КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЭФФЕРЕНТНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук КОВАЛЁВА АННА ВЛАДИМИРОВНА

• КОВАЛЁВА АННА ВЛАДИМИРОВНА
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук КОВАЛЁВА АННА ВЛАДИМИРОВНА

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Современные аспекты привычного невынашивания беременности

1.2. Роль полиморфизмов генов свертывающей системы и фолатного цикла в привычном невынашивании беременности

1.3. Место плазмафереза в терапии осложнений беременности

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-лабораторное обследование пациенток

2.2.2. Ультразвуковая диагностика

2.2.3. Допплерометрическое исследование

2.2.4. Молекулярно-генетическое исследование

2.2.5. Исследование системы гемостаза

2.2.6. Патоморфологическое исследование

2.2.7. Методика проведения лечебного плазмафереза

2.3. Клиническая характеристика групп

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Анализ невынашивания беременности как составляющей репродуктивных потерь в Ростовской области в период с 2010г. по 2014г

3.2. Распределение полиморфизмов генов свертывающей системы и фолиевой кислоты у здоровых беременных и пациенток с привычным невынашиванием беременности

3.3. Особенности течения беременности у пациенток с привычным невынашиванием, обусловленным наследственной тромбофилией

3.4. Морфологический состав крови, биохимические показатели крови и

состояние системы гемостаза у пациенток групп сравнения

3.5. Исходы беременности у пациенток клинических групп

3.6. Морфологические особенности плаценты при привычном невынашивании беременности неясного генеза при применении низкомолекулярных гепаринов и в условиях лечебного плазмафереза

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЭФФЕРЕНТНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ»

Актуальность.

Проблема невынашивания беременности (НБ) является актуальной в современном акушерстве, так как часто представляет собой комплекс патологических факторов, для выявления которых требуется не только высокая квалификация специалиста, но и высокотехнологичные методы обследования. НБ — универсальный интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие здоровья беременной и плода, кумулятивный (интегрированный) ответ на действие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов [40]. Частота этой патологии составляет от 5 до 20% всех желанных беременностей [70, 68, 77, 135, 142], а частота привычного невынашивания в популяции составляет 0,5-2% от числа беременных женщин. Риск повторной потери беременности зависит от возраста женщины и количества прервавшихся беременностей [5, 169, 136, 172].

В последние годы проблема наследственной тромбофилии рассматривается как компонент цепи патологических процессов, ведущих к НБ [58, 27, 47, 24, 93, 101, 97]. В настоящее время нет единого взгляда на роль наследственной тромбофилии в развитии акушерских осложнений [102, 136, 119]. Беременность сама по себе является состоянием, при котором процесс тромбообразования увеличивается в 5-6 раз, а риск тромбоэмболических и акушерских осложнений при наличии врожденной, приобретенной тромбофилии или антифосфолипидного синдрома (АФС) возрастает дополнительно.

Полиморфизм генов не обязательно ведет к развитию патологического состояния, необходимы провоцирующие факторы: хирургические вмешательства, иммобилизация, беременность, послеродовый период и т.д. Гестационные адаптационные изменения в системе гемостаза при физиологически протекающей беременности являются уникальным свойством женского организма. Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических

форм тромбофилии клинически проявляются именно в течение гестационного процесса не только в форме тромбозов и кровотечений, но и форме типичных акушерских осложнений [59]. Установлена связь тромбофилии с такими распространенными формами акушерской патологии, как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного роста и антенатальная гибель плода [47, 78, 90, 109, 123].

До настоящего времени нет однозначного мнения по поводу роли полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла в развитии ПНБ. Более того, в литературе в основном освещены вопросы полиморфизма отдельно взятых генов и их роль в формировании акушерских осложнений. Весьма редкими являются исследования, в которых проводился анализ «ген-генных взаимодействий» полиморфных генетических вариантов, способных влиять на риск развития осложнений гестационного процесса (в том числе НБ).

Сложной задачей представляется ведение беременности у пациенток с ПНБ, обусловленным генетически детерминированной тромбофилией. Известно, что не все пациентки с наследственной тромбофилией нуждаются в лечении, однако в течение гестационного процесса у такого контингента беременных чаще, чем при физиологически протекающей беременности, возникают осложнения. При наследственных дефектах в системе гемостаза происходят недостаточно выраженные адаптивные изменения в процессе беременности, что может приводить к формированию декомпенсации функции плаценты [88, 100, 132, 139]. Тяжелые последствия суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности (маловодие, задержка роста плода (ЗРП), преждевременная отслойка плаценты, антенатальная гибель плода и т.д.) для матери, плода и новорожденного требуют включения в комплексную терапию данных осложнений беременности современных и высокоэффективных методов лечения.

Эфферентные методы лечения в настоящее время широко применяются в различных областях медицины, прежде всего для восстановления нарушенного гомеостаза [4, 19]. Уникальность эфферентных методов лечения состоит в их способности элиминировать из организма токсины экзогенной и эндогенной природы, а также оказывать выраженное влияние на реологические свойства крови и микроциркуляцию. Последний аспект действия этих методов является очень важным, поскольку на данный момент времени не существует других способов лечения (как медикаментозных, так и немедикаментозных), которые могли бы так быстро и существенно изменить реологические свойства крови и терминальный кровоток [60, 138]. Одним из основных методов лечения акушерских осложнений является экстракорпоральный метод, в основе действия которого лежит гравитация, - плазмаферез (ПА). Лечебное действие ПА реализуется посредством иммунокорригирующего, дезинтоксикационного, реокорригирующего и диффузных механизмов. Однако, научных исследований о методике применения указанного эфферентного метода при лечении беременных с наследственной тромбофилией недостаточно.

Учитывая все вышеперечисленное, очень важны исследования, способствующие появлению на свет и внедрению в практическую деятельность новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику причин развития привычного невынашивания, позволят выделить критерии успешного ведения беременности пациенток с ПНБ, обусловленным генетически детерминированной тромбофилией, а также определят показания для применения эфферентных методов лечения в течение гестационного периода данных женщин.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения беременности и обосновать применение эфферентных методов при развитии гестационных осложнений у пациенток с привычным невынашиванием и врожденной тромбофилией с целью улучшения материнских и перинатальных исходов.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель у жительниц Ростовской области (20102014гг.).

2. Проанализировать частоту и структуру наследственной тромбофилии у пациенток с привычным невынашиванием при исключении иных причин.

3. Доказать эффективность применения плазмафереза в комплексной терапии субкомпенсированной плацентарной недостаточности и гиперкоагуляционного синдрома у пациенток с привычным невынашиванием, обусловленным врожденной тромбофилией.

4. Оценить акушерские и перинатальные исходы у пациенток с привычным невынашиванием и наследственной тромбофилией, в зависимости от терапии, получаемой в течение беременности.

5. Изучить морфофункциональное состояние фето-плацентарного комплекса у пациенток с привычным невынашиванием и наследственной тромбофилией в зависимости от проводимой терапии.

Научная новизна

На основании многоуровневых исследований причин привычного невынашивания у жительниц Ростовской области, особенностей течения гестационного процесса и возможностей коррекции осложнений беременности у пациенток с ПН и врожденной тромбофилией впервые:

- выявлено, что одной из причин роста количества самопроизвольных потерь беременности у жительниц Ростовской области является отсутствие после репродуктивных потерь реабилитационных мероприятий и предгравидарной подготовки к последующей беременности;

- обнаружены наиболее неблагоприятные ген-генные взаимодействия полиморфизмов генов свертывающей системы и фолатного цикла в развитии

синдрома гиперкоагуляции и формирования субкомпенсированной плацентарной недостаточности;

- установлено, что включение сеансов лечебного плазмафереза в комплексную терапию субкомпенсированной плацентарной недостаточности на фоне развития гиперкоагуляционного синдрома улучшает акушерские и перинатальные исходы.

Теоретическая и практическая значимость

1. Выполненная научная работа расширила представление о роли полиморфизмов генов свертывающей системы и фолатного цикла в развития привычного невынашивания.

2. Комплексное определение уровней маркеров активации коагуляционного каскада и фибринолиза на фоне диагностированной генетически детерминированной тромбофилии у беременных с ПН, в сочетании с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями, позволяет прогнозировать развитие осложнений гестационного процесса и корректировать проводимую терапию с включением эфферентных методов лечения.

3. Разработана схема применения лечебного ПА в комплексной терапии у пациенток с ПН и врожденной тромбофилией при развитии субкомпенсированной плацентарной недостаточности на фоне развития гиперкоагуляционного синдрома, что позволило значимо снизить частоту осложнений гестационного процесса, пролонгировать беременность до оптимальных сроков родоразрешения и улучшить перинатальные исходы.

4. На основании выявленных патоморфологических особенностей плацент доказана эффективность включения сеансов ПА в комплексную терапию осложнений беременности у пациенток с ПН и наследственной тромбофилией.

Внедрение результатов исследования в практику

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.01 -«Акушерство и гинекология» по нескольким областям исследования: 1.Физиологические и осложненные беременность, роды и послеродовый период у женины; 2. Перинатальный период жизни ребенка; 4. Разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактик осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний. Оптимизация диспансеризации беременных и гинекологических больных; 5. Экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику.

Результаты исследования внедрены в работу гинекологического отделения и отделения патологии беременности Государственного бюджетного учреждения Ростовской области «Перинатального центра» и отделения патологии беременности Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городской больницы №20 города Ростова-на-Дону». Основные положения научной работы включены в процесс по программам подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре, ординатуре и интернатуре кафедры акушерства и гинекологии №4 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России).

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы представлены на научно-практических конференциях «Здоровый образ жизни - основа репродуктивного здоровья» (Ростов-на-Дону, 2008); «Проблемы репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2008); «Ранние потери беременности. Профилактика репродуктивных потерь» (Ростов-на-Дону, 2009); на IV Съезде акушеров-гинекологов Росси и форума «Мать и дитя» (Москва, 2008); на X, XI и XV

Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2009, 2010, 2014); на XX Всемирном конгрессе «Controversies in obstetrics, gynecology & infertility (COGI)» (Paris, France, 2014); на XVI Всемирном конгрессе «On human reproduction» (Berlin, Germany, 2015).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии №4 и Научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения важнейших заболеваний женщины, матери и ребенка» Ростовского государственного медицинского университета 20 ноября 2015 года, протокол №8.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки России, 3 - в зарубежной печати. Получен патент на изобретение (от 20.07.2015г.): «Способ прогнозирования отслойки хориона на ранних сроках беременности», заявка №2014117238/15(027244) от 28.04.2014г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 25 таблицами, 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных методам и результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 175 источников, из них 90 отечественных авторов и 85 зарубежных.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии №4 (заведующая -д.м.н., профессор И.О. Буштырева) ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

Клинические наблюдения и сбор материала проводили на базе кафедры акушерства и гинекологии №4 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России при Государственном бюджетном учреждении Ростовской области «Перинатальный центр» (ГБУ РО «Перинатальный центр») (главный врач -В.А. Буштырев).

Положения, выносимые на защиту.

1. На предгравидарном этапе пациенток с привычным невынашиванием (при исключении эндокринных, инфекционных, соматических, анатомических причин невынашивания, а также АФС и совместимости супругов по НЬА-системе) необходимо обследовать не только на тромбофилии высокого риска (гомозиготная мутация V фактора; гомозиготная мутация протромбина G20210A; сочетание гетерозиготных мутаций факторов V и протромбина; дефицит антитромбина III, протеинов С и S), но и на носительство менее значимых полиморфизмов генов системы гемостаза и фолатного цикла.

2. У пациенток с ПНБ, обусловленным наследственной тромбофилией, необходимо проводить исследование уровней маркеров активации коагуляции и фибринолиза в крови для определения их критических значений и прогнозирования развития осложнений беременности.

3. Включение сеансов лечебного ПА в комплексную терапию субкомпенсированной плацентарной недостаточности у пациенток с ПНБ, обусловленным наследственной тромбофилией, улучшает акушерские и перинатальные исходы, снижая перинатальную заболеваемость и смертность.

4. Проведение сеансов лечебного ПА у пациенток с ПНБ и наследственной тромбофилией улучшает реологические, коагуляционные свойства крови и нормализует состояние фето-плацентарного комплекса, что подтверждено патоморфологическим исследованием.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Современные аспекты привычного невынашивания

беременности

Проблема ПНБ чрезвычайно актуальна в медицинском и социальном аспектах, так как высока частота этой патологии и в популяции составляет 2% от числа беременностей. В структуре невынашивания около 20 % приходится на привычный выкидыш [71]. По определению Всемирной Организации Здравоохранения, привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель. Большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания в настоящее время пришли к выводу, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычного с последующим обязательным обследованием и проведением комплекса мер по подготовке к беременности[4, 70]. По желанию супругов с учетом возраста возможно проводить обследование и после одного выкидыша Известно, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17 %, что соответствует частоте спонтанных выкидышей в популяции, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных прерываний эта цифра достигает 36-38 %. У женщин, не имеющих живых детей, т. е. страдающих первичным НБ, вероятность выкидыша после третьего самопроизвольного прерывания составляет около 40-45% [9]. Доказано, что отсутствие реабилитационных мероприятий после перенесенного случая невынашивания беременности в 50% случаев приводит к выкидышу при повторной беременности [8, 71, 95].

Причины самопроизвольного прерывания беременности весьма

разнообразны и это до сих пор затрудняет создание единой классификации НБ [47, 65, 55, 98, 103]. В структуре привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические и инфекционные факторы [103, 104, 115]. Кроме того, при исключении всех

перечисленных выше причин остаются пациентки, происхождение ПНБ у которых представляется неясным - идиопатические выкидыши [3].

Этиология невынашивания беременности разнообразна и зависит от многих факторов [8, 18, 29, 56, 70]. Одни из них непосредственно приводят к закладке аномального эмбриона, другие создают неблагоприятные условия для его нормального развития. При всем многообразии причин, провоцирующих гибель плода на различных этапах беременности, морфологически они сводятся к нарастающей редукции эмбрионально-хориального и маточно-плацентарного кровообращения в сочетании с инволютивными изменениями ворсин хориона, децидуальной ткани, накоплению фибриноида в межворсинчатом пространстве; перифокальной лейкоцитарно-фибринозной экссудативной реакции эндометрия, а на более поздних сроках гестации - к плацентарной недостаточности [17, 36, 45].

Одной из основных задач врача в данной ситуации - выяснение причины неблагоприятного исхода беременности и проведение обоснованной предгравидарной подготовки для обеспечения нормального течения последующих беременностей. Предгравидарная подготовка необходима после любого неблагоприятного исхода беременности (самопроизвольный аборт, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода, пороки развития плода, преждевременные роды и т.д.). Важно осознавать, что каждая прервавшаяся беременность наносит женщине не только психологическую травму, но и отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы в целом, за счет последствий самого прерывания беременности и проведения внутриматочных вмешательств. Следовательно, с каждой неудачной попыткой беременности происходит усугубление тех патологических процессов, которые приводят к невынашиванию, что еще больше затрудняет решение этой проблемы [81, 94, 124, 160, 169].

1.2. Роль полиморфизмов генов свертывающей системы и фолатного цикла в привычном невынашивании беременности

ПНБ представляет собой полиэтиологичный симптомокомплекс, развивающийся вследствие нескольких потенцирующих друг друга причин, оказывающих свое действие одномоментно или последовательно [66].

В изучении патогенеза осложнений беременности в последнее время большое внимание уделяют патологической гиперкоагуляции, обусловленной как тромбофилиями, так и нарушениями системы гемостаза [26, 51, 75]. Под тромбофилией понимают наследственные или приобретенные аномалии в системе гемостаза, предрасполагающие к развитию тромбозов.

В настоящий момент существует большое количество методических пособий, клинических протоколов и приказов по обследованию и ведению беременности у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе. Однако в них недостаточно отражена роль наследственной тромбофилии. По заключениям Королевской коллегии акушеров-гинекологов Великобритании (RCOG, 2013) и Американской коллегии акушеров-гинекологов (ACOG) не достаточно доказательств для обследования пациенток с ПНБ на носительство полиморфизмов генов, а Европейское общество репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) рекомендует проведение данного исследования. В Приказе Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. N 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»» в пункте привычное невынашивание беременности (в сроке до 22 недель) (026.2 Медицинская помощь женщине с привычным невынашиванием беременности) отсутствует упоминание о наследственной тромбофилии как причине ПНБ и, как следствие, в объем обследования при подготовке и ведении беременности у таких пациенток не входит проведение молекулярно-генетического исследования на носительство полиморфизмов генов тромбофилии.

Известно, что НБ — это мультифакториальное заболевание в результате аномального действия функционально ослабленных вариантов (аллелей) множества генов, спровоцированных неблагоприятными внешними и внутренними факторами. При этом тестирование аллелей генов «предрасположенности» имеет большое значение для профилактики, лечения и прогноза течения различных заболеваний [11].

Открытые за последнее десятилетие важнейшие генетические факторы («генные сети») многих мультифакториальных состояний (тромбофилия, нарушения системы детоксикации, дефектов фолатного обмена, также как и ранее известные гормональная недостаточность, иммунологическая

несостоятельность и т.д.), могут выступать в качестве ведущих причин тяжелой акушерской патологии. В настоящее время изучен аллельный полиморфизм более 40 генов, относящихся к генной сети НБ [9].

Сочетание «неполноценных» аллелей на фоне действия неблагоприятных (провоцирующих) факторов внешней и внутренней среды, может приводить к патологии беременности и нарушению эмбрионального развития плода. Учитывая сложность метаболических систем, определяющих гармоничное взаимодействие матери и плода, функциональная ослабленность многих генов начинает реализоваться только во время беременности.

Так как беременность является «тестом на прочность» для женского организма, на современном этапе возможным и обязательным является установление молекулярной причины «тромбофилического статуса» индивида с помощью различных методов оценки состояния системы гемостаза, в том числе, генетических [23]. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о роли полиморфизмов различных генов в НБ.

Большинство исследователей к числу наследственных тромбофилических состояний относят лишь дефект естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), а также мутации в генах факторов V ^1691А, Лейденовская мутация) и II ^20210А, протромбина). Мнение о причастности к

развитию НБ множества других качественных или количественных дефектов системы гемостаза остается спорным [2, 3, 16, 105, 156]. Анализ результатов полиморфизмов некоторых генов фолатного цикла и компонентов свертывающей системы представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Анализ последствий полиморфизмов некоторых генов фолатного цикла

и компонентов свертывающей системы

Ген Полиморфизм Локализация на хромосоме Rs - номер полиморфного варианта Последствия полиморфизма гена

MTHFR (5,10 -метилентетра-гидрофолат-редуктаза) С677Т 1p36.22 ге1801133 Связан с изменением метаболизма метионина. Изменяются биохимические свойства данного фермента, снижается активность, вследствие этого нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме крови увеличивается.

MTHFR (5,10 -метилентетра-гидрофолат-редуктаза) A1298C 1p36.22 rs1801133 Связан с изменением метаболизма метионина. Происходит изменение структуры фермента, приводящее к снижению его функции и, как следствие, к гипергомоцистеинемии

MTR (витамин В12-зависимая метионин-синтаза) A2756G 1q43 rs1805087 Приводит к изменению метаболизма метионина. Снижается активность данного фермента и изменяются биохимические свойства, вследствие чего развивается гипергомоцистеинемия

MTRR (метионин-синтаза-редуктаза) A66G 5p15.31 rs180139 Связан с изменением фолатного цикла, синтеза белков. Снижается активность данного фермента и изменяются

биохимические свойства,

проявляющиеся в виде

развития

гипергомоцистеинемии,

микроциркуляторных и тромботических

осложнении

F II G20210A 11р11.2 rs1799963 При носительстве

(протромбин полиморфизма данного

КФ II) гена происходит повышение продукции протромбина и, как следствие, увеличение уровня протромбина/тромбина в плазме

F V G1691A 9р21 rs10811661 При полиморфизме F V

(проакселерин, лабильный развивается устойчивость данного фактора к

фактор, КФ V, Лейденовская протеолизу под действием протеина С (АПС-

мутация) резистентность), что клинически проявляется повышенной свертываемостью крови

F VII G10976A 13q34 rs6046 Полиморфизм гена F VII

(проконвертин, КФ VII) способствует уменьшению тромбообразования, в то же время повышая риск кровотечений

F XIII G>T 6р25.1 rs5985 У лиц - носителей данного

(фибриназа, КФ XIII) полиморфизма меняются биохимические свойства этого фермента, снижается способность «сшивать» фибриновые мономеры, вследствие чего фибриновые сгустки образуются более тонкими и уменьшается их пористость

FGB G455А 4q31.3 rs1800790 Наличие полиморфизма

(Р-цепь гена фибриногена

фибриногена) приводит к увеличению содержания фибриногена в крови, повышая вероятность образования тромбов.

ITGA2 С807Т 5q11.2 rs1126643 Изменение свойств

(а-2- интегрин) рецептора при

полиморфизме данного гена влечет за собой увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск возникновения тромбофилии

гтевэ (тромбоцитар-ный гликопротеин ША) Т1565С Щ21.32 гб5918 У лиц-носителей полиморфизма в этой области гена приводят к повышенной агрегации тромбоцитов

РАН (ингибитор активатора плазминогена 1) -675 5G/4G 7q21.3-q22 гб1799768 Наличие полиморфизма гена РАН приводит к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в крови РАН, снижается активность тромболитической системы, участвующей в деградации тромба, повышая, таким образом, риск тромбообразования.

Как показывают исследования последних лет, в основе многих видов акушерской патологии, в том числе невынашивания беременности, лежит развитие микроангиопатий и тромбофилий, связанных с гипергомоцистеинемией, приобретенными или наследственными дефектами системы гемостаза [26, 70].

Исследования КоБаг А. и соавт. (2011) показывают, что женщины с приобретенными и наследственными тромбофилиями находятся в группе повышенного риска по развитию венозного тромбоэмболизма и гестационных осложнений (ПНБ, преэклампсии, ЗРП, преждевременной отслойки плаценты). Тромбофилия (приобретенная, наследственная или сочетанная) является патогенетически неблагоприятным фоном и фактором риска важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода (39,1%); преэклампсии (18,2%), отслойки хориона (11,5%); тромбоза во время беременности и в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук КОВАЛЁВА АННА ВЛАДИМИРОВНА, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаева И.Ш. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию воспаления и тромбофилии, у беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010; 9(6): 82-6.

2. Агаджанова А.А. Ведение беременности у женщины с привычным выкидышем, обусловленным иммунологическими нарушениями / А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, Т.Б. Ионанидзе // Consilium medicum. -

2010. - № 6. - С. 34-38.

3. Агаркова Т.А. Перинатальные исходы у беременных с тромбофилией при проведении гепаринопрофилактики: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.А. Агаркова. Омск, 2011. - 21 с.

4. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М., ред. Акушерство. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 1200 с.

5. Айламазян Э.К. , Зайнулина М.С. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений //Акуш. и гин. - 2010. — № 3. - С. 3—9.

6. Александрова Н.В., Донников А.Е. Акушерские осложнения при беременности высокого риска. Возможности прогнозирования. Вестник РУДН. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология. 2012; 5: 104-8.

7. Александрова А.А. Геномные и постгеномные маркеры развития плаценты и плода. Учебно-методическое пособие. Ростов-на-Дону;

2011. 75 с.

8. Аполихина И.А., Шнейдерман М.Г., Тетерина Т.А., Горбунова Е.А. Причины невынашивания беременности. Гинекология. 2013; 15(5): 605.

9. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранова - СПб.: Издательство Н-Л, Санкт-Петербург, 2009.

10.Башмакова Н.В. Выживаемость и актуальные перинатальные технологии при выхаживании новорожденных с экстремально низкой массой тела / Н.В. Башмакова, В.В. Ковалев, А.М. Литвинова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. - С. 4-7.

11.Беспалова О.Н. Генетические факторы риска невынашивания беременности: Автореф. дис. ... докт. мед. наук / О.Н. Беспалова Спб., 2009. - 46с.

12.Бикмуллина Д.Р. Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.Р. Бикмуллина СПб., 2010. - 23с.

13.Богачева Н.А. Дифференцированный подход к обследованию и лечению беременных на фоне генетической тромбофилии и хронической формы ДВС-синдрома после вспомогательных репродуктивных технологий: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.А. Богачева М., 2014. - 24с.

14.Бондарь Т.П., Муратова А.Ю. Генетические факторы развития тромбофилии у беременных. Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2012; 1: 119-20.

15.Бубнова Н.И. Репродуктивные потери при декомпенсированной плацентарной недостаточности, вызванной инфекцией / Н.И. Бубнова, В.Л. Тютюнник, О.И. Михайлова // Акушерство и гинекология. 2010. -№ 4. - С. 55-58.

16.Буранова Ф.Б. Плазмаферез и медицинский озон в лечении беременных после экстракорпорального оплодотворении с плацентарной

недостаточностью / Ф.Б. Буранова, Т.А. Федорова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №1. - С. 43-47.

17.Ванько Л.В. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / Л.В. Ванько, В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, Г.Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. - 264 с.

18.Ветров В.В. Эфферентная терапия и аутодонорство в акушерском стационаре // Спб.; СпбМАПО, 2008. - С.65-72.

19.Газазян М.Г. Выраженность синдрома системного воспалительного ответа в I триместре как маркер поздних осложнений беременности / М.Г. Газазян, Н.А. Пономарева, И.Н. Мазепкина и др. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2011. - № S5. - С. 60-66.

20.Громова О.А. Систематический анализ взаимосвязи дефицитов витаминов и врожденных пороков развития / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Н.К. Тетруашвили, Е.Ю. Лисицына // Consilium medicum. -2012. -№ 6. - С.34-40.

21.Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. Патология системы гемостаза: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 184-7.

22.Демьяненко А.В. Роль генетического полиморфизма компонентов плазменного звена гемостаза в патогенезе венозного тромбоэмболизма (обзор литературы) / А.В. Демьяненко, С.И. Капустин, В.В. Сорока, П.В. Чечулов // Гематология. - 2013. - С.819-844.

23.Джобава Э.М. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии / Э.М. Джобава, К.Р. Некрасова, Д.П. Артизанова и др. // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. -№ 1. - С. 45-53.

24.Дивакова Т.С. Особенности уровня стероидных и белковых гормонов у беременных с низким расположением плаценты / Т.С. Дивакова, Е.И.

Лобан, Л.В. Пленина // Вестн. Витебского гос. мед. ун-та. 2010. - Т. 9, № 2. - С. 92-96.

25.Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологические факторы: руководство. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2010. - 144 с.

26.Долгушина В.Ф., Вереина Н.К. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе. Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С.27-31.

27.Ельникова Н.Л. Роль плацентарных структурных нарушений в патогенезе недонашивания беременности / Н.Л. Ельникова, Т.В. Галина, А.О. Горгидзе, И.В. Юдочкина. О.Л. Верховская // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010.- № 5. -С.40-45.

28.Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Мусиенко Е.В., Сухих Г.Т. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть II. Соотношение проангиогенных и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности. Акушерство и гинекология. -2012. -№ 4-1. С.4-9.

29.Кирющенков П.А. Клинико-лабораторная и ультразвуковая оценка, тактика ведения беременности при различных формах патологии хориона в 1 триместре / П.А. Кирющенков, Д.М. Белоусов, O.A. Александрина // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 1. - С. 19-23.

30.Клинический протокол «Преждевременные роды». ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова». М., 2011.

31.Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2014.

32.Ковалев В.В. Патофизиологические основы ультразвукового мониторинга состояния плода при синдроме задержки его развития /

B.В. Ковалев, П.Б. Цывьян // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 1. - С. 11-15.

33.Ковалев В.В. Частота мутаций генов плазменного звена гемостаза у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе / В.В. Ковалев, Т.Б. Третьякова, Е.Г. Сударикова, Е.В. Кудрявцева // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 5 (70). - С. 5-8.

34.Ковтун О.П., Баранов Д.А., Кузнецов Н.Н., Плаксина А.Н. Тромботические и нетромботические эффекты тромбофилии: актуальные аспекты педиатрической практики (обзор литературы). Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. -№ 4. -

C.131-136.

35.Колобов А.В., Цинзерлинг В.А., Смирнова Е.А., Рощупкина И.А. Плацента человека. Морфофункциональные основы. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2011. 92 с.

36.Корнюшина Е.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения курантила и фраксипарина у беременных с невынашиванием и тромбофилией: Автореф. дис. ...канд. мед. наук / Е.А.Корнюшина Спб., 2011. - 24с.

37.Костин И.Н. Балльный скрининг во время беременности у женщин с низким перинатальным риском / И.Н. Костин, Н.Ю. Лаврова, С.А. Князев и др. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. - С. 67-69.

38.Костин И.Н. Интранатальные факторы риска и неонатальные исходы / И.Н. Костин, Н.Ю. Лаврова, С.А. Князев и др. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. - С. 71-74.

39.Кошелева Н.Г. Профилактика и лечение невынашивания беременности:

учебное пособие / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова [и др.]; под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб.: «Изд-во Н-Л», ООО, 2009. - 76 с. - (Серия Exlibris «Журнал акушерства и женских болезней»).

40.Краснопольский В.И. Современные проблемы нарушений гемокоагуляции в акушерстве / В.И. Краснопольский, А.П. Мельников, И.Н. Бокарев // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 2. - С. 20-27.

41.Крошкина Н.В. Особенности функционального состояния клеток макрофагального ряда у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков / Н.В. Крошкина, А.И. Малышкина, Т.А. Можаева // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. -№ 2(1). - С. 154-155.

42.Кудинова Е.Г. Особенности строения и расположения плаценты у пациенток с мезенхимальной дисплазией / Е.Г. Кудинова // Сибирский медицинский журнал. - 2013. -№ 27(4). -С. 60-65.

43.Кузнецов Н.Н. Молекулярно-генетическая диагностика тромбофилических состояний - генетические основы материнской, плодовой и неонатальной патологии / Н.Н. Кузнецов, А.Н. Плаксина, О.П. Ковтун, Е.С. Ворошилина, Ю.В. Марчук // Электронный научный журнал -Системная интеграция в здравоохранении". - 2012. -№ 3. -С. 40-50.

44.Кузьмин В.Н. Фетоплацентарная недостаточность проблема современного акушерства / В.Н. Кузьмин // Лечащий врач. - 2011 - № 3. - С. 50-54.

45.Ломова Н.А Синдром системного воспалительного ответа и беременность / Н.А. Ломова, Н.В. Орджоникидзе, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 23-27.

46.Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей / А.Д. Макацария. - М.: МИА, 2011. - 1056 с.

47.Маринкин О.И. Полиморфизм генов, состояние здоровья и системы гемостаза у детей от матерей с тромбофилией / О.И. Маринкин, Т.В. Белоусова, В.А. Плюшкин // Бюл. СО РАМН. 2011. -Т. 31, №4.-С. 4349.

48.Медянникова И.В., Гудинов Ж.В. Распространенность генетических полиморфизмов, ассоциируемых с тромбогеморрагическими и сосудистыми осложнениями гестационного периода, в когорте беременных женщин российской популяции. Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4. - С. 10-15.

49.Мешалкина И.В. Применение плазмафереза в комплексной терапии послеродового эндометрита / Мешалкина И.В., Федорова Т.А., Орджоникидзе Н.В. // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 35-39.

50.Милованов А.П., Серова О.Ф. Причины и дифференцированное лечение раннего невынашивания беременности: Руководство для врачей. - М.: МДВ, 2011.

51.Момот А.П., ред. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул: Изд-во Алтайского государственного университета, 2011. -138 с.

52.Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / [авт.-сост. В.Е. Радзинский и др.]. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 48 с.

53.Озолиня Л.А. Венозные тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии / Л.А. Озолиня. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 274 с.

54.Озолиня Л.А. Гипергомоцистеинемия и репродуктивная функция / Л.А. Озолиня, И.А. Лапина, О.Ю. Игнатченко // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - № 4. - С. 4649.

55.Ордиянц И.М. Особенности второй волны инвазии цитотрофобласта у беременных с осложненной и нормально протекающей беременностью / И.М. Ордиянц, А.В. Джабиева, А.А. Джабиева, Т.В. Смирнова // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». -2012. - № 6. -С. 193-197.

56.Пекарев О.Г., Оноприенко Н.В., Штуккина П.Ю., Стариков Н.В., Лузан О.Д., Бодренко Е.Г., Колесникова Т.А. Проблема XXI века: преждевременные роды. Медицина и образование в Сибири. -2013.

57.Попова А.А. Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее формирования / А.А. Попова, С.Д. Маянская, Е.Н. Березикова // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - № 4. - С. 7-11.

58.Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. N 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)"".

59.Путилова Н.В. Патогенетические основы прогнозирования и профилактики неблагоприятных перинатальных исходов у пациенток с врожденной и приобретенной тромбофилией: Автореф. дис. ...доктора мед. наук. / Н.В. Путилова Челябинск, 2011.- 47 с.

60.Путилова Н.В. Способ профилактики и коррекции гестационных осложнений у пациенток с дефектами гемостаза: методические рекомендации /Н.В.Путилова, Н.В.Башмакова, М.В. Сивова.- М., 2010.-34с.

61.Путилова H.B. Тромбофилии и беременность прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения / Н.В. Путилова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 3135.

62.Пшеничникова Т.Б. Место тромбофилии в структуре синдрома потери плода у женщин с метаболическим синдромом / Т.Б. Пшеничникова, Е.Б. Передеряева, Е.В. Донина, З.К. Гадаева // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2013. - Том 7, №4. - С. 35-43.

63.Пырьева Е.А. О профилактической роли фолатов в период беременности / Е.А. Пырьева // Русский медицинский журнал: Мать и дитя. -2010. -№ 19. - С. 1206-1208.

64.Радзинский В.Е. Женская Консультация: руководство / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц и др.; под ред. В.Е. Радзинского. - 3-е изд., испр. и доп. - М., 2010. - 472 с.

65.Радзинский В.Е. Интранатальные факторы риска и неонатальные исходы / В.Е. Радзинский, И.Н. Костин, Н.Ю. Лаврова // Вестник новых медицинских технологий. - 2010.- № 4. - Т. VII. - С. 73-75.

66.Радзинский В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, А.А. Оразмурадов. - М.: StatusPraesens, 2009.

67.Садекова О.Н. Гестационные осложнения как результат нарушения процессов имплантации. / О.Н. Садекова, Л.А. Никитина, Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский и др. // Проблемы репродукции. - 2011. - № 5. - С. 96-103.

68.Садекова О.Н. Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая / О.Н. Садекова, И.П. Князева, Е.Б. Яровая и др. // Акушерство и гинекология. - 2012. - №4-2. -С. 21-28.

69.Серов В.Н. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В.Н. Серов, Г.Т.Сухих, И.И.Баранов и др. - М.: ГЕОТАР -Медиа, 2011. - 784 с.

70.Серов В.Н. Современные представления о лечении плацентарной недостаточности / В.Н. Серов, В.Л. Тютюнник, О.И. Михайлова// Русский медицинский журнал. - 2010. - №18(4). - С. 157-162.

71.Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М. Си-дельникова, Г.Г. Сухих. М.: МИА, 2010. - 536с.

72.Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод.пособия и клин.протоколы / В.М. Сидельникова. М.: МЕДпресс-информ., 2010. - 224с.

73.Сидорова И.С. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.Л. Унанян, Р.С. Власов, Д.В. Карпов // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2010. - Том 4, №3. - С.21-24.

74.Соколов Д.И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д.И. Соколов, С.А. Сельков; НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН. - СПб., 2012.

75.Стародубов В.И. «Социальные аспекты здоровья населения», 2011, №6: http//vestnik.mednetru/content/view/367/30/lang.ru/.

76.Степанова A.A. Современные подходы к ведению беременных с тромбофилиями: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.A. Степанова Омск, 2009. - 21с.

77.Стуров В.Г., ред. Антитромботическая терапия хронического невынашивания беременности в условиях тромбофилии. Новосибирск; 2012. - 92 с.

78.Сухих Г.Т., ред. Беременность и роды. Кохрановское руководство. М.: Логосфера; 2010. - 410 с.

79.Тимохина Е.В. Синдром задержки роста плода: патогенез, прогнозирование, акушерская тактика: Автореф. дис. ... докт. мед. наук / Е.В. Тимохина М., 2012. - 46 с.

80.Трифонова Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е.А. Трифонов, Т.В. Габидулина, Т.А. Агаркова и др.// Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 8-13.

81.Фадеева Н.И. Перинатальные исходы у беременных с тромбогенным риском при гепаринопрофилактике / Н.И. Фадеева, А.П. Момот, Т.А. Агаркова, Л.П. Ананьина, Г.В. Сердюк // Вестник НГУ. -2010. -Т. 8. -С. 87-93.

82.Федорова Н.И. Свободная эмбриональная ДНК в плазме крови как предиктор самопроизвольных потерь беременности у женщин с привычным выкидышем / Н.И. Федорова, Н.К. Тетруашвили, Л.З. Файзуллин, В.Н. Карнаухов, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. -2012. -№ 6. -С. 9-14.

83.Федорова Т.А. Терапевтический плазмаферез в клинической практике / Т.А., Федорова, Е.Д. Дубинская, Н.В. Лапттева, О.М. Екилян, А.В. Ставничук, А.А. Дутов // Акушерство и гинекология. - 2014. - №12. -С.

84.Ходжаева З.С. Особенности секреции про- и антиангиогенных факторов в I триместре беременности у женщин с привычным выкидышем в анамнезе / З.С. Ходжаева, Е.В. Мусиенко, Г.Т. Сухих // Проблемы репродукции. - 2011. -№ 2. - С. 30-34.

85.Ходжаева З.С. Тактика ведения спонтанных преждевременных родов с позиций доказательной медицины (Клиническая лекция)// Гинекология.- 2010. - Том 12, №2. - С. 12-16.

86.Цхай В.Б. Влияние комплексной патогенетической терапии преэклампсии на исходы и длительность пролонгирования беременности / В.Б. Цхай, Г.В. Грицан, А.И. Грицан и соавт. // Акушерство и гинекологи. - 2011. - № 8. - С. 46-51.

87.Чугунова А.А. Роль иммунологических нарушений в развитии осложнений течения беременности и родов у беременных с

невынашиванием на фоне антифосфолипидного синдрома / А.А. Чугунова, А.В. Селютин, С.В. Чепанов // Российский иммунологический журнал. - 2012. -Т. 6, № 14. -С. 190-191.

88.Шалина Р.И. Гестоз. Выбор метода родоразрешения / Р.И. Шалина,

H.В. Куртенок, Е.В Лебедев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 6. - С. 23-27.

89.Шаманова М.Б. Роль мутаций в генах FII, FV, MTHFR у пациенток с привычным невынашиванием / М.Б. Шаманова, И.К. Гоголевская, Е.Г. Лебедева, М.А. Курцер // Пробл. репродукции. -2009.-Т. 15, № 1. - С. 104-108.

90.Ширинский В.П. Молекулярная физиология эндотелия и механизмы проницаемости сосудов / В.П. Ширинский // Успехи физиологических наук. - 2011. - Т. 42, № 1. - С. 18-32.

91.Alijotas-Reig J. Anti-annexin A5 antibodies in women with spontaneous pregnancy loss / J. Alijotas-Reig, R. Ferrer-Oliveras, M.J. Rodrigo-Anoro,

I. Farran-Codina, E. Llurba-Olive, M. Vilardell-Tarres et al. // Med. Clin. (Bare.). - 2010. - № 134. - Р. 433-438.

92.Ananth C.V. The Normal anticoagulant system and risk of placental abruption: protein C, protein S and resistance to activated protein C. / C.V. Ananth, C.A. Nath, C. J. Philipp // Matern. Fetal Neonatal Med. - 2010. -Т.23, №12. - Р. 1377-1383.

93.Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome / S. Kaandorp, M. Di Nisio, M. Goddijn et al. // Cochrane Database Syst Rev. 2009. - Vol.1. - CD004734.

94.Barlik M. The 20210G>A and 19911A>G polymorphisms of prothrombin gene and recurrent miscarriages / M. Barlik, A. Seremak-Mrozikiewicz, W. Krasnik , K. Drews // Ginekol. Pol. - 2013 Oct. -Vol.84, №10. -Р. 830834.

95.Bates S.M. Consultative hematology: the pregnant patient pregnancy loss / S.M. Bates // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2010. Vol.10. -P. 166-172.

96.Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. - 2012. - Vol. 141, Suppl. 2. - P. 691-736.

97.Beaman K.D. Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis / K.D. Beaman, E. Ntrivalas, T.M. Mallers, M.K. Jaiswal, J.Kwak-Kim, A.Gilman-Sachs // Am. J. Reprod. Immunol.- 2012. - Vol. 67, № 4. -P.19-25.

98.Becarevic M. Apoptosis, annexin A5 and anti-annexin A5 antibodies in the antiphospholipid syndrome / M. Becarevic, S. Ignjatovih, N. Majkic-Singh // J. Med. Biochem. - 2013. -Vol. 32, №2. - P. 89-95.

99.Bennett S.A. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link / S.A. Bennett, C.N. Bagot, R. Arya // Br. J. Haematol. - 2012. -Vol. 157, №5. -P. 529-542.

100. Boots C. Does obesity increase the risk of miscarriage in spontaneous conception: a systematic review / C. Boots, M.D. Stephenson // Semin. Reprod. Med. - 2011. -Vol. 29, №6. - P. 507-513.

101. Braekkan S.K. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population / S.K. Braekkan, E.B. Mathiesen, I. Njolstad, T. Wilsgaard, J.-B. Hansen // The Tromso study. Haematologica. - 2010. -Vol. 95, №2. - P. 270-275.

102. Burton G.J. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy / G.J. Burton, A.W. Woods, E. Jauniaux, J.C. Kingdom // Placenta. - 2009. - Vol. 30, N 6. - P. 473-482.

103. Carbone J.F. Prenatal screening for thrombophilias: indications and controversies / J.F. Carbone, R. Rampersad // Clin. Lab. Med. - 2010 Sep. -№30(3). - V.747. - P.60.

104. Cao Y. The association of idiopathic recurrent early pregnancy loss with polymorphisms in folic acid metabolism-related genes / Y. Cao, Z. Zhang, Y. Zheng, W. Yuan, J. Wang, H. Liang, J. Chen, J. Du, Y. Shen // Genes. Nutr. - 2014 May. -Vol. 9, №3. -P. 402.

105. Carp H.J. The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss / H.J. Carp, C. Selmi, Y. Shoenfeld // J Autoimmun. - 2012. - Vol. 38. -P. 23.

106. Check J.H. A practical approach to the prevention of miscarriage. Part 4 - role of infection / J.H. Check // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 37, № 4. - P. 252-255.

107. Cooper P.C. The phenotypic and genetic assessment of antithrombin deficiency / P.C. Cooper, F. Coath, M.E. Daly, M. Makris // Int. J. Lab. Hematol. - 2011. - Vol. 33(3). - P. 227-237.

108. Coulam C.B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? / C.B. Coulam, B. Acacio // Am. J. Reprod. Immunol. - 2012. - Apr., Vol. 67, №4. - P. 296-304.

109. Czeizel A.E. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid, methylfolate, or multivitamins? / A.E. Czeizel, I. Dudas, L. Paput, F. Banhidy // Ann. Nutr. Metab. - 2011. -Vol. 58. -P. 263-71.

110. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial / E. Rey, P. Gameau, M. David et al. // J. Thromb. Haemost. 2009. - Vol.7, № 1. - P.58-64.

111. Demir C., Dilek I. Natural coagulation inhibitors and active protein c resistance in preeclampsia. Clinics (Sao Paulo). 2010. -Vol. 65, № 11. - P. 1119-1122.

112. Di Prima F.A. Antiphospholipid syndrome during pregnancy: the state of the art / F.A. Di Prima, O. Valenti, E. Hyseni, E. Giorgio, M. Faraci, E. Renda et al. // J. Prenat. Med. - 2011. - Vol. 5, №2. - P. 41-53.

113. Double inherited trombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? / G. Larciprete, F. Rossi, T. Deaibess et al. // J Obstet Gynaecol Res. - 2010 Oct. - № 36(5). - P. 996-1002. Epub 2010 She 27.

114. Douketis J.D., Spyropoulos A.C., Spencer F.A., Mayr M., Jaffer A.K., Eckman M.H. et al.; American College of Chest Physicians. Perioperative management of antithrombotic therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2,Suppl.): e326S-50S.

115. Fekete K. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation / K. Fekete, C. Berti, M. Trovato, S. Lohner, C. Dullemeijer, O.W. Souverein et al. // Nutr. J. - 2012. -Vol. 11. -P. 75.

116. Fernández Alba J.J. Treatment of D alloimmunization in pregnancy with plasmapheresis and intravenous immune globulin: case report / J.J. Fernández Alba, R. León, C. González-Macías, A. Paz, F. Prado, L.J. Moreno, R. Torrejón // Transfus. Apher. Sci. - 2014 Aug. -Vol. 51, №1. -P. 70-72.

117. Flynn H. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages / H. Flynn, J. Yan, S.H. Saravelos, T.C. Li // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2014. -Vol. 40, № 1. -P. 109-116.

118. Greer I.A. Antithrombotic Therapy for Recurrent Miscarriage? / I.A. Greer //N. Engl. J. Med. -2010. Vol. 362. -P.1630-1631.

119. Greer I.A. Low molecular weight heparin for pregnancy complications? / I. A. Greer // Thromb. Res.- 2009. Vol. 123, suppl. 3. - P. 22-25.

120. Guenther S. Decidual macrophages are significantly increased in spontaneous miscarriages and over-express FasL: a potential role for macrophages in trophoblast apoptosis / S. Guenther, T. Vrekoussis, S. Heublein, B. Bayer, D. Anz, J. Knabl et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - Vol. 13, № 7. -P. 9069-9080.

121. Habibovic Z. Effects of inherited thrombophilia in women with recurrent pregnancy loss / Z. Habibovic, B. Zeybek, C. Sanhal, Z. Eroglu, E. Karaca, M. Ulukus // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 38, № 4. -P. 347-350.

122. Hassan S. Vaginal progesterone reduced the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / S. Hassan, R. Romero et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 38, № 1. -P. 18-31.

123. Higashi Y. Mechanisms of impairment of endothelial cell. / Y. Higashi // Japanese J. Clin. Med. Nihon Rinsho. - 2012. - Vol. 70, N 9. - P. 1519-1523.

124. Hvidtjorn. D. Multiplicity and early gestational age contribute to an increased risk of cerebral palsy from assisted conception: a population-based cohort study / D. Hvidtjorn, J. Grove, D. Schendel et al. // Hum. Reprod. -2010. - Vol. 25, № 8. - P. 2115-2123.

125. Jamal A. The association of thrombophilia with fetal growth restriction / A.Jamal, S. Hantoshzadeh, H. Hekmat, S. Abbasi // Arch. Iran Med. - 2010 Nov. - № 13(6). - V. 482. - P.5.

126. Kaandoip S.P. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage / S.P. Kaandoip, M. Goddijn, J.A. van der Post et al. // N. Engl. J. Med. -2010. Vol.362. -P.1586-1596.

127. Kamei K. Successful treatment of severe rhesus D-incompatible pregnancy with repeated double-filtration plasmapheresis / K. Kamei, K. Yamaguchi, M. Sato, M. Ogura, S. Ito, T. Okada, S. Wada, H. Sago // J. Clin. Apher. - 2014 Nov. -Vol. 21. - doi: 10.1002/jca.21372.

128. Kasparova D. Early pregnancy loss and inherited thrombophilic states / D. Kasparova, T. Fait // Ceska Gynekol. 2009. - Vol. 74. № 5. - C. 360365.

129. Kawwass J.F. Tubal factor infertility and perinatal risk after assisted reproductive technology / J.F. Kawwass, S. Crawford, D.M. Kissin et al. // Obstet. Gynecol. - 2013 - Vol. 121, № 6. - P. 1263-1271.

130. Kosar A. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited thrombophilias: a clinical study / A. Kosar, B. Kasapoglu, S. Kalyoncu, H. Turan, O.S. Balcik, E.I. Gumus // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2011. -Vol. 22, № 1. -P. 14-18.

131. Kosar A. Treatment of adverse perinatal outcome in inherited trombophilias: a clinical study / A. Kosar, B. Kasapoglu, S. Kalyoncu et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2011 Jan. - 22(1). - V.14. - P.8.

132. Kovac M. The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy / M. Kovac et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. - Vol. 148, № 1. - P. 27-30.

133. Krikun G. Tissue factor and the endometrium: from physiology to pathology / G. Krikun, C.J. Lockwood, M.J. Paidas // Thrombosis Research. - 2009. - Vol. 124, № 4. - P. 393-396.

134. Krishna U. Placental insufficiency and fetal growth restriction / U. Krishna, S. Bhalerao // J. Obstet. Gynaecol. India. - 2011. - Vol. 61, № 5. -P. 505-511.

135. Kujovich J.L. Factor V Leiden thrombophilia / J.L. Kujovich // Genet. Med. - 2011. -Vol. 13, № 1. -P. 1-16.

136. Kurzawinska G. Genetic conditioned changes in activity of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and recurrent miscarriages / G. Kurzawinska, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, M. Barlik, P.M. Mrozikiewicz // Ginekol Pol. - 2009 Oct. -Vol. 80, №10. -P. 762-767.

137. Kwak-Kim J. Immunological modes of pregnancy loss / J. Kwak-Kim, J.C. Park, H.K. Ahn, J.W. Kim, A. Gilman-Sachs // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. -Vol. 63. -P. 611-623.

138. Li W. The relationship between serum prolactin concentration and pregnancy outcome in women with unexplained recurrent miscarriage / W. Li, N. Ma, S.M. Laird, W.L. Ledger, T.C. Li // J. Obstet. Gynaecol. - 2013. -Vol. 33, № 3. -P. 285-288.

139. Li Z.L., Xiang H.F., Cheng L.H., Cao Y.X., Wei Z.L., Liu C. et al. Association between recurrent miscarriages and insulin resistance: a meta-analysis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2012. -Vol. 47, №12. -P. 915919.

140. Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome / W. Lim // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2009. - Vol. 9. -P. 233-239.

141. Longtine M.S. Placental dysfunction and fetal programming: the importance of placental size, shape, histopathology, and molecular composition / M.S. Longtine, D.M. Nelson // Semin. Reprod. Med. - 2011. -Vol. 29, №3. - P. 187-196.

142. Lykke J.A. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort / J.A. Lykke, L.A. Bare, J. Olsen, R. Lagier, A.R. Arellano, C. Tong et al. //J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, №7. -P. 1320-1325.

143. Madjunkova S. Detection of thrombophilic mutations related to spontaneous abortions by a multiplex SNaPshot method / S. Madjunkova, M. Volk, B. Peterlin, D. Plaseska-Karanfilska // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2012 Apr. -Vol. 16, №4. -P. 259-264.

144. Mantha S. Low molecular weight heparin to achieve live birth following unexplained pregnancy loss: a systematic review / S. Mantha et al. // Thromb. Haemost. -2010.-Vol. 8, №2. -P. 263-268.

145. McNamee K. Thrombophilia and early pregnancy loss / K. McNamee, F. Dawood, R.G. Farquharson // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -2012. - 26, №1. -P. 91-102.

146. Muresan M. Correlation between reaktiveoxygene species and homocysteine levels in normal pregnancy / M. Muresan, O. Micle, L. Antal, L. Dobjanschi, A. Antonescu, L. Vicas et al. // Farmacia. - 2011. -Vol. 59? №2. -P. 179-190.

147. Nair R.R. MTHFR C677T polymorphism and recurrent early pregnancy loss risk in north Indian population / R.R. Nair,. A. Khanna, K. Singh // Reprod. Sci. - 2012 Feb. -Vol. 19, № 2. -P. 210-215.

148. Nakanishi T., Suzuki N., Kuragano T., Nagasawa Y., Hasuike Y. Current topics in therapeutic plasmapheresis. Clin. Exp. Nephrol. 2014;18(1): 41-9

149. Neuman G. Mothersisk update: reproductive outcomes after assisted conception / G. Neuman, G. Koren // Can. Fam. Physician. - 2013. - Vol. 59, № 1. - P. 33-34.

150. Nishizawa H. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with sever pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction / H. Nishizawa, S. Ota, M. Suzuki et al. // Mol. Hum. Reprod. -2011 Feb. - Vol. 17, №7. - P.447-452.

151. Ocak Z. Association of recurrent pregnancy loss with chromosomal abnormalities and hereditary thrombophilias / Z. Ocak, T. Ozlu, O. Ozyurt // Afr. Health Sci. - 2013 Jun. -Vol. 13, №2. -P. 447-452.

152. Ortel T.L. Antiphospholipid syndrome: laboratory testing and diagnostic strategies / T.L. Ortel // Am. J. Hematol. -2012. -Vol. 87. - P. 75-81.

153. Ozdemir O. Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations / O. Ozdemir, G.I. Yenicesu, F. Silan, B. Koksal, S. Atik, F. Ozen, M. Gol, A. Cetin // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2012 Apr. -Vol. 1, №4. -P. 279-286.

154. Pinborg A. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and metaanalysis / A. Pinborg, U B. Wennerholm, L.B. Romundstad et al. // Hum. Reprod. Update. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 87-104.

155. Righini M. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: external validation of the LEFT clinical prediction rule /M. Righini, C. Jobic, F. Boehlen et al. // Haematologica. - 2013. - Vol. 98, N 4. - P. 545-548.

156. Rodger M.A. An update on thrombophilia and placenta mediated pregnancy complications: what should we tell our patients? / M.A. Rodger // Thromb. Res. - 2013. -Vol. 131. -P. 25-27.

157. Rodger M.A., Betancourt M.T., Clark P. et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies// PLoS Med. - 2010. - Vol. 7, № 6. - e 1000292.

158. Rosendaal F.R. Genetics of venous thrombosis / Rosendaal F.R., Reitsma P.H. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7 (Suppl. 1). - P. 301-304.

159. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) (April-2011). The investigation and treatment of couples with recurrent firsttrimester and second-trimester miscarriage. Green-top Guideline No. 17. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Retrieved 2 July 2013.

160. Said J.M. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women / J.M. Said, J.R. Higgins, E.K. Moses, S.P.

Walker, A.J. Borg, P.T. Monagle, S.P. Brennecke // Obstet. Gynecol. -2010. -Vol. 115, №1. -P. 5-13.

161. Said J.M. The PAI-1 4G/5G polymorphism is not associated with an increased risk of adverse pregnancy outcome in asymptomatic nulliparous women / J.M. Said, R. Tsui, A.J. Borg, J.R. Higgins, E.K. Moses, S.P. Walker et al. // J. Thromb. Haemost. - 2012. -Vol. 10, №5. -P. 881-886.

162. Sater M.S. Anti-phosphatidylserine, anti-cardiolipin, anti-ß2 glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in recurrent miscarriage at 812 gestational weeks / M.S. Sater, R.R. Finan, F.M. Abu-Hijleh, T.M. Abu-Hijleh, W.Y. Almawi // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2012. -Vol. 163, №2. -P. 170-174.

163. Sater M.S. Anti-annexin V IgM and IgG autoantibodies and the risk of idiopathic recurrent spontaneous miscarriage / M.S. Sater, R.R. Finan, F.E. Mustafa, G.M. Al-Khateeb, W.Y. Almawi // J. Reprod. Immunol. - 2011. -Vol. 89, №1. -P. 78-83.

164. Seremak-Mrozikiewicz A. The significance of 1793G>A polymorphism in MTHFR gene in women with first trimester recurrent miscarriages / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, G. Kurzawinska, A. Bogacz, E. Grzeskowiak, P.M. Mrozikiewicz // Neuro. Endocrinol. Lett. -2010. -Vol. 31, №5. -P. 717-723.

165. Silver R.M. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units (NICHD MFMU) Network. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications / R.M. Silver, Y. Zhao, C.Y. Spong, B. Sibai, G.Jr. Wendel, K. Wenstrom et al. // Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 115, №1. -P. 14-20.

166. Sparic R. Thromboembolic complications during pregnancy and delivery / R. Sparic, B. Lazovic, Z. Stajic et al. // Med. Pregl. - 2013. - Vol. 66, N 9-10. - P. 417-423.

167. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage / P. Clark et al. // Blood. 2010. -№ 115.-P. 4162-4167.

168. Sugiura-Ogasawara M. Abnormal embryonic karyotype is the most frequent cause of recurrent miscarriage / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, K. Katano // Hum. Reprod. - 2012. -Vol. 27, № 8. -P. 2297-2303.

169. Sugiura-Ogasawara M. Uterine anomaly and recurrent pregnancy loss / M. Sugiura-Ogasawara, Y. Ozaki, K. Katano, N. Suzumori, E. Mizutani // Semin. Reprod. Med. - 2011. -Vol. 29, №6. -P. 514-521.

170. Tam W.H. Thrombophilia among Chinese women with venous thromboembolism during pregnancy / W.H. Tam, M.H. Ng, A.K. Yiu, K.M. Lau, G.Y. Cheng, C.Y. Li // Gynecol. Obstet. Invest. - 2012. -Vol. 73, №3. -P. 183-188.

171. Toth B. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment / B. Toth et al. // J. Reprod. Immunol. 2010. - Vol. 85, № 1. - P. 23-32.

172. Vafaeimanesh J. Plasmapheresis: Lifesaving treatment in severe cases of HELLP syndrome / Vafaeimanesh J., Nazari A., Hosseinzadeh F. // Caspian J. Intern. Med. - 2014. -Vol. 5, № 4. -P. 243-247.

173. Wahabi H.A. Progestogen for treating threatened miscarriage (Review) / H.A. Wahabi, A.A. Fayed, S.A. Esmaeil et al. // The Cochrane Library, Issue 12. - 2011.

174. Wu X. Association between the MTHFR C677T polymorphism and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / X. Wu, L. Zhao, H. Zhu, D. He, W. Tang, Y. Luo // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2012. -Vol. 16, №7. -P. 806-811.

175. Zollner U. Obstetric management of fetal growth retardation / U. Zollner, M. Rehn, G. Girschick, J. Dietl // Geburtshilfe Neonatol. - 2011 Apr. - № 215(2). - P.49-59.