Клиническое значение экспрессии молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при гиперплазии эндометрия и оптимизация гормонотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Думановская, Мадина Равилевна

• Думановская, Мадина Равилевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Думановская, Мадина Равилевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ (обзор литературы)

1.1. Терминология, классификации и риск малигнизации гиперплазии эндометрия

1.2. Молекулярно-генетические маркеры гиперплазии эндометрия

1.3. Принципы гормональной терапии гиперплазии эндометрия и возможности применения микронизированного

прогестерона

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Частота выявления и структура гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды (по данным НЦ АГиП МЗ РФ 20082012 гг.)

3.2. Клиническая характеристика обследованных больных с различными типами гиперплазии эндометрия

3.3. Иммуногистохимическая и морфологическая характеристика гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциномы

3.4. Экспрессия мРНК генов, характеризующих функциональное состояние клеток при различных типах гиперплазии эндометрия, эндометриоидной аденокарциноме и их значение в прогнозировании развития неопластической трансформации

3.5.Клинико-морфологические аспекты применения микронизированного прогестерона при простой гиперплазии

эндометрия

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение экспрессии молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при гиперплазии эндометрия и оптимизация гормонотерапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В большинстве стран мира наблюдается рост заболеваемости раком эндометрия (РЭ), и Россия не является исключением. По данным статистики Российской Федерации за последние двадцать лет прирост заболеваемости РЭ составил 65% [15]. Решение проблемы канцеропревенции представляется особенно важным в репродуктивном возрасте у женщин с нереализованной генеративной функцией. Известно, что развитие эндометриоидной аденокарциномы (ЭА) ассоциировано с гиперплазией эндометрия (ГЭ), данные о ее распространенности малочисленны, а по отдельным типам в литературе практически не представлены. Это связано с отсутствием официальной регистрации заболеваемости ГЭ и сложностью проведения эпидемиологических исследований, в связи с этим трудно оценить истинный масштаб проблемы. Вместе с тем она представляется крайне важной с клинической точки зрения, учитывая высокую частоту маточных кровотечений и вероятность малигнизации ГЭ [2, 5,28,36,37].

Риск развития РЭ определяют морфофункциональные особенности различных типов ГЭ, а также эпигенетические и генетические нарушения, приводящие к инактивации опухоль-супрессорных генов, повышению пролиферации, ангиогенеза, снижению апоптоза [7, 20, ИЗ, 127, 199, 251]. В течение последних лет прослеживается тенденция к изучению молекулярно-генетических основ развития ГЭ, поиску предикторов ее формирования и прогрессии в ЭА. Результаты проведенных исследований оказались неоднозначными, что не способствовало решению проблемы. В одних исследованиях в качестве прогностически значимых маркеров были отобраны: потеря экспрессии PTEN, мутации гена репарации MSH1, снижение апоптотического индекса BCL-2/BAX [71, 144], а также низкий уровень экспрессии обеих изоформ прогестероновых рецепторов (PGR). В других исследованиях определены иные показатели: снижение экспрессии СОХ-2, увеличение экспрессии р16, значение морфометрического показателя D-score<l

[174]. В литературе можно встретить и такой взгляд на проблему - молекулярно-генетические маркеры, идентифицированные для РЭ (MSI, MSH1, KRAS, (3-катенина и другие) едва ли могут рассматриваться в качестве надежных предикторов возникновения ГЭ [157]. Свой вклад в решение проблемы внесли и отечественные авторы [11]. Им удалось выделить наиболее информативные клинические характеристики и лабораторные показатели, отражающие уровень метилирования генов-супрессоров опухолевого роста (MLH1, RASSF1, р16, GSTP1, RAR-b, CDX1) Причиной указанных научных разногласий является многофакторность и недостаточная изученность патогенеза ГЭ. Для практического применения актуально создание интегрального прогностического критерия на основе наиболее значимых предикторов формирования РЭ на фоне ГЭ.

Клиническое течение ГЭ имеет разнонаправленный характер - от рецидивирования и прогрессирования до спонтанной регрессии. Подходы к тактике ведения пациенток с ГЭ до настоящего времени не стандартизированы. Наиболее признанным видом гормонотерапии является назначение прогестагенов, однако виды, длительность и схемы лечения не универсальны. За рубежом накоплен достаточно большой положительный опыт перорального применения медроксипрогестерона ацетата (МПА) и мегестрола ацетата при ГЭ [68, 109, 186, 191, 201]. В нашей стране эти лекарственные средства зарегистрированы лишь в высоких (онкологических) дозировках, в связи с чем практикующие врачи используют дидрогестерон или натуральный микронизированный прогестерон (МП), который может применяться как перорально, так и вагинально. Эффективность МП и механизмы реализации его лечебного воздействия при ГЭ малоизучены. Вместе с тем этот аспект проблемы, наряду с изучением молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при различных типах ГЭ представляется важным, как с научной, так и практической точки зрения.

Цель исследования: оптимизация тактики ведения больных с гиперплазией эндометрия на основе изучения молекулярно-генетических особенностей эндометрия и оценки эффективности различных схем локального применения микронизированного прогестерона.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ частоты выявления и морфологической структуры гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды.

2. Выявить наиболее значимые факторы риска и особенности клинического течения различных типов гиперплазии эндометрия на основе изучения анамнеза, соматического и репродуктивного здоровья женщин.

3. Провести иммуногистохимическую оценку уровней экспрессии опухоль-супрессорных генов РТЕЫ и N01101 при различных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциноме.

4. Изучить экспрессию маркеров пролиферации (Кл-67) и апоптоза (сурвивин), рецепторов к половым стероидным гормонам в различных компонентах гиперплазированного эндометрия до и после гормонального воздействия.

5. Изучить экспрессию мРНК генов, участвующих в регуляции опухолевого роста, методом ОТ-ПЦР при разных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной аденокарциноме, путем оценки их информативности определить вероятность развития неопластической трансформации эндометрия.

6. Определить эффективность различных схем циклического применения микронизированного прогестерона при простой гиперплазии эндометрия и возможные механизмы реализации лечебного эффекта.

Научная новизна

На основе ретроспективного анализа получены данные о частоте и структуре ГЭ и ЭА в возрастном аспекте, а также данные, отражающие динамику заболеваемости за 5-летний период.

Установлены иммуноморфологические особенности разных типов ГЭ и ЭА. Впервые изучена экспрессия опухоль-супрессорного гена NDRG1, играющего одну из ключевых ролей в регуляции процессов пролиферации и апоптоза, в неизмененном эндометрии, при разных типах ГЭ и ЭА. Получены данные о роли опухоль-супрессорного гена PTEN в генезе ГЭ и РЭ. При ГЭ, в отличие от ЭА, полной потери экспрессии не выявлено, при ГЭ без атипии в каждом 5-м случае, при атипической - в каждом 2-м выявлена частичная потеря гена PTEN. Определено, что ГЭ развивается на фоне более низкой пролиферативной активности по отношению к фазе пролиферации и более высокой по отношению к секреции, схожая тенденция прослежена по показателям апоптоза и экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов. Установлено, что по мере нарастания структурных нарушений эндометрия возрастает экспрессия маркеров пролиферации Ki-67, циклина В1 и ингибитора апоптоза сурвивина (BIRC5), эти изменения наиболее выражены при атипической ГЭ (АГЭ) и ЭА. Дисбаланс BIRC5, PTEN и NDRG1, которые относятся к компонентам PI3K/Akt - сигнального пути, можно рассматривать как один из ведущих механизмов формирования и прогрессии ГЭ.

Определена экспрессия мРНК 19 генов, предположительно участвующих в опухолевом росте, при различных типах ГЭ и ЭА. Выявлены наиболее информативные показатели - PTEN, NDRG1, CTSL2, SCUBE2, PGR, разработана математическая модель расчета вероятности неопластической трансформации эндометрия.

Получены новые данные об эффективности вагинального применения МП при простой ГЭ (ПГЭ), подтверждающие целесообразность применения данного вида гормонотерапии. Изучены механизмы лечебного воздействия МП, которое опосредуется снижением экспрессии эстрогеновых рецепторов (ER-a) и PGR, маркера пролиферации Ki-67, ингибитора апоптоза - сурвивина. Выявлены особенности гормонального ремоделирования эндометрия на разных схемах циклического применения МП.

Практическая значимость

Аномальные маточные кровотечения (АМК), возникающие на фоне олигоменореи, можно рассматривать как клинический маркер ГЭ. К числу модифицируемых факторов риска ГЭ, помимо избыточной массы тела, ожирения, гипертонической болезни, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), бесплодия I, следует относить наличие полипов энлометрия (ПЭ) в анамнезе. Изменения иммуногистохимических (ИГХ) показателей (снижение экспрессии опухоль-супрессорных генов РТЕМ и N01101, рецепторов половых стероидов, повышение экспрессии Кл-67 и сурвивина) можно рассматривать в качестве маркеров неблагоприятного течения ГЭ.

Разработана математическая модель, позволяющая формировать группы повышенного онкологического риска среди больных ГЭ, которым необходима долгосрочная терапия и мониторинг морфологического состояния эндометрия.

Определена возможность применения различных схем циклического режима МП для лечения ГТГЭ.

Положения, выносимые на защиту

1. Гиперплазия эндометрия, преимущественно проявляющаяся аномальными маточными кровотечениями, чередующимися с олигоменореей, выявляется у 5,4% женщин, пик заболеваемости простой и комплексной гиперплазии эндометрия наблюдается в фазу менопаузального перехода, атипической - в возрасте 35-40 лет. Риск развития гиперплазии эндометрия возрастает на фоне ожирения, гипертонической болезни, нарушения толерантности к глюкозе, при наличии полипов эндометрия в анамнезе, бесплодии I.

2. Молекулярно-генетические изменения, ассоциированные с риском возникновения гипер- и неопластических процессов эндометрия, в виде снижения экспрессии опухоль-супрессорных генов РТЕЫ и N01101, способствуют подавлению процессов апоптоза, активации пролиферации, что наиболее выражено при атипической гиперплазии эндометрия и

эндометриоидной аденокарциноме. На основе экспрессии мРНК наиболее значимых генов предложена интегральная модель, позволяющая выделить группу пациенток с предположительно повышенным риском развития эндометриоидной аденокарциномы.

3. Локальное воздействие микронизированного прогестерона можно рассматривать, как эффективный способ лечения простой гиперплазии эндометрия, не зависящий от схемы циклического режима применения препарата, обеспечивающий регресс морфологических признаков гиперплазии эндометрия и гормональное ремоделирование в виде секреторной или децидуоподобной трансформации эндометрия, при которой более выражено снижение экспрессии ER-a и PGR, маркера пролиферации Ki-67, ингибитора апоптоза - сурвивина.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе направления исследования, постановке задач, клинико-лабораторном обследовании, сборе биологического материала и лечении пациенток, а также в проведении анализа медицинской документации, статистической обработке и научном обобщении полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 — «акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены на XIII и XIV Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2012, 2013), VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013), Региональном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 2014), 16th World congress of gynecological

endocrinology (Firenze, 2014), 20th World congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Paris, 2014). Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии (06.06.2014) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (16.06.2014, протокол №9).

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе гинекологических отделений ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 5 - в рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 161 странице компьютерного текста, содержит 23 таблицы, 40 рисунков. Библиография содержит 257 литературных источников, в том числе 52 на русском и 205 на иностранном языках.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ (обзор литературы)

1.1. Терминология, классификации и риск малигнизации

гиперплазии эндометрия

Проблема ГЭ очерчена давно, однако до настоящего времени нет оптимальной терминологии и классификационной системы. Диагноз «гиперплазия эндометрия» является гистологическим, ставится на основании субъективных морфологических критериев измененной ткани эндометрия и зачастую зависит от личного опыта патоморфолога. Ввиду многообразия изменений слизистой оболочки матки (распространенности поражения, распределения и конфигурации маточных желез, функционального состояния железистого эпителия, изменений стромального и сосудистого компонентов) единого определения ГЭ нет. Наиболее часто ГЭ трактуется как нефизиологическая пролиферация желез эндометрия различной формы и размеров, сопровождающаяся увеличением железисто-стромального соотношения более 1 [173].

Большинство специалистов рассматривают различные варианты ГЭ как морфологически гетерогенную группу прогрессивно нарастающих изменений гисто- и цитоархетиктоники эндометрия с возможным появлением и нарастанием клеточной атипии вплоть до развития РЭ [23, 47, 155]. Еще в начале 20 века это явление впервые описал канадский ученый Thomas Cullen в своей монографии «Cancer of the uterus» [92].

По мере накопления фактического материала представления ученых о ГЭ менялись, претерпевала изменения и терминология. В 1947 году Saul Gusberg назвал гиперпластические изменения эндометрия «аденоматозная гиперплазия» [133]. Автором было высказано предположение о важной роли эстрогенов в развитии ГЭ и ее взаимосвязи с РЭ. В 1963 году Gusberg S. и Kaplan А. подразделили «аденоматозную гиперплазию» на формы - нерезкую, умеренную и

тяжелую [134]. В том же году Beutler H.K. и соавторы предложили выделять кистозную пролиферацию, железистую гиперплазию с отсутствием и наличием атипической пролиферации эпителия [196].

Hertig А.Т. и Sommers S.C. предложили свой вариант классификации ГЭ, разделив ее на четыре типа: железистая, аденоматозная гиперплазия, анаплазия, карцинома in situ [138]. Спустя несколько лет Vellios F. и соавторы (1974 г.) опубликовали схожую классификацию, заменив термин «анаплазия» на «атипическую гиперплазию», характеризуя ее как выраженную железистую пролиферацию эндометрия без признаков цитологической атипии [250].

В 1961 году Campbell P.E. и Barter R.A. разделили ГЭ на доброкачественную и три типа атипической [74]. Не внесла заметных изменений классификация, представленная Hendrickson M.R. и соавторами (1979 г.), которые выделили гиперплазию без атипии и гиперплазию с легкой, умеренной и выраженной атипией [137].

Ruffolo E.H. и соавторы предложили называть предшественников РЭ железистой интраэпителиалыюй неоплазией (англ. glandular intraepithelial neoplasia (GIN)) 1, II, III. Термин GIN-I подразумевал кистозную и аденоматозную гиперплазии без атипии. GIN-II - аденоматозную гиперплазию умеренной степени и атипическую гиперплазию, GIN-III - тяжелую атипическую гиперплазию и карциному in situ [221]. По словам одного из ученых, занимающихся данной проблемой, Gore Н., «не только разные термины применялись для описания одной патологии, но и один и тот же термин использовался для обозначения нескольких патологий с предположительно разной способностью злокачественного развития» [130, 234].

За долгосрочным этапом терминологической несогласованности в 1975 году была создана новая классификация, одобренная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Выделены три формы ГЭ: кистозная, аденоматозная и АГЭ [195]. Морфологически кистозная ГЭ характеризовалась диффузной пролиферацией стромы и кистозно-расширенных желез, аденоматозная ГЭ -очаговой пролиферацией желез с увеличенным количеством и сложной

структурой желез, атипическая - выраженным разрастанием желез с цитологической атипией.

Следует сказать, что среди отечественных ученых также существовала определенная несогласованность. По мнению Железнова Б.И. целесообразно подразделять ГЭ на железистую, железисто-кистозную, атипическую, выделяя в ней диффузные аденоматозные изменения, очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы [18]. Кондриков Н.И. предлагал выделять железистую, железисто-кистозную гиперплазии и три степени аденоматозной (в зависимости от выраженности структурных изменений и степени сохранения функции железистого эпителия): легкую, умеренную и тяжелую [23]. В то же время Франк Г.А. и соавторы АГЭ обозначали термином «дисплазия», в зависимости от ее вырлаженности авторы выделяли формы: легкая (I степень), умеренная (II степень) и выраженная (III степень) [47].

На современном этапе в большинстве клиник используется классификация, предложенная ВОЗ и Международным обществом гинекологов-патологов (англ. International Society of Gynecological Pathologist (ISGP)) в 1994 году [139] и пересмотренная в 2003 году [231]. Основным спорным моментом при пересмотре явились категории простой и комплексной атипической гиперплазии. Однако в результате обсуждения было сделано заключение, что, несмотря на имеющиеся недостатки, в настоящее время нет более удачных классификационных систем [53, 84]. В связи с этим классификация не претерпела существенных изменений. Итак, данная классификация основана на прогностической модели Kurman R.J. и Noris H.J. [156], учитывает ядерную атипию ГЭ и степень выраженности нарушений в железисто-стромальном компоненте эндометрия и подразделяет ГЭ на две основные категории: неатипическую и атипическую, и в зависимости от степени выраженности нарушений архитектоники эндометрия (наличия скученности, ветвления, почкования желез, структур «железа в железе»), железисто-стромального соотношения, дополнительно выделяют ПГЭ и комплексную ГЭ (КГЭ). В связи с низкой частотой простой АГЭ некоторые авторы используют термин АГЭ, который объединяет в себе простую и

комплексную АГЭ [230].

При ПГЭ слизистая тела матки характеризуется многочисленными неравномерно распределенными железами разной формы и величины, включая кистозно-расширенные, на отдельных участках со слабо выраженными складками в направлении просвета желез. Железистый эпителий структурно отличается от эпителия желез эндометрия стадии пролиферации, определяется значительное количество цитогенной стромы. На отдельных участках эндометрия в поверхностных отделах имеются расширенные сосуды (капилляры и венулы) [8,

9].

КГЭ в отличие от ПГЭ характеризуется структурной перестройкой железистого компонента: среди многочисленных компактно расположенных желез разной формы и величины преобладают «ветвящиеся», со складчатостью в направлении просвета железы. Железистый эпителий многорядный, митотическая активность вариабельная. В строме, богатой фибробластоподобными клетками, местами рассеянная инфильтрация лимфоцитами, на отдельных участках - отек. Кровеносные сосуды распределены неравномерно, местами с фибриновыми тромбами, в поверхностном отделе эндометрия - с расширенным просветом, явлениями стаза. Структурно-функциональные особенности эпителия при ПГЭ и КГЭ похожи, отличаются лишь конфигурацией маточных желез [8, 9].

Для АГЭ свойственно преобладание железистого компонента над стромальным, наличие атипии эпителиальных клеток, компактное расположение желез, их причудливая форма с пальцеобразными инвагинациями в направлении просвета и наличием микропапиллярных формирований. В единичных железах выявляются «эпителиальные перемычки». Железистый эпителий многорядный, с потерей полярности, наличием базальной мембраны, митотическая активность вариабельная, отмечаются патологические митозы. Кровеносные сосуды тонкостенные, часть из них с фибриновыми тромбами [8, 9]. Наличие цитологической атипии - основной критерий для стратификации риска прогрессии ГЭ в РЭ и выбора тактики ведения больных [234].

Необходимо отметить, что классификация ВОЗ имеет низкий уровень

воспроизводимости диагнозов [53, 66, 84, 214]. Это связано с отсутствием четких объективных критериев структурных изменений эндометрия и ядерной атипии. Опубликовано несколько отчетов по экспертной оценке одних и тех же образцов эндометрия разными специалистами. Так, например, при анализе 209 образцов, первоначальный и окончательный диагноз экспертной группы патоморфологов точно совпали только для 73 (34,9%) биопсий, в том числе 24,1% - для ПГЭ, 16,4% - КГЭ и 38,1% - для АГЭ [212]. В исследовании 2006 года Gynecologic Oncology Group, посвященном воспроизводимости диагноза «атипическая гиперплазия», экспертная группа из 3 патоморфологов единогласно поставила диагноз «атипическая гиперплазия» только для 15% образцов [214].

В 1999 году Bergeron С. и соавторы [53] и Европейская Рабочая группа (англ. European Work Group (EWG)), для преодоления низкой воспроизводимости классификации ВОЗ, предложили упрощенную классификацию. Предложенная классификация имеет две основные диагностические категории: (I) «гиперплазия» - простая и комплексная без атипии и (II) «эндометриоидная неоплазия» -атипическая гиперплазия, ЭА и доброкачественный циклический эндометрий.

В 2000 году, по той же причине, Endometrial Collaborative Group была предложена альтернативная классификационная система, основанная на результатах морфометрии и молекулярно-генетическом анализе. Выделено только две категории ГЭ: доброкачественная ГЭ (вместо ПГЭ и КГЭ) и «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (ЭИН) (англ. endometrial intraepithelial neoplasia (EIN)), близкую к АГЭ, которая рассматривается как клональный предшественник РЭ [116, 179, 180, 254]. Объективные критерии ЭИН получают с помощью компьютерной морфометрии [66, 69], информативным считается показатель D-score [87]. При его расчете используют три параметра: площадь стромы в очаге гиперплазии (менее 55% характерно для ЭИН), периметр ветвящихся желез эндометрия в очаге гиперплазии, измеренный по линии базальной мембраны и стандартное отклонение размеров ядер эпителия в очаге гиперплазии, измеренных по меньшему диаметру и отражающих вариацию размеров [66]. Эти три основные характеристики были выбраны из 47 параметров,

как информативные для прогнозирования РЭ с помощью многофакторного регрессионного анализа. Образцы классифицируют как доброкачественные при значениях D-score>l, как неопределенные - 0 < D -score< 1 и как ЭИН - при D-score < 0 [66].

При анализе литературы обращает на себя внимание тот факт, что публикации по оценке риска прогрессии ГЭ в РЭ на основе D-score немногочисленны и принадлежат одной группе авторов, т.е. независимой оценки данной классификации не проводилось [66, 69, 87, 116, 179, 180, 254]. По их данным, чувствительность ЭИН по отрицательному прогнозу приближается к 100%, по критериям классификации ВОЗ составляет 89-94% [87, 201]. Однако применение новой классификации повлекло новые проблемы в диагностике. Морфометрические признаки, свойственные ЭИН, были диагностированы у 4% больных с ПГЭ, у 44% - с КГЭ и у 78% - с КАГЭ [198]. При сопоставлении диагнозов по разным классификационным системам у 63% пациенток с ЭИН была диагностирована АГЭ, у 27% - КГЭ и у 10% - ПГЭ. В то же время у 79% пациенток с АГЭ, у 44% - с КГЭ и у 5% больных с ПГЭ выявлены признаки ЭИН.

В 2014 году опубликована статья по сравнению воспроизводимости всех трех классификаций (ВОЗ 2003, ЭИН и бинарная классификация). Авторы делают вывод, что при использовании двух диагностических категорий воспроизводимость диагнозов будет на самом высоком уровне. Совпадение диагнозов по классификации ВОЗ при использовании: 6 категорий - 28%, 4 и 3 категории - 32%, 2 - 70%. По классификации ЭИН: 4 категории - 39%, 3 - 58%, 2 - 69%. По бинарной классификации: 3 категории - 59%, 2 - 72% [213]. Группа отечественных ученых также высказывает мнение о возможности применения бинарной классификации для улучшения воспроизводимости диагнозов [12].

Классификация ВОЗ во многом субъективна, а классификация ЭИН дорогостоящая, трудоемкая, требует специального оборудования и подготовки морфолога, поэтому не может быть рекомендована для широкого клинического применения. Таким образом, в настоящее время нет оптимальной классификационной системы ГЭ.

Из сказанного выше становится понятно, что в силу значительной гетерогенности морфологических проявлений ГЭ введение унифицированной терминологии и классификации представляет значительные трудности. Наиболее ощутимые проблемы возникают при трактовке «клеточной атипии», которая является единственным достоверным признаком изменений эндометрия, характеризующихся высоким потенциалом малигнизации [234].

Результаты эпидемиологических исследований последнего десятилетия указывают на значительное увеличение заболеваемости РЭ, в том числе и в России, где за шесть лет (2007 - 2012 гг.) она увеличилась на 16,4%. В структуре злокачественных новообразований у женщин РЭ занимает второе место после рака молочной железы [15].

В последние годы сохраняется тенденция к возрастанию заболеваемости РЭ среди молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Так, по некоторым данным, частота РЭ среди женщин 20-34 лет составляет 1,5%, 35-44 лет - 5-6%. [36, 227]. В 2009 году опубликованы результаты первого популяционного исследования повозрастной частоты различных типов ГЭ (63688 образцов эндометрия). Обобщенная частота ГЭ была следующей - 133 случая на 100 000 женщин-лет: максимум (386 на 100 000 женщин-лет) - в возрасте 50-54 года, минимум (6 на 100 000 женщин-лет) - в возрасте до 30 лет. Частота ПГЭ составила 58 на 100 000 женщин-лет, КГЭ - 63 на 100 000, АГЭ - 17 на 100 000. [145]. Результаты обследования 3006 женщин с маточными кровотечениями в периоде менопаузального перехода показали, что ПГЭ диагностирована в 1,9% случаев, КГЭ - в 0,5%, АГЭ - в 1% и РЭ - в 0,7% [115]. При отсутствии клинических проявлений в постменопаузе частота ГЭ без атипии - 4,9%, АГЭ -0,54%) [115], при наличии маточных кровотечений распространенность АГЭ составляет 1,8%, РЭ - 5,5% [118]. Обращают на себя внимание некоторые литературные данные: при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) частота ГЭ достигает 21,3 % (ПГЭ - 12,8%, КГЭ - 5,1%, АГЭ - 3,4%) [114]. Однако результаты исследования 2012 года, проведенного в Дании, указывают на отсутствие различий в распространенности ГЭ и РЭ в общей популяции и среди

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Думановская, Мадина Равилевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ экспрессии генов пролиферации и апоптоза при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки / В. К. Боженко [ и др. ] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 4. - С. 72-75.

2. Аномальные маточные кровотечения: структура патологических изменений эндометрия, вопросы патогенеза и тактики ведения / Ю. Ю. Табакман [ и др. ] // Проблемы репродукции. -2013. -№ 5. - С. 54-56.

3. Андреева, E.H. Патогенетические аспекты развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин с метаболическим синдромом в период менопаузы / Е. Н. Андреева, О. Р. Григорян, И. И. Макарова // Проблемы репродукции. - 2009. - № 2. - С. 62-66.

4. Адамян, Л. В. Тотальная лапароскопическая гистерэктомия / Л. В. Адамян, В. И. Кулаков, С. И. Киселев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. -№ 3. - С. 31-33.

5. Адамян, Л.В. Репродуктивные аспекты онкогинекологических заболеваний (обзор литературы) / Л.В. Адамян, В.Б. Носов // Проблемы репродукции. - 2009. - № 3.- С. 9-14.

6. Адамян, Л. В. Роль лапароскопии в диагностике, хирургическом лечении и мониторинге онкогинекологической патологии / Л. В. Адамян, А. В. Козаченко // Медицинская кафедра. - 2004. - № 2. - С. 122-128.

7. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы / Г. Т. Сухих [ и др. ] // Акушерство и гинекология. - 1999. -№ 5. -С. 12-14.

8. Асатурова, А. В. Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований : дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02: защищена 29.09.11 / А. В. Асатурова. -М., 2011. - 106 с.

9. Бантыш, Б. Б. Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при железистой гиперплазии эндометрия : дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02 защищена 21.11.11 / Б. Б. Бантыш. - М., 2011. - 95 с.

10. Быковская, O.B. Принципы гормональной коррекции нарушений менструальной функции у больных репродуктивного периода с рецидивирующими дисфункциональными маточными кровотечениями : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О. В. Быковская. - М., 2005. - 24 с.

11. Власов, P.C. Клиническое значение метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при патологических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 : защищена 27.06.11 / Р. С. Власов. - М., 2011. - 133 с.

12. Воспроизводимость диагнозов гиперплазии эндометрия по классификации ВОЗ и по модифицированной (бинарной) классификации / Н. И. Кондриков [ и др. ] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 42-46.

13. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / JI. М. Каппушева [ и др. ] // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 37-42.

14. Гормональная контрацепция без эстрогенов / И. В. Кузнецова [ и др. ] // Гинекология. - 2008. - № 2. - С. 34-38.

15. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е. М. Аксель // Издательская группа РОНЦ. — Москва 2014. — 226 с.

16. Дисаи, Ф. Дж. Клиническая онкогинекология : в 3 т. / Ф. Дж. Дисаи, У. Т. Крисман / Перевод с англ. под ред. Е. Г. Новиковой. - М., 2011. - Т. 2.

17. Дисфункциональные маточные кровотечения и простая гиперплазия эндометрия в пременопаузе: возможности гормональной коррекции. // И. В. Кузнецова [ и др. ] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. — № 5. - С. 70-74.

18. Железнов, Б. И. Некоторые итоги изучения проблемы предрака эндометрия / Б. И. Железнов // Акушерство и гинекология. - 1978. - № 1. - С. 1017.

19. Задонская, Ю. Н. Гиперпластические процессы эндометрия в перименопаузе : современные аспекты патогенеза и лечения : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. Н. Задонская. - М., 2009. - 20 с.

20. К вопросу о патогенезе гиперплазии эндометрия. / А. X. Биштави [ и др. ] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. -№ 3-4. - С. 108-112.

21. Клещев, М. А. Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.30 : защищена 31.01.11 / М. А. Клещев. - СПб., 2011. - 94 с.

22. Ковязин, В. А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии женщин : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.25 : защищена 18.04.05 / В. А. Козявин. - М., 2005. - 120 с.

23. Кондриков, Н. И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н. И. Кондриков. - М., 1991.

24. Манухин, И. Б. Современные представления о гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (обзор литературы) / И. Б. Манухин, Ю. Ю.Табакман, А. X. Биштави // Проблемы репродукции. - 2010. - № 6. - С. 52-58.

25. Медведева, Ю. А. Клинико-морфологическая характеристика рецидивирующей гиперплазии эндометрия на современном этапе : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.02 : защищена 06.10.10 / Ю. А. Медведева. - Челябинск, 2010. -131 с.

26. Место баллонной термоаблации эндометрия в лечении больных с гиперпластическими процессами эндометрия / В. Г. Бреусенко [ и др. ] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. -№ 6. - С. 19-24.

27. Нефф, Е. И. Оценка эффективности различных методов термоаблации для лечения гиперпластических процессов эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. И. Нефф. - М., 2008. - 22 с.

28. Новая технология противорецидивной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста / В. И. Краснопольский [ и др. ] // Лечащий врач. - 2012. - № 11. - С. 1216.

29. Новикова, Е. Г. Рецидивы после абляции эндометрия по поводу предрака и начального рака / Е. Г. Новикова, С. М. Пронин // Российский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 18-20.

30. Новикова, Е. Г. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Е. Г. Новикова, О. В. Чулкова, С. М. Пронин. — М. : МИА, 2005.- 136 с.

31. О тактике ведения больных с атипической гиперплазией эндометрия / О. А. Горных [ и др. ] // Проблемы репродукции. - 2014. - № 1. - С. 20-23.

32. Панова, Е. А. Дифференцированный выбор лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. А. Панова. -M., 2012.- 19 с.

33. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Г.Т. Сухих [ и др. ] // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 5. — С. 25-29.

34. Пушкарев, В. А. Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника, диагностика, лечение) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В. А. Пушкарев. - Челябинск, 2007. - 38 с.

35. Сабдулаева, Э. X. Клиническое значение молекулярных маркеров при папилломавирусной инфекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 : защищена 08.04.13 / Э. X. Сабдулаева. - М., 2013. - 20 с.

36. Самостоятельная гормонотерапия предрака и начального рака эндометрия: за и против / О. В. Новикова [ и др. ] // Вопросы онкологии. — 2014. -№ 3. - С. 306-312.

37. Сидорова, И. С. Современный взгляд на проблему гиперпластических процессов в эндометрии / И. С. Сидорова, Н. А. Шешукова, А. С. Федотова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - № 5. - С. 19-22.

38. Слукина, Т. В. Системный анализ процессов пролиферации и апоптоза в гиперплазированном эндометрии : дис. канд. мед. наук : 05.13.01 : защищена 16.09.09 / Т. В. Слукина. - Тула, 2009. -129 с.

39. Сметник, А. А. Эстрогеновые рецепторы и их функции (обзор литературы) / А. А. Сметник // Проблемы репродукции. - 2011. - № 3. - С. 31-37.

40. Сметник, В. П. Медицина климактерия : монография / В. П. Сметник. - М. : Ярославль : Литера, 2006. - 848 с.

41. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология : руководство для врачей /

B. П. Сметник, Л. Г. Тумилович. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицинское информационное агентство, 2005. - 632 с.

42. Состояние процессов пролиферации в гиперплазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Г. Т. Сухих [ и др. ] // Проблемы репродукции. - 2004. - № 4. - С. 30-34.

43. Сухих, Г. Т. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний / Г. Т. Сухих, В. И. Кулаков, Р. Г. Гатаулина // Проблемы репродукции. - 1999. - № 2. -

C. 15-26.

44. Тихомиров, А. Л. Пролонгированный режим низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в комплексном консервативном лечении больных миомой матки и типичными гиперплазиями эндометрия / А. Л. Тихомиров, В. В. Казенашев // Акушерство и гинекология. - 2013. — № 8. - С. 113116.

45. Троценко, И. Д. Анализ экспрессии генов при пролиферативных заболеваниях молочной железы : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 : защищена 22.10.12 / И. Д. Троценко. - М., 2012. - 120 с.

46. Федотова, А. С. Разработка прогностических критериев развития атипической гиперплазии эндометрия : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 : защищена 08.10.12 / А. С. Федотова. - М., 2012. - 111 с.

47. Франк, Г. А. Морфологические особенности диспластических изменений эндометрия / Г. А. Франк, Т. А. Белоус, Н. В. Соколова // Архив патологии. -1990. - Вып. 52, № 9. - С. 18-24.

48. Фролова, Н. Б. Совершенствование лечебной тактики ведения пациенток с гиперплазией эндометрия в репродуктивном возрасте и

пременопаузе: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 : защищена 17.09.10 / Н. Б. Фролова. - Омск, 2010. - 139 с.

49. Функциональные кисты яичников на фоне внутриматочного воздействия левоноргестрела у больных с гиперплазией эндометрия / Г. Е. Чернуха [ и др. ] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 5. - С. 41-46.

50. Чернуха, Г. Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение) : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 : защищена 07.12.99/Г. Е. Чернуха. - М., 1999.

51. Шешукова, Н. А. Гиперпластические процессы эндометрия : клинико-морфологические аспекты, прогностические критерии развития, дифференцированный подход к лечению : автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.01. / Н. А. Шешукова. - М., 2012. - 30 с.

52. Шигорева, Т. В. Клинико-морфологические аспекты внутриматочного воздействия левоноргестрела при гиперплазии эндометрия : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 : защищена 11.11.08 / Т. В. Шигорева. - М., 2008. - 208 с.

53. A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified working classification for biopsy and curettage specimens / C. Bergeron [ et al. ] // Am. J. Surg. Pathol. - 1999.-Vol. 23.-P. 1102-1108.

54. A review of trafficking and activation of uterine natural killer cells / M. J. van den Heuvel [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2005. - Vol. 54. - P. 322-331.

55. Aberrant survivin expression in endometrial hyperplasia: another mechanism of progestin resistance / X. Chen [ et al. ] // Modern Pathology. - 2009. -Vol. 22.-P. 699-708.

56. Abnormalities of E- and P-cadherin and catenin (beta-, gamma-catenin, and pl20ctn) expression in endometrial cancer and endometrial atypical hyperplasia / G. Moreno-Bueno [ et al. ] // J. Pathol. - 2003. - Vol. 199. - P. 471-478.

57. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia / J. V. Lacey Jr. [ et al. ] // J. Clin. Oncol. - 2010. -Vol. 28 (5).-P. 788-792.

58. Addisson, A. F. Microarray Technology and Cancer Gene Profiling / A. F. Addisson. - Springer Science + Business Media, 2007. - P. 25-37.

59. Administration of progesterone produces mild sedative-like effects in men and women / A. H. Söderpalm [ et al. ] // Psychoneuroendocrinology. - 2004. - Vol. 29 (3).-P. 339-354.

60. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers / G. L. Mutter [ et al. ] // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92 (11).-P. 924-943.

61. Altieri, D. C. Survivin, cancer networks and patliway-directed drug discovery / D. C. Altieri // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 61-70.

62. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding / C. M. Farquhar [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999.-Vol. 181.-P. 525-529.

63. Analytical Validation of the Oncotype DX Genomic Diagnostic Test for Recurrence Prognosis and Therapeutic Response Prediction in Node-Negative Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / M. Cronin [ et al. ] // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53, №6.-P. 1084-1091.

64. Apgar, B. S. Using progestins in clinical practice / B. S. Apgar, G. Greenberg//Am. Fam. Physician. - 2000. - Vol. 62 (8). - P. 1839-1850.

65. Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women / T. Agorastos [ et al. ] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 118 (2). - P. 239-240.

66. Baak, J. P. EIN and WH094. Considering the classification of endometrial hyperplasia / J. P. Baak, G. L. Mutter // J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 58. - P. 1-6.

67. Barker, L. C. Sustained effect of the aromatase inhibitors anastrozole and letrozole on endometrial thickness in patients with endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma / L. C. Barker, I. R. Brand, S. M. Crawford // Curr. Med. Res. Opin.-2009.-Vol.25 (5).-P. 1105-1109.

68. Bcl-2, BAX, and apoptosis in endometrial hyperplasia after high dose gestagen therapy: a comparison of responses in patients treated with intrauterine

levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A. B. Vereide [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 97 (3). - P. 740-750.

69. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia / G. L. Mutter [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2007. - Vol. 26. - P. 103114.

70. Biological Roles of Estrogen and Progesterone in Human Endometrial Carcinoma- New developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer / K. Ito [ et al. ] // Endocr. J. - 2007. - Vol. 54 (5). - P. 667-679.

71. Biomarkers of progestin therapy resistance and endometrial hyperplasia progression / K. Upson [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 207. - P. 36.el-e8.

72. Bourdrez, P. Treatment of dysfunctional uterine bleeding: patient preferences for endometrial ablation, a levonorgestrel-releasing intrauterine device, or hysterectomy / P. Bourdrez, M. Y. Bongers, B. W. Mol // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82(1).-P. 160-166.

73. Bustin, S. A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays / S. A. Bustin // J. Molec. Endocrin. -2000.-Vol. 25.-P. 169-193.

74. Campbell, P. E. The significance of atypical endometrial hyperplasia / P. E. Campbell, R. A. Barter // J. Obstet. Gynecol. Brit. Emp. - 1961. - Vol. 68. - P. 668672.

75. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study / G. K. Reeves [ et al. ] // Br. Med. J. - 2007. -Vol. 335.-P. 1134.

76. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the prevention of endometrial cancer / M. J. Carlson [ et al. ] // Discov. Med. - 2012. - Vol. 14 (76). - P. 215-222.

77. Clinical and pathological responses of progestin therapy for non-atypical endometrial hyperplasia: a prospective study / M. Rattanachaiyanont [ et al. ] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2005. - Vol. 31. - P. 98-106.

78. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary / G. G. Kuiper [ et al. ] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 5925-5930.

79. Cohen, I. Endometrial polyps in pre- and postmenopausal women: factors associated with malignancy / I. Cohen // Maturitas. - 2008. - Vol. 59. - P. 99-100.

80. Colocalization of progesterone receptors A and B by dual immunofluorescent histochemistry in human endometrium during the menstrual cycle / P. A. Mote [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. - P. 2963-2971.

81. Comparison of antiproliferative effects of metformine and progesterone on estrogen-induced endometrial hyperplasia in rats / M. Tas [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29 (4). - P. 311-314.

82. Comparison of the efficacy of micronized progesterone and lynestrenol in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / Y. Tasci [ et al. ] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290 (1). - P. 83-86.

83. Comparison of the efficacy of three progestins in the treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / O. Ozdegirmenci [ et al. ] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2011. - Vol. 72 (1). - P. 10-14.

84. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia / B. G. Skov [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1997. -Vol. 16.-P. 33-37.

85. Complex Hyperplasia With and Without Atypia Clinical Outcomes and Implications of Progestin Therapy / S. D. Reed [ et al. ] // Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 116(2 Pt. 1).-P. 365-373.

86. Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium / A.S. Elhafey [ et al. ] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2001. - Vol. 125. - P. 872-879.

87. Computerized morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern Norway / A. Orbo [ et al. ] // J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 53. - P. 691-103.

88. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study / C. L. Trimble [etal. ]// Cancer. -2006. -Vol. 106.-P. 812-819.

89. Correlation between NDRG1 and PTEN expression in endometrial carcinoma / J. Chen [ et al. ] // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99. - P. 706-710.

90. Correlation of N-myc downstream-regulated gene 1 expression with clinical outcomes of colorectal cancer patients of different race/ethnicity / M. Koshiji [ et al. ] // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13 (20). - P. 2803-2810.

91. COX2 and survivin are overexpressed and positively correlated in endometrial carcinoma / S. Erkanli [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 104. - P. 320-325.

92. Cullen, T. S. Cancer of the uterus: its pathology, symptomatology, diagnosis and treatment: also the pathology of diseases of the endometrium / T. S. Cullen. - New York : D. Appleton & Co, 1900.

93. Current management of endometrial hyperplasia—a survey of United Kingdom consultant gynaecologists /1. D. Gallos [ et al. ] // Eur. J. Obstet. Gynecol. -2011.-Vol. 158 (2).-P. 305-307.

94. de Lignieres, B. Oral micronized progesterone / B. de Lignieres // Clin. Ther.- 1999.-Vol. 21 (1). - P. 41-58.

95. Defective mammary gland morphogenesis in mice lacking the progesterone receptor B isoform / B. Mulac-Jericevic [ et al. ] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. -Vol. 100.-P. 9744-9749.

96. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: a meta-analysis / E. Friberg [ et al. ] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50 (7). - P. 1365-1374.

97. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia / A. J. Armstrong [ et al. ] // Minim. Invasive Gynecol. - 2012. - Vol. 19 (5). - P. 562-571.

98. Differential expression of members of the bcl-2 gene family in proliferative and secretory human endometrium: glandular epithelial cell apoptosis is associated with increased expression of bax / X. J. Tao [ et al. ] // J .Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. -Vol. 82.-P. 2738-2746.

99. Differential expression of the RTP/Drgl/Ndrl gene product in proliferating and growth arrested cells / D. Piquemal [ et al. ] // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -Vol. 1450.-P. 364-373.

100. Direct transport of progesterone from vagina to uterus / E. Cicinelli [et al. ] // Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 95. - P. 403-406.

101. Distinct roles for cysteine cathepsin genes in multistage tumorigenesis / V. Gocheva [ et al. ] // Genes. Dev. - 2006. - Vol. 20. - P. 543-556.

102. Domain and functional analysis of a novel breast tumor suppressor protein, SCUBE2 / Y. C. Lin [ et al. ] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286 (30). - P. 2703927047.

103. Down-regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system / A. Orbo [ et al. ] // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 89 (11). - P. 1438-1446.

104. Effect of obesity on conversion of plasma androstenedione to estrone in postmenopausal women with and without endometrial cancer / P. C. MacDonald [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1978. - Vol. 130.-P. 448-455.

105. Effect of postmenopausal hormone therapy on body weight and waist and hip girths. Postmenopausal Estrogen-Progestin Interventions Study Investigators / M. A. Espeland [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82 (5). - P. 1549-1556.

106. Effects of deprivation and replacement by percutaneous 17 beta estradiol and oral progesterone on blood pressure and metabolic parameters in menopause patients with non-insulin-dependent diabetes / H. Mosnier-Pudar [ et al. ] // Arch. Mai. Coeur Vaiss. - 1991. - Vol. 84 (8). - P. 1111-1115.

107. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women : the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial // J. Am. Med. Assoc. - 1996. - Vol. 275. - P. 370-375.

108. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women / P. Y. Scarabin [ et al. ] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 3071-3078.

109. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ER-a and ER-|3) in human endometrial hyperplasia / A. B. Vereide [ et al. ] // Gynecologic. Oncology.-2006.-Vol. 101.-P. 214-223.

110. Eichner, E. Endometrial hyperplasia treated by progestins / E. Eichner, M. Abellera // Obstet. Gynecol. - 1971.-Vol. 38.-P. 739-742.

111. Endocrine Regulation of Menstruation / H. N. Jabbour [ et al. ] // Endocr. Rev. - 2006. - Vol. 27. - P. 17-46.

112. Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with Endometrial hyperplasia: the 34-year experience in a large health plan / J. V. Lacey Jr. [ et al. ] // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 98. - P. 45-53.

113. Endometrial carcinoma: pathology and genetics / J. Prat [ et al. ] // Pathology. - 2007. - Vol. 39 (1). - P. 72-87.

114. Endometrial histology and predictable clinical factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome / J. C. Park [ et al. ] // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2011. - Vol. 38. - P. 42-46.

115. Endometrial patterns and endocrinologic characteristics of asymptomatic menopausal women / K. Gol [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2001. - Vol. 15. - P. 63-67.

116. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry / G. L. Mutter [ et al. ] // J. Pathol. - 2000. - Vol. 190. - P. 462-469.

117. Estrogen receptor beta, but not estrogen receptor alpha, is present in the vascular endothelium of the human and nonhuman primate endometrium / H. O. Critchley [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86 (3). - 1370-1378.

118. Ewies, A. A. Managing postmenopausal bleeding revisited: what is the best first line investigation and who should be seen within 2 weeks? A cross-sectional study of 326 women / A. A. Ewies, P. Musonda // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2010.-Vol. 153 (l).-P. 67-71.

119. Expression of cysteine protease cathepsin L is increased in endometrial cancer and correlates with expression of growth regulatory genes / M. Skrzypczak [ et al. ] // Cancer Invest. - 2012. - Vol. 30 (5). - P. 398-403.

120. Expression of Efp, VEGF and bFGF in normal, hyperplastic and malignant endometrial tissue / H. Dai [ et al. ] // Oncology Reports. - 2010. - Vol. 23. - P. 795799.

121. Expression of SCUBE2 gene declines in high grade endometrial cancer and associates with expression of steroid hormone receptors and tumor suppressor PTEN / M. Skrzypczak [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29 (12). - P. 1031-1035.

122. Ferenczy, ,A. The biological significance of cytologic atypia in progestogen-treated endometrial hyperplasia / A. Ferenczy, M. Gelfand // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1989.-Vol. 160.-P. 126-131.

123. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases / M. Signorelli [ et al. ] // Br. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 116(1).-P. 114-118.

124. Fukuda, S. Survivin, a cancer target with an emerging role in normal adult tissues / S. Fukuda , L. M. Pelus // Mol. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5. - P. 1087-1098.

125. Gallos, I. D. Prediction of regression and relapse of endometrial hyperplasia with conservative therapy / I. D. Gallos, R. Ganesan, J.K. Gupta // Obstet. Gynecol.-2013.-Vol. 121 (6).-P. 1165-1171.

126. Gallagher, E. J. Diabetes, cancer, and metformin: connections of metabolism and cell proliferation / E. J. Gallagher, D. LeRoith // Ann. N Y Acad. Sci. -2011.-Vol. 1243.-P. 54-68.

127. Genetic imbalances in endometrial hyperplasia and endometrioid carcinoma detected by comparative genomic hybridization / H. M. Muslumanoglu [ et al. ] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 120 (1). - P. 107-114.

128. Gocheva, V. Cysteine cathepsins and the cutting edge of cancer invasion / V. Gocheva, J.A. Joyce // Cell Cycle. - 2007. - Vol. 1. - P. 60-64.

129. Goletiani, N. V. Progesterone : review of safety for clinical studies / N. V. Goletiani, D. R. Keith, S. J. Gorsky // Exp. Clin. Psychopharmacol. - 2007. - Vol. 15 (5). - P. 427-444.

130. Gore, H. Hyperplasia of the endometrium / H. Gore // The uterus / Ed. H. J. Norris, A.T. Hertig, M. R. Abell. - Baltimore : Williams & Wilkins Co. International Academy of Pathology, 1973. - P. 255-275.

131. Grady, D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer: are current regimens safe? / D. Grady, V. L. Ernster // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. - Vol. 98.-P. 1088-1089.

132. Gurda, G. T. Ki-67 index as an ancillary tool in the differential diagnosis of proliferative endometrial lesions with secretory change / G. T. Gurda, A. S. Baras, R. J. Kurman // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2014. - Vol. 33 (2).-P. 114-119.

133. Gusberg, S. B. Precursors of corpus carcinoma. Estrogens and adenomatous hyperplasia / S. B. Gusberg // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1947. - Vol. 54. - P. 905-927.

134. Gusberg, S. B. Precursors of corpus cancer. IV. Adenomatous hyperplasia as Stage O carcinoma of the endometrium / S. B. Gusberg, A. L. Kaplan // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1963. - Vol. 87. - P. 662-678.

135. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR) / C. D. Runowicz [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 205. - P. 535.el- e5.

136. Hassager, C. Estrogen/gestagen therapy changes soft tissue body composition in postmenopausal women / C. Hassager, C. Christiansen // Metabolism. -1989. - Vol. 38. - P. 662-665.

137. Hendrickson, M. R. Surgical pathology of the uterine corpus: major problems in pathology/ M. R. Hendrickson, R. L. Kempson. - Philadelphia : W. B. Saunders, 1980.-589 p.

138. Hertig, A. T. Genesis of endometrial carcinoma. I. Study of prior biopsies / A. T. Hertig, S. C. Sommers // Cancer. - 1949. - Vol. 2. - P. 946-956.

139. Histological Typing of Female genital Tract Tumors / R.E. Scully [ et al. ]. - 2-nd ed. - Berlin : Springer-Verlag, 1994.

140. Human progesterone receptor A form is a cell- and promoter-specific repressor of human progesterone receptor B function / E. Vegeto [ et al. ] // Mol. Endocrinol. - 1993. - Vol. 7 (10). - P. 1244-1255.

141. Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers / P. A. Steck [ et al. ] //Nat. Genet. - 1997. - Vol. 15. - P. 356-362.

142. Immunohistochemical expression of PTEN antigen: a new tool for diagnosis of early endometrial neoplasia / C. Taranger-Charpin [ et al. ] // Bull. Acad. Natl. Med. - 2004. - Vol. 188. - P. 415-427.

143. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2, bax, and apoptotic index / N. Kapucuoglu [ et al. ] // Pathol. Res. Pract. - 2007. - Vol. 203 (3). -P. 153-162.

144. Immunohistochemical Markers in Endometrial Hyperplasia: Is There a Panel With Promise? A Review / K. H. Allison [ et al. ] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2008. - Vol. 16 (4). - P. 329-343.

145. Incidence of endometrial hyperplasia / S. D. Reed [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200 (6). - P. 678.el-6.

146. Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine / V. Uzunova [ et al. ] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95 (6). - P. 3239-3244.

147. Inhibition of survivin reduces cell proliferation and induces apoptosis in human endometrial cancer / Z. Ai [ et al. ] // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 746-756.

148. Inhibition of tumor cell growth by RTP/rit42 and its responsiveness to p53 and DNA damage / S. K. Kurdistani [ et al. ] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P.

4439.4444.

149. Irani, S. Premenopausal bleeding: When should the endometrium be investigated? A retrospective non-comparative study of 3006 women / S. Irani, P.

Musonda, A. A. Ewies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol. 148 (1). -P. 86-89.

150. Ismail, M. T. Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / M. T. Ismail, D. M. Fahmy, N. S. Elshmaa // Reprod. Sci. - 2013. - Vol. 20 (1). - P. 45-50.

151. Jamison, J. M. C. The role of PTEN gene mutation in hyperplasia and carcinoma of endometrium: dissertation in fulfillment of the requirements for the degree of magister science in human genetics / J. M. C. Jamison. - Pretoria, 2004. - 114 p.

152. Kiley, J. Combined oral contraceptives : a comprehensive review / J. Kiley, C. Hammond // Clin. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 50. - P. 868-877.

153. Kim, J.J. Role of Progesterone in Endometrial Cancer / J.J. Kim, E. Chapman-Davis // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28 (1). - P. 81-90.

154. Kitowska, A. N-myc downstream regulated 1 gene and its place in the cellular machinery / A. Kitowska, T. Pawelczyk // Acta. Biochim. Pol. - 2010. - Vol. 57 (1). - P. 15-21.

155. Kurman, R. J. The behaviour of endometrial hyperplasia. Along-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, I I. J. Norris // Cancer. - 1985. - Vol. 56. - P. 403-412.

156. Kurman, R. J. Endometrium / R. J. Kurman, H. J. Norris // The pathology of incipient neoplasia / Ed. D. E. Henson, J. Albores-Saavedra. - Philadelphia : Saunders, 1986. - P. 265-277.

157. Lacey, J. V. Jr. Endometrial hyperplasia and the risk of progression to carcinoma. Review / J. V. Lacey Jr., M. C. Victoria // Maturitas. — 2009. - Vol. 63. - P. 39-44.

158. Lack of PTEN expression in endometrial intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression / J. P. Baak [ et al. ] // Hum. Pathol. - 2005. - Vol. 36.-P. 555-561.

159. Large scale validation of human N-myc downstream-regulated gene (NDRG)-l expression in endometrium during the menstrual cycle / B. Malette [ et al. ] // Mol. Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 9. - P. 671-679.

160. Levin, E. R. Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen / E. R. Levin // Mol. Endocrinol. - 2005. - Vol. 19 (8). - P. 1951-1959.

161. Li, D. M. TEP1, encoded by a candidate tumor suppressor locus, is a novel protein tyrosine phosphatase regulated by transforming growth factor / D. M. Li, H. Sun // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 2124-2129.

162. Li, H. Z. Letrozole as primary therapy for endometrial hyperplasia in young women / H. Z. Li, X. N. Chen, J. Qiao // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2008. - Vol. 100 (l).-P. 10-12.

163. Life-style and metformin for the prevention of endometrial pathology in postmenopausal women / C. Campagnoli [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. -Vol. 29 (2).-P. 119-124.

164. LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: a long-term comparative cohort study / I. D. Gallos [ et al. ] // Hum. Reprod. — 2013. -Vol. 28 (11).-P. 2966-2971.

165. Local recruitment experience in a study comparing the effectiveness of a low glycaemic index diet with a low calorie healthy eating approach at achieving weight loss and reducing the risk of endometrial cancer in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) / W. Atiomo [ et al. ] // Contemp. Clin. Trials. - 2009. - Vol. 30. - P. 451-456.

166. Loss of expression of MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to endometrial cancer in 68 patients with endometrial hyperplasia / A. Orbo [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Pathol.-2003. - Vol. 22 (2). - P. 141-148.

167. Mackay, I. M. Real-time PCR in virology / I. M. Mackay, E. K. Arden, A. Nitsche // Nucleic Acids Research. - 2002. - Vol. 30. - P. 1292-1305.

168. Management of Endometrial Precancers / C. L. Trimble [ et al. ] // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 1160-1175.

169. Marsden, D.E. Optimal management of endometrial hyperplasia / D.E. Marsden, N. F. Hacker // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2001. - Vol. 15. -P. 393-405.

170. Maskos, U. Oligonucleotide hybridizations on glass supports: a novel linker for oligonucleotide synthesis and hybridization properties of oligonucleotides synthesised in situ / U. Maskos, E. M. Southern // Nucleic Acids Res. - 1992. - Vol. 20. -P. 1679-1684.

171. Metformin treatment exerts anti-invasive and antimetastatic effects in human endometrial carcinoma cells / B. K. Tan [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2011.-Vol. 96.-P. 808-816.

172. Microsatellite instability and epigenetic inactivation of MLH1 and outcome of patients with endometrial carcinomas of the endometrioid type / I. Zighelboim [ et al. ] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 2042-2048.

173. Mills, A. M. Endometrial hyperplasia / A. M. Mills, T. A. Longacre // Sem. Diagn. Pathol. - 2010. - Vol. 27. - P. 199-214.

174. Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progression / A. Steinbakk [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204 (4). -P. 357.el-el2.

175. Molecular identification of latent precancers in histologically normal endometrium / G. L. Mutter [ et al. ] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. ev4311-4314.

176. Molecular mechanisms involved in progesterone receptor regulation of uterine function / K. Lee [ et al. ] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 102 (1).-P. 41-50.

177. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma / X. Matias-Guiu [ et al. ] // Plum. Pathol. - 2001. - Vol. 32. - P. 569-577.

178. Mueck, A. O. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer : a systematic review / A. O. Mueck, H. Seeger, T. Rabe // Endoer. Relat. Cancer. - 2010. -Vol. 17.-P. 263-271.

179. Mutter, G. L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? / G. L. Mutter // Gynecol. Oncol. - 2000. - Vol. 76. - P. 287-290.

180. Mutter, G. L. Histopathology of genetically defined endometrial precancers / G. L. Mutter// Int. J. Gynecol. Pathol. -2000. - Vol. 19. - P. 301-309.

181. Nabilsi, N. H. DNA methylation inhibits p53-mediated survivin repression / N. H. Nabilsi, R. R. Broaddus, D. S. Loose // Oncogene. - 2009. - Vol. 28. - P. 20462050.

182. NDRG1 is necessary for p53-dependent apoptosis / S. Stein [ et al. ] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 48930-48940.

183. N-myc downstream-regulated gene 1/Cap43 may function as tumor suppressor in endometrial cancer / X. H. Lv [ et al. ] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -2012. - Vol. 138 (10). - P. 1703-1715.

184. Noorbakhsh, F. Allopregnanolone and neuroinflammation: a focus on multiple sclerosis / F. Noorbakhsh, G. B. Baker, C. Power // Front. Cell Neurosci. -2014.-Vol. 8.-P. 134.

185. Novel perspectives for progesterone in hormone replacement therapy, with special reference to the nervous system / M. Schumacher [ et al. ] // Endocr. Rev. -2007. - Vol. 28 (4). - P. 387-439.

186. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A. B. Vereide [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2003. -Vol. 91 (3).-P. 526-533.

187. N-Wihlback, A. C. Action by and sensitivity to neuroactive steroids in menstrual cycle related CNS disorders / A. C. N-Wihlback, I. Sundstrom-Poromaa, T. Backstrom // Psychopharmacology (Berlin). - 2006. - Bd. 186 (3). - S. 388-401.

188. O'Driscoll, L. Survivin : role in normal cells and in pathological conditions / L. O'Driscoll, R. Linehan, M. Clynes // Current Cancer Drug Targets. - 2003. - Vol. 3.-P. 131-152.

189. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma : a systematic review / C.C. Gunderson [ et al. ] / Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 125 (2). - P. 477-482.

190. Oral micronized progesterone. Bioavailability pharmacokinetics, pharmacological and therapeutic implications - a review / R. Sitruk-Ware [ et al. ] // Contraception. - 1987. - Vol. 36 (4). - P. 373-402.

191. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia : a systematic review and meta-analysis /1. D. Gallos [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. - P. 547.el-el0.

192. Pathologic features associated with resolution of complex atypical hyperplasia and grade 1 endometrial adenocarcinoma after progestin therapy / C. C. Gunderson [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2014. - Vol. 132 (1). - P. 33-37.

193. Pennant, S. Endometrial atypical hyperplasia and subsequent diagnosis of endometrial cancer : a retrospective audit and literature review / S. Pennant, S. Manek, S. Kehoe // J. Obstet. Gynaecol. - 2008. - Vol. 28 (6). - P. 632-633.

194. Polycystic ovary syndrome / American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin № 108 // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 114. -P. 936-949.

195. Poulsen, H. E. Histological Typing of Female Genital Tract Tumors, № 13 / H. E. Poulsen, C. W. Taylor, L. H. Sobin. - Geneva : World Health Organization, 1975.

196. Precancerous lesions of the endometrium / H.K. Beutler, M.B., Dockerty, L. M. Randall // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1963. - Vol. 86. - P. 433-443.

197. Predicting the coexistence of an endometrial adenocarcinoma in the presence of atypical complex hyperplasia: immunohistochemical analysis of endometrial samples / E. J. Robbe [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2012. - Vol. 22 (7).-P. 1264-1272.

198. Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis / J. L. Hecht [ et al. ] // Mol. Pathol. - 2005. - Vol. 18 (3).-P. 324-330.

199. Predictive ability of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), COX-2, Mlhl, and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: a prospective cohort study /1. D. Gallos [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2013. - Vol. 130 (1). - P. 58-63.

200. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia / T. Agorastos [ et al. ] // Maturitas. - 2004. - Vol. 48 (2). - P. 125-132.

201. Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias / J. P. Baak [ et al. ] // Am. J. Surg. Pathol.-2001.-Vol. 25.-P. 930-935.

202. PTEN up-regulates the tumor metastasis suppressor gene Drg-1 in prostate and breast cancer / S. Bandyopadhyay [ et al. ] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 7655-7660.

203. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer / J. Li [ et al. ] // Science. - 1997. - Vol. 28. - P. 1943-1947.

204. Radowicki, S. Treatment of hyperplasia endometrium with GNRH agonists / S. Radowicki, K. Skorzewska // Ginekol. Pol. - 2003. - Bd. 74 (9). - S. 836-839.

205. Regional adipose tissue metabolism in postmenopausal women after treatment with exogenous sex steroids / U.B. Lindberg [ et al. ] // Horm. Metab. Res. -1990.-Vol. 22.-P. 345-351.

206. Regression of endometrial hyperplasia after treatment with the gonadotrophin-releasing hormone analogue triptorelin: a prospective study / G. Grimbizis [ et al. ] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14 (2). - P. 479-484.

207. Regulation of survivin by PI3K/Akt/p70S6Kl pathway / P. Zhao [ et al. ] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 395 (2). - P. 219-224.

208. Regulation of PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) expression by estradiol and progesterone in human endometrium / O. Guzeloglu-Kayisli [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88 (10). - P. 5017-5026.

209. Reifenstein, E. C. Jr. The treatment of advanced endometrial cancer with hydroxyprogesterone caproate / E. C. Reifenstein Jr. // Gynecol. Oncol. - 1974. - Vol. 2 (2-3).-P. 377-414.

210. Relapse of endometrial hyperplasia after conservative treatment: a cohort study with long-term follow-up /1. D. Gallos [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (5).-P. 1231-1236.

211. Relationship between the expression of cyclins/cyclin-dependent kinases and sex-steroid receptors/Ki67 in normal human endometrial glands and stroma during the menstrual cycle / T. Shiozawa [ et al. ] // Mol. Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 2. - P. 745-752.

212. Reproducibility of biopsy diagnoses of endometrial hyperplasia: evidence supporting a simplified classification / M.E. Sherman [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2008. - Vol. 27 (3). - P. 318-325.

213. Reproducibility of current classifications of endometrial endometrioid glandular proliferations: further evidence supporting a simplified classification / J. Ordi [ et al. ] // Histopathology. - 2014. - Vol. 64 (2). - P. 284-292.

214. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study / R. J. Zaino [ et al. ] // Cancer. - 2006. - Vol. 106. -P. 804-811.

215. Rider, V. Progesterone-growth factor interactions in uterine stromal cells / V. Rider, B. F. Kimler, W. M. Justice // Biol. Reprod. - 1998. - Vol. 59. - P. 464-469.

216. Risk Factors for Developing Endometrial Cancer After Benign Endometrial Sampling / M. L. Torres [ et al. ] // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 998-1004.

217. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history / M. Epplein [ et al. ] // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 168 (6). - P. 563-570.

218. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment / L. C. Horn [ et al. ] // J. Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 14. - P. 348-353.

219. Rizner, T. L. Estrogen biosynthesis, phase I and phase II metabolism, and action in endometrial cancer / T. L. Rizner // Mol. Cell. Endocrinol. - 2013. - Vol. 381. -P. 124-139.

220. Role of the putative tumor metastasis suppressor gene Drg-1 in breast cancer progression / S. Bandyopadhyay [ et al. ] // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P. 5675-5681.

221. Ruffolo, E. H. Editorial Comment: Is a Basement Membrane Necessary for the Histological Diagnosis of Intraepithelial neoplasia? : Glandular Intraepithelial Neoplasia (GIN) - A Unifying Concept of The Precursors of Endometrial Adenocarcinoma / E. H. Ruffolo, D. Cavanagh, D. E. Marsden // Austr. N.Z. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - Vol. 23. - P. 220-225.

222. Saegusa, M. Progesterone therapy for endometrial carcinoma reduces cell proliferation but does not alter apoptosis / M. Saegusa, I. Okayasu // Cancer. - 1998. -Vol. 83 (l).-P. 111-121.

223. Schimmer, A. D. Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge into clinical practice / A. D. Schimmer // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 7183-7190.

224. Schlesselman, J. J. Risk of endometrial cancer in relation to use of combined oral contraceptives: a practitioner's guide to meta-analysis / J. J. Schlesselman//Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 12.-P. 1851-1863.

225. SCUBE2 Suppresses Breast Tumor Cell Proliferation and Confers a Favorable Prognosis in Invasive Breast Cancer / C.-J. Cheng [ et al. ] // Cancer Res. -2009.-Vol. 69.-P. 3634.

226. SEER cancer statistics review, 1975-2009 (vintage 2009 populations)/ N. Howlader [et al.] // Avaiable at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/. Retrieved April 2012.

227. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010 / N. Howlader [ et al. ]. -National Cancer Institute, 2012.

228. Selective suppression of cathepsin L by antisense cDNA impairs human brain tumor cell invasion in vitro and promotes apoptosis / N. Levicar [ et al. ] // Cancer Gene. Ther.-2003.-Vol. 10.-P. 141-151.

229. Sex hormone regulation of survivin gene expression / N. H. Nabilsi [et al. ] // J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 207. - P. 237-243.

230. Silverberg, S. G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma / S. G. Silverberg // Mol. Pathol. - 2000. - Vol. 13. - P. 309327.

231. Silverberg, S. G. Tumors of uterine corpus. Epithelial tumors and related lesions / S. G. Silverberg, R. S. Kurman, F. Nogales // WHO Classification of Tumors. Pathology and genetics. Tumors of the Brest and Female genital Organs / Ed. F.A. Tavassali, P. Deviler. - Lyons, 2003. - P. 221-232.

232. Simon, J. A. Secondary amenorrhea: Uses of progesterone for induction of bleeding / J. A. Simon // J. Fam. Pract. - 2007. - Suppl. - P. 6-8.

233. Sitruk-Ware, R. Progesterone and related progestins: potential new health benefits / R. Sitruk-Ware, M. El-Etr // Climacteric. - 2013. - Vol. 16 (Suppl. 1). - P. 69-78.

234. Sivridis, E. The endometrial hyperplasias revisited / E. Sivridis, A. Giatromanolaki // Virchows Arch. - 2008. - Vol. 453 (3). - P. 223-231.

235. Stromal PRs mediate induction of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in human endometrial epithelium: a paracrine mechanism for inactivation of E2 / S. Yang [ et al. ] // Mol. Endocrinol. - 2001. - Vol. 15 (12). - P. 2093-2105.

236. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform / B. Mulac-Jericevic [ et al. ] // Science. - 2000. -Vol. 289.-P. 1751-1754.

237. Sun, T. Biological Functions of the Genes in the Mammaprint Breast Cancer Profile Reflect the Hallmarks of Cancer / T. Sun, P. Groepman // Biomarker Insights. - 2010. - Vol. 5. - P. 643-654.

238. The bioavailability of natural progesterone given by mouth. Measurement of steroid concentrations in plasma, endometrium and breast tissue / R. Morville [ et al. ] // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 1982. - Vol. 11 (3). - P. 355-363.

239. The invasive front in endometrial carcinoma: higher proliferation and associated derailment of cell cycle regulators / N. Horree [ et al. ] // Hum. Pathol. -2007. - Vol. 38 (8). -P.1232-1238.

240. The Writing Group for the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women // J. Am. Med. Assoc. - 1995. - Vol. 273 (3).-P. 199-208.

241. The prevalence of endometrial hyperplasia and endometrial cancer in women with polycystic ovary syndrome or hyperandrogenism / N. S. Holm [ et al. ] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2012. - Vol. 91.-P. 1173-1176.

242. The Role of Preexisting Diabetes Mellitus on Incidence and Mortality of Endometrial Cancer: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies / Z. H. Zhang [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2013. - Vol. 23 (2). - P. 294-303.

243. The significance of intrauterine lesions detected by ultrasound in asymptomatic postmenopausal patients / A. Lev-Sagie [ et al. ] // Br. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 112. - P. 379-381.

244. Transcriptional expression of survivin and its splice variants in endometriosis / K. Fujino [ et al. ] // Molecul. Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 12. - P. 383-388.

245. Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification A follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus observation only / A. 0rbo [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. Ill (1). -P. 68-73.

246. Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. / Kastner P., [et al. ] // EMBO J. - 1990. - Vol. 9 (5). - P. 1603-1614.

247. Unoki, M. Growth-suppressive effects of BPOZ and EGR2, two genes involved in the PTEN signaling pathway / M. Unoki, Y. Nakamura // Oncogene. -2001.-Vol. 20.-P. 4457-4465.

248. Vascular effects of synthetic or natural progestagen combined with conjugated equine estrogen in healthy postmenopausal women / K. K. Koh [ et al. ] // Circulation.-2001.-Vol. 103 (15).-P. 1961-1966.

249. Vaskivuo, T. E. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-a, and NF-kB in human endometrial hyperplasia and carcinoma / T. E. Vaskivuo, F. Stenback, J. S. Tapanainen//Cancer. -2002. - Vol. 95.-P. 1463-1471.

250. Vellios, F. Endometrial hyperplasia and carcinoma in-situ / F. Vellios // Gynecol. Oncol. - 1974.-Vol. 2.-P. 152-161.

251. Waite, K. A. Protean PTEN: form and function / K. A. Waite, C. Eng // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70. - P. 829-844.

252. Wheeler, D. T. Histologic Alterations in Endometrial Hyperplasia and Well-differentiated Carcinoma Treated With Progestins / D. T. Wheeler, R.E. Bristow, R. J. Kurman // Am. J. Surgical Pathology. - 2007. - Vol. 31 (7). - P. 988-998.

253. Yang, S. Progesterone: the ultimate endometrial tumor suppressor / S. Yang, K. W.Thiel, K. K. Leslie // Trends Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 22 (4). - P. 145-152.

254. Zaino, R. J. Endometrial hyperplasia : is it time for a quantum leap to a new classification? / R. J. Zaino // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2000. - Vol. 19. - P. 314321.

255. Zheng, W. Involution of PTEN-null endometrial glands with progestin therapy / W. Zheng, H. E. Baker, G. L. Mutter // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 92 (3) -P. 1008-1013.

256. Zhou, D. Cap43, a novel gene specifically induced by Ni2+ compounds / D. Zhou, K. Salnikow, M. Costa // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 2182-2189.

257. Zimmermann, K. C. The machinery of programmed cell death / K. C. Zimmermann, C. Bonzon, D. R. Green // Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 92. - P. 5770.