Персонифицированная прегравидарная подготовка пациенток с ранней потерей первой беременности и гипофибринолизом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Лебедева Екатерина Игоревна

• Лебедева Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева Екатерина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАННИЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПОТЕРИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕГРАВИДАРНОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления о факторах риска ранних репродуктивных потерь

1.2. Роль системы фибринолиза в реализации репродуктивной

функции женщины

1.3. Методы коррекции фибринолитических реакций: перемежающая пневматическая компрессия (ППК) и её влияние на систему фибринолиза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн и методология исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Ультразвуковые методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ПРЕДИКТОРЫ ПЕРВИЧНЫХ И ПОВТОРНЫХ РАННИХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ПОТЕРЬ

3.1. Возрастная и социальная характеристика пациенток групп сравнения

3.2. Семейная отягощенность, особенности соматического и гинекологического здоровья пациенток групп сравнения

3.3. Показатели системы гемостаза и фибринолиза у пациенток групп сравнения

3.4. Здоровье мужчин в супружеских парах с потерей первой беременности в анамнезе

3.5. Предикторы первичных и повторных ранних репродуктивных

потерь

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОК С ПОТЕРЕЙ ПЕРВОЙ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ И

ГИПОФИБРИНОЛИЗОМ

4.1. Лабораторная оценка показателей системы гемостаза, включая фибринолиз, ультразвуковая оценка параметров эндометрия до и

после применения курса ППК

4.2. Клиническая оценка эффективности персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности

в анамнезе и гипофибринолизом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Персонифицированная прегравидарная подготовка пациенток с ранней потерей первой беременности и гипофибринолизом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Невынашивание беременности остается одной из нерешенных проблем современного практического акушерства [9,18,26,47,55,64,80,107]. В настоящее время эпидемиология привычного невынашивания определена как 2-5% в популяции [9,55,75,76,107]. В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что данная патология отрицательно влияет не только на репродуктивное здоровье женщин, но и приводит к психоэмоциональным расстройствам, снижению трудоспособности и качества жизни, социальной дезадаптации, увеличению числа расторжения браков, что выделяет проблему невынашивания беременности из чисто медицинской, преобразуя её в социальную и экономическую [64,75,107].

Известно, что первичная потеря беременности увеличивает риск повторного выкидыша, а каждая новая потеря значимо снижает шанс благополучного исхода следующей беременности [9,55,125,143]. Отсутствие патогенетически обусловленных лечебно-профилактических мер после первой потери беременности повышает риск повторных репродуктивных потерь [75,107,120,125].

Этиология ранних репродуктивных потерь многофакторная [75,120], и как правило исход каждой беременности обусловливает содружество нескольких патологических предикторов [9,55,75], число которых с каждой потерей беременности увеличивается [9,55,125]. Однако, патогенетическое влияние любых неблагоприятных факторов риска, одиночных или в группе, реализуется в виде недостаточной инвазии цитотрофобласта [71,100,102].

Известно, что одним из значимых условий для успешной имплантации, плацентации, роста и созревания плаценты является адекватная работа системы гемостаза, баланс всех её звеньев [33,36,65,70,132]. Согласно данным научной литературы, нарушения в системе гемостаза при невынашивании беременности

встречаются в 55-75% случаев и представлены активацией прокоагулянтного звена и угнетением системы фибринолиза [149,160,165,189]. Известно, что дисбаланс между процессами фибринообразования и фибринолиза лежит в основе нарушения процессов полноценной инвазии трофобласта и патологической плацентации, что в последующем приводит к многим акушерским осложнениям, включая невынашивание беременности [42,71,100].

Имеются данные, что при привычном выкидыше в 88% случаев диагностируется снижение фибринолитической активности сосудистой стенки (гипофибринолиз) [39,72,168]. Одним из ключевых показателей, определяющих вариабельность профибринолитических реакций сосудистой стенки, является отношение таких показателей, как ^РА / РА1-1 (тканевого активатора плазминогена к ингибитору активатора плазминогена 1 типа). Данные участники фибринолитических реакций имеют общее эндотелиальное происхождение, но оказывают противоположное действие по отношению друг к другу [35,36,60,72]. Преобладание уровня РА1-1 над ^РА приводит к состоянию гипофибринолиза -фактору, препятствующему полноценной инвазии трофобласта [168].

В свою очередь, вопросы, касающиеся коррекции гипофибринолиза при планировании и во время беременности, оценки эффективности применяемых методов в акушерско-гинекологической практике, на сегодняшний день, остаются малоизученными [39,168].

Таким образом, оценка состояния системы фибринолиза при благоприятных и неблагоприятных репродуктивных исходах, разработка алгоритма прегравидарной подготовки пациенток с ранней потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом являются актуальными задачами репродуктологии.

Степень разработанности темы исследования

В ряде исследований было показано, что дисбаланс фибринолитических и антифибринолитических реакций может способствовать повышенному риску

потери беременности [26,98,147,161]. Gris J.C. et al. в 1997 году установили, что пациентки с ранними репродуктивными потерями неясного генеза имеют более высокую концентрацию PAI-1, и предположили, что снижение фибринолитической активности сосудистой стенки (гипофибринолиз) может способствовать повторному самопроизвольному аборту, ограничивая инвазию трофобласта, способствуя отложению фибрина в ранней стадии эмбриогенеза [165]. В 2000 году Ariens R.A. et al. описали структурные изменения при дисбалансе в системе фибринолиза на локальном уровне (эндометрий), определяющие дефект имплантации и плацентации [93]. Ишутина Е.Ю. и соавт. в 2004 году определили высокую корреляционную связь между наличием спонтанных самопроизвольных абортов и низким содержанием тканевого активатора плазминогена в плазме крови, а также умеренную их корреляционную зависимость с повышенной концентрацией ингибитора активатора плазминогена I типа, свидетельствующих о дисфункции эндотелия сосудов у пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков [26]. Однако данных о методах коррекции нарушений в системе фибринолиза у пациенток с ранними репродуктивными потерями на прегравидарном этапе и данных об акушерских и перинатальных исходах после коррекции гипофибринолиза в доступной нам научной литературе не представлено.

Цель исследования: улучшение репродуктивных исходов у пациенток с ранней потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки с помощью персонифицированной прегравидарной подготовки.

Задачи исследования:

1. Определить в супружеских парах клинико-анамнестические, гемостатические факторы риска первичной и повторной ранней потери беременности.

2. Оценить состояние системы гемостаза, включая реакции фибринолиза, у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и снижением

фибринолитической активности сосудистой стенки до и после проведения курса перемежающей пневматической компрессии (ППК).

3. Сравнить ультразвуковые параметры эндометрия пациенток с первичными репродуктивными потерями до и после терапевтической коррекции фибринолитической активности сосудистой стенки.

4. Провести клиническую апробацию программы персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с ранней потерей первой беременности и гипофибринолизом с оценкой репродуктивных исходов.

Научная новизна исследования

Определена прогностическая модель повторных ранних репродуктивных потерь у пациенток с потерей первой беременности, с предсказательной способностью модели 87,6% (АиС = 0,84; 95%С1 0,78-0,86).

Определена высокая значимость гипофибринолиза в генезе первичных (72,6%) и повторных (83,8%) ранних репродуктивных потерь.

Установлена связь усиления профибринолитических реакций сосудистой стенки (по концентрации РА1-1) с повышением перфузионных индексов кровотока в эндометрии (по FI) (г=-0,86, р<0,0001).

Определены прогностические маркеры повторных репродуктивных потерь у пациенток с ранней потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки: отношение уровня ^РА/РА1-1<0,14 (чувствительность - 85,7% специфичность - 95,5%) и васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

Доказана клиническая эффективность курса перемежающей пневматической компрессии в комплексе мер прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки.

Установлено, что значимым фактором риска ранних репродуктивных потерь является гипофибринолиз, выявляемый в 72,6% случаев при первичной и в 83,8% случаев при повторной ранней потери беременности.

Установлены лабораторные (отношение t-PA/PAI-1<0,14) и допплерометрические (VFI<3,6) маркеры повторных репродуктивных потерь у пациенток с потерей первой беременности и гипофибринолизом.

Показана клиническая, ультразвуковая и лабораторная эффективность немедикаментозной коррекции снижения фибринолитической активности сосудистой стенки (курс перемежающей пневматической компрессии) у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом.

Создана и клинически апробирована программа персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с первичной ранней потерей беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки, применение которой позволяет снизить частоту повторных репродуктивных потерь и улучшить перинатальные исходы.

Полученные результаты работы позволяют прогнозировать риск повторных репродуктивных потерь в супружеских парах с потерей первой беременности и своевременно проводить прегравидарную подготовку с учетом индивидуальных факторов риска

Методология и методы исследования

Научно-исследовательская работа выполнена в период 2013-2018 годы на клинических и лабораторных подразделениях Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации (ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ) и Алтайского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России.

Для достижения цели и решения поставленных задач диссертационное исследование проведено в три этапа: ретроспективное обсервационное некомбинированное «случай-контроль», проспективное обсервационное исследование временных серий, проспективное экспериментальное нерандомизированное исследования.

Объектами настоящего исследования явились пациентки с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом, а также женщины с благополучным завершением первой беременности. В работе были использованы общеклинические, гематологические, молекулярно-генетические, ультразвуковые и статистические методы.

Прегравидарная подготовка пациенток с потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки, проведена по разработанной автором программе, с учетом индивидуальных факторов риска, включая применение курса перемежающей пневматической компрессии, с последующей оценкой акушерских и перинатальных исходов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Супружеские пары с ранней потерей первой беременности, имеющие сочетание факторов: хронический эндометрит, гипотиреоз, гипофибринолиз, гипергомоцистеинемию у женщины и хронические заболевания нижних отделов мочеполовой системы у мужчины, составляют группу высокого риска по повторным репродуктивным потерям с предсказательной способностью модели 87,6%. Гипофибринолиз, имеет место в 72,6% случаев при первичной и в 83,8% случаев при повторной потери беременности.

2. Применение курса перемежающей пневмокомпрессии на прегравидарном этапе у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и

гипофибринолизом приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов на 11,3%, активации фибринолитических реакций сосудистой стенки на 55,6%, усилению перфузии эндометрия (FI на 11,9%, VI на 13,4%, VFI на 38,5%).

3. Проведение персонифицированной прегравидарной подготовки с курсом перемежающей пневматической компрессии пациенткам с потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки позволяет снизить долю повторных ранних репродуктивных потерь на 13,1%, преэклампсии на 10,5%, частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8%.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов, обоснованность выводов и практических рекомендаций определялись большим количеством единиц наблюдения, использованием метода математического анализа, а также современных методов статистической обработки цифрового материала с использованием прикладных компьютерных программ: MedCalc Version 18.2.1 (лицензия Z2367-F3DD4-83E2E8-A6963-ED902), Statistica 10 и MS Excel 2013.

Личный вклад автора в исследование

Планирование научной работы, включая формулировку основной идеи и определение методологии диссертационного исследования, проводились совместно c научным руководителем и научным консультантом. Автором работы лично проанализированы отечественные и зарубежные литературные данные по изучаемой теме, определены группы наблюдения, проведено анкетирование, обследование и ведение пациентов. Автором лично проведен анализ клинических

и лабораторных данных, статистическая обработка полученных данных. Систематизация и интерпретация полученных при анализе результатов, подготовка публикаций и докладов, оформление диссертационной работы проведены автором совместно с научными руководителем и консультантом.

Внедрение в практику и апробация результатов исследования

Результаты исследования и практические рекомендации используются в практической деятельности поликлиники «Консультативно- диагностический центр» АГМУ, женской консультации НУЗ ОКБ на ст. Барнаул ОАО РЖД и в амбулаторное звено КГБУЗ «Родильный дом №2, г.Барнаул». Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике на кафедре акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.

Материалы диссертации доложены на: XV, XIX, ХХ научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (2015, 2017, 2018); XV и XIX научно-практических конференциях АГМУ, посвященной Дню Российской науки (Барнаул, 2015 и 2020); Всероссийской конференции акушеров-гинекологов с международным участием «60 лет на страже здоровья матери и ребенка», посвященной 60-летию кафедры акушерства и гинекологии АГМУ (2017); Краевой научно-практической конференции «Современные проблемы акушерско-гинекологической практики и пути их решения» (Барнаул, 2018); XXII и XXIII Международных научно-практических конференциях «Доказанное и сомнительное в акушерстве и гинекологии» (на английском языке) (Кемерово, 2018, 2019);

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах списка ВАК РФ. Получено Свидетельство о государственной регистрации базы данных №2020620055 «Факторы риска первичных и повторных репродуктивных потерь в супружеских парах» (заявка №2019622534, дата поступления 24 декабря 2019 г., дата государственной регистрации в Реестре баз данных 15 января 2020 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация построена по классическому варианту и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, двух глав, посвященных анализу результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемых сокращений, списка литературы и приложения. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 16 рисунками. Список литературы представлен 201 литературными источниками, из них 76 отечественных и 126 зарубежных авторов.

13

ГЛАВА 1

РАННИЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПОТЕРИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРЕГРАВИДАРНОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о факторах риска ранних репродуктивных потерь

Одной из ведущих проблем современного практического акушерства является невынашивание беременности [9,18,26,47,55,64,80,107].

Известно, что частота ранних репродуктивных потерь, несмотря на существующий прогресс в вопросах диагностики, профилактики как вне, так и во время беременности, долгие годы не имеет тенденции к снижению [55,64,160]. В исследованиях последних лет убедительно продемонстрировано, что данная патология отрицательно влияет не только на репродуктивное здоровье женщин, но и приводит к психоэмоциональным расстройствам, снижению трудоспособности и качества жизни, социальной дезадаптации, увеличению числа разводов, что выделяет проблему невынашивания беременности из чисто медицинской, преобразуя её в социальную и экономическую [24].

Согласно систематическому обзору данных о невынашивании беременности, опубликованному в 2013 году британскими экспертами за пятнадцать лет, только 40% из всех наступивших в естественном цикле беременностей могут быть клинически диагностированы: 10% реализуются самопроизвольными абортами, а 30% завершаются живорождением. Оставшиеся 60% зачатий приходятся на «скрытые» сверхранние репродуктивные потери без каких-либо клинических проявлений: 30% эмбрионов погибают на имплантационном и 30% на постимплантационном этапах [42,107,120,149]. Позднее было установлено, что из 1000 клинически подтвержденных беременностей, 227 (22,7%) прерываются в сроки до 22 недель, причем, чем меньше срок гестации, тем процент потерь больше [9,26,47,55,64,80,107,120,125].

Среди самопроизвольного прерывания беременности выделяют спорадический выкидыш, обусловленный воздействием преходящего причинного фактора, и привычный [9] - прерывание 3-х и более беременностей подряд, популяционная частота - 5-20% [47,120]. Самопроизвольный выкидыш при отсутствии родов в анамнезе определяется как первичный [125].

В доступной литературе первичным репродуктивным потерям уделяется недостаточно внимания ввиду спорадичности их случаев: не представлена современная оценка исходов реализации репродуктивной функции этих пациенток в дальнейшем, хотя хорошо известно, что каждая несостоявшаяся беременность наносит удар по репродуктивному здоровью женщины, ставит под угрозу благополучное развитие последующих беременностей [42]. После прерывания одной беременности, риск повторного выкидыша - 17-22% [166], после двух последовательных гестационных потерь - 30%, после трех - 43% [9,166]. На сегодняшний день не определены особенности подготовки пациенток с первичными ранними репродуктивными потерями к следующей беременности.

Большинство исследователей имеют схожие данные в отношении случаев повторных репродуктивных потерь после первичного выкидыша (до 17%), перинатальной смертности (до 1,5%) и оперативного родоразрешения женщин с потерей первой беременности в анамнезе (до 28%) [28,93,135,136]. Данные анализа риска гестационных осложнений противоречивы. По результатам последнего систематического обзора 2011 года, посвященного данной тематике, из 35125 родивших повторнобеременных женщин 5777 (16,4%) имели в анамнезе первичную репродуктивную потерю. Посредством мультифакторного анализа были выявлены значимые различия между сопоставимыми группами по следующим осложнениям гестации: преждевременное излитие околоплодных вод ^ 2,22; 95%С1 2,01-2,44), преждевременные роды ^ 1,34; 95%С1 1,21-1,48), задержки роста плода ^ 1,24; 95%С1 1,04-1,47), преэклампсия ^ 1,63; 95% С1 1,22-2,18), а также оперативному родоразрешению (OR 1,59; 95% С1 1,46-1,73) и перинатальной смертности (1,6% и 1,0%; Р <0,001) [199].

Современная репродуктивная ситуация такова, что более половины современных женщин планируют первую беременность в возрасте старше 30 лет [62]. Хорошо известно, что часто беременность у женщин старшего репродуктивного возраста наступает на фоне имеющейся соматической патологии, которая, зачастую, представлена коморбидностью [22] -совокупностью заболеваний, связанными общим патогенетическим механизмом, влияющих на реализацию того или иного события, в данном случае, невынашивания беременности [24]. В связи с этим, единственной мерой профилактики повторных репродуктивных потерь и гестационных осложнений является персонифицированная прегравидарная подготовка, направленная на выявление и коррекцию потенциальных факторов риска, которая в настоящее время имеет место только в 4-5% случаев [44].

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и тактике ведения выкидышей в ранние сроки беременности [9] факторами, связанными с ранней потерей беременности, являются:

- поздний возраст матери (риск возрастает в геометрической прогрессии каждые 5 лет);

- мутагенные и тератогенные факторы (потребление кофеина (более 100 мг кофеина), табакокурение (более 10 сигарет в день), алкогольная и наркотическая зависимости, гипергомоцистеинемия, токсины и профессиональные вредности (ионизирующее излучение, пестициды), прием некоторых лекарственных препаратов (противогрибковые препараты, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты, антидепрессанты));

- хронические заболевания матери, как гинекологические, так и экстрагенитальные (миома матки, операции на шейке матки, внутриматочные синехии, синдром поликистозных яичников, антифосфолипидный синдром (АФС), тромбофилии, заболевания щитовидной железы (гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит), сахарный диабет, ожирение) [9,159,160];

- нарушения репродуктивного здоровья полового партнера [24].

Практически все перечисленные состояния способны вызывать повышение уровня гомоцистеина - цитотоксичной аминокислоты, приводящей к эндотелиальной дисфункции, в том числе и в сосудах плаценты, что может быть причиной ряда осложнений беременности (невынашивание, плацентарная дисфункция, преэклампсия, задержка роста плода и др.) [20,28,42,47,62,].

Равновесие между прокоагулянтным и фибринолитическим звеньями системы гемостаза играет значимую роль для полноценной имплантации и нидации плодного яйца в эндометрий, морфофункциональной состоятельности плаценты [47]. Сдвиг равновесия в системе гемостаза в сторону прокоагулянтной активности, является основным патогенетическим звеном клинической манифестации ранних репродуктивных потерь и многих других акушерских осложнений [62].

Однако, не только материнские факторы риска играют роль при невынашивания беременности. Следует принимать во внимание, что эмбрион получает 50% генетического материала от отцовского генома, дефекты которого также могут быть ассоциированы со случаями спорадического и привычного выкидыша [23,101,135]. Функция сперматозоидов не ограничивается снабжением ооцита отцовскими генами, они также вносят вклад в программу дальнейшего развития эмбриона, определяют способность трофобласта к инвазии [177]. По современным представлениям, активация отцовских генов начинается на стадии 4-8 бластомеров [29,177,178] и любые нарушения в организации хроматина сперматозоида негативно сказываются на развитии плодного яйца [29,101,108,178,119].

Одним из механизмов снижения качества спермы, в том числе при идиопатическом невынашивании беременности, признан окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода. Повышение их содержания при недостаточной антиоксидантной защите провоцирует нарушение окислительно-восстановительного потенциала, уменьшение подвижности сперматозоидов и повреждение их ДНК [177,178]. Стимулировать продукцию активных форм кислорода могут варикоцеле и инфекции различных отделов мужской

репродуктивной системы (уретры, простаты, семявыносящих протоков, семенных пузырьков, яичек и придатков). Исследователи установили, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях лейкоциты в сперме способны производить в 1000 раз больше активных форм кислорода, чем любые другие клетки с аэробным метаболизмом [97,177]. Экзогенные факторы, повышающие концентрацию активных форм кислорода в сперме, включают курение, злоупотребление алкоголем, контакт с тяжелыми металлами (свинец, кадмий, железо, медь) и другими химическими веществами (стероиды, пестициды и др.) [97].

Многие годы преконцепционные мероприятия были прерогативой женщин, однако, в последнее десятилетие специалисты стали включать мужчин в программы подготовки к зачатию с вовлечением уролога-андролога [29]. Прегравидарная подготовка мужчин состоит в исключении привычных интоксикаций (курение, алкоголь), оценке спермограммы с коррекцией выявленных нарушений, диагностике и устранении других неблагоприятных для сперматогенеза факторов [30].

Доказано, что совместная подготовка к зачатию обоих партнеров позволяет улучшить перинатальные исходы, снизить заболеваемость детей [29]. Таким образом, по данным Маркарян Д.С. (2013) в семьях с отягощенным репродуктивным анамнезом (невынашивание беременности, бесплодие, пороки развития плода) после прегравидарной подготовки мужчин с зачатием в естественном цикле рождаемость увеличилась на 8%, уровень общей перинатальной заболеваемости сократился в 2,2 раза, самопроизвольных выкидышей, антенатальной гибели плода, пороков развития - в 3-4 раза [29,30].

Диагностический поиск для исключения всех возможных этиологических факторов репродуктивных потерь требует персонифицированного подхода и может иметь место уже после двух прервавшихся беременностей ранних сроков [24]. Непосредственно к причинам самопроизвольного прерывания беременности на сегодняшний день относят следующие состояния: генетические и хромосомные аномалии эмбриона, нарушение анатомии половых органов, структурные и функциональные нарушения эндометрия, патология системы

гемостаза (наследственные тромбофилии и антифосфолипидный синдром (АФС)), алло- и аутоиммунные заболевания [24,31,127].

Известно, что до 80% всех случаев самопроизвольных абортов обусловливают хромосомные аномалии эмбриона, 2/3 которых происходят в сверхранние сроки беременности (3-4 недели), оставшаяся часть приходится на 68-ую неделю гестации [175]. Также доказано, что прерывание беременности в сроки 10-12 недель чаще всего не связаны с генетическими дефектами плодного яйца [175,193].

В 10-25% случаев причиной поздних самопроизвольных выкидыше или преждевременных родов (10-25%) могут быть врожденные (полное удвоение матки, двурогая/седловидная матка, внутриматочная перегородка) или приобретенные аномалии матки (синдром Ашермана) [24].

Говоря об эндометрии, нельзя не сказать о феномене регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. Данный синдром формируется вследствие перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза, травмы базального слоя эндометрия при внутриматочных вмешательствах, на фоне нарушений гормонального гомеостаза [95].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева Екатерина Игоревна, 2020 год

// / У

t PA antigan ng ml РА1 1 HI ml t PA PA1 1 VI % Fl % VFI %

/// W

20 40 €0

100-Специфичность

Variable ALC 1Й и i| <л1 95% С ь

t_PA_antigen rg_ml 0.625 0.123 С. 430 toÖ.794

PAI 1 IU ml 0.744 0.119 1553 to0.885

t PA FAI J m9461 0X424 U.797 to 0.995

VI % 0.119 U. 370 to 0.742

Fl % 0.532 0.107 0.389 to 0.753

VFI % (0.84S) 0.0783 C.S72 to0.953

Рисунок 4.6 - ROC-анализ и сравнение кривых (>РА, РА1-1, ^РА/РАМ, VI, FI и УР1) в зависимости отличия ранних репродуктивных потерь в основной группе

/ / /

у /

/

AUC = 0.946 P< 0.001

40 60 100-Specifraty

Area under the ROC curve (AUC)

Area under the ROC curve (AUC) 0.946

Standard Errora 0.0424

95% Confidence interval b 0.797 to 0.995

z statistic 10.519

Significance level P (Area=0.5) <0.0001

Sensitivity 87.50

Specificity 95.45

Рисунок 4.7 - Определение чувствительности и специфичности прогностически значимых критериев ^РА/РА1-1 и VFI для пролонгирования беременности в основной группе посредством ROC-анализа

С помощью ROC-анализа установлено, что прогностическими маркерами ранних репродуктивных потерь у пациенток с гипофибринолизом являются: отношение уровней КРА/РАЫ^М (чувствительность - 85,7% специфичность -95,5%, АиС 0,946) и васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%, АиС 0,849) (рисунок 4.8).

ЬРА/РА1-1

>

оссо

о

о 1

РП до 12 нед.

<=0.1412 Эепз: 85.7 Эрес: 95.5

Рисунок 4.8 - Определение прогностических маркеров повторных репродуктивных потерь (РП) до 12 недель у пациенток основной группы

посредством ROC-анализа

При анализе течения исходов беременности пациенток групп сравнения установлено, что умеренная преэклампсия (4,8% и 15,3%; RR: 0,3, 95% С! (0,10,8); р=0,025), значимо реже встречалась у пациенток, которым был проведен курс ППК, по сравнению с пациентками, получившими стандартную прегравидарную подготовку. Такие акушерские осложнения, как тяжелая преэклампсия, в сроке беременности 34-35 недель (1 пациентка) и задержка роста плода, подтвержденная после родов (1 пациентка) имели место в единичных случаях только в группе сравнения.

По данным допплерометрии частота нарушений маточно-плацентарного кровотока в 32-34 недели гестации в группах сравнения значимо не различалась,

однако частота встречаемости нарушений плодово-плацентарного кровотока значимо реже имела место в основной группе (7,7% и 20,8%; ЯЯ: 0,4, 95% С1 (0,20,8); р=0,015), случаев нарушения кровотока II степени в основной группе не зарегистрировано (рисунок 4.9).

1А 1В II степень

■ Основная группа (п=104) и Группа сравнения (п=72)

Рисунок 4.9 - Частота и структура нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков по данным допплерометрии в III триместре

беременности в группах сравнения

Наступившая беременность закончилась срочными родами в основной группе в 83,2% случаев и в 70,2% в группе сравнения (р=0,041) (таблица 4.6).

При анализе течения родов, начавшихся через естественные родовые пути установлено, что физиологическое их течение значимо чаще имело место в основной группе (47,1% и 29,2%, ЯЯ: 1,6, 95% а (1,1-2,4); р=0,023). Процент родоразрешения путем кесарева сечения в группах сравнения значимо не различался (15,4% и 25,0%; ЯЯ: 0,6, 95% а (0,3-1,2); р=0,114). Однако, доля экстренных оперативных вмешательств была значимо ниже в основной группе (7,7% и 20,8%; ЯЯ: 0,4, 95% а (0,2-0,8); р=0,015).

Таблица 4.6 - Исходы беременности и родов у пациенток групп сравнения

Основная Группа z

Исходы беременности группа(п=104) сравнения 95% а statistic Р

(п=72)

Ранние репродуктивные 6,7% 18,0% 0,4 0,2-0,9 2,2 0,026

потери

Преждевременные роды 0,01% 2,8% 0,3 0,03-3,7 0,9 0,263

Срочные роды 92,3% 79,2% 1,2 1,1-1,3 2,3 0,021

- кесарево сечение 2,3

7,7% 4,2% 1,0-5,5 0,9 0,175

(плановое)

- кесарево сечение 7,7% 20,8% 0,4

0,2-0,8 2,4 0,015

(экстренное)

Морфофункциональная характеристика новорожденных матерей групп сравнения значимо не различалась. При оценке по шкале Апгар на первой минуте после родов средний балл в основной группе составил 8,2±0,64, в группе сравнения - 8,3±0,58 (р=0,291), на пятой минуте - 9,1±0,73 и 8,9±0,86 соответственно (р=0,101). При анализе антропометрических данных значимых различий в группах также не установлено (средний вес 3658±536,9 и 3521±657,3, р=0,128; средний рост 51,6±2,9 и 50,9±2,6, р=0,102). В группе сравнения, где матери не получали терапевтической коррекции на прегравидарном этапе, в одном случае (1,6%) роды завершились рождением гипотрофичного плода, в основной группе таких случаев выявлено не было.

Однако в первые трое суток от рождения, признаки перинатального поражения ЦНС (13,5% и 33,3%; ЯЯ: 0,4, 95% а (0,2-0,7); р=0,002) в виде мышечной гипотонии (4,8% и 9,7%; ЯЯ: 0,5, 95% а (0,2-0,8); р=0,213) или гипертензионно - гидроцефального синдрома (8,7% и 23,6%; ЯЯ: 0,4, 95% а (0,20,8); р=0,009), наличия субэпендимальных кист по данных нейросонографии (18,2% и 36,1%; ЯЯ: 0,5, 95% а (0,3-0,8); р=0,009), значимо чаще зарегистрировано у новорожденных матерей группы сравнения, которые в 2,3 раза чаще были переведены на второй этап выхаживания (11,5% и 26,4%; ЯЯ: 0,4, 95% а (0,2-0,8); р=0,014) (рисунок 4.10).

*р=0,002; **р=0,014

33,3%

ПП ЦНС Второй этап выхаживания

■ Основная группа (п=104) м Группа сравнения (п=72)

Рисунок 4.10 - Перинатальные исходы в группах сравнения.

Таким образом, применение курса перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с первичной ранней потерей беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов на 11,3% (р<0,0001), активации фибринолитических реакций на 55,6% по приросту соотношения ^РЛ/РЛЫ (р=0,002), усилению перфузии эндометрия по данным допплерометрии (VFI на 38,5% (р=0,004), VI на 13,4% (р=0,0003), FI на 11,9% (р=0,0001)).

Персонифицированная прегравидарная подготовка с включением курса перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с первичной ранней потерей беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки позволяет: повысить частоту наступления беременности на 11,2% (91,2% и 80,0%, р=0,021), снизить частоту ранних репродуктивных потерь на 13,1% (6,7% и 18,0%; р=0,026), преэклампсии на 10,5% (4,8% и 15,3%; р=0,025), увеличить частоту срочных родов на 13,1% (92,3% и 79,2%, р=0,021), снизить частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8% (13,5% и 33,3%; р=0,002).

Прогностическими маркерами повторных репродуктивных потерь у пациенток с ранней потерей первой беременности и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки следует считать отношение уровня t-PA/PAI-1<0,14 (чувствительность - 85,7% специфичность - 95,5%) и васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

Материалы данной главы отражены в следующих публикациях:

1. Momot A., Lebedeva E., Fadeeva N., Nikolaeva M. Reproductive efficacy of intermitted pneumatic compression / The Congress on open issues in thrombosis and hemostasis 2018 jointly with the 9th Russian conference on clinical hemostasiology and hemorheology // The Book Of Abstracts. European and Mediterranean League against Thromboembolic Diseases. - 2018. - С.178-179.

2. Лебедева, Е.И. Прегравидарная подготовка у пациенток с невынашиванием беременности и тромбогенными факторами риска / Е.И. Лебедева, Н.И. Фадеева, Н.С. Шашев, Е.А. Корзникова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - № 17(6). - С. 39-45.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Важной и не до конца решенной проблемой современной акушерско-гинекологической практики является высокая частота ранних репродуктивных потерь [3,9,18,26,47,76,143]. Ежегодно в России практически каждая пятая желанная беременность завершается самопроизвольным абортом, причем 75-80% из них приходятся на ранние сроки беременности [47]. Считается, что в большинстве случаев (до 80%) ранние репродуктивные потери обусловлены хромосомными аномалиями или пороками развития, сформированными на этапе бластогенеза [32]. Однако причинами оставшихся 20% потерь являются иные экзо- или эндогенные факторы, своевременная ликвидация которых могла бы позволить беременности прогрессировать и закончиться срочными родами живыми и здоровыми новорожденными.

Доказано, что потеря первой беременности увеличивает риск повторного выкидыша, а каждая новая потеря значимо снижает шанс благополучного исхода следующей беременности, формируя синдром «привычной потери беременности», частота которого в популяции составляет 2-5% [9,55,75,76,107].

Известно, что эмбриональный этап развития беременности, формирование трофобласта напрямую зависит от соматической отягощенности будущих родителей [64,76,154]. Особую неблагоприятную роль играют нарушения эндокринной, иммунной систем и системы гемоциркуляции [55,64,143]. Чем более выражена комбинация разных факторов, тем меньше шансов на успешную реализацию репродуктивных планов супружеской пары [55,64].

Среди множества материнских факторов, мешающих полноценной реализации репродуктивной функции, много внимания уделяется нарушениям в системе гемостаза, наследственным и/или приобретенным тромбофилиям [3,42,70], на фоне которых формируется морфофункциональная несостоятельность эндометрия, создаются предпосылки для дефектного «окна имплантации» и первичной плацентации [7,39,84,95]. Необходимым условием для адекватной нидации плодного яйца является баланс прокоагулянтого и

фибринолитического звеньев системы гемостаза. При наличии факторов тромбогенного риска, как управляемых, так и неуправляемых, происходит сдвиг в сторону усиления прокоагулянтной и ослабления фибринолитической активности [149,160,165,189].

Вопросы, касающиеся коррекции состояния тромботической готовности, связанного с наследственными или приобретенными дефектами в системе гемостаза, в последнее десятилетие широко обсуждаются, предложены и внедрены в акушерскую практику методы его коррекции [26,39,53,69,91]. Частота встречаемости и значимость нарушений в системе фибринолиза, как правило, в виде снижения фибринолитической активности сосудистой стенки (гипофибринолиз), как возможного фактора не только высокой тромбогенности крови [60,61,98], но и фактора риска ранних репродуктивных потерь [35,168] и прочих акушерских осложнений, на сегодняшний день являются практически не изученными [35], открытыми остаются вопросы коррекции гипофибринолиза, оценки клинической эффективности применяемых методов для матери, плода и новорожденного.

Решение проблемы ранних репродуктивных потерь требует дифференцированного подхода с прегравидарного этапа, путем прогнозирования и профилактики [1,2,37,51]. Прогнозирование строится на изучении факторов риска и определения группы высокого риска по первичным и повторным ранним потерям беременности, а профилактика определяется комплексом мероприятий, направленных на нивелирование индивидуальных факторов риска на прегравидарном этапе. Решению этих задач, с целью снижения частоты повторных ранних репродуктивных потерь у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе, первично определялась данная диссертационная работа.

Первый этап исследования проведен с целью определения значимых факторов риска первичных и повторных ранних репродуктивных потерь. В исследовании приняли участие 312 супружеских пар, из них 212 с потерей первой беременности, которые в зависимости от дальнейшей реализации репродуктивной функции были разделены на две подгруппы: группа I (п=117) - супружеские пары

с повторной репродуктивной потерей, группа II (п=95) - супружеские пары с благополучным завершением второй беременности.

При проведении однофакторного анализа было определено, что для первичной потери беременности значимы 4 женских (социально-экономический статус служащих, наследственная отягощенность по АГ, гипотиреоз на фоне АИТ, гипофибринолиз) и один мужской фактор, в виде хронических заболеваний нижних отделов мочеполовой системы.

Для реализации повторной потери беременности количество значимых факторов возрастает. Это уже 13 женских (наследственная отягощенность по АГ и тромбозам, варикозная болезнь вен нижних конечностей, гипотиреоз на фоне АИТ, хронический эндометрит, часто ассоциированный с хламидийной инфекцией и/или повторными вмешательствами на матке после прерывания первой беременности, гипоменструальный синдром, гипергомоцистеинемия (более 12 мкмоль/л), гиперагрегационный синдром, гомозиготный полиморфизм MTHFR, сочетанные (3 комбинации) протромбогенные полиморфизмы, угнетение ХПа-зависимого фибринолиза более 12 минут) и 8 мужских (профицит массы тела, хронические воспалительные заболевания нижних дыхательных путей, ассоциированные с никотинозависимостью, и нижних отделов мочеполовой системы, варикоцеле и патоспермия (олигозооспермия и пиоспермия)).

Однако прогностическая значимость данной модели оказалась низкой, и, в дальнейшем, с помощью пошагового логистического регрессионного анализа с включением достоверных факторов риска, определяющих неблагоприятный исход беременности, удалось выделить наиболее значимые предикторы первичных и повторных ранних репродуктивных потерь.

Значимыми предикторами первичных репродуктивных потерь в супружеских парах, с предсказательной способностью модели 92,3% (АиС = 0,89; 95%С1 0,760,91), следует считать: снижение фибринолитической активности сосудистой стенки (угнетение ХПа-зависимого фибринолиза); эндокринную патологию в виде гипотиреоза на фоне АИТ и хронические заболевания нижнего отдела мочеполового тракта у супруга. Дополнительными факторами риска развития

повторных потерь беременности с предсказательной способностью модели 87,6% (АиС = 0,84; 95%С1 0,78-0,86) являются хронический эндометрит и гипергомоцистеинемия.

На наш взгляд, недооцененным в репродуктологии фактором риска ранних репродуктивных потерь, является гипофибринолиз. По нашим данным гипофибринолиз имел место в 72,6 % случаев в группе пациенток с первичными репродуктивными потерями, частота его возрастала до 83,8% в группе пациенток с повторными ранними репродуктивными потерями, что согласуется с данными других исследователей (по данным лабораторных тестов до 88% пациенток с привычными репродуктивными потерями и гестационными осложнениями в анамнезе имеют снижение фибринолитической активности [35]). Имеются также данные, что гипофибринолиз ассоциируется с повторными неудачами программ ВРТ [35,161].

Однако, немедикаментозных методов стимуляции фибринолитических реакций, применяемых в репродуктологии, в доступной литературе нами не обнаружено. На наш взгляд, наиболее приемлемым для акушерско-гинекологической практики как экономически, так и практически, является метод механического внешнего воздействия на кровеносные сосуды, а именно перемежающая (интермиттирующая) пневматическая компрессия - ППК, который уже нашел применение для профилактики ВТЭО, у пациентов с высоким риском кровотечения на фоне приема антикоагулянтной терапии [78,85,110]. Доказанные эффекты данного метода - гемодинамический, антиагрегантный, профибринолитический [8,113], теоретически могут иметь и репродуктивно-значимый эффект: способствовать адекватной инвазии трофобласта, что, в свою очередь, позволит снизить частоту многих акушерских осложнений, в том числе и частоту ранних репродуктивных потерь.

Второй этап исследования - оценка влияния перемежающей пневматической коррекции (ППК) на основные показатели системы гемостаза и фибринолиза, параметры внутриэндометриального кровотока у 30 пациенток с потерей первой

беременности в анамнезе и снижением фибринолитической активности сосудистой стенки, установленным на прегравидарном этапе.

Методика ППК заключалась в наложении на область плеча в режиме волновой компрессии семикамерной компрессионной манжеты аппарата «Пневмомассажер ПМ». Курс терапии состоял из 8 сеансов, по 2 раза в неделю, длительность компрессии составляла 30 минут.

После проведения курса ППК было выявлено снижение агрегационной активности тромбоцитов (АДФ-агрегации в дозе 10 мкмоль/л) на 11,3% (р<0,0001), активация профибринолитического ответа сосудистой стенки по приросту отношения t-PA/PAI-1 на 55,6% (р=0,002), преимущественно за счет снижения концентрации ингибитора активатора плазминогена I типа PAI-1 (р<0,001). Наряду с положительными изменениями параметров системы тромбоцитарного гемостаза и фибринолиза после применения курса ППК по данным допплерометрии в режиме VOCAL на 21-23 дни менструального цикла определено усиление индексов перфузии эндометрия: FI на 11,9% (р=0,0001), VI на 13,4% (р=0,0003), VFI на 38,5% (р=0,004). Установлена сильная обратная пропорциональная связь между уровнем PAI-I в плазме крови и индексом кровотока FI, что подтверждает нашу гипотезу о том, что активация фибринолитических реакций в системном кровотоке приводит к повышению перфузии эндометрия, и косвенно может свидетельствовать о его готовности к имплантации (г=-0,86, р<0,0001).

Положительные результаты второго этапа исследования послужили основой для проведения клинической апробации курса перемежающей пневмокомпрессии, как одного из составляющего элемента программы прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом, с последующей оценкой у них репродуктивных исходов (третий этап исследования).

В исследовании приняли участие 204 пациентки с повторными ранними репродуктивными потерями и гипофибринолизом (по времени XII-а зависимого лизиса сгустка более 12 минут). Каждой из них была проведена программа

прегравидарной подготовки с учетом индивидуальных факторов риска согласно действующим клиническим рекомендациям и протоколам лечения. Пациентки основной группы (п=114) дополнительно получали курс перемежающей пневматической компрессии с целью активации профибринолитических реакций сосудистой стенки.

Резюмируя полученные в ходе третьего этапа исследования результаты, можно сказать, что включение курса ППК в программу прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности и гипофибринолизом позволяет в течении первых 10 овуляторных циклов повысить частоту наступления беременности на 11,2% (91,2% и 80,0%, р=0,021), снизить частоту ранних репродуктивных потерь на 13,1% (6,7% и 18,0%; р=0,026), преэклампсии на 10,5% (4,8% и 15,3%; р=0,025), увеличить частоту срочных родов на 13,1% (92,3% и 79,2%, р=0,021), снизить частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8% (13,5% и 33,3%; р=0,002).

Критериями неблагоприятных исходов беременности (повторная репродуктивная потеря) у пациенток с ранней потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом следует считать отношение уровней ^РА/РА1-1 < 0,14 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 95,5%) и васкуляризационно-потоковый индекс VFI < 3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

Результаты, полученные, в ходе проведения трехэтапного исследования обобщены и представлены для практического использования в виде алгоритма персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом (рисунок 4.11).

Рисунок 4.11

- Алгоритм персонифицированной прегравидарной подготовки пациенток с потерей первой беременности и гипофибринолизом

ВЫВОДЫ

1. Супружеские пары с наличием гипофибринолиза (72,6%), гипотиреоза на фоне АИТ (14,6%) у женщины и хронических заболеваний нижних отделов мочеполовой системы (32,5%) у мужчины входят в группу риска по первичным ранним репродуктивным потерям с предсказательной способностью модели 92,3% (АиС = 0,89).

2. Дополнительными факторами риска развития повторных потерь беременности с предсказательной способностью модели 87,6% (АиС = 0,84) составляют пациентки с хроническим эндометритом (26,5%) и гипергомоцистеинемией (22,2%).

3. Применение курса перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с первичной ранней потерей беременности и гипофибринолизом приводит к снижению агрегационной способности тромбоцитов на 11,3% и активации фибринолитических реакций по соотношению ^РА/РАЫ на 55,6%. Лабораторным критерием повторных репродуктивных потерь следует считать отношение уровней ^РА/РА!-1<0Д4 (чувствительность - 85,7%, специфичность -95,5%).

4. Стимуляция профибринолитического ответа сосудистой стенки способствует усилению перфузии эндометрия по данным допплерометрии ^ на 11,9%, VI на 13,4%, VFI на 38,5%). Ультразвуковым критерием повторных репродуктивных потерь следует считать васкуляризационно-потоковый индекс VFI<3,6 (чувствительность - 85,7%, специфичность - 81,8%).

5. Персонифицированная прегравидарная подготовка, включающая курс перемежающей пневмокомпрессии у пациенток с потерей первой беременности в анамнезе и гипофибринолизом, позволяет снизить частоту ранних репродуктивных потерь на 13,1%, преэклампсии на 10,5% и перинатальных поражений ЦНС у новорожденных на 19,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В супружеских парах с ранней потерей первой беременности целесообразно на прегравидарном этапе выявить наиболее значимые потенциальные предикторы повторных ранних репродуктивных потерь: хронический эндометрит, гипотиреоз, гипергомоцистеинемия, гипофибринолиз у женщины и наличие хронических заболеваний нижних отделов мочеполовой системы у мужчины (хронический уретрит, хронический простатит).

2. Для оценки состояния системы фибринолиза у пациенток группы высокого риска по повторным ранним репродуктивным потерям необходима оценка фибринолитической активности крови по времени ХПа-зависимого лизиса сгустка.

3. При выявлении гипофибринолиза (время ХПа-зависимого лизиса сгустка более 12 мин) в программу прегравидарной подготовки следует включить курс перемежающей пневмокомпрессии (8 сеансов 2 раза в неделю на верхнюю конечность продолжительностью 30 минут).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АФС - антифосфолипидный синдром

АПТВ/АЧТВ - активированное парциальное/частичное

тромбопластиновое время ВБНК - варикозная болезнь нижних конечностей

ВЛС - время лизиса сгустка

ВРТ - вспомогательные репродуктивные

технологии

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗРП - задержка роста плода

ИМТ - индекс массы тела

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МАРС - Междисциплинарная ассоциация

специалистов репродуктивной медицины МЕ - международные единицы

мл - миллилитр

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НЛФ - нарушение лютеиновой фазы

ОНМК - острое нарушение мозгового

кровообращения ПВ - протромбиновое время

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально

расположенной плаценты ППК - перемежающая пневматическая компрессия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - преэклампсия

РРП - ранние репродуктивные потери

РФМК - растворимый фибрин-мономерный

комплекс

США - соединенные штаты Америки

ТВ - тромбиновое время

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

а2-АР - а2-антиплазмин

AUC - area under ROC curve (площадь под ROC-

кривой)

в - коэффициент регрессии

CI - доверительный интервал

F2 - ген протромбина

F5 - ген V фактора

F5L - мутация Лейдена

FI - индекс кровотока (потока)

HIFla - индуцируемый гипоксией фактор 1а

in vitro - в пробирке

in vivo - в живом организме

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

NO - оксид азота

NTT - число больных необходимых лечить

OR - отношение шансов

р - уровень значимости

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ROC - receiver operating characteristic

RR - относительный риск

TAFI - активируемый тромбином ингибитор

фибринолиза

TIMP-1 - тканевой ингибитор металлопротеиназы 1

TNF-a - фактор некроза опухоли

t-PA - тканевой активатор плазминогена

u-PA - урокиназный активатор плазминогена

VFI - васкуляризационно-потоковый индекс

(индекс перфузии) VI - индекс васкуляризации

VOCAL - Virtual Organ Computer-aided AnaLysis

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алгоритм диагностики гемостаза и мониторинг антитромботической терапии : Методические рекомендации / Л.П. Папаян, О.Г. Головина, А.В. Чечеткин, С.С. Бессмельцев, С.И. Капустин [и др.]. - Санкт-Петербург, 2016. - 20 с.

2. Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерско-гинекологической практике / П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков, Е.В. Андамова, М.А. Тамбовцева // Акушерство и гинекология. - 2013. - №1. - С.101-106.

3. Андреева, М.Д. Вопросы патогенеза и профилактики повторных репродуктивных потерь у пациенток с тромбофилией (материнская, фетальная) : автореф. дис. ... д-ра мед наук : 14.01.01 / Андреева Маргарита Дарчоевна. -Москва, 2016. - 48 с.

4. Баранов, С.В. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. - Санкт-Петербург, 2009. - 528 с.

5. Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Галыгин Е.В., Нардин Д.Б., Морозов Е.Ю. Конфаундинг-факторы первичных венозных тромбозов и эмболий, ассоциированных с репродуктивным поведением женщин // Гинекология. - 2016. - №2. - С. 68-70.

6. Бокерия, Л.А. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко // Флебология. - 2015. - № 4. - С. 1-51.

7. Буштырева, И.О. Маточно-плацентарный кровоток в период первой волны инвазии цитотрофобласта при патологическом течении беременности / И.О. Буштырева, Н.Б. Кузнецова, М.В Левченко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 6. - С. 30-33.

8. Возможности и перспективы применения интермиттирующей пневматической компрессии в составе комплексной профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений / В.В. Бояринцев, Э.В. Аленчева, К.В. Лобастов, В.Е. Баринов // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2016. - № 2. - С. 12-19.

9. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика лечения: Клинические рекомендации (протокол лечения). - Письмо Минздрава России от 07.06.2016 N 15-4/10/2-3482). - Москва, 2016. - 32 с.

10. Гамыркина, Д.Р. Роль генетических полиморфизмов, обусловливающих состояние гиперкоагуляции, в проблеме привычного невынашивания беременности / Д.Р. Гамыркина, Н.А. Воробьева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 65, № 1. - С. 51-56.

11. Генетические аспекты преэклампсии / И.Н. Фетисова, И.А. Панова, А.И. Малышкина, Е.А. Рокотянская, С.Ю. Ратникова, Е.В. Смирнова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 6. - С. 94-98.

12. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии / И.П. Халфорд-Князева, В.Е. Радзинский, Л.М. Самоходская, Е.Б. Яровая // Доктор.Ру. - 2013. -Т. 85, № 7. - С. 58-66.

13. Генетические факторы тромбофилии и состояние системы гемостаза у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность / А.Л. Фролов, В.А. Кулаевский, Ф.М. Канева, А.Ж. Гильманов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т. 14, № 4. - С. 24 -28.

14. Гипертензивные нарушения во время беременности, родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения). - Письмо Минздрава России от 7 июня 2016 г. № 15-4/10/2-3483. -Москва, 2016. - 40 с.

15. Гипотеза о происхождении высокого уровня d-димеров в поздние сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.Ю. Кудинова, В.А. Елыкомов, Н.А. Семенова, К.А. Момот [и др.] // Медицинский алфавит. - 2016. -Т. 1, № 3. - С. 28-30.

16. ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки. - Москва, 2014. - 35 с.

17. Дементьева, Г.М. Оценка физического развития новорожденных : Пособие для врачей / Г.М. Дементьева; Моск. науч.-исслед. ин-т педиатрии и дет. хирургии Министерства здравоохранения Рос. Федерации. - Москва, 2000. - 25 с.

18. Доброхотова, Ю.Э. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации / Ю.Э. Доброхотова, Ж.А. Мандрыкина, М.Р. Нариманова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т.16, № 4. -С. 85-90.

19. Долгова Н.С., Яворская С.Д., Ананьина Л.П., Поженко Е.В. Акушерские аспекты формирования гипокси-ишемических поражений ЦНС у доношенных маловесных новорожденных // Бюллетень медицинской науки. -2017. - № 4 (8). -С. 64-67.

20. Игитова М.Б., Сафарова Г.А.К., Ремнева О.В., Кравцова Е.С. Перинатальные исходы у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - №2(20). - С. 64-70.

21. Игитова М.Б., Сафарова Г.А., Пьянкова И.В., Петросян А.А. Течение и исходы гестации у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе. В сборнике: Версии и контраверсии современной гинекологии и репродуктивной медицины Материалы Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов. Читинская государственная медицинская академия. -2018. - С. 60-62.

22. Инициация свертывания крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.А. Тараненко, Д.Е. Белозёров, Л.П. Цывкина, Н.И. Фадеева [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - Т. 34, № 5.

- С. 58-66.

23. К вопросу о мужском вкладе в невынашивание беременности и нарушения раннего эмбриогенеза / Е.А. Ефремов, Е.В. Касатонова, Я.И. Мельник, В.В. Симаков // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. - 2016. - № 4.

- С. 18-33.

24. Калачикова, О.Н. Репродуктивное поведение как фактор воспроизводства населения: тенденции и перспективы / О.Н. Калачикова, А.А. Шабунова. -Вологда, 2015. - 172 с.

25. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии / З.С. Ходжаева, Р.Г. Шмаков, Е.А. Коган,

А.И. Щеголев, Н.В. Клименченко [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. -№ 4. - С. 25-31.

26. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -1024 с.

27. Ларина, Т.Н. Фолатный цикл: патогенетические механизмы осложнений беременности (литературный обзор) / Т.Н. Ларина, С.В. Супрун // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 70. - С. 113-120.

28. Лебедева, Е.И. Прегравидарная подготовка у пациенток с невынашиванием беременности и тромбогенными факторами риска / Е.И. Лебедева, Н.И. Фадеева, Н.С. Шашев, Е.А. Корзникова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - № 17(6). - С. 39-45.

29. Лычагин А.С, Малинина О.Ю. Невынашивание беременности: вклад мужского фактора и возможности его преодоления. // Проблемы репродукции. -2017. - Т5. - С. 108-114.

30. Маркарян, Д.С. Прегравидарная подготовка мужчин повышает рождаемость и снижает в 3-4 раза уровень ранней перинатальной патологии / Д.С. Маркарян // 5-й Всероссийский конгресс «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» : сборник тезисов. - Москва, 2013. - С. 98.

31. Милованов, А.П. Морфология, характерные сочетания полиморфных генов гемостаза и особенности патогенеза ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности / А.П. Милованов, Н.Б. Кузнецова, И.О. Буштырева // Архив патологии. - 2016. - Т. 78, № 5. - С. 3-8.

32. Момот, А.П. Клинические эффекты применения дозированной перемежающейся вазокомпрессии / А.П. Момот, Е.И. Лебедева, М.Г. Николаева, Н.И. Фадеева, М.В. Ковалев // Проблемы репродукции. - 2019. - Т. 25. - № 4. - С. 35-42.

33. Момот, А.П. Гемостатический баланс в разные сроки физиологически протекающей беременности и опасности его срыва / А.П. Момот, Н.И. Фадеева // Бюллетень медицинской науки. - 2017. - Т. 5, № 1. - С. 54-60.

34. Момот, А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А.П. Момот // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - № 1. - С. 36-48.

35. Момот А.П., Борисова О.Г., Лыдина И.В., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П. Экстракорпоральное оплодотворение и управление гемостазом. Проблемы репродукции. - 2012. - Т. 18. - №6. - С. 47-55.

36. Момот А.П., Цывкина Л.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г. Пути прогресса в улучшении результатов экстракорпорального оплодотворения, основанного на выявлении и коррекции патологии гемостаза (I). Тромбоз, гемостаз и реология. -2013. - №1. - 5-17.

37. Момот, А.П. Физиологическая беременность как модель несостоявшегося тромбоза / А.П. Момот // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. -№ 2. - С. 44-52.

38. Моргунов Р.А., Кравченко Е.Н. Взаимосвязь прегравидарной подготовки с репродуктивными установками и исходами беременностей и родов // IV Международный конгресс «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинаталогии и репродуктивной медицине» // Н.М. Пасман, М. Ю. Денисова. -2019. - С. 129-131.

39. Морфогистология и иммуногистохимия эндометрия в норме и при хроническом эндометрите. Аспекты прегравидарной подготовки (терапия и реабилитация) // О.А. Скоропацкая, Н.И. Фадеева, С.Д. Яворская // Saarbruken, 2017.

40. Мурашко, А.В. Течение беременности и свертывающая система крови / А.В. Мурашко, Ю.С. Драпкина, Н.С. Королева // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2016. - Т. 3, № 4. - С. 181-187.

41. Мшак-Манукян, Г.Н. Оптимизация прегравидарного обследования супружеской пары при невынашивании беременности : автореф. дис. ... канд.мед. наук : 14.01.01 / Мшак-Манукян Гоар Норайровна. - Челябинск, 2018. - 24 с.

41. Неразвивающаяся беременность I триместра инфекционного генеза, клинико-лабораторное исследование / Е.И. Новиков, Б.И. Глуховец, М.Е. Малышев, Л.Ш.

Горбакова, М.С. Фомина // Российский биомедицинский журнал. - 2015. - Т. 16, № 4. - С. 987-997.

42. Николаева М.Г. Репродуктивно-значимая реализация мутации Лейден и персонифицированный подход к профилактике осложненного течения беременности: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.01 / Николаева Мария Геннадьевна. - Санкт-Петербург, 2019. - 297 с.

43. Особенности прегравидарной подготовки и профилактики репродуктивных потерь при нарушениях фолатного метаболизма / А.М. Щелочков, Е.Ю. Романова, Н.М. Полушина, А.В. Знобишина, А.С. Слепова, М.Т. Тугушев // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2018. - № 4 (22). - С. 59-64.

44. Особенности фибринолитических реакций крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.Ю. Кудинова, В.А. Елыкомов, Н.А. Семенова, И.В. Молчанова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - Т. 63, № 3. - С. 35-40.

45. От недостаточности лютеиновой фазы к гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции / В.А. Заболотнов, В.И. Шатило, А.Н. Рыбалка, А.В. Куприяненко // Здоровье женщины. - 2017. - № 8 (124). - С. 35.

46. Перинатальные повреждения центральной нервной системы и факторы, способствующие их формированию / Е.Н. Кравченко, В.И. Ларькин, И.И. Ларькин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - № 1 (64). - С. 56-60.

47. Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю. Гипергомоцистеинемия: миф или скрытая угроза? // Доктор.ру - 2014 - № 1(89) - с. 7-14.

48. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский [и др.]. - Москва: Редакция журн. StatusPraesens, 2016. - 80 с.

49. Преждевременные роды : Клинические рекомендации (протокол лечения). -Письмо Минздрава России от 17 декабря 2013г. N015 - 4\10\2 - 9480. - Москва, 2013. - 20 с.

50. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных

технологий)» (с изменениями и дополнениями 17 января 2014 г., 11 июня 2015 г., 12 января 2016 г.). - Москва, 2012.

51. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины». - Москва, 2018.

52. Протопопова, Н.В. Неразвивающаяся беременность : Методические рекомендации / Н.В. Протопопова; Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования. - Иркутск, 2016.

53. Профилактика акушерских осложнений ассоциированных с полиморфизмами генов тромбофилии / Е.М. Шифман, С.В. Баринов, Т.В. Долгих И.В. Медянникова, С.И. Блауман // Гематология и трансфузиология. - 2015. - Т. 60, № 1. - С. 24-28.

54. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии : Клинические рекомендации (протокол лечения). - Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 мая 2014 г. № 154/10/2-3792.38,39.

55. Пустотина, О.А. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности в анамнезе / О.А. Пустотина, А.Э. Ахмедова // Медицинский совет. - 2016. - № 4. - С. 130-136.

56. Рабаданова, А.К. Гемодинамика матки и состояние овариального резерва в оценке эффективности экстракорпорального оплодотворения / А.К. Рабаданова, Р.И. Шалина, Н.А. Гугушвили // Вестник РГМУ. - 2018. - №2. - С. 52-59.

57. Распространенность и межгенные взаимодействия полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями гемостаза и фолатного обмена, при повторных ранних самопроизвольных выкидышах / Н.И. Фролова, Т.Е. Белокриницкая, Н.Н. Страмбовская, Е.П. Белозерцева // Гинекология. - 2019. -№ 2(21). - С. 18-22.

58. Распространенность тромбофилических полиморфизмов у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / И.О. Буштырева, Н.Б. Кузнецова, А.В. Ковалева, В.В. Баринова, А.Г. Сундеева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 2. - С. 13-18.

59. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляторного звена системы гемостаза (обзор литературы) / Е.В. Андронов, В.Ф. Киричук, А.Н. Иванов, Н.В. Мамонтова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - № 3(17). - С. 39-44.

60. Роль фибринолитической активности крови в предупреждении тромбозов при физиологической беременности / А.П. Момот, И.Ю. Кудинова, В.А. Елыкомов, Н.А. Семёнова, Д.А. Момот [и др.] // Доктор.ру. Гематология. - 2016. -Т. 122, №5. - С. 21-28.

61. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Краткое издание. -Москва: Издательство «Российского Общества Хирургов», 2016. - 60 с.

62. Самигуллина, А.Э. Метаболизм гомоцистеина и роль гипергомоцистеинемии в развитии невынашивания беременности (обзор литературы) / А.Э. Самигуллина,

A.К. Кушубекова // Известия ВУЗов Кыргызстана. - 2015. - № 7. - С. 36-39.

63. Связь преэклампсии с носительством полиморфного гена SERPINE1 (PAI-1-675 G4/G5). Систематический обзор. Метаанализ / М.Г. Николаева, Г.В. Сердюк, Т.И. Горбачева, С.Д. Яворская, А.П. Момот // Проблемы репродукции. - 2016. - № 22(4). - С. 115-122.

64. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы /

B.М. Сидельникова. - 3-е изд. - Москва: МЕДпресс-информ, 2013. -224 с.

65. Система гемостаза при невынашивании беременности, ассоциированном с генетическими тромбофилиями / Н.В. Давиденко, Т.А. Лоскутова, К.В. Воронин; Н.В. Крячкова // Врач-аспирант. - 2015. - Т. 69, № 2. - С. 4-9.

66. Стокоз, К.Ю. Эффективность прегравидарной подготовки женщин с недостаточностью лютеиновой фазы / К.Ю. Стокоз, Д.С. Лысяк // Версии и контраверсии современной гинекологии и репродуктивной медицины : Материалы Всероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов / Читинская государственная медицинская академия. - Чита, 2018. -

C. 71-76.

67. Титченко, Ю.П. Сравнение ультразвуковых методов исследования в оценке состояния эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности / Ю.П. Титченко, Н.В. Зароченцева, А.К. Аршакян // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 1.- С. 55-58.

68. Тихова, Г.П. Планируем клиническое исследование. Вопрос №1: как определить необходимый объем выборки? / Г.П. Тихова // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2014. - Т. 8, № 3. - С. 57-63.

69. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2013. - Т. 6, № 33. - С. 99-109.

70. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, Д.Х. Хизроева [и др.] // Практическая медицина. -2012. - № 5. - С. 22-29.

71. Факторы риска развития плацентарных нарушений и исходы беременности у пациенток с клиническими признаками недостаточности плаценты. Патоморфологические особенности плаценты / Л.Д. Белоцерковцева, А.Э. Каспарова, Л.В. Коваленко, К.К. Якубова // Вестник СурГУ. Медицина. - 2015. -№ 1(23). - С. 12-18.

72. Фибринолитическая активность крови на разных сроках физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.А. Тараненко, Л.П. Цывкина, Н.И. Фадеева, Г.В. Сердюк [и др.] // Медицинский алфавит. Современная лаборатория.

- 2014. - № 2. - С. 20-25.

73. Физиологические изменения гемодинамики матки у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов / И.А. Озерская, Е.А. Щеглова, Е.В. Сиротинкина, Е.П. Долгова, С.В. Шульгина // Sono Ace Ultrasound.

- №21. - С. 40-56.

74. Хромылев, А.В. Ожирение, метаболический синдром и тромбофилия / А.В. Хромылев, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 10. - С. 2733.

75. Шалина, Р.И. Дифференцированный подход к прегравидарной подготовке у пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе / Р.И. Шалина, М.В. Михалева, А.П. Кирющенков [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 5. - С. 36-40.

76. Этиопатогенез самопроизвольного прерывания беременности: современные концепции / В.М. Сидельникова, Е.П. Федорова, Н.В. Зароченцева, И.В. Полеско, В.В. Малиновская // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. -Т. 14, № 2. - С. 53-58.

77. (2016) Hypoxia inducible factor and microvessels in peri-implantation endometrium of women with recurrent miscarriage / X. Chen, L. Jiang, C.C. Wang [et al.] // Fertil Steril. - Vol. 105(6). - P. 1496-1502.

78. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / W.J. Powers, A.A. Rabinstein, T. Ackerson [et al.] // Stroke. - 2018. - Vol. 49(3). - P. e46-e110.

79. A comparison of endometrial and subendometrial vascularity assessed by three-dimensional ultrasonography and power Doppler angiography between healthy fertile women and women with unexplained primary recurrent miscarriage / L. Chen, S. Quan, H. Li [et al.] // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 95(3). - P. 1127-1129.

80. A national survey on public perceptions of miscarriage / J. Bardos, D. Hercz, J. Friedenthal [et al.] // Obstetrics and Gynecology. - 2015. . - Vol. 125. - P. 1313-1320.

81. A prospective randomized controlled study with intermittent mechanical compression of the calf in patients with claudication / J. De Haro, F. Acin, A. Florez [et al.] // J Vasc Surg. - 2010. - Vol. 51(4). - P. 857-862. - doi: 10.1016/j.jvs.2009.10.116.

82. A randomized controlled trial of manual therapy and pneumatic compression for recovery from prolonged running - an extended study / A.M. Heapy, M.D. Hoffman, H.H. Verhagen [et al.] // Res Sports Med. - 2018. - Vol. 26(3). - P. 354-364. - doi: 10.1080/15438627.2018.1447469.

83. Activated macrophages inhibit human cytotrophoblast invasiveness in vitro / S.J. Renaud, L.M. Postovit, S.K. Macdonald-Goodfellow [et al.] // Biol. Reprod. - 2005. -Vol. 73. - P. 237-243. - doi: 10.1095/biolreprod.104.038000.

84. Adaptive mechanisms controlling uterine spiral artery remodeling during the establishment of pregnancy / M.J. Soares, D. Chakraborty, K. Kubota [et al.] // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 58. - P. 247-259. - doi: 10.1387/ijdb.140083ms.

85. Adjunctive Intermittent Pneumatic Compression for Venous Thromboprophylaxis / Y.M. Arabi, F. Al-Hameed, K.E.A. Burns [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380(14). - P. 1305-1315.

86. Agarwal, A. Should we evaluate and treat sperm DNA fragmentation? / A. Agarwal, C.L. Cho, S.C. Esteves // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2016. - Vol. 28, N 3. -P. 164-171.

87. Al-Horani, R.A. Recent advances on plasmin inhibitors for the treatment of fibrinolysis-related disorders / R.A. Al-Horani, U.R. Desai // Med. Res. Rev. - 2014. -Vol. 34, N 6. - P. 1168-1216.

88. Al-Horani, R.A. Serpin regulation of fibrinolytic system: implications for therapeutic applications in cardiovascular diseases / R.A. Al-Horani // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. - 2014. - Vol. 12, N 2. - P. 91-125.

89. ALIFE2 study: low-molecular- weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia - study protocol for a randomized controlled trial / P.G. De Jong, S. Quenby, K.W. Bloemenkamp [et al.] // Trials. - 2015. - Vol. 16, N 1. - P. 208.

90. Antioxidants for male subfertility / M.G. Showell, R. Mackenzie-Proctor, J. Brown [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - N 12. - CD007411.

91. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene mutation and different subgroups of recurrent miscarriage and implantation failure. / F. Khosravi, S. Zarei, N. Ahmadvand [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014/ - Vol. 31. - P. 121-124.

92. Behrendt, D. Endothelial function: from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am J Cardiol. - 2002. - Vol. 90. - P. 40-48.

93. Bhattacharya S., Townend J., Shetty A., Campbell D. Does miscarriage in an initial pregnancy lead to adverse obstetric and perinatal outcomes in the next continuing pregnancy? // BJOG. - 2008. - Vol. 115. - P. 1623-1629.

94. Browse, N.L. Prevention of postoperative leg vein thrombosis by electrical muscle stimulation: an evaluation with I-labelled fibrinogen / N.L. Browse, D. Negus // Br Med J. - 1970. - Vol. 3. - P. 615-618.

95. Carr, B.R. Endometrium and implantation / B.R. Carr // Semin Reprod Med. -

2014. - Vol. 32, N 5. - P. 331-332.

96. Check, J.H. Premature ovarian insufficiency - fertility challenge / J.H. Check // Minerva Ginecol. - 2014. - Vol. 66(2). - P. 133-153.

97. Cho, Ch.-L. Novel insights into the pathophysiology of varicocele and its association with reactive oxygen species and sperm DNA fragmentation / Ch.-L. Cho, S.C. Esteves, A. Agarwal // Asian J Androl. - 2016. - Vol. 18(2). - P. 186-193.

98. Choi, J.W. Tissue plasminogen activator levels change with plasma fibrinogen concentrations during pregnancy / J.W. Choi, S.H. Pai // Ann. Hematol. - 2002. - Vol. 81, N 11. - P. 611-615.

99. Chromosome abnormalities identified in 457 spontaneous abortions and their histopathological findings / S. Yakut, H.S. Toru, Z. Cetin [et al.] // Turk Patoloji Derg. -

2015. - Vol. 31. - P. 111-118.

100. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies / E. Bartsch, K.E. Medcalf, A.L. Park, J.G. Ray // BMJ. - 2016. - Vol. 353. - P. i1753.

101. Comparison of reproductive outcome in oligozoospermic men with high sperm DNA fragmentation undergoing intracytoplasmic sperm injection with ejaculated and testicular sperm / S.C. Esteves, F. Sanchez-Martin, P. Sanchez-Martin [et al.] // Fertil Steril. - 2015. - Vol. 104, N 6. - P. 1398-1405.

102. Decreased endometrial vascularity and receptivity in unexplained recurrent miscarriage patients during midluteal and early pregnancy phases / S.Y. Tan, F. Hang, G. Purvarshi [et al.] // Taiwan J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 54(5). - P. 522-526.

103. Diagnostic utility of novel combined arrays for genome-wide simultaneous detection of aneuploidy and uniparental isodisomy in losses of pregnancy / S. Bug, B. Solfrank, F. Schmitz [et al.] // Mol Cytogenet. - 2014. - Vol. 7. - P. 43.

104. Different types of intermittent pneumatic compression devices for preventing venous thromboembolism in patients after total hip replacement / J.M. Zhao, M.L. He, Z.M. Xiao [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - N 22. - CD009543. - doi: 10.1002/14651858.CD009543.pub3.

105. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: Fashion or science? / G. Larciprete, F. Rossi, T. Deaibess [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2010. - Vol. 36. - P. 996-1002. - doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01262.

106. Duru, S. Luteal insufficiency in first trimester / S. Duru // Indian. J. Endocrinol. Metab. — 2013. — Vol. 17(1). — P. 44-49.

107. Early pregnancy / Ed. by R.G. Farquharson, M.D. Stephenson. - 2nd ed. - UK: Cambridge University Press, 2017. - 308 p.

108. Effect of antioxidants on sperm genetic damage / Y. Menezo, D. Evenson, M. Cohen, B. Dale // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 791. - P. 173-189.

109. Effectiveness of Intermittent Pneumatic Compression Devices for Venous Thromboembolism Prophylaxis in High-Risk Surgical and Medical Patients [Internet] / J.M. Pavon, J.W. Jr Williams, S.S. Adam [et al.]. - Washington: Department of Veterans Affairs (US), 2015.

110. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial / CLOTS (Clots in Legs Or sTockings after Stroke) Trials Collaboration // Lancet. - 2013. - Vol. 382. - P. 516-524.

111. Effects of Intermittent Pneumatic Compression on Leg Vascular Function in People with Spinal Cord Injury: A Pilot Study / D.P. Credeur, L.M. Vana, E.T. Kelley [et al.] // J Spinal Cord Med. - 2017. - Vol. 3. - P. 1-9. - doi: 10.1080/10790268.2017.1360557.

112. Effects of Intermittent Pneumatic Compression on Leg Vascular Function in People with Spinal Cord Injury: A Pilot Study / D.P. Credeur, L.M. Vana, E.T. Kelley [et al.] // The Journal of Spinal Cord Medicine. - 2019. - Vol. 42(5). - P. 586-594.

113. Effects of intermittent pneumatic compression on venous haemodynamics and fibrinolytic activity / Y. Christen, R. Wutschert, D. Weimer et al. // Blood Coagul Fibrinolys. - 1997. - Vol. 8. - P. 185-190.

114. Effects of low molecular weight heparin on the polarization and cytokine profile of macrophages and T helper cells in vitro / V. Bruno, J. Svensson-Arvelund, M. Ruber [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8(1). - P. 4166. - doi: 10.1038/s41598-018-22418-2.

115. Emerging nonanticoagulant role of low molecular weight heparins on extravillous trophoblast functions and on heparin binding-epidermal growth factor and cystein-rich angiogenic inducer 61 expression / S. D'Ippolito, R. Di Nicuolo, F. Marana [et al.] // Fertility and Sterility. - 2012. - N 98. - P. 1028-1036.

116. Endometrial and subendometrial vascularity by three-dimensional (3D) power Doppler and its correlation with pregnancy outcome in frozen embryo transfer (FET) cycles / V.V. Mishra, R. Agarwal, U. Sharma [et al.] // J Obstet Gynaecol India. - 2016.

- Vol. 66, Suppl 1. - P. 521-527.

117. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology / J.F. Arnal, A.T. Dinh-Xuan, M. Pueyo [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 1999. - Vol. 55(8-9). - P. 1078-1087.

118. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial / B. Haddad, N. Winer, Y. Chitrit [et al.] // Obstet Gynecol. - 2016. - N 128. - P. 1053-1063. -https://doi.org/10.1097/ A0G.0000000000001673.

119. Epigenetic dimension of oxygen radical injury in spermatogonial epithelial cells / P.K. Mishra, N. Bunkar, G.V. Raghuram [et al.] // Reprod Toxicol. - 2015. - Vol. 52. -P. 40-56.

120. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: A committee opinion / Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil Steril.

- 2012. - Vol. 98. - P. 1103-1111.

121. Evidence of increased oxidative stress and a change in the plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 to PAI-2 ratio in early-onset but not late-onset preeclampsia / A.K. Wikstrom, P. Nash, U.J. Eriksson, M.H. Olovsson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. -Vol. 201. - P. 597. - doi: 10.1016/j.ajog.2009.06.024.

122. Fibrinolytic activity of human veins in arms and legs / M. Pandolfi, B. Robertson, S. Isacson [et al.] // Thromb Diath Haemorrh. - 1968. - Vol. 20. - P. 247-255.

123. First-trimester euploid miscarriages analysed by array-CGH / C.D. Viaggi, S. Cavani, M. Malacarne [et al.] // J Appl Genet. - 2013. - Vol. 54. - P. 353-359.

124. Gohil, R. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls / R. Gohil, G. Peck, P. Sharma // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 102(2). - P. 360-370.

125. Green, D.M. A review of reproductive outcomes of women with two consecutive miscarriages and no living child / D.M. Green, K. O'Donoghue // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2019. - Vol. 39, N 6. - P. 816-821. - DOI: 10.1080/01443615.2019.1576600.

126. Greer, I.A. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: which path for the journey to precision medicine? / I.A. Greer, B. Brenner, J.C. Gris // Br J Haematol. - 2014. - Vol. 165, N 5. - P. 585-99. - https://doi.org/10.1111/ bjh.12813.

127. Hereditary risk factors for thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt, R.E. Scharf, I.A Greer, R.B. Zotz // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 2343-2349. -https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-703728.

128. Herrmann, L.G. Treatment of peripheral obliterative arterial diseases by rhythmic alteration of environmental pressure / L.G. Herrmann, M.R. Reid // Archives of Surgery. - 1934. - Vol. 29(5). - P. 697-704.

129. Increased Umbilical Cord PAI-1 Levels in Placental Insufficiency Are Associated with Fetal Hypoxia and Angiogenesis / M.D. Seferovic, M.B. Gupta // Dis. Markers. -2016. - N 2016. - P. 7124186. - doi: 10.1155/2016/7124186.

130. Intermittent pneumatic compression therapy: a systematic review / J.L. Feldman, N.L. Stout, A. Wanchai [et al.] // Lymphology. - 2012. - Vol. 45(1). - P. 13-25.

131. Investigation of the association between C677T polymorphism of the MTHFR gene and plasma homocysteine level in recurrent fetal miscarriage / Y. Zarfeshan Fard, O. Kooshkaki, D. Kordi Tammandani, G. Anani Sarab // J Obstet Gynaecol Res. -2019. - Vol. 45(8). - P. 1442-1447. - doi: 10.1111/jog.13989.

132. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study / M.A. Rodger, M.C. Walker, G.N. Smith [et al.] // J Thromb Haemost. - 2014. - N 12. - P. 469-478. - https://doi.org/10.1111/jth.12509.

133. Kakkos, S.K. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism / S.K. Kakkos, J.A. Caprini, G. Geroulakos // Cochrane Database Syst Rev. 2016. - N 9. -CD005258. - DOI: 10.1002/14651858.CD005258.pub3

134. Karafa, M. The effect of different compression pressure in therapy of secondary upper extremity lymphedema in women after breast cancer surgery / M. Karafa, A. Karafova, A. Szuba // Lymphology. - 2018. - Vol. 51(1). - P. 28-37.

135. Kashanian, M., Akbarian, A.R., Baradaran, H., Shabandoust, S.H. Pregnancy outcome following a previous spontaneous abortion (miscarriage) // Gynecol Obstet Invest. - 2006. - Vol. 61. - P. 167-170.

136. Kingdom, J. Angiogenic response of placental villi to heparin / J. Kingdom, S. Drewlo // Obstet. Gynecol. - 2011. - N 117. - P. 1375-1383.

137. Lash, G.E. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the menstrual cycle and in recurrent miscarriage / G.E. Lash, B.A. Innes, J.A. Drury // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N 1. - P. 183-195.

138. Lauvrak, V. Intermittent pneumatic compression to prevent venous thromboembolism in hospitalized patients: Systematic Scoping Review [Internet] / V. Lauvrak, E. Hafstad, B. Fure. - Oslo : Knowledge Centre for the Health Services at The Norwegian Institute of Public Health (NIPH), 2016. - Report from the Norwegian Institute of Public Health No. 2016-24.

139. Lipets, E.N. Global assays of hemostasis in the diagnostics of hypercoagulation and evaluation of thrombosis risk / E.N. Lipets, F.I. Ataullakhanov // Thromb J. - 2015. - Vol. 13, N 1. - P. 4. https://doi.org/10.1186/s12959-015-0038-0.

140. Low Molecular Weight Heparin Improves Endothelial Function in Pregnant Women at High Risk of Preeclampsia / K. McLaughlin, D. Baczyk, A. Potts [et al.] // Hypertension. - 2017 - Vol. 69, N 1. - P. 180-188. -https://doi.org/10.1161 /HYPERTENSIONAHA. 116.08298.

141. Low oxygen concentrations inhibit trophoblast cell invasion from early gestation placental explants via alterations in levels of the urokinase plasminogen activator system / G.E. Lash, H.A. Otun, B.A. Innes [et al.] // Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 74. -P. 403-409. - doi: 10.1095/biolreprod.105.047332.

142. Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications / M.A. Rodger, M. Carrier, G. Le Gal [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, N 6. - P. 822-828. - doi: https://doi.org/10. 1182/blood-2013-01-478958.

143. Management of early pregnancy miscarriage. Clinical practice guideline / Institute of Obstetricians and Gynaecologists; Royal College of Physicians of Ireland and Directorate of Strategy and Clinical Programmes; Health Service Executive. - Ireland: HSE, 2014.

144. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis / X. Shi, X. Xie, Y. Jia, S. Li // Clin Genet. - 2017. - N 91. - P. 265-284. - https://doi.org/10.1111/cge.12910.

145. McQueen, D.B. Sperm DNA fragmentation and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / D.B. McQueen, J. Zhang, J.C. Robins // Fertil Steril. - 2019. - Vol. 112(1). - P. 54-60. - doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.003.

146. McSweeney, A. Prevalence of anti nuclear antibodies in primary and secondary recurrent miscarriage / A. McSweeney, C. Georgescu, K. O'Donoghue // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2017. Vol. 24. - P. 151.

147. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss / X. Li, Y. Liu, R. Zhang [et al.] // Med. Sci. Monit. Int. Med. J. Exp. Clin. Res. - 2015. - Vol. 21. - P. 1051-1056. - doi: 10.12659/MSM.892898.

148. Morgan, J.A. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: Systematic review / J.A. Morgan, S. Bombell, W. McGuire // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. e56907. - doi: 10.1371/journal.pone.0056907.

149. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte [et al.] // BMC Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 154.

150. NO and haem-independent activation of soluble guanylyl cyclase: molecular basis and cardiovascular implications of a new pharmacological principle / J.P. Stasch, P. Schmidt, C. Alonso-Alija [et al.] // Br J Pharmacol. - 2002. - Vol. 136(5). - P. 773-783.

151. Palta, A. Thrombocytopenia in pregnancy / A. Palta, P. Dhiman // J Obstet Gynaecol. - 2016. - Vol. 36, N 2. - P. 146-152. - https://doi.org/10.3109/ 01443615.2015.1041893.

152. Panteleev, M.A. Global/integral assays in hemostasis diagnostics: promises, successes, problems and prospects / M.A. Panteleev, H.C. Hemker // Thromb J. - 2015. - Vol. 13, N 1. - P. 5. - https://doi.org/10.1186/s12959-014-0032-y.

153. Panteleev, M.A. Hemostasis and thrombosis beyond biochemistry: roles of geometry, flow and diffusion / M.A. Panteleev, N.M. Dashkevich, F.I. Ataullakhanov // Thromb Res. - 2015. - Vol. 136, N 4. - P. 699-711. -https://doi.org/10.1016/ithromres.2015.07.025.

154. Parent's experience of two or more miscarriages: a qualitative investigation / S. Meaney, P. Corcoran, N. Spillane, K. O'Donoghue // BMJ Open. - 2016. - Vol. 7(3). -P.e011382.

155. Pasquier, E. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial / E Pasquier, L. de Saint Martin, C. Bohec [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125, N 14. - P. 2200-2205. -https://doi.org/10.1182/blood-2014-11-610857.

156. Preeclampsia Screening: Evidence Report and Systematic Review / J.T. Henderson, J.H. Thompson, B.U. Burda, A. Cantor // JAMA. - 2017. - Vol. 317(16). -P. 1668-1683. - doi: 10.1001/jama.2016.18315.

157. Prevalence of thromogenic gene mutations in women with recurrent miscarriage: A retrospective study of 1,507 patients / A. Incebiyik, N.G. Hilali, A. Camuzcuoglu [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2014. - Vol. 57, N 6. - P. 513-517. -https://doi.org/10.5468/ogs.2014.57.6.513.

158. Prevention and treatment of venous thromboembolism: international consensus statement (guidelines according to scientific evidence) / Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Venous Forum; North American Thrombosis Forum; International Union of Angiology; Union Internationale du Phlebologie // Clin Appl Thromb Hemost. - 2013. - Vol. 19(2). - P. 116-118. - doi: 10.1177/1076029612474840.

159. Recurrent pregnancy loss / ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. - Belgium : ESHRE, Recurrent pregnancy loss / ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. - Version 2. - Belgium : ESHRE, 2019. - 154 p.)

160. Recurrent pregnancy loss: current perspectives / H. El Hachem, V. Crepaux, P. May-Panloup [et al.] // Int J Womens Health. - 2017. - Vol. 9. - P. 331-334.

161. Reduced plasma fibrinolytic potential in patients with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer / M.A. Martinez-Zamora, M. Creus, D. Tassies [et al.] // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 3. - P. 510-516.

162. Reid Clanny, W. Apparatus for removing the pressure of the atmosphere. Dr. Clanny's mode of removing atmospheric pressure from the body / W. Reid Clanny. -Sunderland, 1835. - P. 804-805.

163. Relationship between maternal and cord blood hemostatic disturbances in preeclamptic pregnancies / C. Catarino, I. Rebelo, L. Belo [et al.] // Thromb. Res. -2008. - Vol. 123. - P. 219-224. - doi: 10.1016/j.thromres.2008.02.007.

164. Reliability of 46, XX results on miscarriage specimens: a review of 1,222 firsttrimester miscarriage specimens / R.B. Lathi, S.L. Gustin, J. Keller [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101. - P. 178-182.

165. Respective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in unexplained primary early recurrent miscarriages. The Nimes Obstetricians and

Haematologists (NOHA) Study / J.C. Gris, S. Ripart-Neveu, C. Maugard [et al.] // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 1096-1103.

166. Risk of placental dysfunction disorders after prior miscarriages: a population-based study / J. Gunnarsdottir, O. Stephansson, S. Cnattingius [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2014. - Vol. 211, N 34. - P. e1-38.

167. Roberts, V.C. Prevention of postoperative deep vein thrombosis in patients with malignant disease / V.C. Roberts, L.T. Cotton // Br Med J. - 1974. - N 1. - P. 358-360.

168. Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 in Pathologies of Female Reproductive Diseases / Y. Ye, A. Vattai, X. Zhang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. -Vol. 18(8). - P. 1651. - doi: 10.3390/ijms18081651.

169. Sabri, S. Prevention of early postoperative deep vein thrombosis by intermittent compression of the leg during surgery / S. Sabri, V.C. Roberts, L.T. Cotton // Br Med J. - 1971. - Vol. 4. - P. 394-396.

170. Salamonsen, L.A. Tissue injury and repair in the female human reproductive tract / L.A. Salamonsen // Reproduction. - 2013. - Vol. 125. - P. 301-311.

171. Salzman, E.W. Effect of optimization of hemodynamics on fibrinolytie activity and antithrombotic efficacy of external pneumatic calf compression / E.W. Salzman, G.P. McManama, A.H. Shapiro // Ann Surg. - 1987. - Vol. 206. - P. 636-641.

172. Saravelos, S.H. Intra- and inter-observer variability of uterine measurements with three-dimensional ultrasound and implications for clinical practice / S.H. Saravelos, T.C. Li // Reprod Biomed Online. - 2015. - Vol. 31(4). - P. 557-564.

173. Scifres, C.M. Intrauterine growth restriction, human placental development and trophoblast cell death / C.M. Scifres, D.M. Nelson // J. Physiol. - 2009. - Vol. 587. - P. 3453-3458. - doi: 10.1113/jphysiol.2009.173252.

174. Silva, J.F. Intrauterine trophoblast migration: A comparative view of humans and rodents / J.F. Silva, R. Serakides // Cell Adh. Migr. - 2016. - Vol. 10. - P. 88-110. -doi: 10.1080/19336918.2015.1120397.

175. Simpson, J. Genetic and nongenetic causes of pregnancy loss / J. Simpson, S. Carson // Women. - 2013. - Vol. 3. - P. 4.

176. Singh, S. Prophylactic Low Molecular Weight Heparin Improving Perinatal Outcome in Non-thrombophilic Placental-Mediated Complications / S. Singh, R. Sinha, M. Kaushik // J Obstet Gynaecol India. - 2016. - Vol. 66, N 6. - P. 436-440.

177. Sperm deoxyribonucleic acid fragmentation assessment in normozoospermic male partners of couples with unexplained recurrent pregnancy loss: a prospective study / G.M. Bar eh, E. Jacoby, P. Binkley [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 105. - Vol.2. -P. 329-336.

178. Sperm DNA damage and its impact on male reproductive health: a critical review for clinicians, reproductive professionals and researchers / A. Agarwal, M.K. Panner Selvam, S. Baskaran, C.L. Cho // Expert Rev Mol Diagn. - 2019. - Vol. 19(6). - P. 443-457. - doi: 10.1080/14737159.2019.1614916.

179. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation / I. Brosens, R. Pijnenborg, L. Vercruysse, R. Romero // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 204(3). - P. 193-201 - doi:10.1016/j.ajog.2010.08.009.

180. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery / A.P. Momot, N.A. Semenova, D.E. Belozerov, D.A. Trukhina, I.Y. Kudinova // J Hematol Blood Transfus Disord. - 2016. - N 3. - P. 005. -https://doi.org/10.18411/d-2016-058.

181. The Effects of Intermittent Pneumatic Compression during Cesarean Delivery on Fibrinolysis / K.L.B. Reddick, M.P. Smrtka, Ch.A. Grotegut [et al.] // Amer J Perinatol. - 2014. - Vol. 31(09). - P. 735-740. - DOI: 10.1055/s-0033-1359720.

182. The fibrinolytic effects of intermittent pneumatic compression: mechanism of enhanced fibrinolysis / A.J. Comerota, V. Chouhan, R.N. Harada [et al.] // Ann Surg. -1997. - Vol. 226. - P. 306-313.

183. The incidence of first venous thromboembolism in and around pregnancy using linked primary and secondary care data: a population based cohort study from England and comparative meta-analysis / A. Abdul Sultan, L.J. Tata, M.J. Grainge, J. West // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(7). - P. e70310.

184. The Investigation and Management of the Small-for-Gestational-Age Fetus / Royal College of Obstetricians and Gynecologists // Green-top Guideline. - 2015. - N 31. - 34 p.

185. The Risk Factors of Thrombogenic, Thrombophilia, and the Principle for Heparin Prophylaxis in Personalized Medicine / A. Momot, I Taranenko, L. Tsyvkina, N. Semenova, I. Molchanova // Anticoagulation Therapy / eds. Ö. Ba§aran, M. Biteker. -Croatia: InTech, 2016. - P. 47-67.

186. The role of interleukin-1ß in human trophoblast motility / N. Prutsch, V. Fock, P. Haslinger [et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - P. 696-703. - doi: 10.1016/j.placenta.2012.05.008.

187. Thornton, P. Coagulation in pregnancy / P. Thornton, J. Douglas // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2010. - Vol. 24, N 3. - P. 339-352.

188. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and its fibrinolytic effect in normal pregnancy / H.A. Mousa, C. Downey, Z. Alfirevic, C.H. Toh // Thromb. Haemost. -2004. - Vol. 92, N 5. - P. 1025-1031.

189. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis / M. Di Nisio, A.W. Rutjes, N. Ferrante [et al.] // Blood. -2011. - Vol. 118(10). - P. 2670-2678.

190. Thrombophilia and Pregnancy Complications / L.E. Simcox, L. Ormesher, C. Tower, I.A. Greer // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - N 16 - P. 28418-28428. -https://doi.org/10.3390/ijms16122610.

191. Thrombophilic mutations and polymorphisms, alone or in combination, and recurrent spontaneous abortion / F.L. Lino, E. Traina, J.A. Barreto [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2015. - Vol. 21, N 4. - P. 365-372. -https://doi.org/10.1177/1076029613520465.

192. Time to conception and time to live birth in women with unexplained recurrent miscarriage / S.P. Kaandorp, T.E. van Mens, S. Middeldorp [et al.] // Hum Reprod. -2014. - Vol. 29, N 6. - P. 1146-1152.

193. Traditional and molecular chromosomal abnormality analysis of products of conception in spontaneous and recurrent miscarriage / T. Zhang, Y. Sun, Z. Chen, T. Li // BJOG. - 2018. - Vol. 125(4). - P. 414-420. - doi: 10.1111/1471-0528.15052.

194. Trimester-specific coagulation and anticoagulation reference intervals for healthy pregnancy / C. Cui, S. Yang, J. Zhang [et al.] // Thromb Res. - 2017. - N 156. - P. 8286.

195. Van De Craen, B. The biochemistry, physiology and pathological roles of PAI-1 and the requirements for PAI-1 inhibition in vivo / B. Van De Craen, P.J. Declerck, A. Gils // Thromb. Res. - 2012. - Vol. 130, N 4. - P. 576-585.

196. Venous thromboembolism prophylaxis during and following caesarean section: a survey of clinical practice / S.K. Seeho, T.A. Nippita, C.L. Roberts [et al.] // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2016. - Vol. 56(1). - P. 54-59. - doi: 10.1111/ajo.12393.

197. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1 / M.E. Meltzer, T. Lisman, P.G. De Groot [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 113-121.

198. Vignon, P. Intermittent pneumatic compression to prevent venous thromboembolism in patients with high risk of bleeding hospitalized in intensive care units: the CIREA1 randomized trial / P. Vignon, P.F. Dequin, A. Renault // Intensive Care Med. - 2013. - Vol. 39. - P. 872-880.

199. Weintraub AY, Sergienko R, Harlev A, et al. An initial miscarriage is associated with adverse pregnancy outcomes in the following pregnancy // Am J Obstet Gynecol. -2011. - Vol. 205. - P. 286-295.

200. World Health Organization. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. - Geneva, 2011. - 38 p.

201. Zaleska, M.T. The Effectiveness of Intermittent Pneumatic Compression in Therapy of Lymphedema of Lower Limbs: Methods of Evaluation and Results / M.T. Zaleska, W.L. Olszewski // Lymphat Res Biol. - 2018. - doi: 10.1089/lrb.2018.0005.

126

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Пневмомассажер ПМ