Биофармацевтическая характеристика цифетрелина как потенциального противоопухолевого препарата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Михаевич, Екатерина Игоревна

• Михаевич, Екатерина Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Михаевич, Екатерина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Соматостатин и его производные в лечении опухолей

1.1.1. Природный соматостатин

1.1.2. Синтетические аналоги соматостатина

1.1.3. Противоопухолевая активность соматостатина и

его синтетических аналогов

1.1.3.1. Рак молочной железы

1.1.3.2.Рак легкого

1.1.3.3.Рак прямой кишки

1.1.3.4.Рак поджелудочной железы

1.1.3.5. Рак предстательной железы

1.1.3.6. Эндокринные опухоли

1.2. Механизм противоопухолевого действия аналогов соматостатина

1.2.1. Рецепторы соматостатина

1.2.2. Прямое противоопухолевое действие аналогов соматостатина

1.2.2.1. Ингибирование клеточного цикла под действием соматостатина

1.2.2.2. Индукция апоптоза аналогами соматостатина

1.2.3. Опосредованное противоопухолевое действие аналогов соматостатина

1.2.3.1. Подавление секреции факторов роста и гормонов

1.2.3.2. Подавление ангиогенеза

1.2.3.3. Влияние на иммунную систему

1.3. Цифетрелин - представитель группы синтетических аналогов гипоталамического гормона соматостатина

1.3.1. Синтез субстанции цифетрелина

1.3.2. Физико-химические свойства субстанции цифетрелина

1.3.3. Определение прочих показателей качества субстанции цифетрелина

1.3.4. Гормональная активность субстанции цифетрелина

1.3.5. Противоопухолевая активность субстанции цифетрелина

1.4. Лекарственные формы пептидных препаратов

1.4.1. Применение пептидных и белковых лекарственных препаратов в терапии различных заболеваний

1.4.2. Физико-химические свойства пептидов и белков

1.4.3. Пути введения лекарственных препаратов

белково-пептидной структуры

1.4.4. Лекарственные формы препаратов белково-пептидной структуры и вспомогательные вещества, используемые в их составе

1.4.5. Подходы к созданию лекарственных форм препаратов белково-пептидной структуры для перорального применения

1.4.6. Актуальность создания таблетированной лекарственной

формы цифетрелина

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.1.1. Использованные препараты

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.1.3. Приборы и аппаратура

2.1.4. Животные и экспериментальные модели опухолевого роста

2.2. Методы

2.2.1. Методы оценки противоопухолевой активности in vivo

2.2.2. Методы оценки противоопухолевой активности

цифетрелина in vitro

2.2.2.1. Определение скорости роста культуры клеток MCF-7

2.2.2.2. Определение уровня апоптоза в культуре клеток MCF-7

2.2.2.3. Определение активности транскрипционного

фактора NF-kB

2.2.2.4. Получение клеточных экстрактов культуры MCF-7

2.2.2.5. Получение ядерной фракции культуры MCF-7

2.2.2.6. Разделение белков с помощью вертикального электрофореза в полиакриламидном геле

2.2.2.7. Иммуноблоттинг

2.2.2.8. Обнаружение белков

2.2.2.9. Инактивация цифетрелина кислотным гидролизом

2.2.3. Методики получения и оценки качества таблеток цифетрелина

2.2.3.1. Получение гранулята цифетрелина

2.2.3.2. Методы оценки технологических характеристик ■ гранулята

2.2.3.3. Получение таблеток цифетрелина

2.2.3.4. Оценка качества таблеток цифетрелина

Глава 3. Противоопухолевая активность цифетрелина

3.1. Противоопухолевая активность цифетрелина in vitro

3.1.1. Торможение роста культуры клеток MCF-7

под действием цифетрелина

3.1.2. Индукция апоптоза в культуре клеток MCF-7

под действием цифетрелина

3.2. Противоопухолевая активность цифетрелина in vivo

3.2.1. Противоопухолевая активность цифетрелина при пероральном введении

3.2.2. Противоопухолевое действие цифетрелина при

подкожном введении

3.2.3. Противоопухолевое действие цифетрелина при

внутрибрюшинном введении

Глава 4. Исследование возможности создания лекарственной формы

цифетрелина для перорального применения

4.1. Обоснование выбора лекарственной формы и дозы цифетрелина

4.2. Выбор вспомогательных веществ для создания таблеток цифетрелина

4.3. Химико-фармацевтический анализ таблеток цифетрелина

4.4. Исследование противоопухолевой активности таблеток

цифетрелина

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМБА - диметилбензантрацен

ДМСО - диметилсульфоксид

ПВП - поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

СТГ - соматотропный гормон

ТРО - торможение роста опухоли

ТСХ - тонкослойная хроматография

УПЖ - увеличение продолжительности жизни

ФНО - фактор некроза опухоли

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭФР - эндотелиальный фактор роста

СНО - линия клеток яичников китайского хомячка

DR - рецепторы смерти

ERK - киназы, регулируемые экстраклеточными сигналами

МАРК - митоген-активируемые протеинкиназы

ONPG - О-нитрофенил-в-В-галактопиранозид

PARP - поли-(АДФ-рибоза)-полимераза

PDGF - тромбоцитарный фактор роста

PPSS - препросоматостатин

SSTR - рецепторы соматостатина

TNFR - рецептор фактора некроза опухоли

ТРА - тетрадеканоилфорболацетат

TRAIL - лиганд, индуцирующий апоптоз с участием ФИО VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биофармацевтическая характеристика цифетрелина как потенциального противоопухолевого препарата»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Спектр химиотерапевтических препаратов, применяемых в современной терапии злокачественных новообразований, многообразен - алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики,

гормональные/антигормональные и ферментные препараты. Несмотря на это, имеется немало ограничений для их применения в клинической практике, в первую очередь - высокая токсичность. В связи с этим поиск, изучение и разработка лекарственных форм на основе субстанций, обладающих высокой противоопухолевой активностью, но менее выраженными побочными эффектами, имеет большое научно-практическое значение.

Успехи науки в изучении механизма злокачественной трансформации клеток позволили определить новые мишени для потенциальных противоопухолевых средств. В последнее время повышенный интерес онкологов вызывают аналоги пептидного гормона гипоталамуса соматостатина. Известно, что соматостатин ингибирует высвобождение гормона роста, тиреотропина, глюкагона, инсулина, гастрина, а также подавляет пролиферацию многих нормальных и опухолевых клеток. Механизм антипролиферативного действия соматостатинов имеет два компонента: прямой и опосредованный. Прямое противоопухолевое действие обусловлено связыванием с рецепторами соматостатина на поверхности опухолевых клеток и реализуется путем. ингибирования клеточного цикла и эффектов ростовых факторов, а также путем индукции апоптоза. Опосредованное противоопухолевое действие обусловлено ингибированием ангиогенеза и высвобождения ростовых факторов и гормонов.

В настоящее время в клинической практике широко применяются такие аналоги соматостатина, как октреотид и лантреотид. Показаниями к их применению в онкологии являются эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (инсулиномы, ВИПомы,

гастриномы, глюкагономы), терапия гормонорезистентного рака предстательной железы. Кроме того, активно изучается противоопухолевая активность соединений этого класса при других типах злокачественных новообразований. Имеются сообщения об антипролиферативной активности аналогов соматостатина в отношении рака молочной железы [44, 145], рака легкого [161], рака поджелудочной железы [170], рака предстательной железы [44]. Такие образом, создание новых соединений группы соматостатина, изучение их механизма действия и спектра антипролиферативной активности, а также разработка их лекарственных форм является перспективным направлением современной науки.

В лаборатории химического синтеза НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. II.II. Блохина» РАМН был создан новый отечественный аналог соматостатина, пентапептид цифетрелин. Была. выявлена гормональная активность цифетрелина: он подавлял секрецию СТГ и пролактина [6, 9, 10]. Также продемонстрирована противоопухолевая активность цифетрелина: на перевиваемых солидных опухолях мышей, ДМБА-индуцированных опухолях молочной железы крыс, аденокарциноме предстательной железы крыс R-3327-Н и перевиваемом раке молочной железы человека РМ-1 у бестимусных мышей [8, 9, 10, 156]. Задачей следующего этапа разработки данного соединения являлось выявление оптимальных терапевтических доз и пути введения, изучение механизма действия цифетрелина, а также разработка подходов к созданию его лекарственной формы.

Цель исследования.

Изучение противоопухолевой активности цифетрелина и механизмов ее развития и обоснование его лекарственной формы.

Задачи исследования.

1. Изучить противоопухолевую активность цифетрелина in vitro в культуре клеток MCF-7.

2. Определить влияние цифетрелина на уровень апоптоза в культуре клеток

MCF-7.

3. Исследовать противоопухолевую активность цифетрелина in vivo, выявить оптимальную терапевтическую дозу и путь введения.

4. В результате комплексных биофармацевтических исследований обосновать состав и технологию таблетированной лекарственной формы цифетрелина для приема внутрь.

Научная новизна

На культивируемых in vitro клетках рака молочной железы человека MCF-7 установлена минимальная концентрация цифетрелина, достаточная для подавления клеточного роста. Продемонстрировано, что в культуре клеток MCF-7 цифетрелин индуцирует апоптоз по р53-независимому пути, который сопровождается деградацией PARP, ранним подавлением базальной и индуцированной активности NF-kB и одновременным снижением уровня NF-кВ в ядрах клеток. Кроме того, продемонстрирована способность цифетрелина усиливать проапоптотическое действие адриамицина. Определены оптимальные терапевтические дозы цифетрелина на животных моделях опухолевого роста (1-10 мг/кг) и рациональный путь введения (пероральный). Предложен состав таблетированной лекарственной формы цифетрелина, обеспечивающий соответствие показателей качества лекарственной формы требованиям Государственной Фармакопеи XI изд. На биологической модели опухолевого роста показано, что эффективность лекарственной формы цифетрелина не уступает эффективности субстанции при пероральном введении.

Практическая значимость

На основании полученных результатов предложена технологическая схема получения и состав таблетированной лекарственной формы цифетрелина, выбраны показатели и критерии качества таблеток цифетрелина. На

биологической модели опухолевого роста показано, что таблетированная лекарственная форма цифетрелина по эффективности не уступает субстанции цифетрелина.

Апробация работы

Апробация работы проведена . 19 января 2012 г. на заседании кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова и 26 января 2012 г. на межлабораторной конференции с участием лабораторий разработки лекарственных форм, экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, химического синтеза, химико-фармацевтического анализа НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, отдела экспериментальной химиотерапии НИИ ЭДиТО и лаборатории молекулярной эндокринологии НИИ Канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Публикации

По результатам выполненной диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата биологических наук.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМЫ по теме: «Создание технологии лекарственных форм противоопухолевых препаратов с организацией производства» (№ Государственной регистрации 0120.0 809454), а также в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по теме «Разработка современной технологии подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических

исследований» (№ Государственной регистрации - № 01.2.006 06352). Тема диссертации утверждена 29 июня 2009 г. на заседании Ученого совета фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав результатов собственных экспериментальных исследований, обсуждения результатов, общих выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 178 источников, в том числе 165 на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Михаевич, Екатерина Игоревна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Цифетрелин подавляет пролиферацию клеток рака молочной железы человека МСГ-7 в культуре, ИК50 составляет 1 ()"5М

2. В концентрации 10"5М цифетрелин увеличивает количество апоптотических клеток в культуре МСР-7 в два раза, а также усиливает проапоптотическое действие адриамицина.

3. Апоптоз, индуцируемый цифетрелином в культуре клеток МСР-7, протекает по р53-независимому механизму и сопровождается деградацией РАЯР, ранним подавлением базальной и индуцированной активности транскрипционного фактора №-кВ. Одновременно с этим наблюдается снижение содержания №-кВ в ядрах клеток.

4. Продемонстрирован выраженный противоопухолевый эффект цифетрелина (65-90% ТРО) на моделях солидных опухолей мышей (РШМ-5, Са-755, АКАТОЛ).

5. На моделях опухолей РШМ-5, Са-755, АКАТОЛ выявлен рациональный путь введения цифетрелина - пероральный и рекомендован диапазон терапевтических доз - 1-10 мг/кг.

6. Предложен состав лекарственной формы цифетрелина, обеспечивающий соответствие ' показателей качества таблеток требованиям Государственной Фармакопеи XI изд.

7. Установлено, что на модели опухоли РШМ-5 при пероральном введении в дозах 1 мг/кг и 10 мг/кг таблетки цифетрелина не уступают субстанции по эффективности: ТРО для таблеток составляет 67-88%, а для субстанции - 59-90%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Михаевич, Екатерина Игоревна, 2012 год

Список литературы

1. Аляутдин Р.Н. Фармакология: Учебник для ВУЗов. 4-е изд., иерераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. С. 832

2. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ

СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина. 1987. 16-251 с.

3. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. М.: Медицина. 1987. 156 - 159 с.

4. Ковалева C.B., И.В.Исаева, А.И.Лутцева и др. Проблемы стандартизации гормональных- препаратов пептидно-белковой природы. // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева). 2005. T. XLIX. №1. 135-145 с.

5. Красильников М.А., Лузай Е.В., Щербаков A.M. и др. Участие фосфатидилинозит-3-киназы в регуляции дифференциальной чувствительности клеток меланомы к противоопухолевым агентам. Модель развития гормональной резистентности опухолевых клеток. // Биохимия. 2004. Т. 69. № 3. 399-409 с.

6. Кубасова И.Ю., Борисова Л.М., Киселева М.Н. и др. Поиск потенциальных противоопухолевых препаратов среди аналогов гипоталамического гормона соматостатина. // Российский биотерапевтический журнал. 2006. Т.5. № 3. 128-133 с.

7. Кубасова И.Ю., Смирнова З.С., Осетрова ИЛ I. и др. Синтез и изучение цитотоксической активности модифицированных аналогов соматостатина на бестимусных мышах с опухолью молочной железы РМ-1. // Российский биотерапевтический журнал. 2003. № 1. 29 с.

8. Кубасова И.Ю., Смирнова З.С., Осетрова И.П. и др. Изучение противоопухолевой активности структурных аналогов соматостатина. // Российский биотерапевтический журнал. 2003. № 1. 29 с.

9. Смирнова Л.И., Устинкина С.В., Смирнова A.M. и др. Патент РФ № 2254139 на изобретение «Средство, обладающее противоопухолевым действием».

10. Смирнова Л.И., Смирнова З.С., Смирнова А.П. и др. Доклиническое и клиническое изучение аналогов соматостатина. // Симпозиум «Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств». Москва. 9-10 июня. 2008. Тезисы докладов. 190 с.

И. Регистр лекарственных средств России РЛС [Электронный ресурс]/Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. Электрон, данн. М.: Справочно-информационный портал RLSNET.RU, 2011. Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/, свободный. За гл. с экрана. Яз. рус.

12. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств: Учебник. Том 2. X.: «МТК-Книга; Изд. НФАУ». 2002. с. 372.

13. Яворская Н.П., Голубева И.С., Смирнова З.С. и др. Противоопухолевая активность цифетрелина на основе высокодисперсной эмульсии. // Российский биотерапевтический журнал. Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты». 2008. Т.7. №1 33 с.

14. Ahsan Р., Arnold J., Meezan Е. et al. Enchanced bioavailability of calcitonin formulated with alkylglikosides following nasal and ocular administration in rats./ Pharm Res. 2001. Vol. 18. 1742-1746 pp.

15. Andersson M.M., Breccia J.D., Hatti-Kaul R. Stabilizing effect of chemical additives against oxidation of lactate dehydrogenase./ Biotechnol Appl Biochem. 2000. Vol. 32. 145-153 pp.

16. Andreas B.S., Alexander H.K., Verena M.L. et al. Thiomers: potential excipients for non-invasive peptide delivery systems./ Eur J Pharm Biopharm. 2004. Vol. 58.253-263 pp.

17. Arnold J.J., Ahsan F., Meezan E. et al. Nasal administration of low molecular weight heparin./ J Pharm Sci. 2002. Vol. 91. 1707-1714 pp.

18. Aungst B. Intestinal permeation enhancers./ J Pharm Sci. 2000. Vol. 89.429442 pp.

19. Bai J.P., Chang L.L., Guo J.H. Effects of polyacrylic polymers on the degradation of insulin and peptide drugs by chymotrypsin and trypsin./ J Pharm Pharmacol. 1996. Vol. 48. 17-21 pp.

20. Banga A., Chein Y.W. Systemic delivery of therapeutic peptides and proteins./ Int J Pharm. 1988. Vol. 48. 15-50 pp.

21. Behrens I., Pena A.T., Alonso M.J. et al. Comparative uptake studies of bioadhesive and non-bioadhesive nanoparticles in human intestinal cell lines and rats: The effect of mucus on particle adsorption and transport./ Pharm Res. 2002. Vol.19. 1185-1193 pp.

22. Bernkop S.A. The use of inhibitory agents to overcome the enzymatic barrier to perorally administered therapeutic peptides and proteins./ J Control Release. 1998. Vol.52. 1-16 pp.

23. Bhadra D., Bhadra S., Jain P. et al. Penology: a review of PEG-ylated systems./ Pharmazie. 2002. Vol. 57. 5-29 pp.

24. Bhathena S.J., Louie J., Schechter G.P., et al. Identification of human mononuclear leukocytes bearing receptors for somatostatin and glucagons./ Diabetes. 1981. Vol. 30. 127-131 pp.

25. Brevini T.A., Bianchi R., Motta M. Direct inhibitory effect of somatostatin on the growth of the human prostatic cancer cell line LNCaP: possible mechanism of action./ J Clin Endocrinol Metab. 1993. Vol.77. 626-631 pp.

26. Bruns C., Lewis I., Briner TJ. et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile./ Eur J Endocrinol. 2002. Vol. 146. 707-716 pp.

27. Buettner G.R., Jurkiewicz B.A. Catalytic metals, ascorbate and free radicals: combinations to avoid./ Radiat Res. 1996. Vol. 145. 532-541 pp.

28. Burnham N.L. Polymers for delivering peptides and proteins./ Am J IIosp Pharm. 1999. Vol.51. 210-218 pp.

29. Burton P.S., Conradi R.A., Hilgers A.R. et al. The relationship between peptide structure and transport across epithelial cell monolayers./ J Control Release.

1992. Vol. 19. 87-98 pp.

30. Buscail L., Vernejoul F., Faure P. et al. Regulation of cell proliferation by somatostatin./ Ann Endocrinol. 2002. Vol. 63. 213-218 pp.

31. Castellanos I.J., Flores G., Griebenow K. Effect of the molecular weight of poly(ethylene glycol) used as emulsifier on alpha-chymotrypsin stability upon encapsulation in PLGA microspheres./ J Pharm Pharmacol. 2005. Vol. 57. 1261-1269 pp.

32. Cattaneo M.G., Taylor J.E., Culler M.D. et al. Selective stimulation of somatostatin receptor subtypes: differtial effects on Ras/MAP kinase pathway and cell proliferation in human neuroblastoma cells./ FEBS Lett. 2000. Vol.481. 271-276 pp.

33. Childers N.K., Denys F.R., McGee N.F. et al. Ultrastuctural study of liposome uptake by M cells of rat Peyer's patch: An oral vaccine system for delivery of purified antigen./ Reg Immunol. 1990. Vol.3. 8-16 pp.

34. Conradi R.A., Hilgers A.R., Ho N.F. et al. The influence of peptide structure on transport across caco-2 cells./ Pharm Res. 1992. Vol.8. 1453-1460 pp.

35. Conradi R.A., Hilgers A.R., Ho N.F. et al. The influence of peptide structure on transport across caco-2 cells, II: Peptide bond modification which results in improved permeability./ Pharm Res. 1992. Vol.9. 435-439 pp.

36. Corbo D.C., Huang Y.C., Chein Y.W. Nasal delivery of progestational steroid in ovariectomized rabbits, II: Effect of penetrant hydrophilicity./ Int J Pharm. 1989. Vol.50. 253-260 pp.

37. Daim V.A., Hofland Li., Ferone D. et al. The role of somatostatin and somatostatin analogs in the pathophysiology of the human immune system./ J Endocrinol Invest. 2003. Vol.26. (8 Suppl) 94-102 pp.

38. Danesi R., Agen C., Benelli U. et al. Inhibition of experimental angiogenesis by somatostatin analog octreotide acetate./ Clin. Cancer Res. 1997. Vol.3. 265-272 pp.

39. Delie F., Letourneux Y., Nisato D. et al. Oral administration of peptides: Study of a glycerolipidic prodrug./ Int J Pharm. 1995. Vol.115. 45-52 pp.

40. Dong Z.L., Lecluyse E.L., Thakker D.R. Dodecylphosphocholine-mediated enhancement of paracellular permeability and cytotoxicity in Caco-2 cell monolayers./ J Pharm Sci. 1999. Vol.88/ 1161-1168 pp.

41. Donovan M.D., Flynn G.L., Amidon G.L. Absorption of polyethylene glycols 600 through 2000: The molecular weight dependence of gastrointestinal and nasal absorption./Pharm Res. 1990. Vol.7. 863-868 pp.

42. Dotsikas Y., Loukas Y.L. Kinetic degradation study of insulin complexed with methy 1 -B-cyc 1 odextrin. Confirmation of complexation with electrospray mass spectrometry and 1H-NMR./J Pharm Biomed Anal. 2002. Vol. 29. 487-494 pp.

43. Eiichi T., Masakazu H., Noriho K. et al. An enteric-coated dry emulsion formulation for oral insulin delivery./ J Control Release. 2005. Vol.107. 91-96 pp.

44. Evers B.M., Dilipkumar P., Townsend C.M. et al. Somatostatin and analogs in the treatment of cancer./ What's new in general surgery. 1989. Vol. 213(3). 190-198 pp.

45. Fasano A., Uzzau S. Modulation of intestinal tight junctions by Zonula Occludens toxin permits enteral administration of insulin and other macromolecules in an animal model./ J Clin Invest. 1997. Vol. 99. 1158-1164 pp.

46. Ferone D., van Hagen P.M., Semino C. et al. Somatostatin receptor distribution and function in immune system./ Dig Liver Dis. 2004. Vol.36 (Suppl 1). 68-77 pp.

47. Fjallskog M.L., Ludvigsen E., Stridsberg M. et al. Expression of somatostatin receptor subtypes 1 to 5 in tumor tissue and intratumoral vessels in malignant endocrine pancreatic tumors./ Med Oncol. 2003. Vol. 20. 59-67 pp.

48. Florio T., Morini M., Villa V. et al. Somatostatin inhibits tumor angiogenesis and growth via somatostatin receptor-3-mediated regulation of endothelial nitric oxide synthase and mitogen-activated protein kinase activitys./ Endocrinology. 2003. Vol. 144. 1574-1584 pp.

49. Froidevaux S., Eberle A.N. Somatostatin analogs and radiopeptides in cancer therapy./ Biopolymers. 2002. Vol. 66. 161-183 pp.

50. Frokjaer S., Otzen D.D. Protein drug stability: a formulation challenge./Nat. Rev. Drug Discov. 2005. Vol.4. 298-306 pp.

51. Gardener M.L.G. Intestinal assimilation of intact peptides and proteins from the diet: A neglected field?/Biol Rev. 1984. Vol.59. 289-331 pp.

52. Gardener M.I.G, Illingworth K.M., Kelleher J. et al. Intestinal absorption of the intact peptide carnosine in man and comparison with intestinal permeability to lactulose./ J Physiol. 1991. Vol.439. 411-422 pp.

53. Gasparian A.V., Yao Y.J., Kowalczyk D. et al. The role of IKK in constitutive activation of NF-kappaB transcription factor in prostate carcinoma cells./ J Cell Sei. 2002. Vol. 115. 141-151 pp.

54. Gebert G. For enteral absorption intact ß protein molecules./Algemin Medizin. 1991. Vol.19. 125-132 pp.

55. Gonzalez-Barcena D., Schally A.V., Vadillo-Buenfil M. et al. Response of patients with advanced prostatic cancer to administration of somatostatin analog RC- 160 (vapreotide) at the time of relapse./ Prostate. 2003. Vol.56. 183-191 pp.

56. Govardhan C., Khalaf N., Jung C.W. et al. Novel long-acting crystal formulation of human growth hormone./ Pharm Res. 2005. Vol.22. 1461-1470 pp.

57. Green P.G., Hinz R.S., Kim A., Szoka F.C. et al. lontophoretic delivery of a series of tripeptides across the skin in vitro.I Pharm Res. 1991. Vol.8 1121-1127 pp.

58. Guillermet J., Saint-Laurent N., Rochaix P. et al. Somatostatin receptor subtype 2 sensitizes human pancreatic cancer cells to death ligand-induced apoptosis./Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2003. Vol. 100 (1). 155-160 pp.

59. Gu J.M., Robinson J.R., Leung S.H. Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surface: Structure-property relationships./ Grit Rev "flier Drug Carrier Syst. 1988. Vol.5. 21-67 pp.

60. Haffejee N., Du Plessis J., Muller D.G. et al. Intranasal toxicity of selected absorption enhancers./Pharmazie. 2001. Vol.56. 882-888 pp.

61. Hansun L.B., Christrup L.L., Bundgaard 11. Enhanced delivery of ketobemidone through porcine buccal mucosa in vitro via more lipophilic ester prodrugs./ Int J Pharm. 1992. Vol.88. 237-242 pp.

62. Hansun L.B., Jorgenson A., Rasmussen S.N. et al. Buccal absorption of ketobemidone and various ester prodrugs in the rat./ Int J Pharm. 1992. Vol.88. 243-250 pp.

63. Hashimoto M., Takada K., Kiso Y. et al. Synthesis of palmitoyl derivatives of insulin and their biological activities./ Pharm Res. 1989. Vol.6. 171-176 pp.

64. Hayry P., Raisanen A., Ustinov J. et al. Somatostatin analog lanreotide inhibits myocyte replication and several growth factors in allograft arteriosclerosis./ Faseb J. 1993. Vol. 7. 1055-1060 pp.

65. Hierowski M.T., Liebow C., du Sapin K. et al. Stimulation by somatostatin of dephospharylation of membrane proteins in pancreatic cancer MIA PaCa-2 cell line./ FEBS Lett. 1985. Vol.179. 252-256 pp.

66. Hillgren A., Lindgren J., Alden M. Protection mechanism of Tween 80 during freeze-thawing of a model protein, LDH./ Int J Pharm. 2002. Vol.237. 57-69 pp.

67. Hirai S., Yashiki T., Matsuzawa T. et al. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat./Int J Pharm. 1981. Vol.7. 317-325 pp.

68. ITo N.F.H., Day J.S., Barsuhn C.L. et al. Biophysical model approaches to mechanistic transepithelial studies of peptides./ J Control Release. 1990. Vol.11. 3-24 pp.

69. Hobart P., Crawford R., Shen L. et al. Cloning and sequence analysis of cDNAs encoding two disting somatostatin precursor found in the endocrine pancreas of angleship./Nature. 1980. Vol.288. 137-141 pp.

70. Hochman J., Artursson P. Mechanisms of absorption enhancement and tight junction regulation./ J Control Release. 1994. Vol.29. 253-267 pp.

71. Holland L.J., Lamberts W.J. The pathophysiological consequences of somatostatin receptor internalization and resistance./Endocrine Revies. 2003. Vol. 24(1). 28-47 pp.

72. Hotz M.A., Gong J., Traganos F. et al. Flow cytometric detection of apoptosis: comparison of the assays of in situ DNA degradation and chromatin changes./ Cytometry. 1994. V. 15. № 3.237 - 244 pp.

73. Huang C.H., Kimura R., Bwarshi-Nassar R. Mechanism of nasal absorption of drugs, II: Absorption of 1-tyrosine and the effect of structural modifcation on its absorption./J Pharm Sci. 1985. Vol.74. 1298-1301 pp.

74. Hussain A.A. Intranasal drug delivery./ Adv. Drug Del. Rev. 1998. Vol. 29. 39-49 pp.

75. Hutton D.A., Pearson J.P., Allen A. et al. Mucolysis of the colonic mucus barrier by faecal proteinases: Inhibition by interacting polyacrylate./Clin Sci. 1990. Vol.78. 265-271 pp.

76. Iwanaga K., Ono S., Narioka K. et al. Oral delivery of insulin by using surface coating liposomes improvement of stability of insulin in GI tract./Int J Pharm. 1997. Vol. 157. 73-80 pp.

77. Jain N.K., Roy I. Effect of trehalose on protein structure. Protein Sci. 2009. Vol.18. 24-36 pp.

78. Jain N.K., Roy I. Role of trehalose in moisture-induced aggregation of bovine serum albumin./ Eur J Pharm Biopharm. 2008. Vol. 69. 824-834 pp.

79. Janson E.T., Stridsberg M., Gobi A. et al. Determination of somatostatin receptor subtype 2 in carcinoid tumors by immunohistochemical investigation with somatostatin receptor subtype 2 antibodies./Cancer Res. 1998. Vol. 58. 2375- 2378 pp.

80. Johnson R.E., Kirchhoff C.F., Gaud H.T. Mannitol-sucrose mixtures -Versatile formulations for protein lyophilization./ J Pharm Sci. 2002. Vol.91. 914-922 pp.

81. Kambieri M., Kim Y.J., Jun B. et al. The effects of sucrose on stability of human brain natriuretic peptide [hBNP(l-32)] and human parathyroid hormone [hPTPI( 1-34)]./' J Peptide Res. 2005. Vol. 66. 348 - 356 pp.

82. Katakam M., Bell L.N., Banga A.K. Effect of surfactants on the physical stability of recombinant human growth hormone./ J Pharm Sci. 1995. Vol.84. 713-716 pp.

83. Kaupmann K., Bruns C., Raul PR. Two amino acids, located in transmembrane domains VI and VII,determine the selectivity pf the pepetide agonist SMS 201995 for the SSTR2 somatostatin receptor./ Embo. J. 1995. Vol. 14. 727-735 pp.

84. Keri G., Erchegyi J., Horvath A. et al. A tumor-selective somatostatin analog (TT-232) with strong in vitro and in vivo antitumor activity./Proc Natl Acad Sci USA. 1996. Vol. 93. 12513-12518 pp.

85. Kett V., McMahon D., Ward K. Freeze-drying of protein pharmaceuticals - the application of thermal analysis./ Cryo Letters. 2004. Vol.25. 389-404 pp.

86. Kim J.R., Gibson T.J., Murthy R.M. Predicting solvent and aggregation of peptides using group contribution calculations./Biotechnol Prog. 2006. Vol. 22. 605-608 pp.

87. Kipnes M., Dandona P., Tripathy D. et al. Control of postprandial plasma glucose by an oral insulin product (HIM2) in patients with type 2 diabetes./ Diabetes Care. 2003. Vol.26. 421-426 pp.

88. Klijn J.G.M., Setyono-l-Ian B., Bakker G.H. et al. Effects of somatostatin analog (SMS-A) treatment (sandostatin) in experimental and human cancer./ Eur. J. Cancer Clin. Oncology. 1986. Vol. 22. 727-734 pp.

89. Kotze A.F., de Leeuw B.J., Lueben H.L. et al. Chitosans for enhanced delivery of therapeutic peptides across intestinal epithelia: In vitro evaluation in Caco-2 cell monolayers./ Int J Pharm. 1997. Vol.159. 243-253 pp.

90. Krasil'nikov M.A., Shatskaya V.A., Stavrovskaya A.A. et al. The role of phosphatidylinositol 3-kinase in the regulation of cell response to steroid hormones. / Biochim. Biophys. Acta. 1999. V. 1450, № 3. 434-443 pp.

91. Kulaksiz H., Eissele R., Rossler D. et al. Identification of somatostatin receptor subtypes 1, 2A, 3, and 5 in neuroendocrine tumours with subtype specific antibodies./ Gut. 2002. Vol. 50. 52-60 pp.

92. Kumar M., Liu Z.R., Thapa L. et al. Antiangiogenic effect of somatostatin receptor subtype 2 on pancreatic cancer cell line: Inhibition of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-2 expression in vitro./ World J Gastroenterol. 2004. Vol.10. 393-399 pp.

93. Lahlou H., Guilermet J., Hortala M. et al. Molecular signaling of somatostatin receptor./ Ann. NY Acad. Sei. 2004. Vol. 1014. 121-131 pp.

94. Lahlou H., Fanjul M., Pradayrol L. et al. Restoration of functional gap junctions through internal ribosome entry site-dependent synthesis of endogenous connexins in density-inhibited cancer cells./Mol Cell Biol. 2005. Vol.25. 4034-4045 pp.

95. Lamberts S.W.J., Reubi J.C., Uiterlinden P. et al. Studies on the mechanism of action of the inhibitory effect of somatostatin analog SMS 201-995 on the growth of the prolactin/adrenocorticotropin -secreting pituitary tumour 7315 a./ Endocrinology. 1986. Vol. 118. 2188-2194 pp.

96. Lawnicka H., Stepien H., Wyczolkowska J. et al. Effect of somatostatin and octreotide on proliferation and vascular endothelial growth factor secretion from murine endothelial cell line (HECalO) culture./Biochem Biophys Res Commun. 2000. Vol. 268(2). 567-571 pp.

97. Lattuada D., Casnici C., Venuto A. et al. The apoptotic effect of somatostatin analogue SMS 201-995 on human lymphocytes./J Neuroimmunol. 2002. Vol.133. 211-216 pp.

98. Lecluyse E.L., Sutton S.C. In vitro models for selection of development candidates. Permeability studies to define mechanisms of absorption enhancement./ Adv Drug Deliv Rev. 1997. Vol.23. 63-83 pp.

99. Leitner V.M., Walker G.F., Schnurch A.B. Thiolated polymers: Evidence for the formation of disulphide bonds with mucus glycoproteins./Eur J Pharm Biopharm. 2003. Vol.56. 207-214 pp.

100. Li S.H., Nguyen T.H., Schoneich C. et al. Aggregation and precipitation of human relaxin induced by metal-catalyzed oxidation./Biochemistry. 1995. Vol.34. 5762-5772 pp.

101. Liebow C., Hierowski M.T., du Sapin K. Hormonal control of pancreatic cancer growth./Pancreas. 1986. Vol. 1. 44-48 pp.

102. Lin C.Y., Varma M.G., Joubel A. et al. Conserved motifs in somatostatin, D2-dopamine,and alpha 2B-adrenergic receptors forinhibiting the Na-Il exchanger, NHE1./J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. 15128-15135 pp.

103. Lindmark T., Kimura Y., Artursson P. Absorption enhancement through intracellular regulation of tight junction permeability by medium chain fatty acids in Caco-2 cells./ J Pharmacol Exp Ther. 1998. Vol.284. 362-369 pp.

104. Lowman A.M., Morishita M., Kajita M. et al. Oral delivery of insulin using pH-responsive complexation gels./J Pharm Sci. 1999. Vol.88. 933-937 pp.

105. Lueben H.L., de Leeuw B.J., Perard D. et al. Mucoadhesive polymers in peroral peptide drug delivery, I: Influence of mucoadhesive excipients on the proteolytic activity of intestinal enzymes./ Eur J Pharm Sci. 1996. Vol.4. 117-128 pp.

106. Maitani Y., Machida Y., Nagai T. Influence of molecular weight and charge on nasal absorption of dextran and DEAE-dextran in rabbits./Int J Pharm. 1989. Vol.49. 23-27 pp.

107. Manning M.C., Pattek K., Borchardt R.T. Stability of protein pharmaceuticals./Pharm Res. 1989. Vol. 6. 903-918 pp.

108. Matthews S J., McCoy C. Peginterferon a2a: a review of approved and investigational uses./Clin. Ther. 2004. Vol.26. 991-1025 pp.

109. McMartin C., Hutchinson L.E., Hyde R. et al. Analysis of structural requirements for the absorption of drugs and macromolecules from the nasal cavity./ J Pharm Sei. 1987. Vol.76. 535-540 pp.

110. Merkle H.P., Wolany G.J. Intraoral peptide absorption. In : Audus KL, Raub TJ, editors. Biological barriers to protein delivery. New York/London: Plenum; 1993. 13 1-360 pp.

111. Murray R.D., Kim K., Ren S.G. et al. Central and peripheral actions of somatostatin on the growth hormone-IGF-1 axis./ J. Clin. Invest. 2004. Vol.114. 349-356 pp.

112. Nagy A., Schally A.V. Targeting cytotoxic conjugates of somatostatin, luteinizing hormone-releasing hormone and bombensin to cancer expressing their receptors: a "smarter" chemotherapy./ Current Pharmaceutical Design. 2005. Vol. 11. №9. 1167-1180 pp.

113. Noha N.S., Natalie D.E., Alessio F. Tight junction modulation and its relationship to drug delivery./ Adv Drug Deliv Rev. 2006. Vol.58. 15-28 pp.

114. Obata Y., Sesumi T., Takayama K. Evaluation of skin damage caused by percutaneous absorption enhancers using fractal analysis./J Pharm Sei. 2000. Vol.89. 556-561 pp.

115. Otzen D.E., Knudsen B.R., Aachmann F.L. et al. Structural basis for cyclodextrins' suppression of human growth hormone aggregation./Protein Sei. 2001. Vol.11. 1779-1787 pp.

116. Palm K., Luthman K., Ungell A.L. et al. Correlation of drug absorption with molecular surface properties./ J Pharm Sei. 1996. Vol.85. 32-39 pp.

117. Papotti M., Bongiovanni M., Volante M. et al. Expression of somatostatin receptor types 1-5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immunohistochemical and reverse transcriptase polymerase chain reaction analysis./'Virchows Arch. 2002. Vol. 440. 461-475 pp.

118. Patel Y.C. Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes./ J Endocrinol Invest. 1997. Vol. 20. 348-367 pp.

119. Patel H.M., TlziI N.S., Stevenson R.W. Intracellular digestion of saturated and unsaturated phospholipid liposomes by mucosal cells: Possible mechanism of transport of liposomally entrapped macromolecules across the isolated vascularly perfused rabbit ileum./Biochim Biophys Acta. 1985. Vol.839. 40-49 pp.

120. Peluso G., Petillo O., Meloni M.A. et al. Modulation of cytokine production in activated human monocytes by somatostatin./Neuropeptides. 1996. Vol.30. 443-451 pp.

121. Pikal M.J., Rigsbee D., Roy M.L. et al. Solid state chemistry of proteins: II. the correlation of storage stability of freeze-dried human growth hormone (hGH) with structure and dynamics in the glassy solid./J Pharm Sci. 2008.

Vol. 97. 5106-5121 pp.

122. Plonowski A., Schally A.V., Nagy A. et al. Inhibition of PC-3 human androgen-independent prostate cancer and its metastases by cytotoxic somatostatin analogue AN-238./Cancer Res. 1999. Vol. 59. 1947-1953 pp.

123. Poddar N.K., Ansari Z.A., Singh R.K.B. et al. Effect of monomeric and oligomeric sugar osmolytes on Delta G(D), the Gibbs energy of stabilization of the protein at different pH values: is the sum effect of monosaccharide individually additive in a mixture?/Biophys Chem. 2008. Vol. 138. 120-129 pp.

124. Ram I.M., Ajit S.N., Laura T. et al. Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs./Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2003. Vol.20. 153-214 pp.

125. Redding T.W., Schally A.V. Inhibition of growth of pancreatic carcinomas in animal models by analogs of hypothalamic hormonts./Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 1984. Vol. 81. 248-252 pp.

126. Reddy I.K., Madan P.L. Controlled/sustained release: Proteins and peptides./ Pharm Times. 1992. Vol.58. 132 p.

127. Reubi J.C. A somatostatin analog inhibits hondrosarcoma and insulinoma tumour growth./Acta Endocrinologica. 1985. Vol. 109. 108-114 pp.

128. Reubi J.C., Horisberger U., Laissue J. High density of somatostatin receptors in veins surrounding human cancer tissue: role in tumor-host interaction?/ Int

J Cancer. 1994. Vol. 56. 681-688 pp.

129. Reubi J.C., Schaer J.C., Waser B. et al. A selective analog for the somatostatin . sstl-receptor subtype expressed by human tumors./Eur J Pharmacol. 1998. Vol. 345. 103-110 pp.

130. Reubi J.C., Waser B. Concomitant expression of several peptide receptors in neuroendocrine tumours: molecular basis for in vivo multireceptor tumour targeting./Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30. 781-793 pp.

131. Reubi J.C., Waser B., Schaer J.C. et al. Somatostatin receptor sstl-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands./Eur J Nucl Med. 2001. Vol.28. 836-846 pp.

132. Rick S. Oral protein and peptide drug delivery. In: Binghe W, Teruna S, Richard AS, editors. Drug delivery: Principles and applications. New Jersey: Wiley Interscience. 2005. p. 189.

133. Ritts R.E., Kvols L., Strehlo B. et al. Immunological studies of patients with malignant neuroendocrine carcinomas and responces to somatostatin analog SMS 2011-995, Sandostatin./ Dallas, TX 1989.

134. Rose D.P., Gottardis M., Noonan J.J. Rat mammary carcinoma regressions duringsupression of serum growth hormone and prolactin./Anticancer Res. 1983. Vol. 3.323-326 pp.

135. Rosskopf D., Schurks M., Manthey 1. et al. Signal transduction of somatostatin in human B lymphoblasts./ Am J Physiol Cell Physiol. 2003. Vol. 284. 179-190 pp.

136. Sakai M., Imai T., Ohtake H. et al. Cytotoxicity of absorption enhancers in Caco-2 cell monolayers./J Pharm Pharmacol. 1998. Vol. 50. 1101-1108 pp.

137. Sakuma S., Hayashi M., Akashi M. Design of nanoparticles composed of graft copolymers for oral peptide delivery./Adv Drug Deliv Rev. 2001. Vol.47. 21-37 pp.

138. Sarret P., Esdaile M.J., McPherson P.S. et al. Role of amphiphysin II in somatostatin receptor trafficking in neuroendocrine cells./ J Biol Chem.

2004. Vol. 279. 8029-8037 pp.

139. Sayani A.P., Chien Y.W. Systemic delivery of peptides and proteins across absorptive mucosae./Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1996. Vol. 13. 85-184 pp.

140. Scambia G., Panici P.B., Baijcchi G. et al. Antiproliferative effects of somatostatin and of the somatostatin analog SMS 201-995 on three human breast cancer cell lines./J. Cancer Res. Clin. Oncology. 1988. Vol. 106. 416-422 pp.

141. Schally A.V. Oncological applications of somatostatin analogs./ Cancer Research. 1988. Vol. 48, 6977-6985 pp.

142. Schally A.V., Comary-Schally A.M., Nagy A. et. al. Hypotalamic hormones and cancer./ Front. Neuroendocrinol. 2001. Vol. 22. 248-291 pp.

143. Schneider C.P., Trout B.L. Investigation of cosolute-protein preferential interaction coefficients: new insight into the mechanism by which arginine inhibits aggregation./ J Phys Chem B. 2009. Vol. 113. 2050-2058 pp.

144. Schonbrunn A., Tashjian A.H. Characterization of functional receptors for somatostatin in rat pituitary cells in culture./ J. Biol. Chem. 1978. Vol. 253. 6473-6483 pp.

145. Setyono-Han B., Henkelman M.S., Foekens J.A. et al. Direct inhibitory effects of somatostatin (analogues) on the growth of human breast cancer eel Is./Cancer Res. 1987. Vol. 47. 1566-1570 pp.

146. Shah R.B. et al. Oral delivery of proteins: Progress and prognostication./Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2002. Vol. 19. 135-169 pp.

147. Sharma K., Patel Y.C., Sricant C.B. Subtype selective inhibition of wild typep53 and apoptosis,but not cell cycle arrest,by human somatostatin receptor 3./Mol. Endocrinol. 1996. Vol. 10. 1688-1696 pp.

148. Sharma K., Srikant C.B. G protein coupled receptot signaled apoptosis is associated with activation of a cation insensitiveacidic acid endonuclease and

intracellular acidification./Biochem. Biophys. Res. 1998. Vol. 242. 134-140 PP-

149. Sheridan M.A., Kittilson J.D., Ehrman MM. et al. "Polygenic expression of somatostatin in rainbow trout" in Kawashima S, Kikuyama S (eds.) Advances in comparative endocrinology. 1997. 291-294 pp.

150. Sheridan M.A., Kittilson J.D., Slagter B.J. Structure-functional relationships of the signaling system for the somatostatin peptide hormone family./ American Zoologist. 2000. Vol. 40(2). 269-286 pp.

151. Siegel LA. Permeability of the rat oral mucosa to organic solutes measured in vivo.I Arch Oral Biol. 1984. Vol.29. 13-16 pp.

152. Siegel I.A., Izutsu K.T., Watson E. Mechanisms of nonelectrolyte penetration across dog and rabbit oral mucosa in vitro.I Arch Oral Biol. 1981. Vol. 26. 357-361 pp.

153. Singh P., Townsend C.M. A long action somatostatin analog (SRIF) (201995) and proglumide (PGL) inhibit the trophic and gastrin receptor (GR) regulatory effects of pentagastrin (PG) on mouse colon cancer (MC-26) cells in vivo./Gastroenterology. 1986. Vol. 90. 1636 p.

154. Slawson C., Copeland R.J., Hart G.W. O-GlcNAc signaling: a metabolic link between diabetes and cancer?/ Trends Biochem Sci. 2010. Vol. 35(10). 547-555 pp.

155. Smirnova L.I., Smirnova A.P., Ustinkina S.V. et al. Synthesis and antitumour activity of modified somatostatin analogues. Peptides 2004 Proceeding of the Third International and Twenty-Eighth European Peptide Symposium, September 5-10, 2004. - Prague, Crech Republic, 946-947 pp.

156. Smirnova L.I., Smirnova A.P., Ustinkina S.V. et al. Synthesis and antitumor activity of modified somatostatin analogues./ Journal of Peptide Science 3ld International and 28th European Peptide Symposium, September 5-10, 2004, Prague, Czech Rebublic, p.261

157. Smith J.P., Solomon T.E. Effects of gastrin, proglumide and somatostatin on growth of human colon cancer./ Gastroenterology. 1988. Vol. 95. 1541-1548 pp.

158. Sood A., Panchagnula R. Peroral route: An opportunity for protein and peptide drug delivery./ Chem Rev. 2001. Vol. 101. 3275-3303 pp.

159. Szende B., Keri G. TT-232: a somatostatin structural derivative as a potent antitumor drug candidate./Anticancer Drugs. 2003. Vol. 14. 585-588 pp.

160. Susini C., Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumour agents./Annals of Oncology. 2006. Vol. 17/12. 1733-1742 pp.

161. Taylor I.E., Bogden A.E., Moreau J.P. et al. In vitro and in vivo inhibition of human small cell lung carcinoma (NCI-1169) growth by a somatoctatin analoque./Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. Vol. 153. 81-86 pp.

162. Tavornvipas S., Hirayama F., Takeda S. et al. Effects of cyclodextrins on chemically and thermally induced unfolding and aggregation of lysozyme and basic fibroblast growth factor./J Pharm Sci. 2006. Vol. 95. 2722-2729 pp.

163. Tomita M., Hayashi M., Awazu S. Absorption-enhancing mechanism of sodium caprate and decanoyl carnitine in Caco- 2 cells./J Pharmacol Exp Ther. 1995. Vol. 272. 739-743 pp.

164. Tomizowal PL, Aramaki V., Fujii Y. Uptake of phosphotidylserine liposomes by rat Peyer's patches following intraluminal administration./Pharm Res. 1993. Vol.10. 549-552 pp.

165. Toniolo C., Bonora G.M., Stavropoulos G. et al. Self-association and solubility of peptides: Solvent-titration study of N-protected C-terminal sequences of substance P./Biopolymers. 1986. Vol. 25. 281 p.

166. Toorisaka E., Ono I I., Arimori K. et al. Hypoglycemic effect of surfactant-coated insulin solubilized in a novel solid-in-oil-in-water (S/O/W) emulsion./ Int J Pharm. 2003. Vol. 252. 271-274 pp.

167. Topp E.M., Zhang L., Zhao H. et al. Chemical instability in peptide and protein pharmaceuticals. Formulation and process development strategies for

manufacturing of biopharmaceuticals. (Jameel F, Hershenson S (editors), Wiley and Sons, New York, 2009, in press

168. Touitou E. Enhancement of intestinal peptide absorption./J Control Release. 1992. Vol. 21. 139-144 pp. .

169. Tsumoto K., Umetsu M., Kumagai I. et al. Role of arginine in protein refolding, solubilization, and purification./ Biotechnol Prog. 2004. Vol.20. 1301-1308 pp.

170. Lipp J.R., Olson D., Poston G.J. et al. Inhibition of growth of two human pancreatic adenocarcinomas by somatostatin and analog SMS 201-995./ Am. J. Surgery. 1988. Vol. 155. 29-35 pp.

171. Vale W., Brazeau P., Rivier C. et al. Somatostatin./Rec. Prog. Hormone Res.

1975. Vol. 31. 365-397 pp.

172. Wada T., Penninger J.M. Mitogen-activated protein kinases in apoptosis regulation./ Oncogene. 2004. Vol. 23. 2838-2849 pp.

173. Wang W. Lyophylization and development of solid protein pharmaceuticals./ Int J Pharm. 2000. Vol. 203. 1-60 pp.

174. Webb S.D., Cleland J.L., Carpenter J.F. et al. A new mechanism for decreasing aggregation of recombinant human interferon-gamma by a surfactant: slowed dissolution of lyophilized formulations in a solution containing 0.03% polysorbate 20./J Pharm Sei. 2002. Vol. 91. 543-558 pp.

175. Weckbecker G., Lewis I., Albert R. et. al. Opportunities in somatostatin research: biological, chemical and therapeutic aspects./Drug Discovery.

2003. Vol. 2. 999-1017 pp.

176. Weckbeeker G„ Raulf F., Stolz B. et al. Somatostatin analogs for diagnosis and treatment of cancer./ Pharmacol Ther. 1993. Vol. 60. 245-264 pp.

177. Woltering E.A. Development of targeted somatostatin-based antiangiogenie therapy: a review and future perspectives./ Cancer Biother Radiopharm. 2003. Vol. 18. 601-609 pp.

178. Woodley J. Bioadhesion: New possibilities for drug administration?/Clin Pharmacokinet. 2001. Vol.40. 77-84 pp.