Роль лекарственных растений в коррекции обмена веществ и роста асцитной карциномы Эрлиха у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, кандидат биологических наук Буршина, Светлана Николаевна

• Буршина, Светлана Николаевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Буршина, Светлана Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА В ОПУХОЛЕВОМ ОРГАНИЗМЕ И СПОСОБЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Некоторые современные сведения об изменениях метаболизма в опухолевом организме

1.2. Изменения роста и развития опухоли под влиянием лекарственных средств

1.2.1. Химиотерапевтические препараты

1.2.2. Лекарственные растительные средства

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ИЗМЕНЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПАРАМЕТРОВ РОСТА

АСЦИТНОЙ КАРЦИНОМЫ ЭРЛИХА ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ

3.1. Физико-химическая характеристика растений и

их влияние на организм мышей

3.2. Влияние лекарственных растений на рост асцитной карциномы Эр лиха

ГЛАВА IV. ИЗМЕНЕНИЕ БЕЖОВО-АЗОТИСТОГО ОБМЕНА У ЗДОРОВЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ МЫШЕЙ

ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ НА ОБМЕН

УГЛЕВОДОВ У ЗДОРОВЫХ И ОПУХОЛЕВЫХ МЫШЕЙ

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль лекарственных растений в коррекции обмена веществ и роста асцитной карциномы Эрлиха у мышей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Злокачественные новообразования - одна из основных причин смертности в большинстве стран мира; в общей структуре летальности она составляет до 15-20%. По данным ВОЗ заболеваемость различными опухолями колеблется от 150 до 400 случаев на 100 тыс. населения. Широко распространены опухоли и среди животных. Так, у собак они развиваются с частотой 1:20, кошек - 1:100, лошадей - 1:1000 и свиней 1:40000. У крупного рогатого скота и птиц наиболее часто встречаются лейкозы, которые иногда принимают характер эпи.зрошй. Среди овец нередко регистрируются опухоли печени и лимфосаркомы, у свиней - рак почек [8, 83, 144].

Однако, несмотря на важность этой проблемы, лечение злокачественных новообразований все еще разработано недостаточно. Действительно, даже комплексное (химиотерапевтическое, хирургическое, рентгенорадиологическое и др.) лечение опухолей нередко оказывается неэффективным, особенно в терминальных стадиях. Исходя из этого поиск новых лекарственных средств для терапии опухолевой болезни является весьма актуальной проблемой.

В настоящее время достигнуты существенные успехи в химиотерапевти-ческом лечении опухолей. Однако применение лекарственных средств синтетического генеза зачастую приводит к жизненно опасным побочным реакциям, резко нарушает обмен веществ, вызывает интоксикацию организма [114, 135, 136]. В этом отношении лекарственные средства растительного происхождения обладают весьма важными преимуществами. Они имеют широкий спектр действия, практически не токсичны, хорошо переносятся больными, обладают позитивным психотропным эффектом, в основном не имеют побочного действия, более доступны и т.д. Растительные лекарственные средства можно применять длительно, при этом привыкания к ним и кумуляции, как правило, не наступает [24, 203]. Надо подчеркнуть, что наиболее высокоэффективные противоопухолевые препараты (колхицин, колхамин, винбластин, винкристин, это- и тенипо-

зид) были получены из лекарственного сырья растительного происхождения [91].

Недостаточная эффективность лечения злокачественных новообразований лекарственными веществами, в том числе растительными, может быть обусловлена тем, что их поиск, а затем и применение не базируется на патогенетических изменениях, происходящих в опухолевом организме. Для большинства из них неизвестны интимные механизмы действия, что необходимо для адекватного лечения, подбора оптимальных доз и сроков применения. Между тем, как это установлено в последнее время, для клеток злокачественных новообразований и пораженного ими организма характерны существенные особенности метаболизма [147, 150], воздействуя на которые можно прервать или ослабить системное действие опухоли и добиться более высокой эффективности лечения.

Цель исследования состояла в выяснении особенностей метаболизма, оценке влияния лекарственных растений антибластоматозного действия и составленного на их основе сбора на обмен веществ, рост и развитие у мышей ас-цитной карциномы Эрлиха.

Исходя из поставленной цели нами были выдвинуты следующие задачи:

1) выявить особенности изменений некоторых показателей азотистого, углеводного обмена, глюконеогенеза как процесса, у мышей с асцитной карциномой Эрлиха (АКЭ);

2) оценить влияние донника лекарственного, календулы лекарственной, крапивы двудомной, полыни горькой и чистотела большого, а также составленного из них сбора «Неоплант» на сдвиги метаболизма здоровых мышей;

3) изучить влияние указанных лекарственных растений и сбора «Неоплант» на рост и развитие перевивной асцитной карциномы Эрлиха у мышей;

4) изучить параллели и взаимосвязи азотистого, углеводного обмена, глюконеогенеза как процесса, со степенью роста и развития перевивной асцитной

карциномы Эрлиха у мышей под влиянием лекарственных растений и сбора «Неоплант»

Научная новизна. Впервые детально изучено влияние настоев донника лекарственного, календулы лекарственной, крапивы двудомной, полыни горькой и чистотела большого на различные стороны метаболизма здоровых мышей и мышей с асцитной карциномой Эрлиха. В результате установлена зависимость характера и степени изменений обмена веществ у мышей с АКЭ от вида растений и вводимой дозы. Показана реальная возможность коррекции метаболизма опухоленосителей с помощью лекарственных растений, что прямо коррелирует с улучшением общего состояния и приводит к существенному увеличению продолжительности жизни подопытных животных. Впервые рекомендованы методы дополнительной физико-химической оценки настоев растений. Это позволило более дифференцированно оценивать их влияние на функциональные системы организма. Исходя из этих видоспецифических свойств отдельных лекарственных растений и особенностей их метаболического влияния на организм составлен 5-компонентный растительный сбор «Неоплант», позволяющий более тонко и направленно коррегировать отклонения обмена веществ у опухоленосителей.

Теоретическая и практическая значимость. Детально изучено влияние асцитной карциномы Эрлиха на скорость глюконеогенеза, прирост глюкозы глюконеогенного генеза, изменение толерантности периферических тканей к глюкозе у мышей-опухоленосителей. Комплексное изучение углеводного, а также белково-азотистого обмена и изменение активности в крови некоторых ферментов, открывает перспективы дальнейшего изучения патогенеза опухолей и разработки на этой патогенетической основе более эффективного лечения.

Использованные нами новые методы физико-химического анализа настоев растений позволяют адекватно и направленно на основе их биологической ак-

тивности осуществить подбор растений при составлении противоопухолевых сборов.

Впервые, на основе комплексного и многопланового исследования установлено, что настои донника, календулы, крапивы, полыни и чистотела обладают явно выраженным противоопухолевым действием. Эти настои увеличивали продолжительность жизни подопытных животных, уменьшали у них объем асцита и число раковых клеток в нем, показали высокий процент торможения роста опухоли и индекс эффективности лечения.

Впервые на основе тщательно проведенных экспериментальных исследований предложен 5-компонентный растительный сбор «Неоплант», обладающий существенной противоопухолевой активностью и позитивным коррелирующим влиянием на обмен веществ у мышей с асцитной карциномой Эрлиха.

ГЛАВА I. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА В ОПУХОЛЕВОМ ОРГАНИЗМЕ И СПОСОБЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Некоторые современные сведения об изменениях метаболизма в опухолевом организме

Возникновение и развитие злокачественных новообразований приводит к глубоким изменениям гомеостаза [12, 33, 43, 47, 53, 76, 79, 182], что в первую очередь обусловлено системным действием опухоли [148] и в обобщенном виде представлено на рис. 1. Как видно, важнейшей причиной расстройства внутрен- / ней среды организма является успешная конкуренция опухоли с его тканями за жизненно необходимые метаболиты. Инструментом этого служит способность злокачественной опухоли действовать как «ловушка глюкозы» и вызывать в организме постоянную тенденцию к гипогликемии со всеми вытекающими последствиями. Действительно, опухоль создает мощный вакуум для глюкозы в месте своей локализации, который возникает из-за способности раковых клеток потреблять глюкозу со скоростью существенно более высокой, чем нормальные клетки. В результате в опухоли и окружающей среде постоянно поддерживается очень низкий уровень глюкозы [121, 152]. Эта глюкоза, непрерывно насасываемая подобным своеобразным механизмом, обеспечивает не только энергетику, но и интенсивность биосинтетических процессов в опухолевых клетках [28, 32, 96, 189, 192].

Примеров действия опухоли как «ловушки глюкозы» в условиях эксперимента и клиники можно привести множество [26, 140, 153]. Приведем лишь один из них. В.А.Блиновым [23] установлено, что если у здоровых кроликов натощак уровень глюкозы в крови был равен 3,54±0,19 ммоль/л, то через 10, 20 и 30 дней после интратестикулярной перевивки им карциномы Брауна-Пирс он

Гипофункция инсулярного аппарата

Ослабление чувствительности к инсулину

симпатико-адреналовая система

стимулирует

катехс

ламин

мобилизация липидов, гиперлипидемия

жирные кислоты

окисление тканями

Гипогликемическое давление опухоли (хронический стрес-сорный фактор)

опухоль-

жирные кислоты

иммунодепрессии

синтез фибриногена в печени

катаболизм белков мышц

мышечная дистрофия

нарушенный синтез белков мышц

глюкоза

нормогликемия

гипогликемия

Рис.1. Общая схема взаимосвязей расстройств гомеостаза в опухолевом организме (по В.С.Шапоту, 1983)

соответственно снижался до 3,26±0,16, 2,28±0,25 и 2,11±0,16 ммоль/л. Уменьшение содержания глюкозы в крови у опухоленосителей находилось в обратной зависимости от увеличения общей площади распространения опухолевых узлов - к 10-30 дням она возрастала соответственно до 25,1±2,4, 58,9±8,8 и 93,8±4,0 усл. ед. Иными словами, была обнаружена прямая корреляция между размерами опухоли и снижением содержания глюкозы в крови у кроликов с карциномой Брауна-Пирс.

Гипогликемическое действие опухоли вызывает напряжение различных компенсаторно-приспособительных механизмов организма-хозяина. Это, с одной стороны, позволяет несколько восполнять убыль глюкозы, поглощаемой опухолью, а с другой стороны, смягчать последствия ее недостатка. Как известно, одним из основных резервов, стабилизирующих уровень глюкозы в крови, служит гликоген печени и мышц. Установлено, что в опухолевом организме печень значительно обеднена гликогеном. Зависимость содержания гликогена в этом органе от интенсивности роста опухоли зарегистрирована для асцитной гепатомы Зайделя, гепатом Г-27, карциномы Брауна-Пирс, саркомы 180, печени крупного рогатого скота с лейкозами и онкологических больных [52, 59, 74, 140, 158]. Так, уровень гликогена в печени у крыс с опухолью, индуцированной однократным введением 9,10-диметил-1,2-бензантрацена к 7 дню составлял лишь 78% контроля. У крыс с быстрорастущей асцитной гепа-томой Зайделя к 5-му дню после перевивки содержание гликогена в печени уменьшилось на 90%. Кроме того, установлена прямая зависимость между скоростью роста опухоли и количеством гликогена в органах и тканях. Так, у здоровых кроликов содержание гликогена в печени и мышах было 2,96±0,44 и 0,310±0,053 г%, по мере роста неоплазмы оно резко снижалось, составляя на 10, 20 и 30 дни развития карциномы Брауна-Пирс соответственно в печени 0,84±0,34, 0,81±0,14 и 0,16±0,05 г%, а в мышах - 0,333 и 0,031-0,062 г%, полностью исчезая к 30 дню эксперимента [22].

Итак, развитие неоплазмы приводит к значительному истощению запасов гликогена в органах и тканях опухоленосителя. В такой ситуации можно было предположить, что только гликогенолиз как механизм, призванный поддерживать нормогликемию, окажется недостаточным. Действительно, показано, что в опухолевом организме повышается порог чувствительности периферических тканей к углеводам, развивается относительная гипоинсулинемия, возникает дисбаланс в эндокринной системе в сторону преобладания гормонов катаболи-ческого действия, увеличивается содержание неуглеводных предшественников глюкозы и т.д. Иными словами, под влиянием опухоли возникают условия для усиления глюконеогенеза - процесса, интегрирующего обмен белков, жиров, углеводов и являющегося более мощным источником глюкозы, чем гликогенолиз [22, 23,26, 159].

Показано, например, что у здоровых людей, голодавших в течение суток, образуется в среднем 161 мг/кг глюкозы, причем из лактата - 12-20% глюкозы. У онкологических больных при тех же самых условиях синтезируется в среднем 212 мг/кг глюкозы, а за счет рециклизации лактата - приблизительно 23% глюкозы. В тщательно проведенных экспериментах [23, 154] было установлено, что у мышей с саркомой Крокер нормогликемия поддерживается за счет глюконеогенеза, более интенсивного, чем у здоровых мышей. Аналогичная взаимосвязь гликемии и глюконеогенеза наблюдалась у мышей с гепатомой 22 и у крыс с гепатомой Зайделя [148].

Однако, такая коррелятивная связь этих двух процессов характерна не для всех видов опухолей. Так, прогрессирующая гипогликемия у мышей с асцит-ной карциномой Эрлиха (АКЭ) является следствием нестимулированного глюконеогенеза. Это-иоказано, в частности, при изучении скорости синтеза глюкозы из глицина и тирозина у мышей с АКЭ [23, 148]. Следовательно, возможно как минимум два метаболических ответа организма-хозяина на системное действие опухоли. У одних животных (мыши с карциномой Крокера, гепатомой LLA, карциномой 755, крысы с гепатомой Зайделя), несмотря на влияние опу-

холи как мощного гипогликемического фактора, за счет резкой стимуляции скорости глюконеогенеза в печени и корковом слое почек, все время после перевивки поддерживается нормогликемия. У других же животных (мыши с АКЭ, кролики с карциномой Брауна-Пирс) развитие опухоли приводит к глубокой гипогликемии. У таких опухоленосителей скорость глюконеогенеза резко ослаблена, что, видимо, связано с повышением порога чувствительности тканей печени к действию гормонов, в частности, глюкокортикоидов, индуцирующих гликогенез, глюконеогенез и гликогенонеогенез. Кроме того, отмечается, что у опухоленосителей снижается толерантность периферических тканей к глюкозе. В свою очередь, развивающаяся гипогликемия служит недостаточно сильным стимулом для того, чтобы привести в действие сложную цепь процессов, способных обеспечить поддержание нормогликемии [22, 148, 156]. Однако, эти сложные взаимосвязи изучены весьма недостаточно.

Гликогенолиз и усиленный глюконеогенез, казалось бы, компенсируют неблагоприятные последствия все возрастающие потребности растущей опухоли к глюкозе. Однако такого рода компенсация имеет и вторую, негативную для организма, сторону. Так, избыточная продукция глюкокортикоидов, как основных гормонов, усиливающих скорость синтеза глюкозы из неуглеводных соединений, сопровождается распадом белков лимфоидной ткани (селезенки, тимуса и лимфоцитов), оказывает иммунодепрессивное действие, а использование больших количеств аминокислот для процессов глюконеогенеза ограничивает возможность тканей направленно синтезировать собственные белки, что ведет к дистрофии и значительному дисбалансу азотистых соединений [17, 142, 153,154].

В самом деле, у 30-100% больных со злокачественными новообразованиями развивается отрицательный азотистый баланс [18, 142]. Особенно глубокие нарушения в азотистом обмене проявляются у онкологических больных в терминальной стадии и послеоперационном периоде. Так, в частности, у больных при раке желудка и пищевода после операции резко усиливалась печеночная

недостаточность, снижалось содержание белка и резко увеличивалась концентрация мочевины в сыворотке крови [18]. Гипопротеинемия и уменьшение содержания триптофана в крови отмечено у крупного рогатого скота, больного лейкозом [70]. У кроликов с карциномой Брауна-Пирс к 19-26 дню опыта развивался ярко выраженный отрицательный азотистый баланс. В отдельных случаях опухоленосители теряли с мочой за 2 дня до 1,5 г азота, а к концу эксперимента масса кроликов составляла лишь 83,4% исходной [22, 23]. В опытах на мышах с карциномой Эрлиха также установлено, что ткань неоплазмы способна потреблять азот за счет тканей организма-хозяина. Так, через 18 ч после внутрибрюшинного введения 14С-глицина количество метки в белках раковых клеток карциномы Эрлиха была в 2,3-2,5 раза больше, чем в печени, селезенки или тимусе, и в 59 раз больше, чем в мышах [159].

Т.Ш.Шармановым с соавт. [157] установлено, что недостаток в организме метионина и треонина, изменяя метаболический фон организма, оказывает модифицирующее влияние на канцерогенный эффект N-нитрозопиперидина. Имеются данные о резком снижении скорости дезаминирования и синтеза аминокислот в опухолях, а также об обратной зависимости между скоростью роста опухоли и активностью катаболических ферментов аминокислот [189]. Нечи-поренко H.A. с соавт. [94] выявлены следующие особенности измерения белкового обмена и фонда свободных аминокислот у 40 здоровых и 250 больных раком мочевого пузыря. Так, суммарный фонд свободных аминокислот у здоровых людей в крови составил 4227,7±138,9 мкмоль/л, у больных с опухолями II стадии этот показатель имел тенденцию к повышению - 4605,7± 163,3 мкмоль/л, значительно снижаясь к III стадии развития болезни - до 1987,6±89,6 мкмоль/л - дефицит фонда свободных аминокислот составил 53%. Такой недостаток аминокислот являлся основой многих серьезных послеоперационных осложнений.

Полученные данные позволяют заключить, что по мере роста опухоли и достижения ею больших размеров в организме-хозяине развивается отрица-

тельный азотистый баланс. Продукты этого распада в дальнейшем могут использоваться в качестве пластического, а через реакции глюконеогенеза и энергетического, материала. Следовательно, опухоль функционирует в организме не только как ловушка глюкозы, но и как ловушка азота, вызывая дезинтеграцию белкового обмена у животных и людей с опухолями [148]. Однако, этот процесс и, в первую очередь, компенсаторно-приспособительные механизмы, препятствующие развитию в организме опухоленосителей глубокого дисбаланса обмена веществ, изучены еще недостаточно.

При росте опухоли существенно нарушаются многие свойства ферментов. Так, происходит пролонгация их действия, изменяется чувствительность к активаторам и ингибиторам, нарушается сродство ферментов к субстратам и кофакторам [34, 124, 137]. Интенсификация процессов гликолиза и нарушение проницаемости клеточных мембран раковых клеток является причиной усиленной элиминации гликолитических ферментов в межклеточное пространство и кровяное русло. В частности, наблюдается увеличение активности лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) в реакциях восстановления пирувата и перестройка изо-ферментного спектра ЛДГ в сторону медленно мигрирующих фракций. В самом деле, в тканях доброкачественных опухолей молочной железы активность этого фермента не отличалась от нормы (0,51±0,07 МЕ), тогда как в тканях злокачественных опухолей она возрастала в 2,3 раза [68]. Кроме того, корреляционный анализ выявил зависимость частоты и степени повышения активности ЛДГ в сыворотке крови от стадии и размеров опухоли, в частности, это оказалось характерным для нефробластомы и ретинобластомы [85, 205]. Повышение активности ЛДГ ряд авторов связывают с нарушением гликолитических процессов в опухоли и накоплением в них большого количества лактата. Так, у больных раком шейки матки в биопсийном материале концентрация лактата была значительно выше у пациентов с метастазами [141,212].

При лейкозе овец, уже с момента обнаружения этого заболевания, отмечается повышение активности в сыворотке крови ЛДГ с 499,5 до 703,2 МЕ [124].

Аналогичные данные получены и при изучении ретикулосаркоматоза овец [170]. А.Д.Белов с соавт. [13], изучавшие активность ЛДГ у крупного рогатого скота на разных стадиях лейкоза, показали, что с прогрессией заболевания активность ЛДГ имеет тенденцию к увеличению. Причем накопление пировино-градной кислоты тормозит активность ЛДГь тогда как ЛДГ5 наиболее активна при увеличении этого метаболита. При лейкозе овец в сыворотке крови повышалась также активность различных дегидрогеназ: малат-, глутамат- и сукци-натдегидрогеназы [75], при лейкозе крупного рогатого скота, напротив, активность малатдегидрогеназы понижалась [80].

Кроме того, развитие злокачественной опухоли сопровождается изменениями всех звеньев антиоксидантной защиты, в частности изменяется активность ферментов. Установлено, что в тканях различных опухолей (рак легкого, желудка, почки, колоректальные опухоли) активность сукцинатдегидрогеназы снижена в 2-4 раза, каталазы - в 2 раза, активность глутатионпероксидазы, напротив, увеличивается в 3 раза по сравнению с непораженными тканями. Все эти изменения сопровождаются накоплением в тканях опухоли конечных продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малонового диальдегида [179, 186].

Установлена также обратная корреляция между скоростью роста опухоли и активностью катаболических ферментов обмена аминокислот. В частности показано, что у 90% онкологических больных в коже исчезает гистидаза. У животных с перевивными опухолями (АКЭ, гепатома 22а) активность гистидазы в печени снижается в 5-12 раз, а в эпидермисе полностью исчезает. Кроме того, в печени онкологических больных и животных с опухолями подавлен синтез каталазы [17, 18, 101, 102].

Наряду с метаболизмом углеводов и белков в опухолевом организме существенно расстраивается обмен липидов. Для него характерна усиленная мобилизация липидов из жировых депо и мышц, изменение их синтеза, что проявляется в виде гипертриглицеридемии, снижении концентрации липопротеинов

высокой плотности в крови и др. [72, 162]. В.АЛекулаев с соавторами [1] установили значительную стимуляцию кетогенеза у животных с экспериментальными опухолями. Так, у крыс с гепатомой 27, даже на начальных этапах развития опухоли, уровень кетоновых тел в крови был более чем в 4 раза выше, чем у здоровых животных. Причем, гиперкетонемия прямо зависела от размеров опухоли. У крыс с этим же штаммом опухоли уровень неэстерифицированных жирных кислот был в 1,5 раза выше, чем у здоровых животных. Стимуляция липолиза наблюдалась и у крыс с гепатомой 27. Усиленный липолиз сопровождался возрастанием в крови содержания глицерина, который активно включается в процессы глюконеогенеза. По мнению авторов, стимулированный липолиз и кетогенез в организме-опухоленосителе являются, прежде всего отражением стрессорного воздействия неоплазмы на гомеостатические системы организма. Причем, повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот и кетоновых тел в крови проявляется уже тогда, когда масса опухоли составляет всего 0,005-0,02% от веса тела [1, 156]. Причины дислипидемии при раке могут быть весьма различны [128].

Итак, системное действие опухоли на организм проявляется сложной и пока еще недостаточно понятной совокупностью взаимозависимых нарушений углеводного, белкового и липидного обмена, дезинтеграцией работы ферментов и расстройством энергетического гомеостаза. Эти глубокие и многосторонние изменения метаболизма нуждаются в дальнейшем углубленном изучении и в то же время обосновывают необходимость комплексного подхода к терапии злокачественных новообразований, которая должна базироваться, в том числе и на коррекции обмена веществ в организме опухоленосителей.

1.2. Изменения роста и развития опухоли под влиянием лекарственных средств

1.2.1. Химиотерапевтические препараты

Многообразие клинических проявлений при онкологических заболеваниях, обусловленное биологическими свойствами опухоли, затрудняет выбор оптимальных методов лечения. В настоящее время лечение больных злокачественными новообразованиями хотя и считается комплексным (хирургическое, лучевое, химиотерапевтическое и др.), однако направлено, главным образом, на основной очаг - опухоль и ее метастазы. Подобная терапия в значительной степени имеет паллиативный характер. В то же время проблема воздействия лекарственных средств не только на рост, развитие опухоли, но и организм хозяина, разработана недостаточно. Между тем, не возникает сомнений в том, что существует прямая связь между возникновением, развитием опухоли и соответствующими «бластомогенно» индуцированными изменениями всех тканей, систем и органов. В связи с этим, особый интерес представляют лекарственные вещества, не только изменяющие метаболизм в опухолевой клетке, но и нормализующие обмен веществ в целом организме [103, 104, 151, 185, 199, 225].

Так, основываясь на способности опухоли усиленно потреблять глюкозу, был разработан метод избирательной сенсибилизации ее к повреждающему воздействию с помощью высокой гипергликемии [63, 64, 109, 204, 215]. Как известно, незначительная гипергликемия, как правило, стимулирует рост опухоли, в первую очередь, видимо за счет хорошего обеспечения ее клеток энергетическим материалом [100]. Действительно [33, 82], существует определенная зависимость между пролиферативной активностью опухолевых клеток и степенью утилизации ими субстратов, служащих предшественниками макроэр-гических соединении. В то же время при очень высокой гипергликемии и за счет резко стимулированного гликолиза, в опухолевых клетках образуется из-

быток лактата, который снижает рН среды, нарушает микроциркуляцию и способствует некрозу бластомы. Эти данные получены в исследованиях, проведенных как in vitro, так и in vivo [67, 96, 124]. В частности, Р.Е.Кавецким с сотр. [67] установлено, что внутривенное введение 20% раствора глюкозы крысам с карциномой Герена, снижает к 3-му часу рН в опухолевой ткани с 6,82 до 5,69. Аналогичные данные представлены также и другими авторами [207]. Причем, здоровые ткани подобную реакцию на избыток глюкозы не проявляют [149], и гиперлактацидемия быстро нейтрализуется буферными системами крови и тканей [109]. С.Н.Осинский и др. [99], проанализировав кинетику активности некоторых ферментов гликолиза в перевивной карциноме Герена при разных дозах введения глюкозы установил, что активность ЛДГ полностью исчезала уже при рН 6,9. Активность гексокиназы в ткани опухоли при рН 6,0 падала в 20-30 раз, а при рН 5,5 была равной нулю; при снижении рН с 7,6 до 5,5 активность глюкозо-6-фосфатазы снижалась в 13,5-36,2 раза. Несомненно, что указанные изменения ферментов дискоординируют обменные процессы в опухолевой клетке, что приводит к торможению ее роста и развития [134, 163, 164].

Н.Н.Александров и сотр. [109], Ю.Н.Истомин и др. [66] оценивали степень влияния гипергликемии на опухоль по морфологическим изменениям клеток. Оказалось, что повышение уровня глюкозы в крови до 24,0-30,5 ммоль/л вызывало дискомплексацию тканей, приводило к массивному отеку промежуточной и центральной зон опухоли. Через 48 ч 90% тканевых и клеточных структур опухолевой ткани были повреждены. Причем в клетках опухоли после гипергликемии почти полностью исчезала РНК и была значительно ослаблена реакция, проявляющая ДНК.

Принято считать, что высокая гипергликемия существенно увеличивает количественные различия между злокачественными и нормальными клетками. Это обосновывает необходимость разработки иных подходов для лечения злокачественных новообразований. В самом деле, установлено, что искусственная

гипергликемия является мощным адъювантом лучевой терапии и химиотерапии злокачественных новообразований [161]. Так, по данным Р.Е.Кавецкого [67], применение бензотэфа в сочетании с 2-часовой гипергликемией продлевало жизнь кроликов с интертестикулярно перевитой карциномой Брауна-Пирс на 9-10 дней по сравнению с животными, которым вводили только бензотэф. Е.А.Пешкова [107] рассматривает кратковременную высокую гипергликемию как модифицирующий агент, избирательно повышающий чувствительность опухоли не только к лучевому воздействию, но и ингибирующий пострадиационную репарацию опухолевых клеток. Наконец, глюкоза обладает азотсбере-гающим действием, что весьма важно для организма, который под влиянием опухоли имеет постоянную тенденцию к усилению катаболических процессов [22, 148, 191].

В основе механизма большинства противоопухолевых препаратов лежит их способность подавлять синтез ДНК в злокачественных клетках. Кроме того, эти препараты могут влиять на углеводный и белковый обмен в опухолевых тканях, существенно его расстраивая. Так, было установлено, что при введении крысам с опухолью головного мозга саркозинамидхлорэтилнитрозомочевины, достоверное уменьшение размеров опухоли прямо коррелировало со снижением утилизации глюкозы опухолевой тканью [192, 216]. Препарат диналин в опытах in vitro ингибировал транспорт аминокислот и нарушал обмен белка в клетках рака толстой кишки [211].

Исходя из сдвигов углеводного и липидного обменов в опухолевом организме, а также учитывая их некоторую общность с другими патологическими состояниями, В.М.Дильман и др. [54] предложили в качестве одного из компонентов комплексного лечения введение антидиабетических и гиполипидемиче-ских средств. Они показали, что фенформин, нормализуя углеводный обмен в организме, тормозил развитие опухоли молочных желез у крыс, вызванной нитрозометилмочевиной. Гиполипидемическое средство мисклерон, хотя и не влияло на частоту возникновения опухолевых узлов в кишечнике у крыс, вы-

званных метилгидразином, но существенно тормозил их дальнейший рост [19]. В клинических условиях мисклерон используется для коррекции нарушений жирового обмена у онкологических больных, страдающих раком кишечника [97].

В качестве примера ферментной терапии злокачественных новообразований следует упомянуть об аспарагиназе. Этот фермент в иммобилизованной форме способен разрушать аспарагин, который жизненно необходим для роста и развития некоторых лейкозных клеток [91, 110]. Японскими учеными установлено, что подкожная инъекция крысам супероксиддисмутазы после имплантации фибросаркомы КМТ-17 приводит к подавлению роста опухоли, а однократная инъекция этого фермента перед имплантацией - к увеличению продолжительности жизни подопытных животных [209].

Особое внимание в лечении опухолей привлекают антиметаболиты - вещества, близкие по своей химической структуре продуктам обмена веществ, однако ингибирующие их превращения и физиологическую активность. В настоящее время большой практический интерес представляет метотрексат - антагонист фолиевой кислоты; меркаптопурин и 6-тиогуанин - антагонисты пурина; фторурацил (фторофур и цитарабин) - аналоги пиримидина. В общем виде цитостатическое действие всех этих препаратов связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Так, метотрексат ингибирует активность фосфатре-дуктазы. В результате этого не образуется тетрагидрофолиевая кислота, которая участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот. Противоопухолевая активность фторурацила и его аналогов обусловлена их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы тимидинсинтетазы [91]. Одновременно с поисками противоопухолевых препаратов среди антиметаболитов обмена нуклеиновых кислот уже давно возникла идея лечебного воздействия на белковый обмен злокачественных опухолей с помощью производных аминокислот. В частности обнаружено, что 3-тиенил-й£/-аланин, являющийся антагонистом фе-нилаланина, тормозит рост перевивных опухолей (крысиной саркомы Йенсена,

карциносаркомы Уокера и др.). К производным аминокислот, оказывающих ингибирующее действие на рост опухолей животных, относятся 3-фтортирозин, N-фторацетилфенилаланин, N-дихлор-б/, /-серин и др. [78].

Как известно, важнейшую роль в обмене веществ играют витамины, многие из которых входят в состав коферментов. Значительное внимание исследователей привлекает витамин Е, являющийся природным антиоксидантом. Показана способность витамина Е уменьшать частоту развития опухолей головного мозга у крыс под действием нитрозоэтилмочевины [37]. В культуре клеток BL6 злокачественной меланомы показано, что внесение витамина Е в концентрации 5-10 мкг/мл ведет к угнетению пролиферации злокачественных клеток [202]. Установлено, что аскорбиновая кислота обладает как антиканцерогенным, так и противоопухолевым эффектом, а также усиливает в опытах in vivo эффективность цитостатиков [14, 223]. Указанные витамины проявляют синергизм в противоопухолевой активности [93]. Представление о возможном предупреждении рака с помощью длительного приема ретиноидов (Р-каротина), сложившееся в результате эпидемиологических исследований, в которых показана меньшая частота рака у людей, употребляющих овощи и фрукты, богатые ретиноидами, было недавно опровергнуто. В трех крупнейших исследованиях, проводимых в США и Финляндии, включающих несколько десятков тысяч людей, установлено, что длительный регулярный прием p-каротина не только не уменьшает риск возникновения рака, но и увеличивает частоту заболеваний раком легкого [220]. Показано, что витамины группы В (РР и Вб) препятствуют канцерогенезу у мышей, если индуктором является прокарбазин [57]. Согласно экспериментальным исследованиям Н.Я.Дзюбко [51], комплекс витаминов Вь В2, В6, РР, В12 хотя и не влиял существенно на рост опухолей, но уменьшал побочные эффекты облучения и улучшал антитоксическую функцию печени.

Подчеркнем, что коррекция различных функций и обменных процессов в опухолевом организме представляется весьма актуальной проблемой, которой,

однако, уделяется еще недостаточно внимания. Дело в том, что в настоящее время клиницисты уделяют особое внимание применению химиопрепаратов прямого повреждающего действия на опухолевые клетки. При этом, однако, как бы в стороне остается организм хозяина. Между тем, указанные противоопухолевые препараты весьма токсичны и обладают рядом негативных побочных явлений, что затрудняет их применение. К побочным эффектам современных химиопрепаратов относят их местнораздражающее действие (флебиты, дерматиты и пр.), системные осложнения (миелодепрессия, нарушение функции печени, почек и др. органов, иммунодепрессивное действие и пр.). К факторам, повышающим опасность осложнений в процессе химиотерапии, относятся пожилой возраст, истощение больных, гипопротеинемия, нарушения водно-электролитного обмена, выраженные нарушения функции печени, почек, истощение режимов кроветворения в результате курсов химиотерапии, лучевой терапии или хронической инфекции [114].

Все это обуславливает необходимость поиска новых средств для терапии опухолей, которые бы не только оказывали явно выраженное противоопухолевое действие, но и коррегировали нарушенные функции и обменные процессы, повышали общую резистентность организма к развитию неоплазмы. Несомненный интерес в этом плане представляют лекарственные растения.

1.2.2. Лекарственные растительные средства

В современной терапии рака особое место занимают вещества природного, в частности, растительного происхождения. Они обладают широким диапазоном действия: регуляция обмена веществ, активация системы естественной резистентности организма, цитостатическое действие и др. Для них характерны незначительные побочные эффекты, возможность длительного применения без явно выраженного привыкания и кумуляции и т.д.

Препараты растительного происхождения по способу воздействия можно условно разделить на несколько групп: 1) профилактического действия, т.е. предупреждающие развитие онкологических заболеваний; 2) препараты, обладающие непосредственно цитотоксическим эффектом; 3) снижающие токсичность и повышающие активность синтетических цитостатиков; 4) воздействующие на активность1 защитных систем организма и повышающие естественную резистентность: иммунную, антиоксидантную и др.; 5) препараты, оказывающие противоопухолевое действие; они изменяют обменные процессы как в самой опухоли, так и в организме опухоленосителя [10, 11, 65, 81, 123, 160, 180, 199].

В последнее время в клинической практике особенно успешно используются препараты, изготовленные на основе алкалоидов, выделенных из растения безвременник великолепный семейства лилейных - колхицин и колхамин. Широкую известность получили винбластин и винкристин, являющиеся кариокла- ' стическими ядами и выделенные из растения барвинок розовый, семейства кутровых. Все больше исследований посвящается изучению этопозида и тени-позида - синтетических производных подофиллотоксинов, выделенных из корневищ с корнями подофилла щитовидного, семейства барбарисовых. Для них характерно торможение клеточного деления. К веществам природного происхождения относится и паклитаксел, выделенный из коры тисового дерева [91, 114].

Поиск активных противоопухолевых препаратов среди веществ растительного происхождения никогда не прекращается. Исследования ведутся в нескольких направлениях. Одно из них связано с детальным скринингом всех растений данной местности. Например, в США ежегодно проводятся испытания сотен различных экстрактов и постоянный отбор тех, которые обнаруживают даже незначительную антибластомную активность. Так, установлено, что из 1500 исследованных растений лишь 4,5% подавляют рост рака молочной железы у мышей. В этом отношении наиболее перспективными признаны бо-

лиголов, астрагал, мята, опунция и др. Группа японских ученых, изучавших воздействие 220 видов лекарственных растений на крыс с саркомой Йошида, установила, что около 34% растений обладают некоторым цитотоксическим действием. Наиболее высокая противоопухолевая активность обнаружена у растений из семейства аралиевых, лютиковых и розоцветных [197, 217]. Dr Chang Mingi [171] описано 236 видов растений, эффективных как в профилактике, так и лечении онкологических заболеваний.

Серьезная и глубокая в этом отношении работа проводится отечественны- ' ми учеными. Уже известно о 72 растениях, перспективных для лечения онкологических заболеваний. Это аконит, болиголов, зверобой, молочай, календула, омела, подорожник, полынь, чистотел, а также лук, чеснок, морковь, свекла и ДР. [Ю, 95].

Нельзя отрицать и опыт народной медицины. Так, еще до открытия Америки аборигены применяли для лечения наружных опухолей листья папайи. В настоящее время из этого растения выделен протеолитический фермент папа-ин, используемый в онкологической практике [39]. Барвинок для лечения рака использовали друиды, а подофилл, как противоопухолевое растение, был известен китайской медицине более 2000 лет назад. Всего же, по мнению Hartwell J.L. [187, 188], народной медицине известно не менее 1400 видов лекарственных растений противоопухолевого действия.

Важную информацию в этом отношении представляют эпидемиологические и статистические исследования. Показано, что среди жителей о.Окинава, где шире, чем в других регионах Японии используют в пищу и для лечения алоэ и полынь, значительно ниже смертность от злокачественных опухолей, в т.ч. желудочно-кишечного тракта [210]. В Шанхае, у китайцев, регулярно употребляющих большое количество зеленого чая, реже регистрируется рак пищевода: у мужчин на 20%, у женщин - на 50% [227]. Эти данные подтверждены другими исследованиями [15, 194].

Исследованиями Пашинского В.Г. с сотр. [34] установлено, что настои будры и почек березы, вводимые per os, существенно замедляют темп роста карциномы легких Льюиса у мышей СВАхС58В1/6. В то же время сок алоэ, настойки цольши, календулы, аконита, сиропа алоэ с железом, бефунгин, настой крапивы способствовали снижению интенсивности метастазирования. Указанные растения ингибировали развитие лейкоза у мышей, индуцированного бен-зпиреном. Сок подорожника в дозе 5 мл/кг тормозил рост карциномы легких Льюиса на 70% и замедлял метастазирование [58]. Эти эффекты сока подорожника, видимо, связаны с увеличением общего числа макрофагов и повышением активности клеток-киллеров. Противоопухолевая активность обнаружена у отваров и мазей из цветков лабазника вязолистного [2], эфирных масел розмарина, розы, герани, полыни, корицы и гвоздики [102, 208]. Высокая антиканцерогенная активность свойственна для сои, капусты, имбиря, солодки [176].

Как известно, научный подход к изучению противоопухолевого действия растительного сырья разрабатывается сравнительно недавно. Поэтому такие данные не только малочисленны, но и в значительной степени противоречивы. Это связано с использованием разных растений, доз, способов введения лекарственных форм, изготовленных из них и др. Кроме того, опыты проводились на разных видах животных, с разными штаммами опухолей, полученные результаты оценивались не унифицированно и т.д. Так, опухоль НК-ЛИ, перевитая мышам, оказалась нечувствительной к настоям тысячелистника, почек березы, зверобоя, медуницы, подмаренника, звездчатки, вводимых внутрижелудочно в течение 8 дней. В то же время препараты из этих растений тормозили на 3570% рост саркомы 180, способствовали восстановлению содержания эритроцитов и лейкоцитов, снижали проявления анемии и пр. [119]. Весьма существенно, что растительные препараты сравнительно легко изменяют количественные, но не морфологические параметры канцерогенеза [35, 108].

Второе направление базируется на методе филогенетического родства. При этом особое внимание уделяется тем родам и семействам, среди которых

уже обнаружены растения, активные в фармакологическом отношении. По некоторым данным свыше 60% растений приходится на 6 семейств: сложноцветные, зонтичные, губоцветные, бобовые, тыквенные, бурачниковые, лилейные [10, 27,41].

Принцип биологического родства взаимосвязан с химическим составом растений. Четкие представления об их химическом строении позволяют ускорить поиск новых лекарственных растений, обладающих противоопухолевой активностью. Здесь следует подчеркнуть, что многие современные данные согласуются с данными, полученными ранее народной медициной. Так, на Руси наиболее употребляемыми для лечения раковых заболеваний являлись растения, богатые эфирными маслами и алкалоидами [27, 115, 196]. В Армении отдавали предпочтение алкалоидо- и глюкозидоносителям [32]. Интересны сведения о содержании различных соединений в астениях, которые по данным китайской народной медицины обладают противоопухолевым действием. В таких растениях глюкозидов содержится 61,1%, сапонинов - 50%, алкалоидов - 5,5%, дубильных веществ - 5,5%, антрахинонов - 2,7% [88, 89].

Наибольшее содержание алкалоидов обнаружено в растениях семейства барбарисовых. Издавна в Китае кору и древесину барбариса амурского использовали как противораковое средство; препарат же из корней считали эффективным при карциноме легких и прямой кишки [143]. M.Mollow [197] обнаружили способность алкалоида берберина тормозить на 70% синтез белка. Китайскими учеными установлено, что этот же алкалоид нарушает клеточный цикл и структуру ДНК в культуре опухолевых клеток [173]. Другим растением, содержащим большое количество алкалоидов, является чистотел большой из семейства маковых, корни которого содержат 1,9-4,14, а трава - до 1,87% алкалоидов [29]. Е.Н.Амосовой с соавт. [60] в экспериментах на мышах с карциномой легкого установлено, что внутрижелудочное введение спиртового экстракта чистотела уменьшает по сравнению с контролем массу опухоли в 2 раза, число метастазов - в 5 раз и площадь их с 4,47 до 0,26 мм2. Показано успешное

лечение опухолей различной этиологии у людей препаратом, созданным на основе алкалоидов чистотела большого и тиофосфорной кислоты. Указанный препарат, кроме того, оказался нетоксичным иммуностимулятором, индуцирующим продукцию Т-лимфоцитов и обладающим антиаллергенным действием [178, 183, 184, 195, 201]. В опытах на мышах и крысах установлено, что введение 2% настойки аконита Чекановского семейства лютиковых, в разных дозах приводило к торможению роста саркомы 180 на 71-78%, продлевало жизнь мышей на 71%, а у 20% из них наблюдалась полная регрессия опухоли. Под влиянием этой настойки тормозился также рост карциномы Эрлиха на 56% и меланомы В-16 - на 5 8% [ 108].

Из многих видов бурых водорослей выделены полисахаридные комплексы, содержащие большое количество L-фукозы и препятствующие развитию лейкоза мышей. Именно фукоиданы, комплексные полисахаридные фракции, обладают противоопухолевой активностью, ибо показана прямая зависимость между их антиметастатическим эффектом , и способностью ингибировать эн-догликозидазную активность опухолевых клеток, за счет которой происходит их эмиграция в непораженные ткани [20, 175, 180]. Известно, что отдельные сорта кукурузы также тормозят рост мышиной карциномы Эрлиха. Видимо подобное ингибирующее действие также обуславливают полисахариды. Действительно, например, гемицеллюлоза, изолированная из подсолнечника, угнетает рост саркомы 180 на 29,2%, из сосны обыкновенной - на 9,6%, а из пшеничной соломы - на 96,6% [200].

Весьма перспективной в лечении онкологических заболеваний может быть полынь. Противоопухолевый эффект обусловлен соединениями флавоновой природы [120, 145, 222]. Т.В.Раховской с соавт. [120] на основе полыни метельчатой, цитварной, лессинговидной получен ряд препаратов, содержащих флавоноиды, фенолокислоты и бензольные фракции. Они на 50-70% тормозили у мышей рост карциномы Эрлиха, аденокарциномы молочной железы, саркомы 37 и карциносаркомы Уокера. Внутрижелудочное введение мышам на-

стойки полыни горькой в дозе 2 мл/кг тормозило развитие саркомы легкого на 20%, карциномы Эрлиха - на 32%, меланом - на 26%. Интересно, что предварительное введение (за 14 дней до перевивки карциномы Льюиса) настойки препятствовало образованию метастазов у 85% животных. Кроме того, препарат усиливал антибластомную активность цитостатиков. Так, полынь, вводимая с 5-фторурацилом, препятствовала перевивке карциномы Эрлиха, тогда как только 5-фторурацил подобный эффект вызывал только у 57% животных [46]. Экстракт родиолы розовой и флавоноиды шлемника байкальского также существенно усиливают антиметастатическое действие цитостатиков [38, 50, 131, 138, 139]. Антибластомные свойства флавоноидов связаны, вероятно, с наличием в их молекулах 6-метоксизаместителя [224].

Экспериментально установлено, что противоопухолевой активностью обладают липиды, выделенные из корней и корневищ морозника абхазского [84]. п-Кумариновая кислота томатов и эллагиновая кислота клубники и винограда дезактивируют действие канцерогенов и замедляют прогрессию опухоли [161]. Из растений, используемых китайской медициной, выделены полифенольные компоненты, нарушающие клеточный рост неоплазмы [230]. Цитотоксическая активность этих растений обусловлена входящими в их состав кумаринами, флавоноидами, сапонинами [181].

На наш взгляд, более обоснованно мнение исследователей, которые противоопухолевую активность связывают не с тем или иным, но одним соединением, а с комплексом биологически активных веществ (БАВ), генетически присущих растению [42]. Действительно, биологическая активность календулы и препаратов, разработанных на ее основе, обусловлена совокупностью входящих в ее состав 15 видов каротиноидов, флавоноидов и кумаринов [73]. Видимо, за счет этого комплекса БАВ настойка календулы снижала в 2 раза массу карциномы легких у мышей и замедляла метастазирование [60].

Сравнительно давно внимание исследователей привлекает крапива двудомная. Водный настой ее при внутрижелудочном введении в дозе 2 мл/кг

умеренно тормозит (на 33-51%) рост опухоли у мышей и крыс. Однако, настой крапивы в дозах 5-20 мл/кг, напротив, стимулировал рост опухоли, в частности саркомы 180 на 68% [68]. В других исследованиях подчеркивается, что отвар крапивы и настойка полыни обладают существенным антиметастатическим эффектом у мышей с различными перевивными опухолями [125]. Однако, имеются и другие данные. Так, настой крапивы не стимулировал рост карциномы Эрлиха только у самок, но не самцов. Отсюда следует, видимо, гормоно-зависимое действие указанного настоя. Таких примеров можно привести много [116, 117].

Прогрессирующий рост опухоли многие исследователи связывают с развивающимся иммунодефицитным состоянием организма [106]. Это явилось обоснованием для модуляции иммунитета различными, в том числе и растительными лекарственными средствами. Установлено, что противоопухолевое действие большинства полисахаридов, выделенных из растений, реализуется через иммунную систему. В частности, экспериментально показана способность некоторых полисахаридов активировать эффекторные клетки, отвечающие за резистентность организма. Это характерно, например, для полисахаридов, выделенных из маклюры оранжевой, девясила высокого и ворсянки шерстистой [226]. Среди иммуномодуляторов, которые могут быть использованы для полихимиотерапии рака, высокой активностью обладает растительный полисахарид палюстран, полученный в ОНЦ РАМН. Установлено, что палюстран тормозит рост штамма рака легкого человека PJT-16 на 60% [36]. Подобным же действием обладает и полисахарид из корней редьки [190] и дрожжевой полисахарид маннан. Маннан, кроме того, усиливает лечебные и снижает побочные эффекты химиотерапии [111]. Полисахариды из донника лекарственного оказывают существенное иммунокоррегирующее, антианемическое и адаптоген-ное действие [28, 61]. В экспериментах in vitro на модели опухоли 3LL установлено дозозависимое ингибирующее действие антибиотика астерина, выделенного из растений семейства сложноцветных. В ряде случаев астерин вызы-

вал полную регрессию опухоли. Механизм действия астерина связывают с его цитотоксическими эффектами и со способностью повышать защитно-компенсаторные свойства организма, в частности активировать систему иммунитета [62].

При опухолях существенно изменяется антиоксидантная система. Действительно, повышение антиоксидантного статуса больных раком желудка под влиянием отваров золотого корня, марьина корня, корня солодки, листа подорожника, бадана, чистотела, тысячелистника, проявлялось в виде улучшения общего состояния, нормализации ряда важных клинических показателей, увеличения продолжительности жизни [77]. Довольно много сведений о противоопухолевом действии таких растений-адаптогенов, как женьшень [3] и родиола розовая [49, 50].

Особый интерес представляют препараты растительного происхождения, которые улучшают реабилитацию больных после лучевой терапии и хирургического вмешательства. К ним относятся сбор из листьев крапивы двудомной, цветков липы, василька и бузины черной, корневища змеевика, березовых почек и плодов можжевельника, а также смесь экстрактов цветков календулы лекарственной, листьев грецкого ореха и корней окопника лекарственного [87, 129].

Важным механизмом противоопухолевого действия является способность многих растений и препаратов, созданных на их основе, ингибировать клеточный цикл в клетках злокачественных новообразований [167]. Показано, что после внутрижелудочного введения мышам экстрактов из растений Багаса аэоса в дозах 10-20 мг ежедневно в течение 9 дней у них существенно тормозится рост асцитных и солидных опухолей [221]. По мнению исследователей, это обусловлено способностью экстрактов ингибировать синтез ДНК в клетках опухолей. Многие растения способны существенно влиять на обмен веществ а опухолевой клетке. Так, установлено, что из 23 исследованных растений 5 ингиби-ровали, а 6 значительно активировали транспорт глюкозы в клетках асцитной

опухоли Эрлиха [198]. Показано, что тревидин, выделенный из семян растения с одноименным названием, способен ингибировать синтез белка в опухолевой клетке. Видимо поэтому тревидин в концентрации 1 мкг/мл на 90% тормозил рост клеток, выделенных из опухоли человека, а в условиях in vivo значительно увеличивал среднюю продолжительность жизни в 2,0-2,9 раза [228].

В последнее время появилось достаточное количество сведений о многокомпонентных препаратах растительного происхождения, у которых обнаружено хотя бы минимальное противоопухолевое действие. Одним из таких препаратов является «Фитолон». Он представляет собой спиртовую вытяжку медных производных хлорофилла, обладает антиоксидантной и иммуномодули-рующей активностью, предназначен для применения среди лиц, имеющих контакт с канцерогенными веществами [132]. Считают, что развитие как злокачественных, так и доброкачественных опухолей кишечника и половых желез у человека тормозит «Кламин», содержащий концентрат ламинарии в таблетиро-ванной форме [130]. Экстракт лабазника шестилепестного увеличивает продолжительность жизни животных с карциномой Эрлиха на 61-67% и задерживает рост опухоли на 45-48% [71]. Противоопухолевой активностью обладает также экстракт из корней и корневищ девясила высокого [128]. Показано, что антиметастатическая активность экстрактов из клубней стахиса не ниже эффективности циклофосфамида, однако стахис менее токсичен [112]. В качестве противоопухолевого средства предлагается масляная вытяжка из мякоти плодов шиповника, содержащая в большом количестве каротиноиды, токоферолы и линолевую кислоту [113], бефунгин - экстракт чаги [127], а также средство, получаемое из зеленой коры, листовых почек черемухи с добавлением черемуховой чаги [4]. Как отмечалось ранее, при онкологических заболеваниях у людей и при развитии опухолей у животных возникают разнообразные глубокие метаболические сдвиги, являющиеся следствием сложного взаимодействия опухоли и организма. Подобные представления являются веским основанием для предположения о том, что те сборы лекарственных растений окажутся бо-

лее эффективными, монокомпоненты которых должны быть синергичны [90, 146].

Наиболее часто среди растений, включаемых в сборы для лечения предраковых заболеваний, упоминаются подорожник большой, зверобой продырявленный, календула лекарственная, аир болотный и ромашка аптечная. В сборы, предлагаемые для лечения злокачественных опухолей включены аир болотный, чистотел большой, донник лекарственный, хвощ полевой, аконит ядовитый, пеон декоративный и др. [24].

О.Л.Воронова с соавт. [40] в экспериментах на мышах и крысах с саркомой Крокера, асцитной опухолью НК-ЛИ, лимфосаркомой Плисса показала, что композиция из чаги, алоэ, сока подорожника, полыни, почек березы не только обладает значительным антибластомным эффектом, но и снижает токсические свойства 5-фторурацила, сарколизина и циклофосфана. Наряду с этим отмечено позитивное влияние сбора на кроветворные органы и хромосомный аппарат клеток костного мозга экспериментальных животных. Некоторые сборы содержат очень большое количество лекарственных растений. Так, известен сбор, который обладает высокой противоопухолевой активностью, повышает иммунный статус организма, снижает токсичность и побочные явления синтетических цитостатиков. Он представляет собой комплекс из двух настоек и отвара, в состав которых входят корень дягиля и аира, трава эфедры и подорожника, корень переступеня и сабельника, чага, багульник, зверобой, бессмертник, календула, спорыш, хвощ, корень девясила, листья черники, цикорий, плоды шиповника и пчелиный мед [30].

Своеобразны по составу сборы, изготовленные в Китае [229]. Так, в состав одного из них входят цветы хризантемы, корень солодки и женьшень. Этот сбор эффективен в терапии предраковых состояний, он улучшает гематологические и биохимические показатели у 95,5% больных [230]. Антиметастатическое и снижающее побочное действие химиотерапии оказывает средство, состоящее из экстрактов женьшеня, каротина, витаминов С и Е, а также 18 ами-

нокислот [193]. В 1994 году было сообщено о препарате 9405, перспективном для профилактики и лечения различных форм злокачественных новообразований. 9405 стимулирует лимфобластогенез и устраняет негативные эффекты химиотерапии. Кроме того, он снижает в крови у онкологических больных уровень мочевины и повышает содержание белка. Основными компонентами препарата являются корни астрагала, шалфея, цитрусовые, а также витамины С и Е [218].

Однако не всегда сборы оказываются более эффективными, чем их монокомпоненты. Так, не оправдал надежд исследователей сбор, составленный из чистотела, календулы, чаги, подорожника и маклеи. Действительно, он не препятствовал уменьшению площади распространения карциномы Эрлиха у мышей. Тогда как каждое лекарственное растение в отдельности обладало явно выраженной антиметастатической активностью. По-видимому неэффективность сбора была обусловлена конкурентными взаимоотношениями лекарственных растений между собой, тонкими химическими взаимодействиями их составных частей, в результате чего образовывались соединения, не обладающие противоопухолевой активностью [60].

Из изложенного выше следует, что перечень отдельных лекарственных растений, олиго- и поликомпонентных сборов, используемых для профилактики и лечения злокачественных новообразований весьма широк и разнообразен, чего нельзя сказать об их терапевтической эффективности. Это обусловлено, главным образом, недостаточной изученностью их физико-химических свойств, возможностей сочетания лекарственных растений в сборах и особенно влияния на метаболизм организма. В самом деле, известно лишь несколько работ, в которых оценивалось влияние лекарственных растений на обменные процессы в организме здоровых животных и опухоленосителей. Так, В.Г.Беспалова с соавт. [3] установили, что настойка женьшеня повышает в крови здоровых крыс уровень инсулина в 1,8 раза. Интересно, что при этом у них не изменялась концентрация глюкозы, тогда как содержание триглицеридов и

холестерина, напротив, снижалось в 2,0-2,5 раза. Вместе с тем И.А.Артемьева с соавт. [5] не выявили существенного влияния сока подорожника и настойки подмаренника на уровень глюкозы в крови, коэффициент лактат/пируват у крыс с лимфосаркомой Плисса. Установлено, что представитель класса кума-ринов - эскулетин, выделенный из многих растений, является ингибитором ксантиноксидазы, повышенное содержание которой обнаружено в опухолях головного мозга [172].

Эти и некоторые другие данные позволяют считать, что а) лекарственные растения могут существенно изменять обмен веществ в норме и при различных патологиях; б) в отечественной и зарубежной литературе весьма недостаточно сведений о влиянии лекарственных растений на метаболизм мажорных и минорных соединений организма; в) разработка этой проблемы является особенно актуальной при злокачественных новообразованиях, для которых характерна глубокая стабилизация различных звеньев гомеостаза.

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Буршина, Светлана Николаевна

выводы

1. После перевивки асцитной карциномы Эрлиха у мышей развиваются значительные нарушения метаболизма: возникает глубокая гипопротеинемия и гипогликемия, тормозится синтез глюкозы из глицерина, увеличивается толерантность периферических тканей к углеводам, снижается в сыворотке крови активность аспартатаминотрансферазы и каталазы при одновременном повышении активности аланинаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы.

2. Апробированные дополнительные физико-химические методы (рефракция, относительная вязкость, рН и буферная емкость) оценки качества настоев лекарственных растений позволили выявить прямую корреляцию между указанными показателями, видом лекарственного растения и концентрацией изготовленных из них настоев.

3. Установлено, что под влиянием настоев донника лекарственного, календулы лекарственной, крапивы двудомной, полыни горькой, чистотела большого, а также своеобразно составленного из них сбора «Неоплант» у здоровых мышей развиваются изменения белково-азотистого обмена. У них снижается содержание белка в крови, усиливается мочевинообразовательная функция печени, повышается активность аспартатаминотрансферазы, а аланинаминотрансферазы лишь под влиянием настоев полыни и 25% настоев сбора, снижается активность каталазы после введения настоев чистотела.

4. Впервые показано, что у здоровых мышей настои лекарственных растений статистически достоверно повышают содержание глюкозы в крови и изменяют динамику гликемических кривых после нагрузки глицерином. У этих мышей настои полыни и сбора «Неоплант» усиливают скорость синтеза глюкозы из неуглеводных соединений, а чистотела ослабляют. Настои чистотела и сбора способствуют лучшему проникновению глюкозы в периферические ткани, а полыни повышают порог чувствительности.

5. Показано, что настои сбора «Неоплант» у мышей с асцитной карциномой Эрлиха статистически достоверно повышают содержание мочевины в крови. Настои всех растений и сбора нормализуют в крови активность аспартата-минотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и каталазы.

6. Впервые обнаружены лекарственные растения, 5% настои которых повышают содержание глюкозы в крови у мышей с асцитной карциномой Эрлиха до нормы, способствуют адекватной реакции опухоли на нагрузку глицерином по степени подъема гликемических кривых, стимулируют скорость глюконеогенеза, увеличивают прирост в крови глюкозы глюконеогенного генеза и снижают толерантность периферических тканей к углеводам (настои полыни, 5 и 25% настои сбора «Неоплант»).

7. Установлено, что систематическое введение настоев лекарственных растений и сбора «Неоплант» тормозит рост и развитие асцитной карциномы Эрлиха у мышей, увеличивает их продолжительность жизни, уменьшает объем асцита и число раковых клеток в асцитической жидкости. Обнаружена прямая корреляция между уровнем глюкозы в крови, параметрами глюконеогенеза и показателями роста опухоли с продолжительностью жизни подопытных мышей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Буршина, Светлана Николаевна, 1999 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Активация липолиза и кетогенеза в опухолевом организме как отражение хронического стрессорного состояния / Чекунов В.А., Шелепов В.П., Паша-заде Г.Р. и др. // Биохимия. - 1987. - т.52, вып.9. - С. 1502-1541.

2. Антиканцерогенные и антидиабетические свойства цветков Filipéndula Ulma-ria (L) Maxim / Беспалов В.Г., Лимаренко А.Ю., Петров А.С. и др. // Растит, ресурсы. - 1993. - т.29, вып.1. - С.9-20.

3. Антиканцерогенные и противоопухолевые свойства препаратов из биомассы Panax Ginseng С.А.Меу и его германий-селективных штаммов / Беспалов В.Г., Лимаренко А.Ю., Давыдов В.В.. и др. // Растит, ресурсы. - 1993. - т.29, выпА - С. 1-19.

4. Антиметастатическое средство / Яременко К.В., Дементьева Л.А., Саратни-ков А.С. и др. // Патент, Россия, №2023446. Опубл. 30.11.94. Бюлл. №22.

5. Артемьев И.А., Чердынцева Н.В. Иммунохимические параллели у крыс с лимфосаркомой Плисса при неспецифическом лекарственном воздействии препаратами из растений // Акт. пробл. совр. онкол. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1987. - Вып.6. - С.68-72.

6. Асатиани В.С. Методы биохимических исследований. - М.: Медицина, 1956. - С.292.

7. Атлас лекарственных растений. - М., 1962. - 702 с.

8. Балаж А. Биология опухолей. Сомнения и надежды / Пер. с венг. - М.: Мир, 1987.-206 с.

9. Балаховский И.С. Лабораторные методы исследования в клинике / Под ред. Меньшикова В.В. - М.: Медицина, 1987. - С.230-234.

10. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак. - Киев: Нау-кова думка, 1982. - 375 с.

11. Баторова С.М. Применение лекарственных растений в тибетской медицине // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д.Востока: Тез. докл. Всесо-юз. конф. - Томск, 1986. - С. 17-18.

12. Велик В.М. Биохимические показатели обмена веществ у коров благополучных и неблагополучных по лейкозу хозяйств // В сб.: Лейкоз крупного рогатого скота. - Персиановка, 1983. - С.66-68.

13. Белов А.Д., Рогожина Л.В. Изоферменты лактатдегидрогеназы в крови и лимфе крупного рогатого скота при хроническом лимфолейкозе // В сб.: Лейкозы крупного рогатого скота. - М., 1985. - С.67-68.

14. Бенеманский В.В., Катульский Ю.Н., Левина В.Я. Модифицирующее влияние аскорбиновой кислоты на канцерогенез, вызванный нитрозодиметила-мином // Вопр. онкол. - 1990. - т.36, №3. - С.327-331.

15. Бениашвили Д.Ж., Барадзе К.И. Ингибирование эзофагобластомогенеза МБНА применением грузинского чая // Сообщ. АН Грузии. - 1994. - вып. 149, №1. - С.318-322.

16. Бердов Б.А., Курлешев O.K., Мардынский Ю.С. Влияние гипертермии и гипергликемии на эффективность лучевой терапии онкологических больных // Росс, онкол. журн. - 1996. - №1. - С.12-16.

17. Березов Т.Т. Метаболизм аминокислот и злокачественный рост // Вест. АМН СССР. - 1982. - №9. - С.19-24.

18. Березов Ю.Е., Полсачев В.И., Ковалев А.И. Изменение биохимических показателей функции печени при раке желудка и пищевода // Вопр. онкол. -1980. - т.26, №12. - С.15-18.

19. Берштейн Л.М., Потарский K.M., Дильман В.М. Влияние мисклерона на индукцию метилгидразином опухолей кишечника у крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1980. - №9. - С.350-352.

20. Биологически активные полисахариды морских водорослей и морских цветковых растений / Лоенко Ю.Н., Ляшкин Г.П., Артюков A.A. и др. // Раст. ресурсы. - 1991. - т.27, вып. 3. - С. 150-157.

21. Биохимические методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1969. -С.228-230.

22. Блинов В.А. Глюконеогенез в клинике и эксперименте. - Ташкент: Изд-во мед. лит-ры им. Абу Али ибн Сины, 1995. - 184 с.

23. Блинов В.А. Некоторые биохимические проявления системного действия опухоли на организм (азотистый, углеводный обмен, глюконеогенез): Дис. ... докт. мед. наук. - М., 1974. - 29$ с.

24. Блинов В.А. Применение лекарственных растений при раке. - Саратов, 1998.-61 с.

25. Блинов В.А., Калюжный И.И. Основы клинической биохимии человека и животных. - Саратов: ПКИ, 1996. - 246 с.

26. Блинов В.А., Расулов A.C., Шапот B.C. Гликемия у мышей в процессе роста карциномы Эрлиха // Вопр. онкол. - 1973. - t.IXXV, №6. - С.49-51.

26а. Блинова Н.В. Клиническая оценка глюконеогенной функции печени и азотистого обмена у больных хроническим гепатитом и циррозом печени. -Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Самарканд, 1988. - 24 с.

27. Богоявленский H.A. К истории происхождения и развития у русского народа на опухолевые болезни (по матер, древнерусск. письменности XI-XVII вв.) // Вопр. онкол. - 1955. - т.1, №4. - С.106-111.

28. Бубенчикова В.Н., Королев В.А., Кочкарев В.И. Фитохимическое исследование некоторых представителей родов Донник, Буквица, Копытень // Науч. тр. НИИ Фармации МЗ. - 1995. - вып.34. - С.147-151.

29. Бузук Г.Н. Влияние температуры сушки на компонентный состав и количественное содержание алкалоидов в сырье некоторых видов лекарственных растений // Растит, ресурсы. -1991. - т.27, №3. - С.106-107.

30. Бурага Л.П. Средство для профилактики и послеоперационного лечения злокачественных новообразований // Патент, Россия. №2022741, Опубл. 27.01.95. Бюлл.№3.

31. Бышевский. А.Ж., Терсенов О.А. Биохимия для врача. - Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 383 с.

32. Варданян С.А. Попытки лечения опухолей в средневековой армянской медицине. - Ереван: Изд-во АН Арм.ССР, 1976. - 62 с.

33. Виноградова А.К., Герасимов Э.М. Основной обмен у раковых больных // Вопр. клинич. и экспёрим. онкологии. - Кирг. НИИ онкологии и радиологии, 1968. - т.5. - С.102-104.

34. Влияние некоторых препаратов природного и синтетического происхождения при введении до перевивки на рост и метастазирование карциномы легких Льюиса мышей / Пашинский В.Г., Грибель Н.В., Воронова O.J1. и др. // Акт. пробл. совр. онкол. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1987. - Вып.5. - С.64-67.

35. Влияние растительных препаратов на развитие индуцированных и спонтанных опухолей / Пашинский В.Г., Модяев В.П., Байковский В.В. и др. // Акт. пробл. совр. онкол. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1991. - Вып.9. - С. 138-141.

36. Влияние растительного полисахарида палюстрана на рост трансплантантов опухоли человека у бестимусных мышей / Бухарова И.К., Осокина Л.И., Ре-вазова Е.С. и др. // Вопр. онкол. - 1990. - т.36, №4. - С.448-451.

37. Влияние токоферола, фенформина, полипептидных факторов тимуса и эпифиза на трансплацентарный канцерогенный эффект 1М-нитрозо-М-этилмочевины у крыс / Беспалов В.Г., Александров В.А., Морозов В.Г. и др. //Вопр. онкол. - 1988. - т.34, №1. - С.80-83.

38. Влияние экстрактов из стеблей и листьев Scutellaria baicalensis George на эффективность химиотерапии экспериментальных опухолей / Разина Т.Г., Литвиненко В.И., Попова Т.П. и др. // Растит, ресурсы. - 1993. - т.29, вып.2. -С.90-94.

39. Вольф М., Рансберг К. Лечение ферментами. - М.: Медицина, 1976. - 240 с.

40. Воронова O.JI., Грибель Н.В., Петрова Г.В. Антитоксические свойства некоторых препаратов из лекарственных растений // Акт. пробл. совр. онкол. -Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1983. - Вып.2. - С.22-24.

41. Гевренова Р., Асенов И. Современные фитохимические и фармакологические представления о растениях семейства зонтичнсых, применяемые в народной медицине // Фармация (Бълг.). - 1995. - Вып.43, №4. - С.31-37.

42. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. - Новосибирск: Наука, 1990. - 335 с.

43. Гнатышак А.И. Общая клиническая онкология. - Львов: Вища школа, 1988. - 239 с.

44. Государственная Фармакопея СССР. - Изд. XI. - М.: Медицина, 1987. - Т.1. -334 с.

45. Государственная Фармакопея СССР. - Изд. XI. - М.: Медицина, 1990. - Т.2. -398 с.

46. Грибель Н.В., Пашинский В.Г. Новые данные по противоопухолевой активности настойки Artemisia absintium L. // Растит, ресурсы. - 1994. - т.27, вып. 4. - С.65-69.

47. Гринштейн Д. Биохимия рака / Пер. с англ. - М.: Иностр. лит-ра, 1951. -394 с.

48. Действие экстрактов молочая Палласа, шлемника байкальского, аконита ядовитого и золотого корня на развитие некоторых опухолей животных в эксперименте / Амосова E.H., Зуева Е.П., Гаман A.B. и др. // Акт. пробл. совр. онкол. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1983. - Вып.2. - С.22-24.

49. Дементьева Л.А. К механизму противоопухолевого действия экстракта ро-диолы розовой // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д.Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. - С.48.

50. Дементьева Л.А., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. Повышение избирательности цитостатиков препаратами родиолы // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д.Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. - С.47.

51. Дзюбко Н.Я. Применение витаминов в комплексном лечении онкологических больных // В сб.: Вопр. рентгенол., радиол, и онкол. - Киев, 1971. -С.136-143.

52. Дзюбко Н.Я. Содержание гликогена в ткани печени крыс с индуцированными опухолями // В сб.: Онкология. - Киев: Здоров'я, 1973. - Вып.4. - С.40-42.

53. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. - Л.: Медицина, 1983. -408 с.

54. Дильман В.М., Бернштейн Л.М. Применение гиполипидемических и антидиабетических средств в онкологии // Тез. докл. III Всесоюз. съезда онкологов. - Ташкент, 1979. - 468 с.

55. Дощинская Н.В., Релькина Н.П., Морозова Э.Г. Перспективы использования растений народной медицины в онкологии // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д. Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. -С.53-54.

56. Дрозд Г.А. Фитотерапия как ветвь экологически безопасной медицины и ее проблемы // Межд. экол. пробл. провинции: Тез. докл. - Курск, 1995. -С.77-79.

57. Защитное действие никотинамида и пиридоксина на стадии инициации канцерогенеза, вызываемого у мышей прокарбазином / Никонова Т.В., Драу-дин-Крыленко В.А., Букин Ю.В. и др. // Эксперим. онкол. - 1988. - т.10, №2. -С.17-19.

58. Зуева Е.П., Богдамин И.В., Борунов Е.В. Повышение противоопухолевой резистентности организма мышей с метастазирующими опухолями прпара-том «сок подорожника» // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д. Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. - С.64-65.

59. Изменение запасов гликогена в тканях организма-опухоленосителя как отражение гипогликемического стресс-синдрома / Чекулаев В.А., Шелепов

B.П., Паша-заде Г.Р. и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1987. - №12. -

C.720-722.

60. Изучение противоопухолевой активности комплексного растительного препарата / Аъ&ова E.H., Зуева Е.П., Исаков В.Г. и др. // Растит, ресурсы. - 1991. - т.27, №1. - С.130-134.

61. Иммунокоррегирующее антианемическое и адаптогенное действие полисахаридов из донника лекарственного / Подколзин A.A., Донцов В.И., Сычев И.А. и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1996. - т. 121, №6. - С.661-663.

62. Иммуномодулирующий механизм противоопухолевого действия астерана / Смирнов В.В., Мишенкова Е.И., Граневич Ю.А. и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - т.35, №6. - С.31-39.

63. Искусственная гипергликемия и повышение эффективности химиотерапии злокачественных опухолей / Осинский С.П., Бубновская Л.Н., Хасан А. и др. // Тез. докл. V науч. конф. онкологов БССР. - Минск, 1985. - С.210-213.

64. Искусственная гипергликемия как фактор модификации чувствительности саркомы 45 к химиотерапии / Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Небышинская Н.С. и др. // Эксперим. онкол. - 1989. - №3. - С.64-68.

65. Использование экстрактов дикорастущих и культивируемых трав в защите питания человека для снижения воздействия канцерогенных веществ / Бер-шкова Т.М., Попова Н.В., Мамыкин В.К. и др. // Пища. Экология. Человек.: II Междунар. науч.-техн. конф. - М., 1997. - С.28.

66. Истомин Ю.И., Машевский A.A. Изменение pH в опухолях при термо-, хи-мио- и радиотерапии // Тез. докл. Всесоюз. конф. по химиотер. злокач. опухолей. - Минск, 1977. - С.28-30.

67. Кавецкий P.E., Осинский С.П., Николаев В.Г. Гипергликемия как перспективный адъювант в комплексной терапии рака // Акт пробл. онкол. и мед. радиол. - Минск, 1977. - С. 101-104.

68. Каменец JI.Я. Значение определения активности лактатдегидрогеназы в биопсийном материале для дифференциальной диагностики опухолей молочной железы // Вопр. онкол. - 1980. - т.26, №6. - С.77-78.

69. Кармолиев Р.Х. Современные биохимические методы исследования в ветеринарии и зоотехнии. - М.: Колос, 1971. - 288 с.

70. Климов Н.М., Коромыслов Г.Ф., Коромышова Г.А. Биохимические изменения при развитии лейкозного процесса //В сб.: Лейкозы крупного рогатого скота.-М., 1985. - С.69-74.

71. Клинико-экспериментальное изучение возможностей применения фитопрепаратов из цветков лабазника вязолистного для лечения предраковых изменений и профилактики рака шейки матки / Пересунько А.П., Беспалов В.Г., Лимаренко А.Ю. и др. // Вопр. онкол. - 1993. - т.39, №7. - С.291-295.

72. Коваленко И.Г. Нормализующее действие инсулина на состояние адаптационной системы и некоторых показателей липидного обмена у крыс с трансплантированной карциномой Уокера // Эксперим. онкол. - 1983. - №5. -С.64-67.

73. Коновалова О.А., Рыбалко К.С. Биологически активные вещества Calendula officinalis L. // Растит, ресурсы. - 1990. - т.26, вып.З. - С.448-463.

74. Котляров Н.Н. Содержание гликогена в лейкоцитах крупного рогатого скота // В сб.: Лейкозы крупного рогатого скота. - Персиановка, 1983. - С.52-54.

75. Котлярова Н.Н., Силкина Л.Ф. Недифференцированный лейкоз овец // В сб.: Лейкозы крупного рогатого скота. - Персиановка, 1983. - С.55-59.

76. Кривчик Н.Н. Патофизиологические аспекты опухолевого роста. - Минск: ВШ, 1987. - 143 с.

77. Лазарев Л.Ф., Петрова В.Д., Пирогов С.А. Фитотерапия как средство повышения антиоксидантного статуса организма у больных раком желудка // Био-антиоксиданты: Тез. докл. конф. - Москва, 1992. - т.2. - С. 130-131.

78. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. - М.: АМН СССР, 1962.-362 с.

79. Лейкозы и злокачественные опухоли животных / Под ред. Шишкова В.П., Бурбы Л.Г. - М.: Агропромиздат, 1988. - 400 с.

80. Лейкоз крупного рогатого скота / Лемеш В.М., Дроидн А.Г., Якубов В.Н. и др. - 2-е изд. перераб. и доп. - Минск: Ураджай, 1987. - 224 с.

81. Лекарственные препараты из растений дальневосточной флоры как средства дополнительной терапии экспериментальных опухолей / Шаков В.Г., Амосова E.H., Зуева Е.П. и др. // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д. Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. - С.68-69.

82. Лекарственная терапия рака / Брюле Ж., Экхардт С.Дж., Хомс Т.К. и др. -М.: Мир, 1974.- 186 с.

83. Лемеш В.М., Русинович A.A., Пазомов П.Ч. Эпизоотическая ситуация по лейкозу крупного рогатого скота в республике Беларусь // Матер. I Между-нар. науч.-практич. конф., 28-29 ноября 1996. - Витебск, 1996. - С.117.

84. Липиды морозника абхазского и их биологическая активность / Далака-швили Ц.М., Керметелидзе Э.П., Гедеваншвили М.Д. и др. // Хим.-фарм. журн.. - 1990. - №2. - С. 146-148.

85. Любимова Н.В. Значение изменения активности лактатдегидрогеназы в диагностике и эффективности лечения нефробластомы у детей // Вопр. онкол. -1994. - т.40, №№7-12. - С.319-322.

86. Маевский П.Ф. Флора средней полосы Европейской части СССР. Иллюст-рир. рук-во к опред. семенных и сосуд, споровых растений / Под общей ред. акад. Комарова В.Л. - 7-е изд. - М.-Л.: Сельхозгиз, 1940. - 760 с.

87. Мамчур Ф.И., Георгиевский В.П., Гризодуб А.И. Способ получения вещества, обладающего регенерирующим, цитопротективным и ингибирующим действием // Патент, Россия. №1428383. Опубл. 07.10.88. Бюлл. №37.

88. Материалы к изучению средств китайской народной медицины, используемых для лечения гипертонии, нефрита, диабета и рака / Никонов Г.К., Лоу Цжин-цин, Чин Чан-де и др. // Аптечное дело. - 1961. - т. 10, №2. - С.71-83. -Сообщение 1.

89. Материалы к изучению средств китайской народной медицины, используемых для лечения гипертонии, нефрита, диабета и рака / Никонов Г.К., Лоу Цжин-цин, Чин Чан-де и др. // Аптечное дело. - 1961. - т. 10, №6. - С.73-78. -Сообщение 2.

90. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине. - Саратов: ПКИ, 1993. - 543 с.

91. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -13-е изд. - Харьков: Торсинг, 1997. - т.2. - С.435-484.

92. Модели и методы экспериментальной онкологии. - М.: Медицина, 1961. -241 с.

93. Морозкина Т.С. Роль витаминов С и Е в развитии злокачественного процесса // Эксперим. онкол. - 1986. - т.8, №3. - С.3-10.

94. Нечипоренко H.A., Нефедов Л.И., Климович И.И. Изменения белкового обмена и фонд свободных аминокислот при раке мочевого пузыря // Вопр. онкол. - 1990. - т.36, №10. - С.1201-1205.

95. Николайчук Л.В., Козлюк Е.С. Растения-целители. - Минск: Ураджай, 1996. -301 с.

96. Оброков А.Ф., Лапов В.Н. Динамика изменений pH и концентрации калия в суспензии клеток асцитной опухоли при глюкозной нагрузке // Цитология. -1988. - т.ЗО, №5. - С.635-639.

97. О коррекции эндокринно-обменных нарушений у онкологических больных / Дильман В.М., Бернштейн Л.М., Цырлина Е.В. и др. // Вопр.онкол. - 1975. -№11 -С.33-35.

98. Осинский С.П., Бубновская Л.Н. Концентрация ионов водорода в опухолевой ткани и искусственная гипергликемия // Эксперим. онкол. - 1985. - т.7, №5. - С.3-7.

99. Осинский С.П., Бубновская Л.Н. Показатели гипергликемии при различных режимах введения глюкозы животным с экспериментальными опухолями // Эксперим. онкол. - 1981. - т.З, №6. - С.61-64.

100. Осинский С.П., Бубновская Л.Н. Гипергликемия и пролиферативная активность опухоли // Эксперим. онкол. - 1983. - т.5, №2. - С.35-37.

101. Особенности дислипидемии у онкологических больных / Остроумова М.Н., Коваленко И.Г., Бернштейн Л.М. и др. // Вопр. онкол. - т.32, №1. -С.34-43.

102. Острая токсичность эфирных масел из розмарина, крупнокорневищной герани и крапивы и экстракта из розы и мышей гибридов ВДГ с целью их потенциального применения в онкофармакологии // Пробл. онкол. - 1992. -№10. - С.43-47.

103. Оценка методов лечения больных злокачественными опухолями / Грицман Ю.Я., Шафир И.И., Чаплюк М.И. и др. // Сов. мед. - 1986. - №4. - С. 113-116.

104. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1983. - 222 с.

105. Перминов Л.А. Способ получения средства, обладающего противоопухолевой активностью // Патент, Россия. №4893664/14. Опубл. 10.10.95. Бюлл. №28.

106. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. - М.: Медицина, 1976.-176 с.

107. Пешкова Е.А. Модифицирующее действие индуцированной кратковременной гипергликемии на выживаемость облученных клеток // Акт. пробл. совр. онкол. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1987. - Вып.5. - С.46-49.

108. Поветьева Т.Н. Влияние настойки аконита Чекановского на развитие перевивных опухолей // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д.Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. - С.117.

109. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З. и др. - М.: Мир, 1980.-256 с.

110. Применение отечественной Ь-аспарагиназы в программе лечения острого лимфобластомного лейкоза и лимфосаркомы у детей / Гаврилова И.Е., Моро-

зова О.В., Курдюков Б.В. и др. // Человек и лекарство: Росс, национ. конгр. -М., 1997.-C.156.

111. Противоопухолевая активность полисахарида маммана и его влияние на динамику циклических нуклеотидов в тканях / Гавриленко И.С., Соколова И.П., Саяник A.B. и др. // Вопр. онкол. - 1983. - т.29, № 4. - С.67-70.

112. Противоопухолевое средство / Коновалова Н.П., Дьячковская JIM., Волкова М.Н. и др. // Патент, Россия. №1811849. Опубл. 30.04.93. Бюлл. №6.

113. Противоопухолевое средство / Рыжков Ю.Д., Николаева Н.И., Румбешт

B.К. и др. // Патент, Россия. №2007176. Опубл. 10.06.93. Бюлл. №3.

114. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчикова. - М.: Медицина, 1986. - 204 с.

115. Пруссак A.B. У истоков русской онкологии // Вопр. онкол. - 1956. - т.2, №6. - С.763-766.

116. Ратахина JI.B. Крапива двудомная (Urtica dioica L.) в терапии экспериментальных опухолей // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д.Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. - С. 124-125.

117. Ратахина JI.B., Пашинский В.Г. Противоопухолевая активность препаратов Urtica dioica L. в эксперименте // Растит, ресурсы. - 1990. - т.26, вып.2. -

C.234-239.

118. Ратахина Л.В., Пашинский В.Г., Мидина Т.Ю. Адаптогенная активность листьев Urtica dioica L. // Растит, ресурсы. - 1993. - т.29, №1. - С.44-49.

119. Рыкова К.Ф., Пашинский В.Г. Исследование некоторых лекарственных растений в онкологическом эксперименте // Акт. пробл. совр. онкол. - Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1983. - Вып.2. - С.24-27.

120. Ряховская Т.В., Умбаева Г.Г., Жемалетдинов Ф.Г. Противоопухолевая активность некоторых видов Arthemisia L. // Растит, ресурсы. - 1989. - т.25, вып.2. - С.249-253.

121. Рубенчик Б.А. Биохимия канцерогенеза. - Киев: Здоров'я, 1977. - 191 с.

122. Сбежнева В.Г., Югина В.А., Елисевич Д.М. Полисахариды из лекарственных растений // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 Росс, национ. конгр. - М., 1997.-С.113.

123. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения. - Новосибирск: Наука, 1979. - 222 с.

124. Силкина Л.Ф. Общая активность дегидрогеназ лейкоцитов из разных систем организма при ретикулосаркоматозе овец // В сб.: Лейкозы крупного рогатого скота. - М., 1985. - С.41-43.

125. Соотношение антиметастатических и антистрессорных эффектов растительных средств / Поветьева Т.Н., Грибель Н.В., Ратахина Л.В. и др. // Мета-стазир. злокач. опухолей - новые подходы: Тез. докл. 2 Всесоюз. симп. АН УССР. - Киев, 1991. - С.94-95.

126. Сорокина A.A., Ленивова E.H., Станиславская Е.В. Анализ водных извлечений из травы чистотела // Растит, ресурсы. - 1995. - т.34, №2. - С. 100-104.

127. Способ лечения больных доброкачественными и злокачественными опухолями молочной железы / Воробьева Т.В., Трапезников H.H. и др. // Патент, Россия. №4796075/14. Опубл. 15.05.94. Бюлл. №9.

128. Способ получения средства, обладающего противоопухолевой активностью / Евдокименко В.Г., Луговская С.А., Немальцев Ю.В. и др. // A.C. СССР №1744814. Опубл. 27.03.96. Бюлл. №9.

129. Способ реабилитации больных с мастэктомией при раке молочной железы / Куликов Е.П., Лебедев A.M., Николаева В.Г. и др. // Патент, Россия. №1801490. Опубл. 15.03.93. Бюлл. №10.

130. Средство для профилактики рака «Кламин» / Некрасова В.Б., Никитина Т.В., Курныгина В.Т. и др. // Патент, Россия. №2034560. Опубл. 10.05.95. Бюлл. №13.

МО

131. Средство, стимулирующее гёйоэз при гипопластическом состоянии кроветворения, вызванного цитостатиком / Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. и др. // Патент, Россия. №4700791/14. Опубл. 27.01.96. Бюлл. №3.

132. Средстово «Фитолон» и «Фитолон-М» для профилактики злокачественных новообразований / Барчук A.C., Гельфонд М.Л., Некрасова В.Б. и др. // Патент, Япония. №82-185220. Опубл. 15.11.82. Бюлл. №9.

133. Стрелков P.M. Вычисление средней квадратической ошибки. - Сухуми: Ашкалари, 1966. - 41 с.

134. Таги-заде С.Б. Влияние гипергликемии на рост опухоли крыс // Вопр. онкол. - 1971. - №11. - С.75-80.

135. Трапезников H.H., Шайн A.A. Онкология. - М.: Медицина, 1992. - 398 с.

136. Трапезников H.H., Экхардт Ш. Онкология. - М.: Медицина, 1981. - 478 с.

137. Третьяков A.B. Свойства и изоферментный спектр глюкозо-6-фосфатазы микросом нормальных и опухолевых клеток // Вопр. онкол. - 1979. - т. 15, №10.-С.33-36.

138. Удинцев С.Н., Разина Т.Г., Яременко К.В. О противоопухолевом эффекте шлемника байкальского // Вопр. онкол. - 1990. - т.36, №5. - С.602-607.

139. Удинцев С.Н., Яременко К.В. К механизму стимуляции противоопухолевой резистентности организма препаратами природного происхождения // Цитология. - 1988. - т.ЗО, №9. - С.1148.

140. Углеводный обмен у больных, страдающих злокачественными новообразованиями женской половой сферы / Дудкина Н.Е., Слоущ З.А., Евлюкова Г.И. и др. //Акт. вопр. онкол. - Кемерово, 1976. - Вып.З. - С.219-221.

141. Уровень лактата в тканях животных с опухолью при введении окситиами-на и некоторые свойства лактатдегидрогеназы / Величко М.Г., Петушок В.Г., Горбач З.В. и др. // Вопр. мед. химии. - 1981. - Вып.5. - С.594-604.

142. Федотов И.Л., Гегенава А.П., Буттаев P.M. О причинах нарушения азотистого баланса у больных раком толстой кишки // Вопр. онкол. - 1980. - т.26, №10. -С.52-55.

143. Холина А.Б., Журавлев Ю.Н. Культура клеток растений как источник про-тобербериновых алкалоидов // Растит, ресурсы. - 1996. - т.32, вып. 1-2. -С.49-52.

144. Чаклин A.B. Проблема века (онкология: поиски и решения). - М.: Знание, 1982.- 142 с.

145. Чемесова И.И., Беленовская JI.M., Стуков А.Н. Противоопухолевая активность флавоноидов некоторых видов Arthemisia L. // Растит, ресурсы. - 1987. - т.23, вып.1. - С.100-103.

146. Чирков А.И., Серый B.C. Лекарственные сборы. - М: Мир, 1993. - 287 с.

147. Шапот B.C. Биологические характеристики прогрессии опухолей // Вопр. онкол. - 1973. - т. 19, №4. - С.89-92.

148. Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. - М.: Медицина, 1975.-304 с.

149. Шапот B.C. Биохимические особенности раковой клетки и подход к химиотерапии злокачественных опухолей // Матер. I Всесоюз. конф. по химиотерапии злокач. опухолей. - Рига, 1968. - С.5-7.

150. Шапот B.C. Направления и перспективы исследования биохимии опухолей // Вест. АМН СССР. - 1968. - №3. - С. 11.

151. Шапот B.C. Некоторые биохимические особенности раковых клеток и возможные подходы к химиотерапии злокачественных опухолей // Акт. вопр. онкол. - М.: МТУ, 1970. - т.2. - С.111.

152. Шапот B.C. О взаимосвязи обмена опухоли и организма // В кн.: Вопр. эксперим. клинич. онкол. - М., 1972. - С.48.

153. Шапот B.C. Прогрессия опухоли и организм // Вопр. онкол. - 1980. - т.26, №3. - С.103-108.

154. Шапот B.C., Блинов В.А. Взаимосвязи азотистого и углеводного обмена опухоли и организма // В кн.: Онкология. - М., 1975. - т.З. «Канцерогенез. Обмен веществ в опухоли и организме». - С. 150-208.

155. Шапот B.C., Шелепов В.П. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройства гомеостаза в опухолевом организме // Арх. пат. - 1983. - т.45, вып.8. - С.3-12.

156. Шапот B.C., Шелепов В.П., Ушаков В.А. Глюконеогенез и расстройство гомеостаза в опухолевом организме // Вест. АМН СССР. - 1982. - №9. -С.29-34.

157. Шарманов Т.Ш., Айджанов М.М., Колычева Н.И. Действие дисбаланса аминокислот и дефицита аскорбиновой кислоты на канцерогенный эффект N-нитрозопиперидина // Вопр. питания. - 1988. - №2. - С.5-10.

158. Шелепов В.П., Пудинова Н.В., Шапот B.C. Ослабление биологических эффектов адреналина и инсулина в организме с опухолью // Эксперим. онкол. - 1983. - Вып.5, №3. - С.35-39.

159. Шульга Н.И. Функциональное состояние надпочечников у больных раком легких // Вопр. онкол. - 1980. - т.26, №8. - С.32-35.

160. Яременко К.В., Пашинский В.Г. Препараты природного происхождения как средство профилактической онкологии // Новые лекарст. препараты из раст. Сибири и Д. Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Томск, 1986. -С.171-172.

161. An Overview of The Positive Qualities of Plants. - Chemicals. Phytochemicals. - 1994. - 115 p.

162. Araki E. et al. Serum lipids in patients with carcinoma and behign diseases of the breast // Jap. J. Clin. Oncology. - 1980. - Vol.10. - P.211-214.

163. Ardenne M. von, Reitnauer P.J. Verstärkung der mit Glukoseinfusion erzielbaren Tumor Ubersanerung in vivo durch Amygdalin und ß-Glukosidase // Arch. Gesch.-Wullstforsch. - 1975. - Bd.45, №2. - S.135-145.

164. Ardenne M. von, Reitnauer P.J. Selective occlusion of cancer tissue capillaries as the central mechanism of the cancer multistep therapy // Jap. J. Clin. Oncol. -1980.-Vol.10, №l.-P.31-48.

165. Babson A.L., Phillips E. // Clin. Chim. Acta. - 1965. - №12. - P.210.

166. Babson A.L. // Clin. Chim. Acta. - 1966. - №16. - P. 121.

167. Benjamin Jat-Ming Jung, Lin-Lin Jung. Study of Biochemical Mechanism of the Anticancer Drugs in Chinese Medicine. - NO. JG3 - 10 (DOH 81 - CM - 040).

168. Bignall J. Garlic and Cancer // Lancet. - 1993. - №8849. - P.888.

169. Breinek P., Bouda J.: Vnitrn, 1970. - lek.2, 186.

170. Bureton H.D., Simor R., Romeroy T.C. Preatreatment serum lactate dehydrogenase predictivity of metastatic spread of Ewing's sarcoma // Ann. Intern. Med. -1975. - Vol.83, №3. - P.352-355.

171. Chang Mingi. Anticancer Medical Herbs. - Human Science & Technology Publishing House. - 1992.

172. Chang Wenshin, Chiung Hsuch-Ching. Structure-activity relationship of cou-marins in xantine-oxidase inhibition // Anticancer Res. - 1995. - Vol.15, №56. -P. 1969-1973.

173. Chi L. Kuol, Benjamin J.M.Jung. Study of Biochemical Mechanism of the Anticancer Drugs in Chinese Medicine DOH 82-CM-068 - Graduate Institute of Pharmacology Jang Ming Medical College // Department of Pharmacology, Chung Jung Medical College. - P.98-102.

174. Chromy V., Medek J. Parti. V.: Cs. autorski o svedcen: 157989.

175. Coombl P.R., Parish O.R.. Ramshaw Snowder J.M. Analysis of the inhibition of tumor metastasis by sulphated polysuccarides // Ant. J. Cancer. - 1987b. - №39. -P.82-88.

176. Craig W.J. Phytochemicals: guardians of our Journal of the American Dictic Association. - 1997. - Oct. (10 Supple 2). - P. 199-204.

177. Croker C.L. // Am. J. Med. Technol. - 1967. - №33. - P.361.

178. Danilos J., Zbroga-Sontag W., Baran E. et al. Preliminary studies on the effect of Ukrain on the immunological response in patients with malignant tumours // Drugs Exp. and Clin. Res. - 1992. - Vol.18, Suppl. - P.55-62.

179. Diamon Alan M., Murray Judith L., Dali Phylis Tritz et al. Effect of schenium on glutation peroxidase activity and radioprotection in mammalian cells // Radiat. Oncol. Investigat. - 1995. - Vol.3, №6. - P.383-386.

180. Drei J. Gruppen von Pflanzer eignen sich zur Behun-Mung von Tumoren // Natura-med. - 1989. - Bd.4, №5. - S.258-260.

181. Elangoval V., Govindasamy S., Ramamoonthy N. et al. In vitro studies on the anticancer activity of Bacopa morrieri // Fitoterapia. - 1995. - Vol.66, №3. -P.211-215.

182. Fanelli Filippo Rossi, Cangiano Carlo, Mscaritoli Maurizio et al. Tumor-induced changes in host metabolism: A possible marker of neoplasic disease [Pap.] 1-st Int. Conf. Trace Elem., Free Radicals, Tumor Markers Chromosom. Anal, and Cytokines Clin. Med. and Biochem (TETCC), Kuwait City, 20-23 March, 1995 // Nutrition. - 1995. - Vol.11, №5, Supple. - P.595-600.

183. Gagietto-Woitowick E., Klenrok J., Surmaezynska B. et al. Effect of single and three months treatment with Ukrain on aminotranspherase (ALT and AST) and on the serum protein level in rodents // Drug's Exp. and Clin. Res. - 1992. - Vol.18, Supple. - P.85-87.

184. Gagietto-Woitowick E., Klenrok J., Matuszek B. et al. Effect of three months treatment with Ukrain on peripheral blood morphology in rodents // Drug's Exp. and Clin. Res. - 1992. - Vol.18, Supple. - P.79-83.

185. Greenwold Peter Chemoprevention of cancer // Sci. Amer. - 1996. - Vol.275, №3. - P.64-67.

186. Guner Jul, Islekul Huray, Oto Oxtekir et al. Evalution of some antioxidant enzymes in luny carcinome tissue // Cancer Lett. - 1996. - Vol.103, №2. - P.233-239.

187. Hartwell J.L. Plants used against cancer // A Surrey Lloydia. - 1967. - Vol.30. -P.379-436.

188. Hartwell J.L. Plants used against cancer // A Surrey Lloydia. - 1971. - Vol.32. -P.204-255.

189. Hassoun A., Lollicux E. Eccai de compensation du catabolisme azote postopératoire // Anesth. Anal. Reanim. - 1972. - Vol.29, №4. - P.497-503.

190. Immunologically active polysaccarides isolated from Raphani radix // Sci. Pharm. - 1995. - Vol.63, №4. - P.333.

191. Kallinowsky F. The role of tumor hypoxia for the development of future treatment concepts for locally advanced cancer // Cancer J. - 1996. - Vol.9, №1. -P.37-40.

192. Kaminskay E. Ribonucleotide depletion in glucose deprired tumor cells - the role of RNA synthesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1979. - Vol.88. -P.l 391-1397.

193. Kany Juan Softigel // Pure Herbal Health Food / Awarded Excellent Product. Award by the WHO World Superior Traditional Medical Products Fair. - 1996.

194. Liao Shutsung, Umekita Joshihisa, Guo Jingtao et al. Growth inhibition and regression of human prostate and brest tumors in athymic mice by tea epigallate // Cancer Lett. - 1995. - Vol.96, №2. - P.239-343.

195. Lohninger A., Hamler F. Helidonium majus L. (Ukrain) in the treatment of cancer patients // Drugs. Exp. and Clin. Res. - 1992. - Vol.18, Supple. - P.73-77.

196. McKenna J.F., Taylor A., Albers C.C. Essential oils plant extracts and chemical from plants in cancer chemotherapy // Texas Rept. Biol, and Med. - 1961. -Vol.19, №2.-P.321-326.

197. Mollow N.M., Dutschewska H.B., Silianovska K. et al. Cytotoxic effect of alkaloids from thalictrum minus SSP elatum and their derivatives // Докл. Бюлл. АМН. - АН, 1968. - Vol.21, №6. - Р.605-608.

198. Murakami Chihage, Myoge Keiko, Kasai Ryogi et al. // Chem. and Pharm. Bull. - 1993.-Vol.41, №12.-P.2129-2131.

199. McNamel D. Cancer responds better to combined treatments // Lancet. - 1996. -№9014. - P. 1543.

200. Nakahama W., Tokuzen R., Fukuoka F. et al. Inhibition of mouse sarcoma 180 by a wheat hemicellulose (3 preparation // Nature. - 1967. - Vol.216, №5113. -P.674-675.

201. Nefyodov L.I., Uglianica K.N., Smirnov V.J. et al. Aamino acid and their derivatives in tumor tissue from patients with breast cancer treated with Ukrain // Drugs Exp. and Clin. Res. - 1996. - Vol.22, №3-5. - P. 159-161.

202. Offino V., Duncan J.R. The role of adenylate cyclase CAMP and PJE, in the nitro growth regulation of murine melanoma cells by vitamine E // Prostagl., Leu-kotr. and Essent. Fatty Acids. - 1996. - Vol.54, №5. - P.375-383.

203. Phytotherapie Eine kritische Best and saufnahme // Heikunst. - 1992. - Vol.105, №12. - P.487.

204. Potentiation of anticancer effect of carboquone in vivo glucose preatment / Bavat Aoki, Ken., T. Kinura et al. // Jap. J. Cancer Res. - 1979. - Vol.70, №2. -P.255-258.

205. Rehurek J., Skoprova J. Lactic acid dehydrogenase activity in the diagnosis of retinoblastome // Sei. Med. - 1994. - Vol.67, №3-4. - P.81-86.

206. Reitman S., Frankel S. // Amer. J. Clin. Patol. - 1957. - Vol.28. - P.56.

207. Reitnauer P. Zur Methode den Übersäuerung von tumoren in vivo // Z. Med. Laborteckn. - 1972. - Bd. 13. - P.5-39.

208. Saenz Maria Teresa, Garsia Maria Dolores de la Puerta Rocio/ Cytostatic activity some ether oils against HEP-2 cells // Farmaco. - 1996. - Vol.51, №7. -P.539-540.

209. Saito T., Kurasaki M., Saito K. Inhibition of tumor growth in rats by super oxide dismutase // Dyr. Trad. Elem. Hum. Body and Diseases. - Sapporo, 1994. -P.l 15-123.

210. Sakai R. Herbs and malignant neoplasms // Dir. On.-Joins Res. Cancer Epidemiol. 1989-1990. Get RS/DK FZ. - Lyon, 1989. - P.224.

211. Scheider Helmut, Haberkorr Uwe, Stohr Michael et al. Pinaline inhibits amino acid transport and proliferation of colon carcinoma cells in vitro // Anticancer Res.

- 1995. - Vol.15, №66. - P.2501-2509.

212. Schwickert Georg, Walenta Stefan, Sunalfr Kolbein et al. Correlation of high lactate levels in human cervical cancer with incidence of metastasis // Cancer Res.

- 1995. - Vol.55, №21. - P.4757-4759.

213. Sevela M.: Vnitrnilek. - 1958. - Vol.4. - P.721.

214. Spiegel HJ., Symingion J.A. Standard Methods of Clinical Chemistry. - New York: Acad. Press, 1972. - Vol.7. - P.43.

215. Stevens Ch.D., Mosteller R.C. Enhancement by glucose of the inhibition of an Ehrlich ascites tumor by tetraozatryclorodecane // Cancer Res. - 1969. - Vol.29. -P.1132.

216. Takeda Norio, Diksic Mirko. Jamamoto J. Luccy The sequential changes in DNA synthesis, glucose utilization, protein synthesis and peripheral benzodiazepine receptor density in Cs brain tumor after chemotherapy to predict the response of tumors in chemotherapy // Cancer. - 1996. - Vol.77, №6. - P. 1167-1179.

217. Taylor A., McKenna J., Burlage H.M. Anticancer activity of plants extracts // Texas Repts. Biol, and Med. - 1956. - Vol.14, №4. - P.538-556.

218. The Best Anti-Cancer Chinese Medicine The Most Autoritative Recommendation for Cancer & Renal Diseases Super Tomies for all Weakness - 9405 Functional Food of Auxiliary Treatment for Cancer & Renal Failure.

219. Tovarek J.: Prakticky lek. - 1962. - Vol.42. - P.500.

220. Vainio Harr. Beta carotene and cancer: Risk or protection ? // Scand. J. Work, Environ, and Health. - 1996. - Vol.22, №3. - P. 161-163.

221. Varghese C.D., Nair S.P., Panikkar K.P. Potential anticancer activity of Saraca asoca extracts towards transplantable tumors // Ind. J. Pharm. Sei. - 1992. - Vol.54, №1. - P.37-40.

222. Vasarth Saradha, Gopal R., Hamsareni Kundu A.B. Biological activities of the genus Arthemisia L. // Indian Drugs. -1991. - Vol.28, №4. - P. 170-177.

223. Vollbracht Claudio. Was kann die Vitamin E - therapie in der Tumor-therapie leisten ? // Z. Onkol. - 1996. - Bd.28, №4. - S.123-125.

224. Wagner H. Pharmacential economic uses of the Compositae // In: The biology and chemistry at the Compositae. - 1977. - Vol.1. - P.418-422.

225. Weber J. Biochemical strateguos cancer cell and the design of chemotherapy // Cancer Res. - 1983. - Vol.43, №8. - P.3466-3492.

226. Yang Jaizhen. Immunology effect of traditional Chinese drugs // Chin. Med. J. -1996. - Vol.109, №1. - P.59-60.

227. Yao Ju Tang, McLaughlin Joseph K., Blot William J. et al. Reduced risk of esophagial cancer associated with green tea consumption // J. Nat. Cancer Inst. -1994. - Vol.86, №11. - P.855-858.

228. Yue Xiu-Fang, Han Jig Xian, Shem Zu Ming et al. Cytotoxic activity of trewi-asine in 4 human cancer cell lines and 5 murine tumors // Acta Pharmacol Sin. -1992. - Vol.13, №3. - P.252-255.

229. Yung-Gao Lin. Studies on the Anticancer Chinese Herbs College of Medicine, National Taiwan University. - DOH 84-CM-010.

230. Yu X.G., Chung Kuo Chung Hsi L., Chien Ho Tsa Chin. - 1993. MaB, 13(3). -P.147-149 (Chinese).