременных родов (10-25%) могут быть врожденные (полное удвоение матки, двурогая/седловидная матка, внутриматочная перегородка) или приобретенные аномалии матки (синдром Ашермана) [24].

Говоря об эндометрии, нельзя не сказать о феномене регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. Данный синдром формируется вследствие перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, травмы базального слоя эндометрия при внутриматочных вмешательствах, на фоне нарушений гормонального гомеостаза [95].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева Екатерина Игоревна, 2020 год

/ / /

/

/

■ /

7

A'JC = С 946 P <0.001

О 20 40 60 80 100

100-Specifidty

Area under the ROC curve (AUC)

Area under the ROC curve (AUC) 0.946

Standard Errora 0.0424

35% Confidence interval b 0.797 to 0.995

z statistic 10.519

Significance level P (Area=0.5) <0.0001

Sensitivity S7.5D

Specificity 95.45

/ ■

Г

AUC = 0 849 P< 0.001

0 20 40 60 80 WO

100-Specifidty

Anea under the ROC curve (AUG)

Area under the ROC curve (AUC) 0.S49

Standard Errora 0.D7S3

95% Confidence interval b 0.672 to 0.953

z statistic 4.463

Significance level P (Area=0.5) <0.0001

Sensitivity .....r7fO

Specificity S1.82

Рисунок 4.7 - Определение чувствительности и специфичности прогностически значимых критериев ^РА/РА1-1 и VI для пролонгирования беременности в основной группе посредством ЯОС-анализа

С помощью ЯОС-анализа установлено, что прогностическими маркерами ранних репродуктивных потерь у пациенток с гипофибринолизом являются: отношение уровней ^РА/РА1-1<0,14 (чувствительность - 85,7% специфичность -95,5%, АиС 0,946) и васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%, АиС 0,849) (рисунок 4.8).

^РА/РА1-1

<

<

£

охо

\<Т1, %

0 1 РП до 12 нед.

<=0,1412 йень: 35,7 8рес: 95.5

6 ф

8 6 о 6

> .....................................Й о.........................

<=3,6 йеив: 85,7 йрес: 81,8

0 1

РП до 12 нед.

Рисунок 4.8 - Определение прогностических маркеров повторных репродуктивных потерь (РП) до 12 недель у пациенток основной группы

посредством ЯОС-анализа

При анализе течения исходов беременности пациенток групп сравнения установлено, что умеренная преэклампсия (4,8% и 15,3%; ЯЯ: 0,3, 95% С1 (0,10,8); р=0,025), значимо реже встречалась у пациенток, которым был проведен курс ППК, по сравнению с пациентками, получившими стандартную прегравидарную подготовку. Такие акушерские осложнения, как тяжелая преэклампсия, в сроке беременности 34-35 недель (1 пациентка) и задержка роста плода, подтвержденная после родов (1 пациентка) имели место в единичных случаях только в группе сравнения.

По данным допплерометрии частота нарушений маточно-плацентарного кровотока в 32-34 недели гестации в группах сравнения значимо не различалась, однако частота встречаемости нарушений плодово-плацентарного кровотока значимо реже имела место в основной группе (7,7% и 20,8%; ЯЯ: 0,4, 95% С1 (0,2 -0,8); р=0,015), случаев нарушения кровотока II степени в основной группе не зарегистрировано (рисунок 4.9).

!А № II степень

■ Основная группа (п=104) и Группа сравнения (п=72)

Рисунок 4.9 - Частота и структура нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков по данным допплерометрии в III триместре

беременности в группах сравнения

Наступившая беременность закончилась срочными родами в основной группе в 83,2% случаев и в 70,2% в группе сравнения (р=0,041) (таблица 4.6).

Таблица 4.6 - Исходы беременности и родов у пациенток групп сравнения

Основная Группа ъ

Исходы беременности группа(п=104) сравнения (п=72) 95% С1 81ай811С Р

Ранние репродуктивные 6,7% 18,0% 0,4 0,2-0,9 2,2 0,026

потери

Преждевременные роды 0,01% 2,8% 0,3 0,03-3,7 0,9 0,263

Срочные роды 92,3% 79,2% 1,2 1,1-1,3 2,3 0,021

- кесарево сечение 7,7% 4,2% 2,3 1,0-5,5 0,9 0,175

(плановое)

- кесарево сечение 7,7% 20,8% 0,4 0,2-0,8 2,4 0,015

(экстренное)

При анализе течения родов, начавшихся через естественные родовые пути установлено, что физиологическое их течение значимо чаще имело место в основной группе (47,1% и 29,2%, ЯЯ: 1,6, 95% С1 (1,1-2,4); р=0,023). Процент родоразрешения путем кесарева сечения в группах сравнения значимо не различался (15,4% и 25,0%; ЯЯ: 0,6, 95% С1 (0,3-1,2); р=0,114). Однако, доля экстренных оперативных вмешательств была значимо ниже в основной группе (7,7% и 20,8%; ЯЯ: 0,4, 95% С1 (0,2-0,8); р=0,015).

Морфофункциональная характеристика новорожденных матерей групп сравнения значимо не различалась. При оценке по шкале Апгар на первой минуте после родов средний балл в основной группе составил 8,2±0,64, в группе сравнения - 8,3±0,58 (р=0,291), на пятой минуте - 9,1±0,73 и 8,9±0,86 соответственно (р=0,101). При анализе антропометрических данных значимых различий в группах также не установлено (средний вес 3658±536,9 и 3521±657,3, р=0,128; средний рост 51,6±2,9 и 50,9±2,6, р=0,102). В группе сравнения, где матери не получали терапевтической коррекции на прегравидарном этапе, в одном случае (1,6%) роды завершились рождением гипотрофичного плода, в основной группе таких случаев выявлено не было.

Однако в первые трое суток от рождения, признаки перинатального поражения ЦНС (13,5% и 33,3%; ЯЯ: 0,4, 95% С1 (0,2-0,7); р=0,002) в виде

мышечной гипотонии (4,8% и 9,7%; ЯЯ: 0,5, 95% С1 (0,2-0,8); р=0,213) или гипертензионно - гидроцефального синдрома (8,7% и 23,6%; ЯЯ: 0,4, 95% С1 (0,20,8); р=0,009), наличия субэпендимальных кист по данных нейросонографии (18,2% и 36,1%; ЯЯ: 0,5, 95% С1 (0,3-0,8); р=0,009), значимо чаще зарегистрировано у новорожденных матерей группы сравнения, которые в 2,3 раза чаще были переведены на второй этап выхаживания (11,5% и 26,4%; ЯЯ: 0,4, 95% С1 (0,2-0,8); р=0,014) (рисунок 4.10).

*р=0,002;**р=0,014

33,3%

13,5%*

26,4%

ПП ЦНС Второй этап выхаживания

■ Основная группа (п=104) м Группа сравнения (п=72)

Рисунок 4.10 - Перинатальные исходы в группах сравнения.

Таким образом, применение курса перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с первичной ранней потерей беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов на 11,3% (р<0,0001), активации фибринолитических реакций на 55,6% по приросту соотношения 1-РА/РА1-1 (р=0,002), усилению перфузии эндометрия по данным допплерометрии (VFI на 38,5% (р=0,004), VI на 13,4% (р=0,0003), на 11,9% (р=0,0001)).

Персонифицированная прегравидарная подготовка с включением курса перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с первичной ранней потерей

беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки позволяет: повысить частоту наступления беременности на 11,2% (91,2% и 80,0%, р=0,021), снизить частоту ранних репродуктивных потерь на 13,1% (6,7% и 18,0%; р=0,026), преэклампсии на 10,5% (4,8% и 15,3%; р=0,025), увеличить частоту срочных родов на 13,1% (92,3% и 79,2%, р=0,021), снизить частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8% (13,5% и 33,3%; р=0,002).

Прогностическими маркерами повторных репродуктивных потерь у пациенток с ранней потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки следует считать отношение уровня t-PA/PAI-1<0,14 (чувствительность - 85,7% специфичность - 95,5%) и васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

Материалы данной главы отражены в следующих публикациях:

1. Momot A., Lebedeva E., Fadeeva N., Nikolaeva M. Reproductive efficacy of intermitted pneumatic compression. The Congress on open issues in thrombosis and hemostasis 2018 jointly with the 9th Russian conference on clinical hemostasiology and hemorheology. The Book Of Abstracts. European and Mediterranean League against Thromboembolic Diseases. С.178-179.

2. Лебедева Е.И., Фадеева Н.И. Улучшение перинатальных исходов за счет коррекции гемостатических и фибринолитических реакций у пациенток с невынашиванием беременности. «Молодежь-Барнаулу Материалы медицинского раздела XIX научно-практической конференции молодых ученых», Барнаул, 2018 г. С. 362-364.

3. Лебедева Е.И., Фадеева Н.И., Шашев Н.С., Корзникова Е.А. Метод прегравидарной подготовки у пациенток с невынашиванием беременности и тромбогенными факторами риска. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018; 17(6).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важной и не до конца решенной проблемой современной акушерско-гинекологической практики является высокая частота ранних репродуктивных потерь [3,9,18,26,47,76,143]. Ежегодно в России практически каждая пятая желанная беременность завершается самопроизвольным абортом, причем 75-80% из них приходятся на ранние сроки беременности [47]. Считается, что в большинстве случаев (до 80%) ранние репродуктивные потери обусловлены хромосомными аномалиями или пороками развития, сформированными на этапе бластогенеза [32]. Однако причинами оставшихся 20% потерь являются иные экзо- или эндогенные факторы, своевременная ликвидация которых могла бы позволить беременности прогрессировать и закончиться срочными родами живыми и здоровыми новорожденными.

Доказано, что потеря первой беременности увеличивает риск повторного выкидыша, а каждая новая потеря значимо снижает шанс благополучного исхода следующей беременности, формируя синдром «привычной потери беременности», частота которого в популяции составляет 2-5% [9,55,75,76,107].

Известно, что эмбриональный этап развития беременности, формирование трофобласта напрямую зависит от соматической отягощенности будущих родителей [64,76,154]. Особую неблагоприятную роль играют нарушения эндокринной, иммунной систем и системы гемоциркуляции [55,64,143]. Чем более выражена комбинация разных факторов, тем меньше шансов на успешную реализацию репродуктивных планов супружеской пары [55,64].

Среди множества материнских факторов, мешающих полноценной реализации репродуктивной функции, много внимания уделяется нарушениям в системе гемостаза, наследственным и/или приобретенным тромбофилиям [3,42,70], на фоне которых формируется морфофункциональная несостоятельность эндометрия, создаются предпосылки для дефектного «окна имплантации» и первичной плацентации [7,39,84,95]. Необходимым условием для адекватной нидации плодного яйца является баланс прокоагулянтого и

фибринолитического звеньев системы гемостаза. При наличии факторов тромбогенного риска, как управляемых, так и неуправляемых, происходит сдвиг в сторону усиления прокоагулянтной и ослабления фибринолитической активности [149,160,165,189].

Вопросы, касающиеся коррекции состояния тромботической готовности, связанного с наследственными или приобретенными дефектами в системе гемостаза, в последнее десятилетие широко обсуждаются, предложены и внедрены в акушерскую практику методы его коррекции [26,39,53,69,91]. Частота встречаемости и значимость нарушений в системе фибринолиза, как правило, в виде снижения фибринолитической активности сосудистой стенки (гипофибринолиз), как возможного фактора не только высокой тромбогенности крови [60,61,98], но и фактора риска ранних репродуктивных потерь [35,168] и прочих акушерских осложнений, на сегодняшний день являются практически не изученными [35], открытыми остаются вопросы коррекции гипофибринолиза, оценки клинической эффективности применяемых методов для матери, плода и новорожденного.

Решение проблемы ранних репродуктивных потерь требует дифференцированного подхода с прегравидарного этапа, путем прогнозирования и профилактики [1,2,37,51]. Прогнозирование строится на изучении факторов риска и определения группы высокого риска по первичным и повторным ранним потерям беременности, а профилактика определяется комплексом мероприятий, направленных на нивелирование индивидуальных факторов риска на прегравидарном этапе. Решению этих задач, с целью снижения частоты повторных ранних репродуктивных потерь у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе, первично определялась данная диссертационная работа.

Первый этап исследования проведен с целью определения значимых факторов риска первичных и повторных ранних репродуктивных потерь. В исследовании приняли участие 312 супружеских пар, из них 212 с потерей первой беременности, которые в зависимости от дальнейшей реализации репродуктивной функции были разделены на две подгруппы: группа I (п=117) - супружеские пары

с повторной репродуктивной потерей, группа II (п=95) - супружеские пары с благополучным завершением второй беременности.

При проведении однофакторного анализа было определено, что для первичной потери беременности значимы 4 женских (социально-экономический статус служащих, наследственная отягощенность по АГ, гипотиреоз на фоне АИТ, гипофибринолиз) и один мужской фактор, в виде хронических заболеваний нижних отделов мочеполовой системы.

Для реализации повторной потери беременности количество значимых факторов возрастает. Это уже 13 женских (наследственная отягощенность по АГ и тромбозам, варикозная болезнь вен нижних конечностей, гипотиреоз на фоне АИТ, хронический эндометрит, часто ассоциированный с хламидийной инфекцией и/или повторными вмешательствами на матке после прерывания первой беременности, гипоменструальный синдром, гипергомоцистеинемия (более 12 мкмоль/л), гиперагрегационный синдром, гомозиготный полиморфизм МТИРЯ, сочетанные (3 комбинации) протромбогенные полиморфизмы, угнетение Х11а-зависимого фибринолиза более 12 минут) и 8 мужских (профицит массы тела, хронические воспалительные заболевания нижних дыхательных путей, ассоциированные с никотинозависимостью, и нижних отделов мочеполовой системы, варикоцеле и патоспермия (олигозооспермия и пиоспермия)).

Однако прогностическая значимость данной модели оказалась низкой, и, в дальнейшем, с помощью пошагового логистического регрессионного анализа с включением достоверных факторов риска, определяющих неблагоприятный исход беременности, удалось выделить наиболее значимые предикторы первичных и повторных ранних репродуктивных потерь.

Значимыми предикторами первичных репродуктивных потерь в супружеских парах, с предсказательной способностью модели 92,3% (АиС = 0,89; 95%С1 0,760,81), следует считать: снижение фибринолитической активности сосудистой стенки (угнетение ХПа-зависимого фибринолиза); эндокринную патологию в виде гипотиреоза на фоне АИТ и хронические заболевания нижнего отдела мочеполового тракта у супруга. Дополнительными факторами риска развития

повторных потерь беременности с предсказательной способностью модели 87,6% (AUC = 0,84; 95%0 0,78-0,86) являются хронический эндометрит и гипергомоцистеинемия.

На наш взгляд, недооцененным в репродуктологии фактором риска ранних репродуктивных потерь, является гипофибринолиз. По нашим данным гипофибринолиз имел место в 72,6 % случаев в группе пациенток с первичными репродуктивными потерями, частота его возрастала до 83,8% в группе пациенток с повторными ранними репродуктивными потерями, что согласуется с данными других исследователей (по данным лабораторных тестов до 88% пациенток с привычными репродуктивными потерями и гестационными осложнениями в анамнезе имеют снижение фибринолитической активности [35]). Имеются также данные, что гипофибринолиз ассоциируется с повторными неудачами программ ВРТ [35,161].

Однако, немедикаментозных методов стимуляции фибринолитических реакций, применяемых в репродуктологии, в доступной литературе нами не обнаружено. На наш взгляд, наиболее приемлемым для акушерско-гинекологической практики как экономически, так и практически, является метод механического внешнего воздействия на кровеносные сосуды, а именно перемежающая (интермиттирующая) пневматическая компрессия - ППК, который уже нашел применение для профилактики ВТЭО, у пациентов с высоким риском кровотечения на фоне приема антикоагулянтной терапии [78,85,110]. Доказанные эффекты данного метода - гемодинамический, антиагрегантный, профибринолитический [8,113], теоретически могут иметь и репродуктивно-значимый эффект: способствовать адекватной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, позволит снизить частоту многих акушерских осложнений, в том числе и частоту ранних репродуктивных потерь.

Второй этап исследования - оценка влияния перемежающей пневматической коррекции (ППК) на основные показатели системы гемостаза и фибринолиза, параметры внутриэндометриального кровотока у 30 пациенток с потерей первой

беременности в анамнезе и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки, установленным на прегравидарном этапе.

Методика ППК заключалась в наложении на область плеча в режиме волновой компрессии семикамерной компрессионной манжеты аппарата «Пневмомассажер ПМ». Курс терапии состоял из 8 сеансов, по 2 раза в неделю, длительность компрессии составляла 30 минут.

После проведения курса ППК было выявлено снижение агрегационной активности тромбоцитов (АДФ-агрегации в дозе 10 мкмоль/л) на 11,3% (р<0,0001), активация профибринолитического ответа сосудистой стенки по приросту отношения t-PA/PAI-1 на 55,6% (р=0,002), преимущественно за счет снижения концентрации ингибитора активатора плазминогена I типа PAI-1 (р<0,001). Наряду с положительными изменениями параметров системы тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза после применения курса ППК по данным допплерометрии в режиме VOCAL на 21-23 дни менструального цикла определено усиление индексов перфузии эндометрия: FI на 11,9% (р=0,0001), VI на 13,4% (р=0,0003), VFI на 38,5% (р=0,004). Установлена сильная обратная пропорциональная связь между уровнем PAI-I в плазме крови и индексом кровотока FI, что подтверждает нашу гипотезу о том, что активация фибринолитических реакций в системном кровотоке приводит к повышению перфузии эндометрия, и косвенно может свидетельствовать о его готовности к имплантации (г=-0,86, р<0,0001).

Положительные результаты второго этапа исследования послужили основой для проведения клинической апробации курса перемежающей пневмокомпресии, как одного из составляющего элемента программы прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом, с последующей оценкой у них репродуктивных исходов (третий этап исследования).

В исследовании приняли участие 204 пациентки с повторными ранними репродуктивными потерями и гипофибринолизом (по времени XII-а зависимого лизиса сгустка более 12 минут). Каждой из них была проведена программа

прегравидарной подготовки с учетом индивидуальных факторов риска согласно действующим клиническим рекомендациям и протоколам лечения. Пациентки основной группы (п=114) дополнительно получали курс перемежающей пневматической компрессии с целью активации профибринолитических реакций сосудистой стенки.

Резюмируя полученные в ходе третьего этапа исследования результаты, можно сказать, что включение курса ППК в программу прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности и гипофибринолизом позволяет в течении первых 10 овуляторных циклов повысить частоту наступления беременности на 11,2% (91,2% и 80,0%, р=0,021), снизить частоту ранних репродуктивных потерь на 13,1% (6,7% и 18,0%; р=0,026), преэклампсии на 10,5% (4,8% и 15,3%; р=0,025), увеличить частоту срочных родов на 13,1% (92,3% и 79,2%, р=0,021), снизить частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8% (13,5% и 33,3%; р=0,002).

Критериями неблагоприятных исходов беременности (повторная репродуктивная потеря) у пациенток с ранней потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом следует считать отношение уровней t-PA/PAI-1 < 0,14 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 95,5%) и васкуляризационно-потоковый индекс "Р1 < 3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

Результаты, полученные, в ходе проведения трехэтапного исследования обобщены и представлены для практического использования в виде алгоритма персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом (рисунок 4.11).

Рисунок 4.11 - Алгоритм персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности и

гипофибринолизом

ВЫВОДЫ

1. Супружеские пары с наличием гипофибринолиза (72,6%), гипотиреоза на фоне АИТ (14,6%) у женщины и хронических заболеваний нижних отделов мочеполовой системы (32,5%) у мужчины входят в группу риска по первичным ранним репродуктивным потерям с предсказательной способностью модели 92,3% (AUC = 0,89).

2. Дополнительными факторами риска развития повторных потерь беременности с предсказательной способностью модели 87,6% (AUC = 0,84) составляют пациентки с хроническим эндометритом (26,5%) и гипергомоцистеинемией (22,2%).

3. Применение курса перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с первичной ранней потерей беременности и гипофибринолизом приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов на 11,3% и активации фибринолитических реакций по соотношению t-PA/PAI-1 на 55,6%. Лабораторным критерием повторных репродуктивных потерь следует считать отношение уровней t-PA/PAI-1<0,14 (чувствительность - 85,7%, специфичность -95,5%).

4. Стимуляция профибринолитического ответа сосудистой стенки способствует усилению перфузии эндометрия по данным допплерометрии (FI на 11,9%, VI на 13,4%, VFI на 38,5%). Ультразвуковым критерием повторных репродуктивных потерь следует считать васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

5. Персонифицированная прегравидарная подготовка, включающая курс перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом, позволяет снизить частоту ранних репродуктивных потерь на 13,1%, преэклампсии на 10,5% и перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В супружеских парах с ранней потерей первой беременности целесообразно на прегравидарном этапе выявить наиболее значимые потенциальные предикторы повторных ранних репродуктивных потерь: хронический эндометрит, гипотиреоз, гипергомоцистеинемия, гипофибринолиз у женщины и наличие хронических заболеваний нижних отделов мочеполовой системы у мужчины (хронический уретрит, хронический простатит).

2. Для оценки состояния системы фибринолиза у пациенток группы высокого риска по повторным ранним репродуктивным потерям необходима оценка фибринолитической активности крови по времени Х11а-зависимого лизиса сгустка.

3. При выявлении гипофибринолиза (время Х11а-зависимого лизиса сгустка более 12 мин) в программу прегравидарной подготовки следует включить курс перемежающей пневмокомпрессии (8 сеансов 2 раза в неделю на верхнюю конечность продолжительностью 30 минут).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АФС - антифосфолипидный синдром

АПТВ/АЧТВ - активированное парциальное/частичное

тромбопластиновое время ВБНК - варикозная болезнь нижних конечностей

ВЛС - время лизиса сгустка

ВРТ - вспомогательные репродуктивные

технологии

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗРП - задержка роста плода

ИМТ - индекс массы тела

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МАРС - Междисциплинарная ассоциация

специалистов репродуктивной медицины МЕ - международные единицы

мл - миллилитр

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НЛФ - нарушение лютеиновой фазы

ОНМК - острое нарушение мозгового

кровообращения ПВ - протромбиновое время

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально

расположенной плаценты ППК - перемежающая пневматическая компрессия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - преэклампсия

РРП - ранние репродуктивные потери

РФМК - растворимый фибрин-мономерный

комплекс

США - соединенные штаты Америки

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ЭКО - эктракорпоральное оплодотворение

а2-АР - а2-антиплазмин

AUC - area under ROC curve (площадь под ROC-

кривой)

в - коэффициент регрессии

CI - доверительный интервал

F2 - ген протромбина

F5 - ген V фактора

F5L - мутация Лейдена

FI - индекс кровотока (потока)

HIFla - индуцируемый гипоксией фактор 1а

in vitro - в пробирке

in vivo - в живом организме

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

NO - оксид азота

NTT - число больных необходимых лечить

OR - отношение шансов

р - уровень значимости

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ROC - receiver operating characteristic

RR - относительный риск

TAFI

- активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

TIMP-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназы 1

TNF-a - фактор некроза опухоли

t-PA - тканевой активатор плазминогена

u-PA - урокиназный активатор плазминогена

VFI - васкуляризационно-потоковый индекс

(индекс перфузии) VI - индекс васкуляризации

VOCAL - Virtual Organ Computer-aided AnaLysis

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм диагностики гемостаза и мониторинг антитромботической терапии : Методические рекомендации / Л.П. Папаян, О.Г. Головина, А.В. Чечеткин, С.С. Бессмельцев, С.И. Капустин [и др.]. - Санкт-Петербург, 2016. - 20 с.

2. Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерско-гинекологической практике / П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков, Е.В. Андамова, М.А. Тамбовцева // Акушерство и гинекология. - 2013. - №1. - С.101-106.

3. Андреева, М.Д. Вопросы патогенеза и профилактики повторных репродуктивных потерь у пациенток с тромбофилией (материнская, фетальная) : автореф. дис. ... д-ра мед наук : 14.01.01 / Андреева Маргарита Дарчоевна. -Москва, 2016. - 48 с.

4. Баранов, С.В. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. - Санкт-Петербург, 2009. - 528 с.

5. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Галыгин Е.В., Нардин Д.Б., Морозов Е.Ю. Конфаундинг-факторы первичных венозных тромбозов и эмболий, ассоциированных с репродуктивным поведением женщин // Гинекология. - 2016. - №2. - С. 68-70.

6. Бокерия, Л.А. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко // Флебология. - 2015. - № 4. - С. 1-51.

7. Буштырева, И.О. Маточно-плацентарный кровоток в период первой волны инвазии цитотрофобласта при патологическом течении беременности / И.О. Буштырева, Н.Б. Кузнецова, М.В Левченко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 6. - С. 30-33.

8. Возможности и перспективы применения интермиттирующей пневматической компрессии в составе комплексной профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений / В.В. Бояринцев, Э.В. Аленчева, К.В. Лобастов, В.Е. Баринов // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2016. - № 2. - С. 12-19.

9. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика лечения: Клинические рекомендации (протокол лечения). - Письмо Минздрава России от 07.06.2016 N 15-4/10/2-3482). - Москва, 2016. - 32 с.

10. Гамыркина, Д.Р. Роль генетических полиморфизмов, обусловливающих состояние гиперкоагуляции, в проблеме привычного невынашивания беременности / Д.Р. Гамыркина, Н.А. Воробьева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 65, № 1. - С. 51-56.

11. Генетические аспекты преэклампсии / И.Н. Фетисова, И.А. Панова, А.И. Малышкина, Е.А. Рокотянская, С.Ю. Ратникова, Е.В. Смирнова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 6. - С. 94-98.

12. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии / И.П. Халфорд-Князева, В.Е. Радзинский, Л.М. Самоходская, Е.Б. Яровая // Доктор.Ру. - 2013. -Т. 85, № 7. - С. 58-66.

13. Генетические факторы тромбофилии и состояние системы гемостаза у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность / А.Л. Фролов, В.А. Кулаевский, Ф.М. Канева, А.Ж. Гильманов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 24 -28.

14. Гипертензивные нарушения во время беременности, родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения). - Письмо Минздрава России от 7 июня 2016 г. № 15-4/10/2-3483. -Москва, 2016. - 40 с.

15. Гипотеза о происхождении высокого уровня d-димеров в поздние сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.Ю. Кудинова, В.А. Елыкомов, Н.А. Семенова, К.А. Момот [и др.] // Медицинский алфавит. - 2016. -Т. 1, № 3. - С. 28-30.

16. ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки. - Москва, 2014. - 35 с.

17. Дементьева, Г.М. Оценка физического развития новорожденных : Пособие для врачей / Г.М. Дементьева; Моск. науч.-исслед. ин-т педиатрии и дет. хирургии Министерства здравоохранения Рос. Федерации. - Москва, 2000. - 25 с.

18. Доброхотова, Ю.Э. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации / Ю.Э. Доброхотова, Ж.А. Мандрыкина, М.Р. Нариманова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т.16, № 4. -С. 85-90.

19. Долгова Н.С., Яворская С.Д., Ананьина Л.П., Поженко Е.В. Акушерские аспекты формирования гипокси-ишемических поражений ЦНС у доношенных маловесных новорожденных // Бюллетень медицинской науки. -2017. - № 4 (8). -С. 64-67.

20. Игитова М.Б., Сафарова Г.А.К., Ремнева О.В., Кравцова Е.С. Перинатальные исходы у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - №2(20). - С. 64-70.

21. Игитова М.Б., Сафарова Г.А., Пьянкова И.В., Петросян А.А. Течение и исходы гестации у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе. В сборнике: Версии и контраверсии современной гинекологии и репродуктивной медицины Материалы Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов. Читинская государственная медицинская академия. -2018. - С. 60-62.

22. Инициация свертывания крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.А. Тараненко, Д.Е. Белозёров, Л.П. Цывкина, Н.И. Фадеева [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - Т. 34, № 5.

- С. 58-66.

23. К вопросу о мужском вкладе в невынашивание беременности и нарушения раннего эмбриогенеза / Е.А. Ефремов, Е.В. Касатонова, Я.И. Мельник, В.В. Симаков // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. - 2016. - № 4.

- С. 18-33.

24. Калачикова, О.Н. Репродуктивное поведение как фактор воспроизводства населения: тенденции и перспективы / О.Н. Калачикова, А.А. Шабунова. -Вологда, 2015. - 172 с.

25. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Е.А. Коган,

А.И. Щеголев, Н.В. Клименченко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. -№ 4. - С. 25-31.

26. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -1024 с.

27. Ларина, Т.Н. Фолатный цикл: патогенетические механизмы осложнений беременности (литературный обзор) / Т.Н. Ларина, С.В. Супрун // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 70. - С. 113-120.

28. Лебедева, Е.И. Прегравидарная подготовка у пациенток с невынашиванием беременности и тромбогенными факторами риска / Е.И. Лебедева, Н.И. Фадеева, Н.С. Шашев, Е.А. Корзникова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - № 17(6). - С. 39-45.

29. Лычагин А.С, Малинина О.Ю. Невынашивание беременности: вклад мужского фактора и возможности его преодоления. // Проблемы репродукции. -2017. - Т5. - С. 108-114.

30. Маркарян, Д.С. Прегравидарная подготовка мужчин повышает рождаемость и снижает в 3-4 раза уровень ранней перинатальной патологии / Д.С. Маркарян // 5-й Всероссийский конгресс «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» : сборник тезисов. - Москва, 2013. - С. 98.

31. Милованов, А.П. Морфология, характерные сочетания полиморфных генов гемостаза и особенности патогенеза ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности / А.П. Милованов, Н.Б. Кузнецова, И.О. Буштырева // Архив патологии. - 2016. - Т. 78, № 5. - С. 3-8.

32. Момот, А.П. Клинические эффекты применения дозированной перемежающейся вазокомпрессии / А.П. Момот, Е.И. Лебедева, М.Г. Николаева, Н.И. Фадеева, М.В. Ковалев // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25. - № 4. - С. 35-42.

33. Момот, А.П. Гемостатический баланс в разные сроки физиологически протекающей беременности и опасности его срыва / А.П. Момот, Н.И. Фадеева // Бюллетень медицинской науки. - 2017. - Т. 5, № 1. - С. 54-60.

34. Момот, А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А.П. Момот // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. - С. 36-48.

35. Момот А.П., Борисова О.Г., Лыдина И.В., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П. Экстракорпоральное оплодотворение и управление гемостазом. Проблемы репродукции. - 2012. - Т. 18. - №6. - С. 47-55.

36. Момот А.П., Цывкина Л.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г. Пути прогресса в улучшении результатов экстракорпорального оплодотворения, основанного на выявлении и коррекции патологии гемостаза (I). Тромбоз, гемостаз и реология. -2013. - №1. - 5-17.

37. Момот, А.П. Физиологическая беременность как модель несостоявшегося тромбоза / А.П. Момот // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. -№ 2. - С. 44-52.

38. Моргунов Р.А., Кравченко Е.Н. Взаимосвязь прегравидарной подготовки с репродуктивными установками и исходами беременностей и родов // IV Международный конгресс «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинаталогии и репродуктивной медицине» // Н.М. Пасман, М. Ю. Денисова. -2019. - С. 129-131.

39. Морфогистология и иммуногистохимия эндометрия в норме и при хроническом эндометрите. Аспекты прегравидарной подготовки (терапия и реабилитация) // О.А. Скоропацкая, Н.И. Фадеева, С.Д. Яворская // Saarbruken, 2017.

40. Мурашко, А.В. Течение беременности и свертывающая система крови / А.В. Мурашко, Ю.С. Драпкина, Н.С. Королева // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2016. - Т. 3, № 4. - С. 181-187.

41. Мшак-Манукян Г. Н. Оптимизация прегравидарного обследования супружеской пары при невынашивании беременности : автореф. дис. ... канд.мед. наук : 14.01.01 / Мшак-Манукян Гоар Норайровна. - Челябинск, 2018. - 24 с.

41. Неразвивающаяся беременность I триместра инфекционного генеза, клинико-лабораторное исследование / Е.И. Новиков, Б.И. Глуховец, М.Е. Малышев, Л.Ш.

Горбакова, М.С. Фомина // Российский биомедицинский журнал. - 2015. - Т. 16, № 4. - С. 987-997.

42. Николаева М.Г. Репродуктивно-значимая реализация мутации Лейден и персонифицированный подход к профилактике осложненного течения беременности: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.01 / Николаева Мария Геннадьевна. - Санкт-Петербург, 2019. - 297 с.

43. Особенности прегравидарной подготовки и профилактики репродуктивных потерь при нарушениях фолатного метаболизма / А.М. Щелочков, Е.Ю. Романова, Н.М. Полушина, А.В. Знобишина, А.С. Слепова, М.Т. Тугушев // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - № 4 (22). - С. 59-64.

44. Особенности фибринолитических реакций крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.Ю. Кудинова, В.А. Елыкомов, Н.А. Семенова, И.В. Молчанова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - Т. 63, № 3. - С. 35-40.

45. От недостаточности лютеиновой фазы к гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции / В.А. Заболотнов, В.И. Шатило, А.Н. Рыбалка, А.В. Куприяненко // Здоровье женщины. - 2017. - № 8 (124). - С. 35.

46. Перинатальные повреждения центральной нервной системы и факторы, способствующие их формированию / Е.Н. Кравченко, В.И. Ларькин, И.И. Ларькин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - № 1 (64). - С. 56-60.

47. Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю. Гипергомоцистеинемия: миф или скрытая угроза? // Доктор.ру - 2014 - № 1(89) - с. 7-14.

48. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский [и др.]. - Москва: Редакция журн. StatusPraesens, 2016. - 80 с.

49. Преждевременные роды : Клинические рекомендации (протокол лечения). -Письмо Минздрава России от 17 декабря 2013г. N015 - 4\10\2 - 9480. - Москва, 2013. - 20 с.

50. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных

технологий)»» (с изменениями и дополнениями 17 января 2014 г., 11 июня 2015 г., 12 января 2016 г.). - Москва, 2012.

51. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». - Москва, 2018.

52. Протопопова, Н.В. Неразвивающаяся беременность : Методические рекомендации / Н.В. Протопопова; Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования. - Иркутск, 2016.

53. Профилактика акушерских осложнений ассоциированных с полиморфизмами генов тромбофилии / Е.М. Шифман, С.В. Баринов, Т.В. Долгих И.В. Медянникова, С.И. Блауман // Гематология и трансфузиология. - 2015. - Т. 60, № 1. - С. 24-28.

54. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии : Клинические рекомендации (протокол лечения). - Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 мая 2014 г. № 154/10/2-3792.38,39.

55. Пустотина, О.А. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности в анамнезе / О.А. Пустотина, А.Э. Ахмедова // Медицинский совет. - 2016. - № 4. - С. 130-136.

56. Рабаданова, А.К. Гемодинамика матки и состояние овариального резерва в оценке эффективности экстракорпорального оплодотворения / А.К. Рабаданова, Р.И. Шалина, Н.А. Гугушвили // Вестник РГМУ. - 2018. - №2. - С. 52-59.

57. Распространенность и межгенные взаимодействия полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями гемостаза и фолатного обмена, при повторных ранних самопроизвольных выкидышах / Н.И. Фролова, Т.Е. Белокриницкая, Н.Н. Страмбовская, Е.П. Белозерцева // Гинекология. - 2019. -№ 2(21). - С. 18-22.

58. Распространенность тромбофилических полиморфизмов у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / И.О. Буштырева, Н.Б. Кузнецова, А.В. Ковалева, В.В. Баринова, А.Г. Сундеева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 2. - С. 13-18.

59. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляторного звена системы гемостаза (обзор литературы) / Е.В. Андронов, В.Ф. Киричук, А.Н. Иванов, Н.В. Мамонтова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - № 3(17). - С. 39-44.

60. Роль фибринолитической активности крови в предупреждении тромбозов при физиологической беременности / А.П. Момот, И.Ю. Кудинова, В.А. Елыкомов, Н.А. Семёнова, Д.А. Момот [и др.] // Доктор.ру. Гематология. - 2016. -Т. 122, №5. - С. 21-28.

61. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Краткое издание. -Москва: Издательство «Российского Общества Хирургов», 2016. - 60 с.

62. Самигуллина, А.Э. Метаболизм гомоцистеина и роль гипергомоцистеинемии в развитии невынашивания беременности (обзор литературы) / А.Э. Самигуллина,

A.К. Кушубекова // Известия ВУЗов Кыргызстана. - 2015. - № 7. - С. 36-39.

63. Связь преэклампсии с носительством полиморфного гена SERPINE1 (PAI-1-675 G4/G5). Систематический обзор. Метаанализ / М.Г. Николаева, Г.В. Сердюк, Т.И. Горбачева, С.Д. Яворская, А.П. Момот // Проблемы репродукции. - 2016. - № 22(4). - С. 115-122.

64. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы /

B.М. Сидельникова. - 3-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2013. -224 с.

65. Система гемостаза при невынашивании беременности, ассоциированном с генетическими тромбофилиями / Н.В. Давиденко, Т.А. Лоскутова, К.В. Воронин; Н.В. Крячкова // Врач-аспирант. - 2015. - Т. 69, № 2. - С. 4-9.

66. Стокоз, К.Ю. Эффективность прегравидарной подготовки женщин с недостаточностью лютеиновой фазы / К.Ю. Стокоз, Д.С. Лысяк // Версии и контраверсии современной гинекологии и репродуктивной медицины : Материалы Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов / Читинская государственная медицинская академия. - Чита, 2018. -

C. 71-76.

67. Титченко, Ю.П. Сравнение ультразвуковых методов исследования в оценке состояния эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности / Ю.П. Титченко, Н.В. Зароченцева, А.К. Аршакян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 1.- С. 55-58.

68. Тихова, Г.П. Планируем клиническое исследование. Вопрос №1: как определить необходимый объем выборки? / Г.П. Тихова // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2014. - Т. 8, № 3. - С. 57-63.

69. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2013. - Т. 6, № 33. - С. 99-109.

70. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, Д.Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. -2012. - № 5. - С. 22-29.

71. Факторы риска развития плацентарных нарушений и исходы беременности у пациенток с клиническими признаками недостаточности плаценты. Патоморфологические особенности плаценты / Л.Д. Белоцерковцева, А.Э. Каспарова, Л.В. Коваленко, К.К. Якубова // Вестник СурГУ. Медицина. - 2015. -№ 1(23). - С. 12-18.

72. Фибринолитическая активность крови на разных сроках физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.А. Тараненко, Л.П. Цывкина, Н.И. Фадеева, Г.В. Сердюк [и др.] // Медицинский алфавит. Современная лаборатория.

- 2014. - № 2. - С. 20-25.

73. Физиологические изменения гемодинамики матки у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов / И.А. Озерская, Е.А. Щеглова, Е.В. Сиротинкина, Е.П. Долгова, С.В. Шульгина // Sono Ace Ultrasound.

- №21. - С. 40-56.

74. Хромылев, А.В. Ожирение, метаболический синдром и тромбофилия / А.В. Хромылев, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 10. - С. 2733.

75. Шалина, Р.И. че подход к прегравидарной подготовке у пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / Р.И. Шалина, М.В. Михалева, А.П. Кирющенков [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2015. - Т. 15, № 5. - С. 36-40.

76. Этиопатогенез самопроизвольного прерывания беременности: современные концепции / В.М. Сидельникова, Е.П. Федорова, Н.В. Зароченцева, И.В. Полеско, В.В. Малиновская // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. -Т. 14, № 2. - С. 53-58.

77. (2016) Hypoxia inducible factor and microvessels in peri-implantation endometrium of women with recurrent miscarriage / X. Chen, L. Jiang, C.C. Wang [et al.] // Fertil Steril. - Vol. 105(6). - P. 1496-1502.

78. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / W.J. Powers, A.A. Rabinstein, T. Ackerson [et al.] // Stroke. - 2018. - Vol. 49(3). - P. e46-e110.

79. A comparison of endometrial and subendometrial vascularity assessed by three-dimensional ultrasonography and power Doppler angiography between healthy fertile women and women with unexplained primary recurrent miscarriage / L. Chen, S. Quan, H. Li [et al.] // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 95(3). - P. 1127-1129.

80. A national survey on public perceptions of miscarriage / J. Bardos, D. Hercz, J. Friedenthal [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2015. . - Vol. 125. - P. 1313-1320.

81. A prospective randomized controlled study with intermittent mechanical compression of the calf in patients with claudication / J. De Haro, F. Acin, A. Florez [et al.] // J Vasc Surg. - 2010. - Vol. 51(4). - P. 857-862. - doi: 10.1016/j.jvs.2009.10.116.

82. A randomized controlled trial of manual therapy and pneumatic compression for recovery from prolonged running - an extended study / A.M. Heapy, M.D. Hoffman, H.H. Verhagen [et al.] // Res Sports Med. - 2018. - Vol. 26(3). - P. 354-364. - doi: 10.1080/15438627.2018.1447469.

83. Activated macrophages inhibit human cytotrophoblast invasiveness in vitro / S.J. Renaud, L.M. Postovit, S.K. Macdonald-Goodfellow [et al.] // Biol. Reprod. - 2005. -Vol. 73. - P. 237-243. - doi: 10.1095/biolreprod.104.038000.

84. Adaptive mechanisms controlling uterine spiral artery remodeling during the establishment of pregnancy / M.J. Soares, D. Chakraborty, K. Kubota [et al.] // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 58. - P. 247-259. - doi: 10.1387/ijdb.140083ms.

85. Adjunctive Intermittent Pneumatic Compression for Venous Thromboprophylaxis / Y.M. Arabi, F. Al-Hameed, K.E.A. Burns [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380(14). - P. 1305-1315.

86. Agarwal, A. Should we evaluate and treat sperm DNA fragmentation? / A. Agarwal, C.L. Cho, S.C. Esteves // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2016. - Vol. 28, N 3. -P. 164-171.

87. Al-Horani, R.A. Recent advances on plasmin inhibitors for the treatment of fibrinolysis-related disorders / R.A. Al-Horani, U.R. Desai // Med. Res. Rev. - 2014. -Vol. 34, N 6. - P. 1168-1216.

88. Al-Horani, R.A. Serpin regulation of fibrinolytic system: implications for therapeutic applications in cardiovascular diseases / R.A. Al-Horani // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2014. - Vol. 12, N 2. - P. 91-125.

89. ALIFE2 study: low-molecular- weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia - study protocol for a randomized controlled trial / P.G. De Jong, S. Quenby, K.W. Bloemenkamp [et al.] // Trials. - 2015. - Vol. 16, N 1. - P. 208.

90. Antioxidants for male subfertility / M.G. Showell, R. Mackenzie-Proctor, J. Brown [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - N 12. - CD007411.

91. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene mutation and different subgroups of recurrent miscarriage and implantation failure. / F. Khosravi, S. Zarei, N. Ahmadvand [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014/ - Vol. 31. - P. 121-124.

92. Behrendt, D. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am J Cardiol. - 2002. - Vol. 90. - P. 40-48.

93. Bhattacharya S., Townend J., Shetty A., Campbell D. Does miscarriage in an initial pregnancy lead to adverse obstetric and perinatal outcomes in the next continuing pregnancy? // BJOG. - 2008. - Vol. 115. - P. 1623-1629.

94. Browse, N.L. Prevention of postoperative leg vein thrombosis by electrical muscle stimulation: an evaluation with I-labelled fibrinogen / N.L. Browse, D. Negus // Br Med J. - 1970. - Vol. 3. - P. 615-618.

95. Carr, B.R. Endometrium and implantation / B.R. Carr // Semin Reprod Med. -

2014. - Vol. 32, N 5. - P. 331-332.

96. Check, J.H. Premature ovarian insufficiency - fertility challenge / J.H. Check // Minerva Ginecol. - 2014. - Vol. 66(2). - P. 133-153.

97. Cho, Ch.-L. Novel insights into the pathophysiology of varicocele and its association with reactive oxygen species and sperm DNA fragmentation / Ch.-L. Cho, S.C. Esteves, A. Agarwal // Asian J Androl. - 2016. - Vol. 18(2). - P. 186-193.

98. Choi, J.W. Tissue plasminogen activator levels change with plasma fibrinogen concentrations during pregnancy / J.W. Choi, S.H. Pai // Ann. Hematol. - 2002. - Vol. 81, N 11. - P. 611-615.

99. Chromosome abnormalities identified in 457 spontaneous abortions and their histopathological findings / S. Yakut, H.S. Toru, Z. Cetin [et al.] // Turk Patoloji Derg. -

2015. - Vol. 31. - P. 111-118.

100. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies / E. Bartsch, K.E. Medcalf, A.L. Park, J.G. Ray // BMJ. - 2016. - Vol. 353. - P. i1753.

101. Comparison of reproductive outcome in oligozoospermic men with high sperm DNA fragmentation undergoing intracytoplasmic sperm injection with ejaculated and testicular sperm / S.C. Esteves, F. Sanchez-Martin, P. Sanchez-Martin [et al.] // Fertil Steril. - 2015. - Vol. 104, N 6. - P. 1398-1405.

102. Decreased endometrial vascularity and receptivity in unexplained recurrent miscarriage patients during midluteal and early pregnancy phases / S.Y. Tan, F. Hang, G. Purvarshi [et al.] // Taiwan J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 54(5). - P. 522-526.

103. Diagnostic utility of novel combined arrays for genome-wide simultaneous detection of aneuploidy and uniparental isodisomy in losses of pregnancy / S. Bug, B. Solfrank, F. Schmitz [et al.] // Mol Cytogenet. - 2014. - Vol. 7. - P. 43.

104. Different types of intermittent pneumatic compression devices for preventing venous thromboembolism in patients after total hip replacement / J.M. Zhao, M.L. He, Z.M. Xiao [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - N 22. - CD009543. - doi: 10.1002/14651858.CD009543.pub3.

105. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: Fashion or science? / G. Larciprete, F. Rossi, T. Deaibess [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2010. - Vol. 36. - P. 996-1002. - doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01262.

106. Duru, S. Luteal insufficiency in first trimester / S. Duru // Indian. J. Endocrinol. Metab. — 2013. — Vol. 17(1). — P. 44-49.

107. Early pregnancy / Ed. by R.G. Farquharson, M.D. Stephenson. - 2nd ed. - UK: Cambridge University Press, 2017. - 308 p.

108. Effect of antioxidants on sperm genetic damage / Y. Menezo, D. Evenson, M. Cohen, B. Dale // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 791. - P. 173-189.

109. Effectiveness of Intermittent Pneumatic Compression Devices for Venous Thromboembolism Prophylaxis in High-Risk Surgical and Medical Patients [Internet] / J.M. Pavon, J.W. Jr Williams, S.S. Adam [et al.]. - Washington: Department of Veterans Affairs (US), 2015.

110. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial / CLOTS (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) Trials Collaboration // Lancet. - 2013. - Vol. 382. - P. 516-524.

111. Effects of Intermittent Pneumatic Compression on Leg Vascular Function in People with Spinal Cord Injury: A Pilot Study / D.P. Credeur, L.M. Vana, E.T. Kelley [et al.] // J Spinal Cord Med. - 2017. - Vol. 3. - P. 1-9. - doi: 10.1080/10790268.2017.1360557.

112. Effects of Intermittent Pneumatic Compression on Leg Vascular Function in People with Spinal Cord Injury: A Pilot Study / D.P. Credeur, L.M. Vana, E.T. Kelley [et al.] // The Journal of Spinal Cord Medicine. - 2019. - Vol. 42(5). - P. 586-594.

113. Effects of intermittent pneumatic compression on venous haemodynamics and fibrinolytic activity / Y. Christen, R. Wutschert, D. Weimer et al. // Blood Coagul Fibrinolys. - 1997. - Vol. 8. - P. 185-190.

114. Effects of low molecular weight heparin on the polarization and cytokine profile of macrophages and T helper cells in vitro / V. Bruno, J. Svensson-Arvelund, M. Ruber [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8(1). - P. 4166. - doi: 10.1038/s41598-018-22418-2.

115. Emerging nonanticoagulant role of low molecular weight heparins on extravillous trophoblast functions and on heparin binding-epidermal growth factor and cystein-rich angiogenic inducer 61 expression / S. D'Ippolito, R. Di Nicuolo, F. Marana [et al.] // Fertility and Sterility. - 2012. - N 98. - P. 1028-1036.

116. Endometrial and subendometrial vascularity by three-dimensional (3D) power Doppler and its correlation with pregnancy outcome in frozen embryo transfer (FET) cycles / V.V. Mishra, R. Agarwal, U. Sharma [et al.] // J Obstet Gynaecol India. - 2016.

- Vol. 66, Suppl 1. - P. 521-527.

117. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology / J.F. Arnal, A.T. Dinh-Xuan, M. Pueyo [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 1999. - Vol. 55(8-9). - P. 1078-1087.

118. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial / B. Haddad, N. Winer, Y. Chitrit [et al.] // Obstet Gynecol. - 2016. - N 128. - P. 1053-1063. -https://doi.org/10.1097/ A0G.0000000000001673.

119. Epigenetic dimension of oxygen radical injury in spermatogonial epithelial cells / P.K. Mishra, N. Bunkar, G.V. Raghuram [et al.] // Reprod Toxicol. - 2015. - Vol. 52. -P. 40-56.

120. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: A committee opinion / Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil Steril.

- 2012. - Vol. 98. - P. 1103-1111.

121. Evidence of increased oxidative stress and a change in the plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 to PAI-2 ratio in early-onset but not late-onset preeclampsia / A.K. Wikstrom, P. Nash, U.J. Eriksson, M.H. Olovsson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. -Vol. 201. - P. 597. - doi: 10.1016/j.ajog.2009.06.024.

122. Fibrinolytic activity of human veins in arms and legs / M. Pandolfi, B. Robertson, S. Isacson [et al.] // Thromb Diath Haemorrh. - 1968. - Vol. 20. - P. 247-255.

123. First-trimester euploid miscarriages analysed by array-CGH / C.D. Viaggi, S. Cavani, M. Malacarne [et al.] // J Appl Genet. - 2013. - Vol. 54. - P. 353-359.

124. Gohil, R. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls / R. Gohil, G. Peck, P. Sharma // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 102(2). - P. 360-370.

125. Green, D.M. A review of reproductive outcomes of women with two consecutive miscarriages and no living child / D.M. Green, K. O'Donoghue // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2019. - Vol. 39, N 6. - P. 816-821. - DOI: 10.1080/01443615.2019.1576600.

126. Greer, I.A. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: which path for the journey to precision medicine? / I.A. Greer, B. Brenner, J.C. Gris // Br J Haematol. - 2014. - Vol. 165, N 5. - P. 585-99. - https://doi.org/10.1111/ bjh.12813.

127. Hereditary risk factors for thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt, R.E. Scharf, I.A Greer, R.B. Zotz // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 2343-2349. -https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-703728.

128. Herrmann, L.G. Treatment of peripheral obliterative arterial diseases by rhythmic alteration of environmental pressure / L.G. Herrmann, M.R. Reid // Archives of Surgery. - 1934. - Vol. 29(5). - P. 697-704.

129. Increased Umbilical Cord PAI-1 Levels in Placental Insufficiency Are Associated with Fetal Hypoxia and Angiogenesis / M.D. Seferovic, M.B. Gupta // Dis. Markers. -2016. - N 2016. - P. 7124186. - doi: 10.1155/2016/7124186.

130. Intermittent pneumatic compression therapy: a systematic review / J.L. Feldman, N.L. Stout, A. Wanchai [et al.] // Lymphology. - 2012. - Vol. 45(1). - P. 13-25.

131. Investigation of the association between C677T polymorphism of the MTHFR gene and plasma homocysteine level in recurrent fetal miscarriage / Y. Zarfeshan Fard, O. Kooshkaki, D. Kordi Tammandani, G. Anani Sarab // J Obstet Gynaecol Res. -2019. - Vol. 45(8). - P. 1442-1447. - doi: 10.1111/jog.13989.

132. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study / M.A. Rodger, M.C. Walker, G.N. Smith [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - N 12. - P. 469-478. - https://doi.org/10.1111/jth.12509.

133. Kakkos, S.K. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism / S.K. Kakkos, J.A. Caprini, G. Geroulakos // Cochrane Database Syst Rev. 2016. - N 9. -CD005258. - DOI: 10.1002/14651858.CD005258.pub3

134. Karafa, M. The effect of different compression pressure in therapy of secondary upper extremity lymphedema in women after breast cancer surgery / M. Karafa, A. Karafova, A. Szuba // Lymphology. - 2018. - Vol. 51(1). - P. 28-37.

135. Kashanian, M., Akbarian, A.R., Baradaran, H., Shabandoust, S.H. Pregnancy outcome following a previous spontaneous abortion (miscarriage) // Gynecol Obstet Invest. - 2006. - Vol. 61. - P. 167-170.

136. Kingdom, J. Angiogenic response of placental villi to heparin / J. Kingdom, S. Drewlo // Obstet. Gynecol. - 2011. - N 117. - P. 1375-1383.

137. Lash, G.E. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the menstrual cycle and in recurrent miscarriage / G.E. Lash, B.A. Innes, J.A. Drury // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N 1. - P. 183-195.

138. Lauvrak, V. Intermittent pneumatic compression to prevent venous thromboembolism in hospitalized patients: Systematic Scoping Review [Internet] / V. Lauvrak, E. Hafstad, B. Fure. - Oslo : Knowledge Centre for the Health Services at The Norwegian Institute of Public Health (NIPH), 2016. - Report from the Norwegian Institute of Public Health No. 2016-24.

139. Lipets, E.N. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk / E.N. Lipets, F.I. Ataullakhanov // Thromb J. - 2015. - Vol. 13, N 1. - P. 4. https://doi.org/10.1186/s12959-015-0038-0.

140. Low Molecular Weight Heparin Improves Endothelial Function in Pregnant Women at High Risk of Preeclampsia / K. McLaughlin, D. Baczyk, A. Potts [et al.] // Hypertension. - 2017 - Vol. 69, N 1. - P. 180-188. -https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08298.

141. Low oxygen concentrations inhibit trophoblast cell invasion from early gestation placental explants via alterations in levels of the urokinase plasminogen activator system / G.E. Lash, H.A. Otun, B.A. Innes [et al.] // Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 74. -P. 403-409. - doi: 10.1095/biolreprod.105.047332.

142. Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications / M.A. Rodger, M. Carrier, G. Le Gal [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, N 6. - P. 822-828. - doi: https://doi.org/10.1182/blood-2013-01-478958.

143. Management of early pregnancy miscarriage. Clinical practice guideline / Institute of Obstetricians and Gynaecologists; Royal College of Physicians of Ireland and Directorate of Strategy and Clinical Programmes; Health Service Executive. - Ireland: HSE, 2014.

144. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis / X. Shi, X. Xie, Y. Jia, S. Li // Clin Genet. - 2017. - N 91. - P. 265-284. - https://doi.org/10.1111/cge.12910.

145. McQueen, D.B. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / D.B. McQueen, J. Zhang, J.C. Robins // Fertil Steril. - 2019. - Vol. 112(1). - P. 54-60. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.003.

146. McSweeney, A. Prevalence of anti nuclear antibodies in primary and secondary recurrent miscarriage / A. McSweeney, C. Georgescu, K. O'Donoghue // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2017. Vol. 24. - P. 151.

147. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss / X. Li, Y. Liu, R. Zhang [et al.] // Med. Sci. Monit. Int. Med. J. Exp. Clin. Res. - 2015. - Vol. 21. - P. 1051-1056. - doi: 10.12659/MSM.892898.

148. Morgan, J.A. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: Systematic review / J.A. Morgan, S. Bombell, W. McGuire // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. e56907. - doi: 10.1371/journal.pone.0056907.

149. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte [et al.] // BMC Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 154.

150. NO and haem-independent activation of soluble guanylyl cyclase: molecular basis and cardiovascular implications of a new pharmacological principle / J.P. Stasch, P. Schmidt, C. Alonso-Alija [et al.] // Br J Pharmacol. - 2002. - Vol. 136(5). - P. 773-783.

151. Palta, A. Thrombocytopenia in pregnancy / A. Palta, P. Dhiman // J Obstet Gynaecol. - 2016. - Vol. 36, N 2. - P. 146-152. - https://doi.org/10.3109/ 01443615.2015.1041893.

152. Panteleev, M.A. Global/integral assays in hemostasis diagnostics: promises, successes, problems and prospects / M.A. Panteleev, H.C. Hemker // Thromb J. - 2015. - Vol. 13, N 1. - P. 5. - https://doi.org/10.1186/s12959-014-0032-y.

153. Panteleev, M.A. Hemostasis and thrombosis beyond biochemistry: roles of geometry, flow and diffusion / M.A. Panteleev, N.M. Dashkevich, F.I. Ataullakhanov // Thromb Res. - 2015. - Vol. 136, N 4. - P. 699-711. -https://doi.org/10.1016/Uhromres.2015.07.025.

154. Parent's experience of two or more miscarriages: a qualitative investigation / S. Meaney, P. Corcoran, N. Spillane, K. O'Donoghue // BMJ Open. - 2016. - Vol. 7(3). -P. e011382.

155. Pasquier, E. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial / E Pasquier, L. de Saint Martin, C. Bohec [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125, N 14. - P. 2200-2205. -https://doi.org/10.1182/blood-2014-11-610857.

156. Preeclampsia Screening: Evidence Report and Systematic Review / J.T. Henderson, J.H. Thompson, B.U. Burda, A. Cantor // JAMA. - 2017. - Vol. 317(16). -P. 1668-1683. - doi: 10.1001/jama.2016.18315.

157. Prevalence of thromogenic gene mutations in women with recurrent miscarriage: A retrospective study of 1,507 patients / A. Incebiyik, N.G. Hilali, A. Camuzcuoglu [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2014. - Vol. 57, N 6. - P. 513-517. -https://doi.org/10.5468/ogs.2014.57.6.513.

158. Prevention and treatment of venous thromboembolism: international consensus statement (guidelines according to scientific evidence) / Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Venous Forum; North American Thrombosis Forum; International Union of Angiology; Union Internationale du Phlebologie // Clin Appl Thromb Hemost. - 2013. - Vol. 19(2). - P. 116-118. - doi: 10.1177/1076029612474840.

159. Recurrent pregnancy loss / ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. - Belgium : ESHRE, Recurrent pregnancy loss / ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. - Version 2. - Belgium : ESHRE, 2019. - 154 p.)

160. Recurrent pregnancy loss: current perspectives / H. El Hachem, V. Crepaux, P. May-Panloup [et al.] // Int J Womens Health. - 2017. - Vol. 9. - P. 331-334.

161. Reduced plasma fibrinolytic potential in patients with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer / M.A. Martinez-Zamora, M. Creus, D. Tassies [et al.] // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 3. - P. 510-516.

162. Reid Clanny, W. Apparatus for removing the pressure of the atmosphere. Dr. Clanny's mode of removing atmospheric pressure from the body / W. Reid Clanny. -Sunderland, 1835. - P. 804-805.

163. Relationship between maternal and cord blood hemostatic disturbances in preeclamptic pregnancies / C. Catarino, I. Rebelo, L. Belo [et al.] // Thromb. Res. -2008. - Vol. 123. - P. 219-224. - doi: 10.1016/j.thromres.2008.02.007.

164. Reliability of 46, XX results on miscarriage specimens: a review of 1,222 first -trimester miscarriage specimens / R.B. Lathi, S.L. Gustin, J. Keller [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101. - P. 178-182.

165. Respective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in unexplained primary early recurrent miscarriages. The Nimes Obstetricians and

Haematologists (NOHA) Study / J.C. Gris, S. Ripart-Neveu, C. Maugard [et al.] // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 1096-1103.

166. Risk of placental dysfunction disorders after prior miscarriages: a population-based study / J. Gunnarsdottir, O. Stephansson, S. Cnattingius [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2014. - Vol. 211, N 34. - P. e1-38.

167. Roberts, V.C. Prevention of postoperative deep vein thrombosis in patients with malignant disease / V.C. Roberts, L.T. Cotton // Br Med J. - 1974. - N 1. - P. 358-360.

168. Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 in Pathologies of Female Reproductive Diseases / Y. Ye, A. Vattai, X. Zhang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. -Vol. 18(8). - P. 1651. - doi: 10.3390/ijms18081651.

169. Sabri, S. Prevention of early postoperative deep vein thrombosis by intermittent compression of the leg during surgery / S. Sabri, V.C. Roberts, L.T. Cotton // Br Med J. - 1971. - Vol. 4. - P. 394-396.

170. Salamonsen, L.A. Tissue injury and repair in the female human reproductive tract / L.A. Salamonsen // Reproduction. - 2013. - Vol. 125. - P. 301-311.

171. Salzman, E.W. Effect of optimization of hemodynamics on fibrinolytie activity and antithrombotic efficacy of external pneumatic calf compression / E.W. Salzman, G.P. McManama, A.H. Shapiro // Ann Surg. - 1987. - Vol. 206. - P. 636-641.

172. Saravelos, S.H. Intra- and inter-observer variability of uterine measurements with three-dimensional ultrasound and implications for clinical practice / S.H. Saravelos, T.C. Li // Reprod Biomed Online. - 2015. - Vol. 31(4). - P. 557-564.

173. Scifres, C.M. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death / C.M. Scifres, D.M. Nelson // J. Physiol. - 2009. - Vol. 587. - P. 3453-3458. - doi: 10.1113/jphysiol.2009.173252.

174. Silva, J.F. Intrauterine trophoblast migration: A comparative view of humans and rodents / J.F. Silva, R. Serakides // Cell Adh. Migr. - 2016. - Vol. 10. - P. 88-110. -doi: 10.1080/19336918.2015.1120397.

175. Simpson, J. Genetic and nongenetic causes of pregnancy loss / J. Simpson, S. Carson // Women. - 2013. - Vol. 3. - P. 4.

176. Singh, S. Prophylactic Low Molecular Weight Heparin Improving Perinatal Outcome in Non-thrombophilic Placental-Mediated Complications / S. Singh, R. Sinha, M. Kaushik // J Obstet Gynaecol India. - 2016. - Vol. 66, N 6. - P. 436-440.

177. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation assessment in normozoospermic male partners of couples with unexplained recurrent pregnancy loss: a prospective study / G.M. Bareh, E. Jacoby, P. Binkley [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 105. - Vol.2. -P. 329-336.

178. Sperm DNA damage and its impact on male reproductive health: a critical review for clinicians, reproductive professionals and researchers / A. Agarwal, M.K. Panner Selvam, S. Baskaran, C.L. Cho // Expert Rev Mol Diagn. - 2019. - Vol. 19(6). - P. 443-457. - doi: 10.1080/14737159.2019.1614916.

179. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation / I. Brosens, R. Pijnenborg, L. Vercruysse, R. Romero // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 204(3). - P. 193-201 - doi:10.1016/j.ajog.2010.08.009.

180. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery / A.P. Momot, N.A. Semenova, D.E. Belozerov, D.A. Trukhina, I.Y. Kudinova // J Hematol Blood Transfus Disord. - 2016. - N 3. - P. 005. -https://doi.org/10.18411/d-2016-058.

181. The Effects of Intermittent Pneumatic Compression during Cesarean Delivery on Fibrinolysis / K.L.B. Reddick, M.P. Smrtka, Ch.A. Grotegut [et al.] // Amer J Perinatol. - 2014. - Vol. 31(09). - P. 735-740. - DOI: 10.1055/s-0033-1359720.

182. The fibrinolytic effects of intermittent pneumatic compression: mechanism of enhanced fibrinolysis / A.J. Comerota, V. Chouhan, R.N. Harada [et al.] // Ann Surg. -1997. - Vol. 226. - P. 306-313.

183. The incidence of first venous thromboembolism in and around pregnancy using linked primary and secondary care data: a population based cohort study from England and comparative meta-analysis / A. Abdul Sultan, L.J. Tata, M.J. Grainge, J. West // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(7). - P. e70310.

184. The Investigation and Management of the Small-for-Gestational-Age Fetus / Royal College of Obstetricians and Gynecologists // Green-top Guideline. - 2015. - N 31. - 34 p.

185. The Risk Factors of Thrombogenic, Thrombophilia, and the Principle for Heparin Prophylaxis in Personalized Medicine / A. Momot, I Taranenko, L. Tsyvkina, N. Semenova, I. Molchanova // Anticoagulation Therapy / eds. Ö. Ba§aran, M. Biteker. -Croatia: InTech, 2016. - P. 47-67.

186. The role of interleukin-1ß in human trophoblast motility / N. Prutsch, V. Fock, P. Haslinger [et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - P. 696-703. - doi: 10.1016/j.placenta.2012.05.008.

187. Thornton, P. Coagulation in pregnancy / P. Thornton, J. Douglas // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2010. - Vol. 24, N 3. - P. 339-352.