Патогенетический анализ формирования и терапии рецидивирующего инфильтративного поражения роговицы после перенесенного аденовирусного кератоконъюнктивита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Васильева Ольга Александровна

• Васильева Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Васильева Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость работы

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Публикации

Объем и структура работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности клиники и диагностики аденовирусного кератоконъюнктивита

1.2. Иммунологические аспекты аденовирусного поражения

глаз

1.3. Стадии аденовирусного кератоконъюнктивита: исторический взгляд, динамика развития

1.4. Применение противовирусной и противовоспалительной терапии при аденовирусном кератоконъюнктивите

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методика изучения клинико-эпидемиологических особенностей аденовирусного поражения глаз в период с 2008 по 2014 г.г

2.2. Общая характеристика пациентов

2.3. Клинические методы исследования

2.4. Морфологические методы исследования

2.5. План лекарственной терапии рецидивирующей инфильтративной формы АВКК

2.6. Лабораторные методы исследования

2.6.1. Оценка наличия вирусного инфицирования

2.6.2. Оценка системного аутоиммунного ответа

2.6.3. Оценка локального цитокинового статуса

2.7. Статистические методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты оценки клинико-эпидемиологических особенностей аденовирусной патологии глаз в период с 2008 по 2014 г. г

3.2. Особенности клинического течения постаденовирусного поражения роговицы в современной локальной популяции

3.3. Патоморфологическое in vivo изучение состояния постаденовирусных инфильтратов роговицы методом конфокальной микроскопии

3.4. Определение заинтересованности латентного вирусного инфицирования в развитии инфильтративного поражения роговицы в исходе аденовирусного кератоконъюнктивита

3.5. Результаты оценки системного аутоиммунного ответа у пациентов с постаденовирусным поражением роговицы

3.6. Клиническая оценка результатов терапии инфильтративного поражения роговицы после перенесенного аденовирусного кератоконъюнктивита

3.6.1. Клинико-функциональные результаты лечения в группе I 70 (терапия кортикостероидами)

3.6.2. Клинико-функциональные результаты лечения в группе II (терапия кортикостероидами и препаратом 0,15% ганцикловира)

3.6.3. Клинико-функциональные результаты лечения в группе III (терапия кортикостероидами и препаратом 0,05% циклоспорина А)

3.6.4. Клинико-функциональные результаты лечения в группе IV (терапия кортикостероидами и препаратом Офтальмоферон)

3.7. Оценка результатов изучения экспрессии генов и количественного определения цитокинов в культуре клеток конъюнктивального соскоба

3.7.1. Определение локального цитокинового статуса в группе здоровых добровольцев

3.7.2. Особенности локального цитокинового статуса в группе пациентов с рецидивирующим постаденовирусным поражением роговицы до начала терапии

3.7.3. Оценка динамики локального цитокинового статуса у пациентов с рецидивирующим постаденовирусным поражением роговицы на фоне терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений:

АВ - аденовирус, аденовирусн(ый) АВК - аденовирусный конъюнктивит АВКК - аденовирусный кератоконъюнктивит ВГД - внутриглазное давление

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

ИЛ - интерлейкин

ИМ - индекс миграции

ИП - иммунная привилегия

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

МКОЗ - максимально корригированная острота зрения мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

постАВ - постаденовирусн(ый)

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

ССГ - синдром «сухого глаза»

ФНО - фактор некроза опухоли

ЦсА - циклоспорин А

ЭКК - эпидемический кератоконъюнктивит

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетический анализ формирования и терапии рецидивирующего инфильтративного поражения роговицы после перенесенного аденовирусного кератоконъюнктивита»

Актуальность темы

Одной из серьезных проблем современной офтальмологии остаются воспалительные заболевания глаз. Пациенты с данной патологией занимают более 40% амбулаторного приема врача-офтальмолога и до 50% стационарных больных. С воспалительными заболеваниям связано до 80% временной нетрудоспособности и от 10 до 30% слепоты (Майчук Ю.Ф., 2000; Южаков А.М., 2003).

Наряду с офтальмогерпесом ведущее место в структуре инфекционных заболеваний глаз занимают широко распространенные в мире аденовирусные заболевания - аденовирусный конъюнктивит (АВК) и эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) (Анджелов В.О., 1971).

На сегодняшний день известно уже более 50 серотипов аденовирусов, вызывающих заболевания у человека. К развитию АВК чаще всего приводят серотипы 3, 4, 6, 7а, реже - 1, 5, 10, 16. Длительное время считалось, что ЭКК вызывает 8-й серотип аденовируса (Анджелов В.О., 1971). Затем было доказано участие серотипов 11, 19, 29, 37, 54 (Майчук Ю.Ф., 1981; Aoki K. et al., 1986; Kaneko H. et al., 2011; Huang G. et al., 2014).

Эпидемический кератоконъюнктивит является более серьезным и тяжелым заболеванием, в некоторых случаях приводящим к инвалидизации пациентов. Это происходит за счет значительного снижения визуальных функций в результате формирования монетовидных инфильтратов в оптической зоне роговицы, которые могут сохраняться месяцы и даже годы (Murrah W.F., 1988).

Было показано, что конъюнктивит с точечными эпителиальными и субэпителиальными инфильтратами роговицы, наблюдаемый при вспышках или спорадических случаях аденовирусных заболеваний, может быть вызван и другими серотипами аденовируса - 1, 2, 3, 7, 9, 16, 21 и др. Они могут дать аналогичную ЭКК клиническую картину (Майчук Ю.Ф., 1981; Aoki K. et al.,

1986). В связи с этим в ряде работ встречается обобщающее понятие аденовирусного кератоконъюнктивита (АВКК) (Laibson P.R., 1970, 1975; Tabbara K.F., 2001; Uchio E., 2007; Okumus S., 2012).

Кроме того, в литературе есть данные о теории патогенеза развития и рецидивирования роговичных инфильтратов при АВКК. Она включает персистенцию аденовируса в субэпителиальных кератоцитах, что стимулирует тем самым местную иммунологическую реакцию, в результате чего и происходит формирование инфильтратов роговицы (Hillenkamp J. et al., 2002). Ранее Sundmacher R. и Engelskirchen U. (1991) также высказали предположение о существовании такой теории, что подтвердили результатами длительных клинических наблюдений, которые показали, что при длительной терапии кортикостероидами происходит рассасывание роговичных инфильтратов, но при отмене гормонального лечения возможен рецидив их развития. При проведении морфологических исследований биоптатов роговицы (Lund O.E., 1978) была установлена гистологическая структура инфильтратов, образующихся при АВ поражении глаз - они состоят из лимфоцитов, гистиоцитов, фибробластов и элементов разрушенных коллагеновых волокон боуменовой мембраны.

Существует две точки зрения о характере течения аденовирусного процесса глаз. Часть ученых склоняется к существованию только острого аденовирусного процесса (Анджелов В.О., 1971; Майчук Ю.Ф., 1981). Но на сегодняшний день преобладает мнение о наличии хронического течения аденовирусных заболеваний глаз. Так, ряд авторов (Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., 1995; Сомова В.В.. 2001; Клещева Е.А., 2012) считают, что наряду с острыми формами АВКК стали встречаться осложненные, затяжные, рецидивирующие и хронические формы, что связывают с особенностями возбудителя, со снижением общего иммунного фона населения, а также с нерациональным лечением. В подтверждение наличия хронических форм аденовирусной инфекции говорит существование так называемых латентных серотипов 1, 5, 6 (Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б.,

1995). В литературе есть информация об обнаружении аденовируса в слезе и тканях глаза в хронической фазе течения заболевания, даже спустя несколько лет после перенесенного острого аденовирусного процесса. Нужно отметить, что речь идет в основном о хроническом папиллярном конъюнктивите (Клещева Е.А., 2012; Pettit T.H., et al. 1979; Kaye S.B. et al., 2005; Jin Y., Hong J., 2010).

Нельзя не отметить и факт наличия стадийности в течении аденовирусного кератоконъюнктивита. До недавнего времени считалось, что в структуре аденовирусного процесса есть 4 основные стадии: I - острая стадия, II - стадия формирования роговичных инфильтратов, III -выздоровление, IV - стадия формирования вторичного «сухого глаза» (Анджелов В.О., 1971; Майчук Ю.Ф., 1981; Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., 1995; Майчук Д.Ю., 2005, 2010). Однако, при анализе современного течения аденовирусного процесса Майчук Д.Ю. с соавт. (2011) выделяют самостоятельную V-ю стадию, которая характеризуется повторным появлением роговичных инфильтратов в период 2,5 - 3 месяца от начала заболевания.

В лечении и профилактике вирусных заболеваний существует 3 основных направления (Каспарова Е.А., 2001):

- химиотерапия;

- специфическая иммунотерапия (вакцины, иммуноглобулины). Но в лечении аденовирусных заболеваний глаз вакцинация не используется в связи с онкогенностью вакцины;

- неспецифическая иммунотерапия (интерферон и его индукторы -иммуностимуляторы, интерфероногены).

Эффективных противовирусных химиотерапевтических средств для лечения аденовирусных заболеваний глаз, подобных ацикловиру при офтальмогерпесе, в практической офтальмологии нет (Laibson P.R., 1970).

Наиболее эффективным на сегодняшний день методом терапии инфильтративного постаденовирусного поражения роговицы признано

применение местных кортикостероидов, но они имеют побочные действия, такие как повышение внутриглазного давления, развитие катаракты и глаукомы (Егоров Е.А., 2004). Одним из перспективных противовоспалительных препаратов в офтальмологии является 0,05% раствор циклоспорина А, который воздействует на Т-клетки, блокируя выработку ИЛ-2, -3, -4 и у-ИФН. Основной клеткой-мишенью для этого препарата являются Т-хелперы. Подавляя продукцию ими интерлейкина-2, циклоспорин ингибирует пролиферацию и образование Т-киллеров в начальных фазах их развития. Кроме того, циклоспорин подавляет дегрануляцию тучных клеток и базофильных гранулоцитов, соответственно угнетая продукцию интерлейкинов-3 и -4 этими клетками. В низких концентрациях при местном применении препарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, и при этом не обладает вышеуказанными отрицательными свойствами стероидных препаратов (Holland E.J., 1993; Romanowski E.G., 2005).

Клиническая эффективность местного применения циклоспорина А в различных концентрациях изучалась как в нескольких небольших пилотных исследованиях (Holland E.J., 1993; Levinger E., 2010), так и в условиях экспериментальных моделей (Romanowski E.G., 2005). Кроме того, в клинических исследованиях было изучено влияние официнального препарата циклоспорина А с фиксированной концентрацией 0,05% на состояние постаденовирусных субэпителиальных роговичных помутнений (Okumus S., 2012). Вышеуказанные литературные источники сообщают о существенном положительном эффекте препарата на состояние роговицы, а также на снижение риска рецидивирования субэпителиальных помутнений роговицы, развившихся в исходе перенесенного аденовирусного кератоконъюнктивита.

Важно отметить, что данный препарат на российском рынке зарегистрирован для терапии сниженной слезопродукции на фоне сухого кератоконъюнктивита (согласно инструкции по применению официнального препарата 0,05% циклоспорина А - Рестасис®, Allergan, США). Наличие

стадии вторичного синдрома «сухого глаза» у пациентов после перенесенного АВКК является показанием для назначения препарата 0,05% ЦсА в этой группе пациентов.

Несмотря на то, что в области изучения аденовирусной патологии глаз сделано очень много, остаются неисследованные моменты. Так, изменение клинической картины, затяжное течение и склонность к рецидивированию постАВ поражения роговицы требует более глубокого изучения возможных причин данного состояния, в частности необходимо локальное определение наличия или отсутствия АВ в тканях на данном этапе, а так же подробное изучение местных иммунологических особенностей.

В настоящее время проводится разработка и изучение ряда лекарственных препаратов, ингибирующих репликацию аденовирусов. Их внедрение в клиническую практику позволит облегчить течение заболевания и резко сократить число осложнений ЭКК. Но, важна терапия не только острого АВ процесса, но и постАВ поражения роговицы, которое приводит к стойкому снижению зрения. Притом что наиболее эффективным на сегодняшний день признано применение кортикостероидов местно, данные препараты обладают целым рядом негативных эффектов для глаз, поэтому проблема поиска эффективной и безопасной схемы лечения постАВ поражения роговицы представляется актуальной.

Цель исследования

Определить роль латентного вирусного инфицирования в рецидивировании инфильтративной формы аденовирусного кератоконъюнктивита и разработать схему лечения инфильтративного поражения роговицы.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинической, эпидемиологической и патоморфологической картины АВКК в современной локальной популяции.

2. Оценить эпидемиологическую и патогенетическую заинтересованность латентного вирусного инфицирования в развитии рецидивирующей формы АВКК.

3. Оценить системный аутоиммунный ответ у пациентов с инфильтративным поражением роговицы после перенесенного АВКК.

4. Определить локальный цитокиновый статус пациентов с рецидивирующим инфильтративным поражением роговицы после перенесенного АВКК.

5. Разработать схемы лекарственной терапии рецидивирующей инфильтративной формы АВКК и провести клиническую и иммунологическую оценку их эффективности.

Научная новизна работы

1. На основании проведенной ретроспективной и проспективной обработки данных по клиническому течению, диагностике и особенностям ведения пациентов с АВКК с учетом изменений в течении процесса за последние пять лет выявлено отягощение характера и увеличение количества случаев рецидивирования постАВ помутнений роговицы в современной локальной популяции.

2. Впервые описаны особенности патоморфологической картины in vivo отдельного постаденовирусного помутнения роговицы, основными из которых являются выявленные при конфокальной микроскопии признаки фиброзирования в центральной части помутнения (фибропластическая реакция с явлениями гипоцеллюлярности и снижения прозрачности экстрацеллюлярного матрикса) и наличие признаков аутоиммунной реакции на его периферии (клетки Лангерганса, активация кератоцитов).

3. Впервые у пациентов с постАВ помутнениями роговицы на фоне полного спокойствия конъюнктивы с помощью применения ПЦР-диагностики показано отсутствие аденовируса в структурах передней поверхности глаза.

4. Впервые у пациентов с постАВ помутнениями роговицы показано отсутствие системной аутосенсибилизации к антигенам роговицы и наличие только локальной иммунной воспалительной реакции.

5. Впервые у пациентов с инфильтративным поражением роговицы в исходе АВКК изучено изменение локального цитокинового статуса до и после проводимого лечения путем оценки продукции генов цитокинов клетками конъюнктивы с помощью метода ОТ-ПЦР и определения концентрации самих цитокинов с помощью ИФА, которое позволило выявить постепенное восстановление нарушенного до лечения баланса про- и противовоспалительных цитокинов на фоне длительного применения противовоспалительной терапии с включением препарата 0,05% ЦсА.

Практическая значимость работы

1. Применение ПЦР для обнаружения ДНК аденовируса в конъюнктивальных мазках показало свою эффективность при изучении патогенетической заинтересованности латентного вирусного инфицирования в развитии рецидивирующей формы АВКК. Полученные отрицательные результаты диагностики в 100 % случаев определили дальнейшую тактику ведения данной группы пациентов.

2. Сравнительная клиническая оценка, подтвержденная данными иммунологических исследований, показала эффективность применения в лечении рецидивирующей инфильтративной формы АВКК схемы терапии, включающей инстилляции кортикостероидов с понижением кратности инстилляций в течение 12 недель, официнального препарата 0,05% циклоспорина А в течение 6 месяцев, слезозаместителей и корнеопротекторов.

3. Результаты изучения локального цитокинового статуса у пациентов с постАВ поражением роговицы на фоне применяемого лечения позволяют рекомендовать исследование местных иммунологических показателей для отслеживания эффективности применяемой терапии.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенные методы диагностики и разработанные схемы медикаментозного лечения пациентов с постаденовирусным поражением роговицы внедрены в практическую деятельность головной организации и филиалов ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, а также Медицинского института ФГБОУ ВПО МГУ им. Н.П. Огарева.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В современной локальной популяции наблюдается увеличение длительности течения аденовирусного кератоконъюнктивита, количества пациентов с инфильтративной пленчатой формой заболевания, расширение стадий процесса по времени, появление и увеличение количества пациентов с формированием рецидивирующего инфильтративного поражения роговицы.

2. Полученные отрицательные результаты оценки системного аутоиммунного ответа у пациентов с постАВ поражением роговицы при отсутствии ДНК аденовируса в клетках конъюнктивы, подтвержденном результатами ПЦР-диагностики, свидетельствуют об отсутствии системной аутосенсибилизации пациентов к антигенам роговицы и наличии только локальной иммунной воспалительной реакции.

3. У пациентов с постАВ поражением роговицы при изучении локального цитокинового статуса отмечена более высокая, чем у здоровых лиц, продукция ИЛ-8 и ИФН-а, что свидетельствует о сохранении противовирусного иммунитета; увеличенное содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 может косвенно указывать на активацию гуморального иммунитета.

4. Наибольшую эффективность, подтвержденную клиническими и иммунологическими данными, показала схема терапии постАВ поражения роговицы с включением официнального препарата 0,05% циклоспорина А, длительное противовоспалительное воздействие которого позволило

добиться прозрачности роговицы и стабилизации зрительных функций. При этом ограниченное применение кортикостероидов с постепенной отменой позволило минимизировать их негативные эффекты.

5. На фоне применения комбинированной терапии с включением 0,05 % циклоспорина А было отмечено полное подавление продукции ИФН-а; усиление активности регулятора гуморального иммунитета (постепенное увеличение количества ИЛ-4); снижение концентрации провоспалительного ИЛ-2, активатора клеточного звена иммунитета, вплоть до полного его подавления.

Апробация работы

Предварительные результаты проведенной работы были доложены и обсуждены в рамках следующих конференций:

- Научная офтальмологическая конференция с международным участием «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2014 г.);

- IX Всероссийская научная конференция молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2014 г.);

- Научно-практическая конференция ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» (Москва, 2014 г.);

- XII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2014 г.);

- 5-й Конгресс европейского общества специалистов по патологии роговицы (5th EuCornea Congress) - Лондон, 2014 г.;

- XXXII Конгресс Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (XXXII Congress of the ESCRS) - Лондон, 2014 г.;

- 19-ое Зимнее Заседание Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (19th ESCRS Winter Meeting / EuCornea Day) -Стамбул, 2015 г.;

- X Съезд офтальмологов России - Москва, 2015 г.;

- XXXIII Конгресс Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (XXXII Congress of the ESCRS) - Барселона, 2015 г.

Апробация работы проведена в октябре 2015 г. на научно-практической конференции ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава Росси, г. Москва.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста. Структура диссертации включает введение, обзор литературы, главы «Материалы и методы» и «Результаты собственных исследований», заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Список литературы включает 132 источника, из них 23 отечественных и 109 иностранных.

Диссертация иллюстрирована 22 рисунками и 13 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Аденовирусы (семейство Аёепоушёае) - безоболочеченые ДНК-содержащие вирусы среднего размера (90-100 нм) с икосаэдрическим нуклеокапсидом, которые являются самыми крупными среди безоболочечных вирусов. Аденовирусы содержат двухцепочечную ДНК, и впервые были выделены в 1953 г. из аденоидной ткани, что и дало им название [86, 107]. Геном аденовирусов представлен линейной несегментированной двухцепочечной ДНК, содержащей 26-48 т.п.н., что позволяет кодировать 22

- 40 генов [61].

Человеческие аденовирусы (57 серотипов) относятся к роду Мав1аёепоу1гш. Всего существует 7 видов человеческих аденовирусов (А -О). Различные виды и серотипы аденовирусов вызывают респираторные инфекции (виды В и С), поражение роговицы (виды В и Э) и гастроэнтериты (вид Б, серотипы 40, 41, вид О, серотип 52) [86].

При респираторной инфекции, вызванной аденовирусами, часто отмечается конъюнктивит (аденовирусный конъюнктивит), который обычно не требует отдельного лечения и его клинические проявления уменьшаются одновременно с уменьшением клинических проявлений респираторной инфекции [85].

Воспалительные заболевания глаз занимают одну из лидирующих позиций в структуре современной офтальмопатологии. При этом более 40% амбулаторного приема врача-офтальмолога и до 50% стационарных больных

- это пациенты с воспалительной патологией. Кроме того, с воспалительными заболеваниями глаз связано до 80% временной нетрудоспособности и от 10 до 30% слепоты [17, 22].

Среди инфекционных заболеваний глаз широко распространенны аденовирусные заболевания, к которым относят аденовирусный конъюнктивит (АВК) и эпидемический кератоконъюнктивит (ЭКК) [2, 12].

Эпидемические кератоконъюнктивиты чаще всего вызываются

серотипами 8, 19 и 37, относящимися к виду D, при этом наиболее часто ЭКК вызывается АВ серотипа 8 [24]. ЭКК - высококонтагиозная тяжелая форма конъюнктивита с поражением роговицы и одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, поражающих органы зрения во всем мире [38]. Обычно вспышки ЭКК продолжаются от нескольких недель до нескольких месяцев и характеризуются и как внутрибольничные инфекции и как бытовые инфекции [71, 90]. Чаще всего (более чем в 70% случаев) заражение происходит в медицинских учреждениях через руки медицинского персонала, приборы, капли многократного использования и т.п. [12, 19].

В 2008 - 2010 гг. в США было зарегистрировано 6 вспышек ЭКК (всего 411 случаев) в 4 штатах - Флориде, Иллинойсе, Миннесоте и Нью-Джерси. Чаще всего заражение было связано с офтальмологическим осмотром, хотя были зарегистрированы и случаи передачи вируса в быту. Все вспышки были вызваны серотипом 8, вида D (Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 2013). Интересные данные были получены при изучении аденовируса серотипа 19, вызвавшего вспышку ЭКК в Массачусетсе. При секвенировании выделенного вируса он был классифицирован как новый серотип 64 вида D, возникший при рекомбинации трех серотипов - D19p, D37 и D22 [132].

В одном из крупных промышленных центров Китая при вспышке ЭКК впервые был выделен аденовирус серотипа 56, вызвавший заболевание у 451 человека. Данный серотип также относится к виду D, он выделялся ранее у пациентов с различными проявлениями аденовирусной инфекции, но никогда ранее не идентифицировался как причина вспышки ЭКК [67].

Распространенность ЭКК в Германии в 2001-2004 гг. составляла 0,2 -0,8 на 100000 населения, но в первые восемь месяцев 2010 года было зарегистрировано 316 случаев ЭКК, что было вдвое больше, чем в соответствующие периоды двух предшествующих лет. В ответ на такой всплеск заболеваемости были разработаны рекомендации по профилактике,

диагностике и лечению ЭКК, в которых особое внимание уделяется строгому соблюдению всех правил гигиены в медицинских учреждениях [91].

По данным Уфимского научно-исследовательского института глазных болезней, заболеваемость конъюнктивитами составляет в среднем 160 случаев на 100000 населения. В структуре воспалительных заболеваний глаз конъюнктивиты составляют около 62% и около трети от всех глазных патологий, при этом наиболее часто встречаются конъюнктивиты аденовирусной этиологии (17,9 %) [20].

1.1. Особенности клиники и диагностики аденовирусного кератоконъюнктивита

На сегодняшний день известно уже более 50 серотипов аденовирусов, вызывающих заболевания у человека. К развитию АВК чаще всего приводят серотипы 3, 4, 6, 7а, реже - 1, 5, 10, 16. АВК, или фарингоконьюнктивальная лихорадка, вызывается аденовирусами типа В, в основном серотипа 3, обычно отмечаются небольшие вспышки, чаще среди детей [34, 83]. Заболевание характеризуется острым началом с повышением температуры, фарингитом, ринитом, увеличением шейных лимфоузлов и конъюнктивитом с умеренно выраженной фолликулярной реакцией. Продолжительность заболевания - 3 - 5 дней [61].

Длительное время считалось, что этиологическим фактором ЭКК является 8-й серотип аденовируса [2], но в последующем была установлена причинная роль серотипов 11, 19, 29, 37 и 54 [1, 11, 27, 73]. ЭКК - форма конъюнктивита, характеризующаяся эпидемическими вспышками в клиниках, бассейнах, школах, казармах [26, 89, 90]. Заболевание характеризуется медленным развитием с преобладанием симптоматики поражения глаз [38]. Эпидемический кератоконъюнктивит является более серьезным и тяжелым по сравнению с АВК заболеванием, в некоторых случаях приводящим к инвалидизации пациентов. Это происходит за счет значительного снижения визуальных функций в результате формирования

монетовидных инфильтратов в оптической зоне роговицы, которые могут сохраняться месяцы и даже годы [92].

Было показано, что конъюнктивит с точечными эпителиальными и субэпителиальными инфильтратами роговицы, наблюдаемый при вспышках или спорадических случаях аденовирусных заболеваний, может быть вызван и другими серотипами аденовируса - 1, 2, 3, 7, 9, 16, 21 и др. Они могут дать аналогичную ЭКК клиническую картину [12, 28]. В связи с этим в ряде работ встречается обобщающее понятие аденовирусного кератоконъюнктивита (АВКК) [81, 82, 94, 116, 120].

При рассмотрении патогенетических особенностей развития заболевания необходимо отметить, что взаимодействие аденовируса с клеткой-хозяином возможно следующими способами: литическая инфекция (эпителиальные клетки) - вирус размножается и вызывает гибель клетки с освобождением новых вирусов, из которых около 5% являются инфекционными; латентная инфекция (лимфоидные клетки) и онкогенная трансформация [50].

При рассмотрении клинических особенностей аденовирусного поражения глаз общими являются: инкубационный период заболевания составляет от 4-х до 24-х суток; преимущественно одностороннее поражение, а при двустороннем - с преобладанием клинических признаков на первом заболевшем глазу; медленное развитие с появлением слезотечения, болезненности, ощущения инородного тела в глазу и светобоязни по мере формирования поражения роговицы. Со стороны век отмечаются отечность, гиперемия и фолликулез тарзальной конъюнктивы. Возможно появление петехиальных субконъюнктивальных кровоизлияний. На тарзальной конъюнктиве могут развиваться тонкие фибринозные пленки, что более характерно для ЭКК. Общая длительность процесса 1-4 недели. Также у пациентов может отмечаться гриппоподобная симптоматика, в том числе повышение температуры тела, слабость, респираторные симптомы, тошнота и миалгия. Болезненность и увеличение околоушных лимфотических узлов

на пораженной стороне - отличительная особенность ЭКК [2, 52, 76].

Поражение роговицы при АВКК в остром периоде характеризуется появлением через 2-4 суток от начала заболевания точечных субэпителиальных инфильтратов, не окрашивающихся флюоресцеином. Инфильтраты располагаются по всей поверхности роговицы, их количество колеблется в широких пределах - от 1-2-х до 100 и более [1, 12, 71].

Дифференциальную диагностику аденовирусного процесса следует проводить со следующими заболеваниями: аллергическим конъюнктивитом, герпетическим конъюнктивитом и хламидийным конъюнктивитом с включениями [101].

При аллергическом конъюнктивите на ранних стадиях заболевания симптоматика обычно сходна с аденовирусным поражением, но аллергический конъюнктивит чаще двусторонний, наиболее характерным симптомом для него является зуд, а ощущение инородного тела характерно именно для ЭКК.

При герпетическом конъюнктивите поражение обычно одностороннее, с преобладанием болевого синдрома, чаще отмечается присоединение бактериальной инфекции, длительность заболевания в среднем составляет 8 - 9 дней.

При хламидийном конъюнктивите с включениями отмечается больший размер фолликулов, чем при ЭКК, преимущественно на нижнем веке. У пациентов в анамнезе может быть урогенитальный хламидиоз [101].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильева Ольга Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Азнабаев М. Т., Мальханов В. Б. Аденовирусные и хламидийные заболевания глаз. - Уфа: Билем, 1995. - 112 с.

2. Анджелов В. О. Аденовирусные заболевания глаз. Этиология, клинико-эпидемиологические особенности, лечение и профилактика // Дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1971. - 425 с.

3. Егоров Е. А., Алексеев В. Н., Астахов Ю. С., Бржеский В. В., Бровкина А. Ф. и др. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей. - М.: Литтерра, 2004. - 954 с.

4. Зверев В. В., Борисенко А. С., Никонова А. А. и др. Разработка ПЦР-тест-системы для выявления аденовирусной инфекции у человека // Вопросы вирусологии. - 2005. - № 6. - С. 44-47.

5. Каспарова Е. А. Осложненные формы аденовирусных кератоконъюнктивитов: классификация, лечение и хирургия осложнений // Глаз. - 2001. - № 5. - С. 30-34.

6. Клещева Е. А. Острые и хронические формы аденовирусной инфекции глаз // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2012. - 25 с.

7. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - Санкт-Петербург, 2008. - 549 с.

8. Кочергин С. А., Чернакова Г. М., Туркина К.И. и др. Клинические, диагностические и терапевтические аспекты хронической аденовирусной инфекции глаз // РМЖ. - 2013. - № 1. - С. 26-28.

9. Майчук Д. Ю. Вирусные конъюнктивиты и кератоконъюнктивиты / В кн.: Синдром красного глаза. - Москва, 2010. - С. 31-38.

10. Майчук Д. Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования // Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2005. - 24 с.

11. Майчук Д. Ю., Григорян А. Р., Чилингарян Л. Б. и др. Современный взгляд на течение и стадии аденовирусного конъюнктивита // Сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад». - Уфа: ДизайнПолиграфСервис. - 2011. - С. 572.

12. Майчук Ю. Ф. Вирусные заболевания глаз. - М.: Медицина, 1981. - 272 с.

13. Майчук Ю. Ф., Гапонюк П. Я. Офтальмоферон - первый препарат интерферона в виде стабильных глазных капель // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2007. - Т. 4. - № 3. - С. 51.

14. Майчук Ю. Ф. Новое в эпидемиологии и фармакотерапии глазных инфекций // РМЖ. - 2000. - № 2. - С. 48-51.

15. Майчук Ю.Ф., Яни Е. В. Новые глазные капли интерферона "Локферон" в лечении аденовирусных заболеваний глаз // Вестник Офтальмологии. - 1999. - № 2. - С. 32-33.

16. Майчук Ю. Ф., Яни Е. В. Оценка инновационного метода экспресс-диагностики аденовирусных заболеваний глаз с применением ЯРБ-Аденодетектора // Российский Офтальмологический Журнал. - 2011. - № 4. -С. 1-4.

17. Майчук Ю. Ф., Яни Е. В., Майчук Д. Ю. Препарат искусственной слезы офтагель в лечении синдрома «сухого глаза» после эпидемического кератоконъюнктивита // РМЖ. - 2001. - № 4. - С. 172-173.

18. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: Автореферат дис. ...док. мед. наук. - М. - 2006. - 43 с.

19. Сомова В. В. Аденовирусные заболевания глаз. Некоторые аспекты клиники, диагностики, лечения // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. - М., 2001. - С. 65-67.

20. Шаммасова Э. Р. Конъюнктивиты в Республике Башкортостан: заболеваемость, этиологическая структура, факторы риска, диагностика // Дисс. ... канд. мед. наук. - Уфа, 2006. - 140 с.

21. Шерстюк А. И., Сакович В. Н. Изменение показателей S-Ig А в слезной жидкости в процессе лечения аденовирусных конъюнктивитов // Актуальш питання медично! науки та практики. - Запорiжжя, 2009. - С. 290294.

22. Южаков A. M. Основные направления в ликвидации устранимой слепоты в Российской Федерации // Ликвидация устранимой слепоты: Всемирная инициатива ВОЗ: Материалы Рос. межрегион. симпозиума (22 -23 апреля 2003). - Уфа, 2003. - С. 27-31.

23. Яни Е. В. Комплексная терапия аденовирусных офтальмоинфекций и вторичного сухого глаза // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - 23 с.

24. Adhikary A. K., Banik U. Human adenovirus type 8: the major agent of epidemic keratoconjunctivitis (EKC) // J Clin Virol. - 2014. - V. 61. - № 4. - Р. 477-486.

25. Adhikary A. K., Inada T., Banik U. et al. Serological and genetic characterisation of a unique strain of adenovirus involved in an outbreak of epidemic keratoconjunctivitis // Journal of Clinical Pathology. - 2004. - V. 57. -№ 4. - Р. 411-416.

26. Akiyoshi K., Suga T., Fukui K., et al. Outbreak of epidemic keratoconjunctivitis caused by adenovirus type 54 in a nursery school in Kobe City, Japan in 2008 // Japanese Journal of Infectious Diseases. - 2011. - V. 64. -№ 4. - P. 353-354.

27. Alsuhaibani A. H., Sutphin J. E., Wagoner M. D. Confocal microscopy of subepithelial infiltrates occurring after epidemic keratoconjunctivitis // Cornea. - 2006. - V. 25. - № 9. - Р. 1102-1104.

28. Aoki K., Kawana R., Matsumoto I., et al. Viral conjunctivitis with special reference to adenovirus type 37 and enterovirus 70 infection // Japanese Journal of Ophthalmology. - 1986. - № 30 (2). - P. 158-164.

29. Bialasiewicz A. Adenoviral Keratoconjunctivitis // Sultan Qaboos Univ. Med. J. - 2007. - V. 7. - № 1. - P. 15-23.

30. Böhringer D., Birnbaum F., Reinhard T. Cyclosporin A eyedrops for keratitis nummularis after adenovirus keratoconjunctivitis // Der Ophthalmologe: Zeitschrift Der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft. - 2008. - V. 105 -№6. - P. 592-594.

31. Brissette-Storkus C. S., Reynolds S. M., Lepisto A. J., et al. Identification of a novel macrophage population in the normal mouse corneal stroma // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2002. - V. 43. - № 7. - P. 2264-2271.

32. Buckwalter S. P., Teo R., Espy M. J., et al. Real-time qualitative PCR for 57 human adenovirus types from multiple specimen sources // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. - V. 50. - № 3. - P. 766-771.

33. Caspi R.R., Roberge F. G. Organ-resident, nonlymphoid cells suppress proliferation of autoimmune T-helper lymphocytes // Science (New York, N.Y.). - 1987. - V. 237 - № 4818. - P. 1029-1032.

34. Chang S. Y., Lee C. N., Lin P. H., et al. A community-derived outbreak of adenovirus type 3 in children in Taiwan between 2004 and 2005 // Journal of Medical Virology. - 2008. - V. 80 - № 1. - P. 102-112.

35. Chintakuntlawar A. V., Chodosh J. Cellular and tissue architecture of conjunctival membranes in epidemic keratoconjunctivitis // Ocular Immunology and Inflammation. - 2010. - V. 18. - № 5. - P. 341-345.

36. Chodosh J. Human adenovirus type 37 and the BALB/c mouse: progress toward a restricted adenovirus keratitis model (an American Ophthalmological Society thesis) // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 2006. - V. 104. - P. 346-365.

37. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. -1987. - № 162. - P. 156-159.

38. Dart J. K. G., El-Amir A. N., Maddison T., et al. Identification and control of nosocomial adenovirus keratoconjunctivitis in an ophthalmic department // The British Journal of Ophthalmology. - 2009. - V. 93. - №1. - P. 18-20.

39. Dosso A. A., Rungger-Brändle E. Clinical course of epidemic keratoconjunctivitis: evaluation by in vivo confocal microscopy // Cornea. - 2008.

- V. 27. - № 3. - P. 263-268.

40. Durand M. L., Weber D.J., Rutala W.A. Healthcare-associated eye infections. Hospital epidemiology and infection control. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2012. - P. 352-64.

41. Elnifro E.M., Cooper R. J., Klapper P. E., et al. Multiplex polymerase chain reaction for diagnosis of viral and chlamydial keratoconjunctivitis // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2000. - V. 41. - № 7. - P. 18181822.

42. Ervin A. M., Wojciechowski R., Schein O. Punctal occlusion for dry eye syndrome // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - V. 8. - № 9.

- P. 1-25.

43. Ferguson T. A., Griffith T. S. The role of Fas ligand and TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in the ocular immune response // Chemical Immunology and Allergy. - 2007. - V. 92. - P. 140-154.

44. Forrester J. V., Lee W. R., Kerr P. R., et al. The uveal effusion syndrome and trans-scleral flow // Eye (London, England). - 1990. - V. 4. - Pt. 2.

- P. 354-365.

45. Forrester J. V., Xu H., Lambe T., et al. Immune privilege or privileged immunity? // Mucosal Immunology. - 2008. - V. 1. - № 5. - P. 372-381.

46. Forrester J. V., Dick A. D., McMenamin P. G., et al.The Eye: Basic Science in Practice. - Edinburgh: Saunders Elsevier, 2008. - P. 398.

47. Forrester J. V., Xu H. Good news-bad news: The Yin and Yang of immune privilege in the eye // Frontiers in Immunology. - 2012. - № 3. - P. 338.

48. Forrester J. V., Xu H., Kuffova L., et al. Dendritic cell physiology and function in the eye // Immunological Reviews. - 2010. - V. 234. - № 1 - P. 282304.

49. Fujino Y., Joko S., Masuda K., et al. Ciclosporin microemulsion preconcentrate treatment of patients with Behcet's disease // Japanese Journal of Ophthalmology. - 1999. - № 43. - P. 318-326.

50. Ghebremedhin, B. Human adenovirus: Viral pathogen with increasing importance // European Journal of Microbiology & Immunology. - 2014. - V. 4. -№ 1. - P. 26-33.

51. Ginhoux F., Greter M., Leboeuf M., et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages // Science (New York, N.Y). - 2010. - V. 330. - № 6005. - P. 841-845.

52. Gonzalez-Lopez J. J., Morcillo-Laiz R., Munoz-Negrete F. J. Adenoviral keratoconjunctivitis: An update // Archivos de La Sociedad Espanola de Ofttalmologia. - 2013. - V. 88. - № 3. - P. 108-115.

53. Gottsch J. D. Surveillance and control of epidemic keratoconjunctivitis // Transactions of the American Ophthalmological Society. -1996. - V. 94. - P. 539-587.

54. Gupta A. K., Sarin G. S. Serum and tear immunoglobulin levels in acute adenovirus conjunctivitis // The British Journal of Ophthalmology. - 1983. -V. 67. - № 3. - P. 195-198.

55. Gupta A. K., Sarin G. S. Serum complement component depression during acute adenovirus conjunctivitis // The British Journal of Ophthalmology. -1984. - V. 68 - № 5. - P. 350-352.

56. Gupta A. K., Sarin G. S., Lamba P. A., et al. Immunoassay of tear lysozyme in acute adenovirus conjunctivitis // The British Journal of Ophthalmology. - 1986. - V. 70. - № 6. - P. 439-441.

57. Gupta A. K., Sarin G. S., Mathur M. D., et al. Alpha 1-antitrypsin and serum albumin in tear fluids in acute adenovirus conjunctivitis // The British Journal of Ophthalmology. - 1988. - V. 72. - № 5. - p. 390-393.

58. Gupta A. K., Sarin G. S., Mathur M. D., et al. Serum beta-2 microglobulin and C-reactive protein levels in acute adenovirus conjunctivitis // Acta Ophthalmologica. - 1991. - V. 69. - № 3 - P. 393-397.

59. Hammer L. H., Perry H. D., Donnenfeld E. D., et al. Symblepharon formation in epidemic keratoconjunctivitis // Cornea. - 1990. - V. 9. - № 4. - P. 338-340.

60. Handor H., Daoudi R. Ophthalmologists beware of adenoviruses // Pan African Medical Journal. - 2014. - V. 17. - P. 205.

61. Harrison S. C. Virology. Looking inside adenovirus // Science (New York, N.Y). - 2010. - V. 329. - № 5995. - P. 1026-1027.

62. Hattori T., Saban D. R., Emaminaeini P., et al. Donor-derived, tolerogenic dendritic cells suppress immune rejection in the indirect allosensitization-dominant setting of corneal transplantation // Journal of Leukocyte Biology. - 2012. - V. 91. - № 4. - P. 621-627.

63. Hillenkamp J., Reinhard T., Ross R. S., et al. The effects of cidofovir 1% with and without cyclosporin A 1% as a topical treatment of acute adenoviral keratoconjunctivitis: A controlled clinical pilot study // Ophthalmology. - 2002. -V. 109. - № 5. - p. 845-850.

64. Hingorani M., Calder V. L., Buckley R. J., et al. The immunomodulatory effect of topical cyclosporin A in atopic keratoconjunctivitis // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1999. - № 40. - P. 392-399.

65. Hiroi S., Izumi M., Takahashi K., et al. Isolation and characterization of a novel recombinant human adenovirus species D // J Med Microbiol. - 2012. -V. 61. - № 8. - P. 1097-1102.

66. Holland E. J., Olsen T. W., Ketcham J. M., et al. Topical cyclosporin A in the treatment of anterior segment inflammatory disease // Cornea. - 1993. - № 12. - P. 413-419.

67. Huang G., Yao W., Yu W., et al. Outbreak of Epidemic Keratoconjunctivitis Caused by Human Adenovirus Type 56, China, 2012 // PLoS ONE. - 2014. - V. 9. - № 10. - e110781.

68. Jaitley S., Saraswathi T.R. Pathophysiology of Langerhans cells // J Oral Maxillofac Pathol. - 2012. - V. 16. - № 2. - P. 239-244.

69. Janicijevic-Petrovic M. A., Sreckovic S., Petrovic N., et al. [Epidemic keratoconjunctivitis] // Srp Arh Celok Lek. - 2011. - V. 139. - № 5-6. -P. 282-285.

70. Jeng B. H., Holsclaw D. S. Cyclosporine A 1% eye drops for the treatment of subepithelial infiltrates after adenoviral keratoconjunctivitis // Cornea. - 2011. - V. 30. - № 9. - P. 958-961.

71. Jernigan J. A., Lowry B. S., Hayden F. G., et al. Adenovirus type 8 epidemic keratoconjunctivitis in an eye clinic: risk factors and control // The Journal of infectious diseases. - 1993. - V. 167. - № 6. - P. 1307-1313.

72. Jones B. R. The Clinical Features of Viral Keratitis and a Concept of Their Pathogenesis // Proceedings of the Royal Society of Medicine. - 1958. - V. 51. - № 11. - P. 917-924.

73. Kaneko H., Suzutani T., Aoki K., et al.Epidemiological and virological features of epidemic keratoconjunctivitis due to new human adenovirus type 54 in Japan // Br J Ophthalmol. - 2011. - № 95(1) - P. 32-36.

74. Ke Y., Sun D., Jiang G., et al.PD-L1(hi) retinal pigment epithelium (RPE) cells elicited by inflammatory cytokines induce regulatory activity in uveitogenic T cells // Journal of Leukocyte Biology. - 2010. - V. 88. - №6. -P.1241-1249.

75. Kiang E., Tesavibul N., Yee R., Kellaway J., et al. The use of topical cyclosporin A in ocular graft-versus-host-disease // Bone Marrow Transplant. -1998. - № 22. - P. 147-151.

76. Kimura R., Migita H., Kadonosono K., et al. Is it possible to detect the presence of adenovirus in conjunctiva before the onset of conjunctivitis? // Acta Ophthalmologica. - 2009. - V. 87. - № 1. - P. 44-47.

77. Knopf H. L., Hierholzer J. C. Clinical and immunologic responses in patients with viral keratoconjunctivitis // American Journal of Ophthalmology. -1975. - V. 80. - №4. - P. 661-672.

78. Kuffova L., Netukova M., Duncan L., et al. Cross presentation of antigen on MHC class II via the draining lymph node after corneal transplantation in mice // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2008. - V. 180. - № 3. - P. 1353-1361.

79. Kumagai N., Fukuda K., Fujitsu Y., et al. Lipopolysaccharide-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 and chemokines in cultured human corneal fibroblasts // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2005. - V. 46. - № 1. - P. 114-120.

80. Kuo S.-C., Shen S.-C., Chang S.-W., et al. Corneal superinfection in acute viral conjunctivitis in young children // Journal of pediatric ophthalmology and strabismus. - 2008. - V. 45. - №6. - P. 374-376.

81. Laibson P. R., Dhiri S., Oconer J., et al. Corneal infiltrates in epidemic keratoconjunctivitis. Response to double-blind corticosteroid therapy // Archives of ophthalmology. - 1970. - V. 84. - №1. - P. 36-40.

82. Laibson P. R. Adenoviral keratoconjunctivitis // Int Ophthalm Clin. -1975. - № 15. - P. 187-201.

83. Lebeck M. G., McCarthy T. A., Capuano A. W., et al. Emergent US adenovirus 3 strains associated with an epidemic and serious disease // Journal of Clinical Virology - 2009. - V. 46. - №4. - P. 331-336.

84. Levinger E., Slomovic A., Sansanayudh W., et al.Topical treatment with 1% cyclosporine for subepithelial infiltrates secondary to adenoviral keratoconjunctivitis // Cornea. - 2010. - V. 29. - № 6. - P. 638-640.

85. Lion T. Adenovirus infections in immunocompetent and immunocompromised patients // Clinical Microbiology Reviews. - 2014. - V. 27. -№ 3. - P. 441-462.

86. Martin C. S. Latest insights on adenovirus structure and assembly // Viruses. - 2012. - V. 4. - №5. - P. 847-77.

87. Martin M. A., Knipe D. M., Fields B. N., et al. Fields' virology. -Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - 3177

P.

88. Medawar P. B. Immunity to homologous grafted skin. III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye // Br J Exp Pathol. - 1948. - Vol.29. - P.58-69.

89. Melendez C. P., Florentino M. M., Martinez I. L., et al. Outbreak of epidemic keratoconjunctivitis caused by adenovirus in medical residents // Molecular Vision. - 2009. - V. 15. - P. 557-562.

90. Mena K. D., Gerba C. P. Waterborne adenovirus // Reviews of Environmental Contamination and Toxicology. - 2009. - V. 198. - P. 133-167.

91. Meyer-Rüsenberg B., Loderstädt U., Richard G., et al. Epidemic keratoconjunctivitis: the current situation and recommendations for prevention and treatment // Deutsches Arzteblatt International. - 2011. - V. 108. - №27. - P. 475480.

92. Murrah W. F. Epidemic keratoconjunctivitis // Ann Ophthalmol. -1988. - V. 20. - № 1. - P. 36-38.

93. Natarajan K., Rajala M. S., Chodosh J. IL-8 expression following adenovirus infection is mediated by c-Src activation in human corneal fibroblasts // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2003. - V. 170. - № 12. - P. 6234-6243.

94. Okumus S., Coskun E., Tatar M. G., et al. Cyclosporine a 0.05% eye drops for the treatment of subepithelial infiltrates after epidemic keratoconjunctivitis // BMC Ophthalmology. - 2012. - V. 12. - №1. - P. 42.

95. Ozturk H., Sonmez B., Beden U. Corneal sensitivity may decrease in adenoviral epidemic keratoconjunctivitis - A confocal microscopic study // Eye and Contact Lens. - 2013. - V. 39. - № 4. - P. 264-268.

96. Pelletier J. S., Stewart K., Trattler W., et al. A combination povidone-iodine 0.4%/dexamethasone 0.1% ophthalmic suspension in the treatment of

adenoviral conjunctivitis //Advances in Therapy. - 2009. - V. 26. - № 8. - P. 776783.

97. Qiu H., Li X., Tian X., et al. Serotype-Specific Neutralizing Antibody Epitopes of Human Adenovirus Type 3 (HAdV-3) and HAdV-7 Reside in Multiple Hexon Hypervariable Regions // Journal of Virology. - 2012. - V. 86. - № 15. - P. 7964-7975.

98. Qureshi H., Genesca M., Fritts L., et al. Infection with host-range mutant adenovirus 5 suppresses innate immunity and induces systemic CD4+ T cell activation in rhesus macaques // PLoS One. - 2014. - V. 9. - №9. - P. 10600.

99. Rajaiya J., Chodosh J.New paradigms in infectious eye disease: adenoviral keratoconjunctivitis // Archivos de La Sociedad Espanola de Ofttalmologia. - 2006. - V. 81. - № 9. - P. 493-98.

100. Reinhard T., Godehardt E., Pfahl H. G., et al. Local cyclosporin A in nummuli after keratoconjunctivitis epidemica. A pilot study // Der Ophthalmologe: Zeitschrift Der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft. - 2000. - V. 97. - № 11. - P. 764-768.

101. Renard G. [Adenoviral keratoconjunctivitis] // J Fr Ophtalmol. - 2010. - V. 33. - № 8. - P. 586-592.

102. Report M. W. Adenovirus-associated epidemic keratoconjunctivitis outbreaks-four states, 2008-2010 // MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. - 2013. - V. 62. - № 32. - P. 637-41.

103. Romanowski E. G., Yates K. A., Gordon Y J. Short-term treatment with a potent topical corticosteroid of an acute ocular adenoviral infection in the New Zealand white rabbit // Cornea. - 2001. - V. 20. - № 6. - P. 657-660.

104. Romanowski E. G., Yates K. A., Gordon Y J. Topical corticosteroids of limited potency promote adenovirus replication in the Ad5/NZW rabbit ocular model // Cornea. - 2002. - V. 21. - №3. - P. 289-291.

105. Romanowski E. G., Pless P., Yates K. A., et al. Topical cyclosporine A inhibits subepithelial immune infiltrates but also promotes viral shedding in experimental adenovirus models // Cornea. - 2005. - № 24(1). - P. 86-91.

106. Romanowski E. G., Yates K. A., Gordon Y. J. The in vitro and in vivo evaluation of ddC as a topical antiviral for ocular adenovirus infections // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2009. - V. 50. - №11. - P. 5295-5299.

107. Rowe W. P., Huebner R. J., Gilmore L. K., et al. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N.Y). -1953. - V. 84. - № 3. - P. 570-573.

108. Sambursky R., Tauber S., Schirra F., et al. The RPS Adeno Detector for Diagnosing Adenoviral Conjunctivitis // Ophthalmology. - 2006. - V. 113. - № 10. - P. 1758-1764.

109. Sharma P., Chawl A., Arora S., et al. Novel drug delivery approaches on antiviral and antiretroviral agents // Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research. - 2012. - V. 3. - № 3. - P. 147-159.

110. Siamak N. M., Kowalski R. P., Thompson P. P., et al. RPS Adeno Detector // Ophthalmology. - 2009. - V. 116. - № 3 - P. 591.

111. Skevaki C. L., Galani I. E., Pararas M. V., et al. Treatment of viral conjunctivitis with antiviral drugs // Drugs. - 2011. - V. 71. - P. 331-347.

112. Sosnova M., Bradl M., Forrester J. V. CD34+ corneal stromal cells are bone marrow-derived and express hemopoietic stem cell markers // Stem Cells. - 2005. - V. 23. - № 4. - P. 507-515.

113. Stein-Streilein J. Immune regulation and the eye // Trends in Immunology. - 2008. - V. 29. - № 11. - P. 548-554

114. Sugita S., Horie S., Nakamura O., et al. Retinal pigment epithelium-derived CTLA-2alpha induces TGF-beta-producing T regulatory cells // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2008. - V. 181. - № 11. - P. 7525-7536.

115. Sugita S., Keino H., Futagami Y., et al. B7+ iris pigment epithelial cells convert T cells into CTLA-4+, B7-expressing CD8+ regulatory T cells //

Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2006. - V. 47. - №12. - P. 5376-5384.

116. Tabbara K. F., Jarade E. F. Ganciclovir effects in adenoviral keratoconjunctivitis // ARVO. - 2001. - p. 579.

117. Takaoka A., Wang Z., Choi M. K., et al. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response // Nature. -2007. - V. 448. - № 7152. - P. 501-505.

118. Uchio E. New medical treatment for viral conjunctivitis // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2005. - V. 109. - № 12. - P. 962-984.

119. Uchio E., Fuchigami A., Kadonosono K., et al. Anti-adenoviral effect of anti-HIV agents in vitro in serotypes inducing keratoconjunctivitis // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2007. - V. 245.

- № 9. - P. 1319-1325.

120. Uchio E., Inoue H., Fuchigami A., et al. Anti-adenoviral effect of interferon-beta and interferon-gamma in serotypes that cause acute keratoconjunctivitis // Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2011. - V. 39.

- № 4. - P. 358-363.

121. Uematsu S., Akira S. Pathogen recognition by innate immunity / Skin Research. - 2008. - V. 7. - № 1. - P. 1-11.

122. Usui Y., Okunuki Y., Hattori T., et al. Functional expression of B7H1 on retinal pigment epithelial cells // Experimental Eye Research. - 2008. - V. 86. -№ 1 - P. 52-59.

123. Wakabayashi T., Yamashita R., Kakita T., et al. Rapid and sensitive diagnosis of adenoviral keratoconjunctivitis by loop-mediated isothermal amplification (LAMP) method // Curr Eye Res. - 2004. - V. 29. - № 4-5. - P. 219224.

124. Wilkins M. R., Khan S., Bunce C., et al. A randomised placebo-controlled trial of topical steroid in presumed viral conjunctivitis // The British Journal of Ophthalmology. - 2011. - V. 95. - № 9. - P. 1299-1303.

125. Xiao J., Chodosh J. JNK regulates MCP-1 expression in adenovirus type 19-infected human corneal fibroblasts // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2005. - V. 46. - № 10. - P. 3777-3782.

126. Xu H., Dawson R., Forrester J. V., et al. Identification of novel dendritic cell populations in normal mouse retina // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2007. - V. 48. - №4. - p. 1701-1710.

127. Yabiku S. T., Yabiku M. M., Bottos K. M., et al. Ganciclovir 0.15% ophthalmic gel in the treatment of adenovirus keratoconjuntivitis // Arq Bras Oftalmol. - 2011. - V. 74. - № 6. - P. 417-421.

128. Ying B., Tollefson A. E., Spencer J. F., et al. Ganciclovir Inhibits Human Adenovirus Replication and Pathogenicity in Permissive Immunosuppressed Syrian Hamsters // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - V 58. - № 12. - P. 7171-7181.

129. Yoshida M., Kezuka T., Streilein J. W. Participation of pigment epithelium of iris and ciliary body in ocular immune privilege. 2. Generation of TGF-beta-producing regulatory T cells // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2000. - V. 41. - № 12. - P. 3862-3870.

130. Zamiri P., Sugita S., Streilein J. W. Immunosuppressive properties of the pigmented epithelial cells and the subretinal space // Chemical Immunology and Allergy. - 2007. - V. 92. - P. 86-93.

131. Zhao J. C., Jin X. Y Immunological analysis and treatment of Mooren's ulcer with cyclosporin A applied topically // Cornea. - 1993. - № 12. -P. 481-488.

132. Zhou X., Robinson C. M., Rajaiya J., et al. Analysis of human adenovirus type 19 associated with epidemic keratoconjunctivitis and its reclassification as adenovirus type 64 // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2012. - V. 53. - № 6. - P. 2804-2811.