ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ ПРИ АЛЬТЕРАЦИИ МИОКАРДА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Коршунова Анна Юрьевна

• Коршунова Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Коршунова Анна Юрьевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы диссертационного исследования

Внедрение результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Апробация результатов работы

Публикации

Структура и объём диссертации

Глава 1. РЕГУЛИРУЕМАЯ КЛЕТОЧНАЯ ГИБЕЛЬ В РЕАЛИЗАЦИИ МЕХАНИЗМОВ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА (обзор литературы)

1.1. Особенности ремоделирования миокарда в процессе адаптации к экстремальным воздействиям

1.2. Современные представления о механизмах клеточной гибели

1.2.1. Роль аутофагии в развитии ремоделирования миокарда

1.2.2. Роль апоптоза в развитии ремоделирования миокарда

1.3 Цитопротективная терапия как инновационный метод регулирования клеточной гибели

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп экспериментальных животных

2.2. Экспериментальная модель очагового ишемического повреждения миокарда левого желудочка

2.3. Экспериментальная модель острой гемодинамической перегрузки левого желудочка

2.4. Экспериментальная модель диффузного поражения миокарда

2.5. Морфологические методы исследования

2.5.1. Методика морфологического исследования гистологических срезов миокарда левого желудочка

2.5.2. Методика иммуногистохимического исследования аутофагии и апоптоза кардиомиоцитов левого желудочка

2.6. Статистическая обработка данных

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ОСТРОЙ ОЧАГОВОЙ ИШЕМИИ НА МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ЭКСПРЕССИЮ БЕЛКОВ BECN1, BAX, BCL-2

3.1. Морфологическая характеристика миокарда левого желудочка на различных сроках острой очаговой ишемии

3.2. Экспрессия белка BECN1 в миокарде левого желудочка при острой очаговой ишемии

3.3. Экспрессия белка BAX в миокарде левого желудочка при острой очаговой ишемии

3.4. Экспрессия белка BCL-2 в миокарде левого желудочка при острой очаговой ишемии

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ОСТРОЙ ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЙ ПЕРЕГРУЗКИ НА МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ЭКСПРЕССИЮ БЕЛКОВ BECN1 И BAX

4.1. Морфологическая характеристика миокарда левого желудочка на различных сроках его острой гемодинамической перегрузки

4.2. Экспрессия белка ВЕСШ в миокарде левого желудочка при его острой гемодинамической перегрузке

4.3. Экспрессия белка ВАХ в миокарде левого желудочка при его острой гемодинамической перегрузке

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА, ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКА ВЕСШ ПРИ ОСТРОЙ ДИФТЕРИЙНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

5.1. Морфологическое состояние миокарда левого желудочка при острой дифтерийной интоксикации

5.2. Интенсивность экспрессии белка ВЕСШ в миокарде левого желудочка при острой дифтерийной интоксикации

Глава 6. О РОЛИ МЕХАНИЗМОВ РЕАЛИЗАЦИИ АУТОФАГИИ И АПОПТОЗА В СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЯХ МИОКАРДА ПРИ АЛЬТЕРАЦИИ СЕРДЦА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

6.1. Особенности механизмов аутофагии и апоптоза при очаговом ишемическом повреждении миокарда левого желудочка

6.2. Об особенностях влияния острой гемодинамической перегрузки левого желудочка на некоторые механизмы, опосредующие аутофагию и апоптоз кандиомиоцитов

6.3. Аутофагия в патогенезе структурно-функциональных изменений миокарда при токсическом повреждении сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода;

КМЦ - кардиомиоцит;

ЛЖ - левый желудочек;

УПС - убихинон-протеосомная система;

ACD - accidental cell death -клеточная гибель, возникшая в результате несчастного случая;

AMPK - adenosine monophosphate-activated protein kinase-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа;

APAF1 - apoptotic peptidase-activating factor 1 - фактор, активирующий апоп-тотические пептидазы;

BAD - BCL-2-associated death promoter - BCL-2-ассоциированный агонист гибели клеток;

BAK - BCL-2 antagonist/killer - антагонист гомолога BCL-2; BAX - BCL-2-associated X protein - BCL-2-ассоциированный X белок; BCL-2 - B-cell lymphoma 2 - белок B-клеточной лимфомы-2; BCL-XL - BCL-2 X-linked protein - BCL-2 X-связанный белок; BECN1 - Beclin-1 - беклин-1;

BID - BH3 interacting domain death agonist -BH3-взаимодействующий агонист домена смерти;

DAMP - damage-associated molecular pattern-ассоциированный с повреждением

молекулярный паттерн;

DD - death domain -домен смерти;

DLM - минимальная летальная доза;

Dox - доксорубицин;

DR- death receptors - рецептор смерти;

FADD - Fas-associated protein with death domain - Fas ассоциированный белок с доменом смерти;

FasL -- Fas ligand (или CD95L)- Fas лиганд;

FGF - fibroblast growth factor- фактор роста фибробластов;

ICD - immunogenic cell death- иммуногенная клеточная гибель;

JNK - Jun N-terminal kinase - Jun N-концевая киназа;

MOMP - mitochondrial outer membrane permeabilization - пермеабилизация

наружной мембраны митохондрий;

mTOR - mammalian target of rapamycin- мишень рапамицина у млекопитающих;

Nrf2 -nuclear factor erythroid-2 related factor 2- фактор 2, связанный эритроидным ядерным фактором 2;

PCD - programmed cell death - программированная клеточная гибель; PI3K - phosphoinositide 3-kinase - фосфатидилинозитол-3-киназа; PUMA - p53 upregulated modulator of apoptosis - p53-зависимый модулятор апоптоза;

RCD - regulated cell death - регулируемая клеточная гибель; TNF - tumor necrosis factor - фактор некроза опухолей; TNF-R - TNF-receptor - рецептор фактора некроза опухоли; TRADD - type 1-associated death domain protein;

TRAIL - TNF-related apoptosis-inducing ligand - лиганд семейства TNF,

индуцирующий апоптоз;

TRAIL-R - TRAIL receptor - рецепторTRAIL;

TUNEL - Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling;

ULK - Unc-51-Like Kinase - Unc-51-подобная киназа;

VPS15 - Vacuolar Protein Sorting 15 - белок сортировки вакуолей;

XIAP - X-linked inhibitor of apoptosis - X-связанный ингибитор апоптоза.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ ПРИ АЛЬТЕРАЦИИ МИОКАРДА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА»

Актуальность проблемы

Изучение изменений тканевого гомеостаза миокарда при различных патологических процессах на протяжении многих десятилетий является одним из самых приоритетных направлений экспериментальных исследований в области патофизиологии сердечно-сосудистой системы. Острая заинтересованность данной проблемой обусловлена тем, что кардиологические заболевания занимают ведущие позиции среди причин смерти от неинфекционных заболеваний с постоянной тенденцией к росту уровня заболеваемости, по данным статистических исследований ВОЗ [ВОЗ, 2015]. В то же время методы консервативного лечения, используемые в современной кардиологической практике, направлены преимущественно на замедление прогрессирования заболевания, но чаще всего они не обеспечивают полноценного восстановления морфо-функциональных свойств измененного миокарда. В связи с этим очевидна необходимость более детального изучения молекулярных и клеточных основ патогенеза различных по своей природе заболеваний миокарда.

На сегодняшний день описано уже более десятка различных типов клеточной гибели, которые, согласно современной классификации, подразделяются на две основные группы: «возникшая в результате несчастного случая» (от англ. accidental cell death, ACD) и генетически запрограммированная «регулируемая» клеточная смерть (от англ. regulated cell death, RCD). При этом под «программированной клеточной гибелью» (от англ. programmed cell death, PCD) подразумевается исключительно физиологические случаи RCD, возникающие без нарушения функционального состояния клетки, например, при эмбриональном развитии [L. Galluzzi et al., 2015].

В физиологических условиях существенную роль в поддержании гомеостаза миокарда играют процессы как апоптоза, так и аутофагии. Структура и функции кардиомиоцитов (КМЦ) тесно связаны с феноменом аутофагии, представляющей собой один из механизмов внутриклеточной регенерации, а также способ регулируемой клеточной гибели. При крайне ограниченном регенераторном потенциале миокарда существует непрерывный процесс обновления клеток в сердце взрослого организма, включающий в себя ликвидацию и замещение отдельных элементов поврежденной ткани сердца. Во время эмбриогенеза апоптоз участвует в развитии сердечных клапанов, проводящей системы и коронарных артерий [D. Qi et al., 2012]. В патологических условиях изменение активности механизмов, участвующих в реализации аутофагии и апоптоза КМЦ, наблюдается при некоторых видах повреждения сердца, возникающих, например, при ишемической болезни сердца, гемодинамической перегрузке и диффузных поражениях различного генеза [M. Li et al., 2016]. Одним из ключевых клеточных механизмов, который опосредует стресс-индуцированную адаптацию, является аутофагия, имеющая характер функционально-резервного механизма компенсации энергетического потенциала клетки, восприимчивого к фармакологическому или генетическому регулированию [B. Loos et al., 2013]. Несмотря на то, что аутофагия может сопровождать регулируемую клеточную гибель [E. White, 2012; G. Marino et al., 2014], не во всех случаях она способствует её реализации [M. Elgendy et al., 2011; S.Y. Chen et al., 2011; D. Denton et al., 2012, 2013; Y. Liu et al., 2013; H. Varma et al., 2013; K. Nihira et al., 2014]. При этом механизмы, с помощью которых терапевтически индуцированная аутофагия может вызвать гибель клеток, остались в значительной степени не изучены [L. Kohli et al., 2013].

Согласно результатам ряда исследований, апоптоз КМЦ играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности при хронической перегрузке миокарда левого желудочка (ЛЖ) [А.П. Хлапов и др., 2008; Е.Н. Березикова,

2014]. Однако большое внимание уделяется также механизмам регулируемой клеточной гибели при остром повреждении миокарда [А.В. Ушаков и др., 2006].

Определенные патологические процессы в сердечно-сосудистой системе сопровождаются явлениями регулируемой клеточной гибели КМЦ, в частности, апоптозом или аутофагией. Последние по своей природе являются защитными механизмами, обеспечивающими сохранение нормального метаболизма как на клеточном, так и на тканевом уровне, однако, процессы регулируемой клеточной гибели могут участвовать в патогенезе хронической сердечной недостаточности на фоне первичной альтерации миокарда. Роль механизмов клеточной гибели в реализации компесаторно-приспособительных процессов при остром повреждении сердца по-прежнему до конца не определена, что требует дальнейшего исследования.

Степень разработанности темы

На сегодняшний день накоплено значительное число данных о механизмах активации и реализации регулируемой клеточной гибели в процессе ремоделирования миокарда при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Разработана новая классификация клеточной гибели, учитывающая возможность управления механизмами гибели клеток, а также методы генетической и молекулярной терапии, направленной на сохранение функционально-активных структурных элементов миокарда.

Выявлена значимая роль клеточной гибели в сохранении нормальной функции миокарда на ранних стадиях ремоделирования сердца. При этом по-прежнему в исследованиях компесаторно-приспособительных реакций с участием процессов гибели КМЦ преимущество отдается изучению хронических поражений сердечной мышцы.

Цель исследования

Изучить в эксперименте особенности отдельных видов регулируемой гибели КМЦ, а также патоморфологические изменения миокарда при очаговой ишемии ЛЖ, острой гемодинамической перегрузке ЛЖ и диффузном токсическом повреждении миокарда.

Задачи исследования

1. Дать качественную и количественную оценку морфологическому состоянию миокарда при острой очаговой ишемии ЛЖ и оценить активность процессов инициации ВЕСШ-опосредованной аутофагии КМЦ пренекротической зоны.

2. Изучить механизмы внутриклеточной сигнализации апоптических процессов в КМЦ ЛЖ на фоне ишемического повреждения.

3. Провести анализ особенностей индукции ВЕСШ -индуцированной аутофагии КМЦ, а также оценить патоморфологические изменения сердечной мышцы при острой гемодинамической перегрузке миокарда ЛЖ.

4. Исследовать особенности активации внутреннего (мито-хондриального) апоптогенного пути клеточной гибели при острой перегрузке ЛЖ.

5. Оценить морфологическое состояние миокарда и процессы BECN1-зависимой аутофагии в КМЦ ЛЖ при диффузном токсическом поражении сердца.

Научная новизна

Впервые проведено исследование процессов индукции BECN1-опосредованной аутофагии при остром повреждении сердечной мышцы (очаговой ишемии ЛЖ, острой гемодинамической перегрузке ЛЖ и диффузной интоксикации сердца).

Получены принципиально новые данные о механизмах BECN1-зависимой аутофагии и митохондриального пути активации апоптотической гибели КМЦ при острой очаговой ишемии ЛЖ и острой гемодинамической перегрузке ЛЖ.

Определены пути инициации данных типов регулируемой клеточной гибели КМЦ. Данные иммуногистохимического исследования показали, что при моделировании инфаркта миокарда апоптоз КМЦ пренекротической зоны происходит в большей степени по внутреннему (митохондриальному) пути, в то время как при гемодинамической перегрузке ЛЖ для КМЦ характерно угнетение данного сигнального пути активации апоптоза.

Впервые установлено, что в отличие от очагового повреждения миокарда при распространенном патологическом процессе токсического или гемодинамического генеза индуцирование ВЕСШ-ассоциированной аутофагии снижается.

Теоретическая и практическая значимость

На основе проведённого исследования внутриклеточных механизмов реализации аутофагии и апоптоза КМЦ ЛЖ при различных патологических процессах выработан новый взгляд на реализацию внутриклеточных механизмов на ранних стадиях ремоделирования миокарда. Полученные данные могут быть использованы для поиска и разработки лечебно-профилактических мероприятий, направленных на управление процессами клеточной гибели КМЦ с целью восстановления морфофункционального состояния поврежденного миокарда. Полученные результаты открывают новые перспективы для понимания молекулярных механизмов развития и прогрессирования сердечно- сосудистых заболеваний.

Методология и методы диссертационного исследования

Особенности развития процессов аутофагии и апоптоза КМЦ и морфологических изменений миокарда ЛЖ исследованы на экспериментальных моделях острой очаговой ишемии, гемодинамической перегрузки ЛЖ и диффузного токсического поражения сердечной мышцы. Механизмы реализации аутофагии и апоптоза изучались методом иммуногистохимии с применением первичных козьих поликлональных антител и системы детекциии с использованием вторичных козьих антител «ImmunoCruz™ goat LSAB Staining System» («SantaCruzBiotechnology Inc.», США). Световая микроскопия гистологических срезов проводилась с помощью микроскопа «Nikon Eclipse E400» и видеосистемы «TauVideo» с программой «Тау Морфология» на основе камеры «Watec 221s».

Автор диссертационного исследования выражает благодарность д.м.н. Н.В. Ягловой, заведующей лабораторией развития эндокринной системы Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно -исследовательский институт морфологии человека», за помощь в проведении иммуногистохимического исследования.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии имени В.А. Фролова медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. При острой ишемии ЛЖ очаговые нарушения архитектоники миокарда сопровождаются активацией процессов инициации BECN1-зависимой аутофагии КМЦ. Апоптогенная сигнальная трансдукция в КМЦ

пренекротической зоны ЛЖ осуществляется за счет внутреннего (митохондриального) пути.

2. Острая гемодинамическая перегрузка ЛЖ, вызванная стенозированием восходящей аорты, приводит к развитию распространенных деструктивных изменений миокарда, а также угнетению BECN1-опосредованной аутофагии КМЦ ЛЖ и подавлению экспрессии белка BAX с последующей супрессией внутреннего пути индукции апоптоза.

3. Диффузное токсическое поражение сердца вызывает угнетение BECN1-индуцированной аутофагии КМЦ ЛЖ на фоне выраженного воспалительного ответа.

Степень достоверности

Данное экспериментальное исследование выполнено на животных, полученных из питомника «Манихино», при достаточном объёме выборки. Качество животных подтверждено сертификатом качества и сертификатом здоровья, выданными поставщиком. Морфологическое и иммуногисто-химическое исследование проводили на оборудовании, сертифицированном для данного вида работ. Также применялись методы статистической обработки, полностью соответствующие поставленным задачам.

Апробация результатов работы

Работа апробирована на III международной студенческой научно-практической конференции с участием молодых ученых «Клинические и теоретические аспекты современной медицины», г. Москва, 2011 г.; Semmelweis International Students' Conference, Budapest, 2012 г.; на международной научной конференции «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии», г. Москва, 2014 г.; The 61-st annual conference of the Israel Heart Society in association with the Israel Society of Cardiothoracic Surgery, Tel Aviv, 2014 г.; на

VI международной научной конференции «Stience4Health», г. Москва, 2015 г.; на Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии», г. Москва, 2016 г.; на совместном заседании кафедры общей патологии и патологической физиологии имени В.А. Фролова и кафедры патологической анатомии медицинского института РУДН, 2016 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень, утверждённый ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 4-х глав, в которых изложены результаты собственного исследования и их обсуждения, заключения и списка литературы. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 4 таблицы и 25 рисунков. Библиография включает 262 источника российской и зарубежной литературы.

Глава 1

РЕГУЛИРУЕМАЯ КЛЕТОЧНАЯ ГИБЕЛЬ В РЕАЛИЗАЦИИ МЕХАНИЗМОВ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА

(обзор литературы)

1.1. Особенности ремоделирования миокарда в процессе адаптации к экстремальным воздействиям

Впервые термин "ремоделирование" был использован в качестве характеристики замещения рубцовой тканью миокарда при острой очаговой ишемии в эксперименте J.S. Hockman и B.H. Bulkley в 1982 году, а в последующие годы - для описания различных клинических случаев и патологических изменений сердечной мышцы [J.S. Hockman et al., 1982; P.S. Azevedo et al., 2016]. В этой связи, в 2000 г. на Международном форуме по ремоделированию сердца в США понятие "ремоделирование сердца" было расширено и определено как генетически запрограммированный комплекс молекулярных, клеточных и интерстициальных процессов, возникающих при повышенной нагрузке или непосредственной альтерации сердечной мышцы, клинически проявляющийся изменением размера, формы и функции сердца, и зависящий от гемодинамической нагрузки, нейрогормональной активации и других факторов [J.N. Cohn et al., 2000; Г.Р. Клочкова, 2011; М.В. Данилишина, 2012].

Ремоделирование сердца может развиваться как при физиологических (в качестве компенсаторно-ремоделирующих изменений в пропорциях и функции сердца при повышенных физических нагрузках), так и при патологических состояниях, в частности, при инфаркте миокарда, перегрузке давлением (аортальный стеноз, гипертония), воспалительных заболеваниях сердечной

мышцы (миокардит), идиопатической дилатационной кардиомиопатии или объёмной перегрузке (клапанной регургитации). Хотя этиология этих заболеваний различна, их объединяет ряд общих молекулярных, биохимических и механических процессов, развивающихся на ранней стадии и являющихся механизмом развития сердечной недостаточности.

Одной из важнейших детерминант ремоделирования сердца является гибель КМЦ, приводящее к потере функционально-активных единиц миокарда и прогрессированию заболевания [Е.Ю. Москалева и др., 2006].

Окислительный стресс является одним из ключевых факторов в развитии ремоделирования сердца и характеризуется повышенной биодоступностью активных форм кислорода (АФК) из-за дисбаланса между их образованием различными прооксидантными ферментными системами и устранением с помощью механизмов эндогенной антиоксидантной защиты [M. Narasimhan et al., 2015; Л.В. Селина и др., 2013; Л.Г. Прошина и др., 2010]. Белок Nrf2 (nuclear factor erythroid-2 related factor 2) является одним из ключевых транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию кластера антиоксидантных и дезинтоксикационных генов [V.R. Muthusamy et al., 2012; J. Zhang et al., 2012]. Роль фактора транскрипции Nrf2 определена как при остром повреждении миокарда, так и при развитии сердечной недостаточности [V.R. Muthusamy et al., 2012; N.S. Rajasekaran et al., 2011; R. Erkens et al., 2015]. Непосредственно белок Nrf2 не ингибирует апоптоз, однако, подавляет протеотоксический некроз КМЦ путем усиления аутофагического клиренса убихинон-связанных токсичных белков [S.E. Purdom-Dickinson et al., 2007]. Установлено, что экспрессия Nrf2 в КМЦ подавляет дезадаптивное сердечное ремоделирование в ответ на перегрузку давлением [W. Wang et al., 2014]. При этом дефицит Nrf2 сопровождается ранним началом ремоделирования и последующим развитием сердечной недостаточности [Y. Tan et al., 2011; Y. Xing et al., 2012].

Особую роль в развитии компесаторно-приспособительных реакций миокарда играют фибробласты. У грызунов пик числа сердечных фибробластов достигается в течение 3-х дней после реперфузионного повреждения, однако, через четыре недели после травмы снижается на 90% по сравнению с его пиком, демонстрируя динамичный характер популяции фибробластов в области альтерации [P. Christia et al., 2013]. Активированные фибробласты секретируют сократительные белки, такие как альфа-актин гладких мышц (миофибробластов) и белки внеклеточного матрикса (в основном коллаген), а также экспрессируют ряд генов паракринных кардиопротективных и ангиогенных факторов (HGF, VEGF, PDGFb, ANG1, ANG2, IGF1, TGFb) [A. Deb et al., 2014; С.В Павлова и др., 2015; П.М. Губская и др., 2013]. Ранняя фиброзная реакция имеет решающее значение для поддержания сердечной структурной целостности и производительности миокарда после повреждения.

Также получены данные, продемонстрировавшие способность фибробластов к прямой трансформации в «кардиомиоцитоподобные» клетки in vivo и in vitro под воздействием микроРНК, белков Mespl и Myocardin [T.M. Jayawardena et al., 2012; R. Wada et al., 2013]. Кроме того, недавние исследования показали определенную связь между FGF (fibroblast growth factor) и аутофагией через взаимодействие c mTOR (mammalian target rapamycin), который положительно регулируется клеточным сигнальным путем PI3K/Akt [J. Zhang et al., 2012; X. Lin et al., 2011]. Активация последнего имеет важное значение для выживаемости клеток миокарда. В частности, имеются данные, согласно которым фосфорилированый mTOR проявляет кардиопротекторые свойства за счет угнетения аутофагии и активации восстановительных процессов ишемизированного миокарда [S. Sciarretta et al., 2014].

1.2. Современные представления о механизмах клеточной гибели

Первые исследования клеточной гибели как одного из процессов поддержания гомеостаза организма начались более 150 лет назад. Физиологическая гибель клеток была впервые описана K. Vogt при изучении процессов метаморфоза личинок амфибий в 1842 году вскоре после создания основных положений клеточной теории T. Schwann и M. Schleiden [P.G. Clarke et al., 2012]

Однако более интенсивное развитие этого направления, оказавшееся возможным благодаря научно-техническому прогрессу, продолжилось лишь с середины XX века с исследования гибели клеток в процессе эмбриогенеза и последующим появлением понятий "программированной клеточной гибели" и "апоптоза" [D.L. Vaux, 2002; A. Glucksmann, 1951; R. Lockshin et al., 1965].

Во второй половине XX века появляется первая формальная классификация клеточной гибели. На основании морфологических изменений были выделены следующие её типы: апоптоз (тип I), проявляющийся маргинацией хроматина, пикнозом ядра, кариорексисом и гетерофагией; аутофагия (тип II), сопровождающаяся массивной вакуолизацией цитоплазмы; и некроз (тип III) без признаков фагоцитоза продуктов клеточной деградации. [J.U. Schweichel et al., 1973; P.G. Clarke et al., 1990]. Однако по истечении нескольких десятилетий данная классификация утратила свою универсальность. В частности, появилось понимание того, что некроз по определенным морфологическим особенностям не является строгим эквивалентом внезапной (насильственной) клеточной гибели, в то время как апоптоз неверно рассматривался как единственный тип программированной гибели клеток [L. Galluzzi et al., 2007].

В настоящее время известно, что программированная клеточная гибель не всегда проявляется морфотипом апоптоза [A.D. Garg et al., 2012]. Например, генетически запрограммированная деградация слюнных желез и кишки личинок

дрозофилы морфологически соответствует II типу клеточной гибели [D. Denton et al., 2012], тогда как ремоделирование хрящевой ткани вблизи зон роста кости отчасти имеет схожие морфологические черты с III типом клеточной гибели [H.I. Roach et al., 2000]. Дальнейшие исследования показали, что при определенных воздействиях наблюдается особый тип апоптотической гибели -иммуногенная клеточная гибель (immunogenic cell death, ICD), которая не всегда сопровождается иммунологической толерантностью, и может вызывать иммунный ответ [O. Kepp et al., 2014; F. Palombo et al., 2013]. Иммуногенный апоптоз имеет в своей основе все признаки физиологического апоптоза за исключением активации иммунной системы, индуцированной специфическими тригеррами, в том числе провоспалительными DAMPs (damage-associated molecular patterns, ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны), выделяемыми клеткой в процессе альтерации [H. Fredly et al., 2011; H. Inoue et al., 2014]. Более того, иммуномодулирующий и цитотоксический эффект повышенного количества DAMPs может способствовать инициации гибели рядом расположенных жизнеспособных клеток [C. Brenner et al., 2015].

В зависимости от инициирующего стресс-фактора ответные компенсаторно-приспособительные процессы развиваются как на уровне органелл (например, митохондрий, ретикулярной формации), так и в целом на клеточном уровне (например, в процессе макроаутофагии) [C.M. Haynes et al. 2013].

Разработка первых классификаций клеточной гибели основывалась на морфологических критериях ввиду того, что биохимические тесты, доступные в настоящее время, появились лишь спустя десятилетия. В 2012 году Номенклатурный комитет по клеточной гибели (Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD) предложил отказаться от морфологической идентификации гибели клеток в пользу новой классификации, основанной на количественной оценке биохимических параметров, в том числе, были определены основные

молекулярные явления, связанные с конкретными подпрограммами клеточной гибели, а также фармакологические и генетические вмешательства, которые могут быть использованы для верификации различных типов гибели клеток в экспериментальных условиях [L. Galluzzi et al., 2012].

С 2015 года, согласно рекомендациям Номенклатурного комитета по клеточной гибели, выделяют две взаимоисключающие группы гибели клеток: "возникшая в результате несчастного случая" (от англ. accidental cell death, ACD), и генетически запрограммированная "регулируемая" клеточная смерть (от англ. regulated cell death, RCD). В первом случае гибель развивается неконтролируемым образом в результате непосредственного структурного срыва, обусловленного экстремальными, несовместимыми с жизнью повреждениями, и, следовательно, не имеет прямых мишеней для различного рода терапевтических вмешательств. Важно отметить, что физиологические случаи RCD, возникающие без нарушения функционального состояния клетки, например, при эмбриональном развитии и иммунном ответе, как правило, называют "программированной клеточной гибелью" (от англ. programmed cell death, PCD) [L. Galluzzi et al., 2015].

В большинстве случаев гибель клеток инициируется генетически кодируемым аппаратом и может служить как в качестве физиологической программы, так и адаптивной реакции на трансформацию внеклеточного или внутриклеточного микроокружения [В.Н. Манских, 2007]. Следует отметить, что в настоящее время точная верификация подтипа RDC по-прежнему затруднена ввиду несоответствия биохимических и морфологических явлений, наблюдаемых при гибели клеток. В этом контексте отмечено, что зачастую ингибирование каспазы не предотвращает, а лишь задерживает реализацию клеточной гибели, которая в конечном итоге может проявляться морфологическими признаками некроза [G. Kroemer et al, 2005; M. Fricker et al., 2013].

Традиционно некроз относится к подтипу ACD гибели клеток, возникающей без участия программ клеточной деградации. Некротическая гибель клеток морфологически характеризуются увеличением объема клеток, отеком органелл и деградацией плазматической мембраны с последующим выходом внутриклеточного содержимого в интерстициальное пространство. Тем не менее, в настоящее время установлено, что один из этапов некротической гибели клетки связан с механизмами некроптоза [М.П. Потапнев, 2014; D.R. Green, 2011]. Инициация некроптоза зачастую ассоциирована с теми же лигандами, активирующими рецепторы смерти, что и при развитии апоптоза (например, TNFa, FasL и TRAIL). В данном случае морфологическая картина некроза выявляется при ингибировании каспазного каскада [G. Kung et al., 2011]. В этой связи некроптоз определяется как каспазонезависимый подтип RCD, к которому также относятся партанатос и ферроптоз [A.A. Fatokun et al., 2014; S.J. Dixon et al., 2012]. Таким образом, внеклеточный механизм инициации апоптоза не исключает альтернативных путей гибели клетки.

Важно отметить, что в настоящее время растет количество исследований, подтверждающих, что фармакологическое или генетическое торможение процессов, традиционно рассматриваемых как наиболее значимые при реализации клеточной гибели, часто не приводит к уменьшению числа погибших клеток, а только изменяет кинетические, биохимические и морфологические проявления клеточной деградации. Таким образом, специфические ингибиторы каспаз не в состоянии существенно предотвратить RCD, несмотря на эффективное ограничение активации каспазы, что свидетельствует об отсутствии у них значимого долгосрочного цитопротективного эффекта [Z.A. Dunai et al., 2012; L. Steinhart et al., 2013].

С практической точки зрения, в настоящее время точную границу между реверсивным изменениями в гомеостазе и абсолютной потерей клеточной

целостности практически невозможно определить, так как гибель клетки проявляется либо необратимым изменением проницаемости плазматической мембраны, либо подвергается полной фрагментации.

Благодаря постоянному пополнению информации о механизмах клеточного танатогенеза усложняется понимание роли клеточной гибели в поддержании гомеостаза организма.

1.2.1. Роль аутофагии в развитии ремоделирования миокарда

Аутофагия является одним из ключевых эволюционно консервативных катаболических процессов выживания клеток по отношению к различным видам стресса [D. Gatica et al., 2015; О.В. Ковалева, 2014].

Термин "аутофагия" был введен C. de Duve в 1963 году (доклад на Симпозиуме Фонда CIBA), когда были представлены данные о фагосомах с включёнными органеллами, полученные при электронной микроскопии [C. de Duve et al., 1955; Y. Feng et al., 2014].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коршунова Анна Юрьевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство. - М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Азова М.М., Благонравов М.Л., Фролов В.А., Гигани О.Б., Гигани О.О. Апоптоз кардиомиоцитов и гипертрофия миокарда в динамике вазоренальной артериальной гипертензии. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - № 5. - С. 17-19.

3. Александрушкина Н.И., Ванюшин Б.Ф. Эндонуклеазы и апоптоз у животных. // Успехи биологической химии. - 2012. - Т. 52. - С.63-96.

4. Арсентьева Н.И., Макарова М.А., Арсентьева М.Л. Пластические процессы при ишемическом повреждении миокарда и роль локальных митогенов в его регенерации (по результатам исследований в ФГБУ «Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии» со РАМН). // Журнал Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 3 (97). - С. 116-121.

5. Белоусов С.С., Кузнецов А.Н., Ерошевская Н.В., Новиков Д.В., Новиков В.В. Генное регулирование программированной клеточной гибели миокарда при остром инфаркте миокарда, ее динамика при лечении и перспективы терапии // Современные технологии в медицине. - 2014. -Т. 6. - № 4. - С. 92-96.

6. Бердалин А.Б., Гаврилова С.А.,. Голубева А.В, Буравков С.В., Кошелев В.Б. Влияние семакса на апоптотическую гибель кардиомиоцитов крыс при необратимой ишемии и ишемии-реперфузии. // Российский медико-

биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2011. - № 2. -С.1-6.

7. Березикова Е.Н. Клинико-генетические и неирогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования , апоптоза миокарда и сердечной недостаточности : инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения. : Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Томск, 2014.

8. Березикова Е.Н., Пустоветова М.Г., Шилов С.Н., Ефремов А.В., Сафронов И.Д., Самсонова Е.Н., Тепляков А.Т., Тулеутаева Р.Е., Торим Ю.Ю. Влияние апоптоза на течение хронической сердечной недостаточности. // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2012. - №4. - С. 55-58.

9. Бершова Т.В., Монаенкова С.В., Гасанов А.Г. Патогенетическое значение апоптоза кардиомиоцитов при сердечной недостаточности. // Педиатрия. - 2009. - Т. 88. - № 5. - С. 147-154.

10. Благонравов М.Л. Апоптоз кардиомиоцитов как типовая реакция альтернативного сердца : Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2011.

11. Благонравов М.Л., Коршунова А.Ю., Азова М.М., Бондарь С.А., Фролов В.А. Аутофагия кардиомиоцитов и морфологические изменения миокарда левого желудочка при острой очаговой ишемии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160. - № 9. - С. 389-391.

12. Благонравов М.Л., Коршунова А.Ю., Азова М.М., Фролов В.А. экспрессия белка Bax и морфологические изменения миокарда при острой гемодинамической перегрузке левого желудочка в эксперименте //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2016 . - Т. 161. -№ 2. - С. 279-282.

13. Бондарь С .А., Коршунова А .Ю. Морфологическая характеристика миокарда левого желудочка при экспериментальном очаговой ишемии . // VI Международная научная конференция 8с1епсе4Иеа1Ш. - 2015. - С. 164-165.

14. Борисенко В.Г., Губарева Е.А., Каде А.Х. Реакции миокарда на ишемию. // Терапевтический архив. - 2010. - № 3. - С. 64-66.

15. Бритов А.Н., Поздняков Ю.М., Волкова Э.Г., Драпкина О.М., Еганян Р.А., Кисляк О.М., Кобалава Ж.Д., Колтунов И.Е., Конради А.О., Масленникова Г.Я., Метельская В.А., Мычка В.Б., Осипова И.В., Перова Н.В., Погосова Н.В., Потемкина Р.А., Ратова Л.Г., Симонова Г.И., Соколова О.Ю., Чазова И.Е., Шевченко О.П., Оганов Р.Г., Бойцов С.А., Агеев Ф.Т., Барт Б.Я., Васюк Ю.А., Герасименко Н.Ф., Довгалевский П.Я., Задионченко В.С., Затейщиков Д.А., Карпов Р.С., Кухарчук В.В., Мартынов А.И., Марцевич С.Ю., Небиеридзе Д.В., Никитин Ю.П., Остроумова О.Д., Сидоренко Б.А., Шестакова М.В., Шляхто Е.В., Шульман В.А., Якушин С.С. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10. - № 6. - С. 1-64.

16. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Ещенко Е.В., Кравченко И.Н. Реперфузионное повреждение миокарда. // Кардiохiрургiя та штервенцшна кардюлопя. - 2013. - № 1. - С. 15-22.

17. Ватутин Н .Т., Калинкина Н .В., Кравченко И .Н. Влияние триметазидина на течение инфаркта миокарда // Материалы конференции

«Актуальные проблемы клиническом кардиологии». - Донецк, 2012. - С. 18-19.

18. Вересов В.Г. Структурная биология апоптоза. - Минск: Белорусская наука, 2008. - 398 с.

19. Гасанов А.Г. Апоптоз и хроническая сердечная недостаточность. // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6. - № 4. - С. 30-34.

20. Глазунова В.А., Штиль А.А. Митохондриальные механизмы апоптоза в ответ на повреждение ДНК. // Молекулярная биология. -2008. - Т. 42. - № 5. - С. 765-771.

21. Гольдштейн Д. В., Фатхудинов Т. Х. Актуальные вопросы клеточной терапии миокарда. // Вестник РАМН. - 2012. - №4. - С.16-24.

22. Горбунов А .С., Маслов Л .Н., Ласукова Т .В., Лишманов Ю .Б. Кардиопротекторный, инотропный и хронотропный эффекты ишемического посткондиционирования на модели изолированного сердца крысы. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26. - № 3. - С. 25-29.

23. Губская П.М., Рубанова М.П., Евсеев М.Е., Кулик Н.А., Бондаренко В.С., Атаев И.А., Сулиманова Д.Р. Индекс экспрессии факторов роста фибробластов tgf-ß1 и FGF-2 в левом и правом желудочках крыс линии Вистар при адренергическом и холинергическом вариантах острого стресса. // Вестник НовГУ. - 2013. - Т. 42. - № 71. - С. 13-17.

24. Данилишина М.В. Морфологические особенности изменений миокарда адаптационного и альтеративного характера при острой и хронической ишемии. // Журнал Вюник проблем бюлогп i медицини. -2012. - Т. 1. - № 3. - С. 178-181.

25. Жаворонок Т.В., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А., Агеева Т.С., Стариков Ю.В., Носарева О.Л. Изменение содержания ионов кальция и экспрессии белков-регуляторов апоптоза при тканевой гипоксии. // Международный журнал экспериментального образования. - 2013. - № 4-2. - С.152-153.

26. Заднипряный И.В., Третьякова О.С., Сатаева Т.П. Триггерные факторы апоптоза кардиомиоцитов у новорожденных. // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2014. - № 2. - С. 23-28.

27. Зубова С.Г., Шитикова Ж.В., Поспелова Т.В. TOR-центрическая концепция регуляции митогенных, метаболических и энергетических сигнальных путей в клетке. // Цитология. - 2012. - № 8. - С. 589-601.

28. Информационный бюллетень «10 ведущих причин смерти в мире» №310. // Всемирная организация здравоохранения. - 2014 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.who. int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/.

29. Клочкова Г .Р. Ремоделирование миокарда и перекисное окисление липидов при ишемическои болезни сердца : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Оренбург, 2011.

30. Ковалева О. В., Шитова М. С., Зборовская И. Б. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? // Клиническая онкогематология. - 2014. - № 2. - С. 103-113.

31. Коршунова А.Ю., Благонравов М.Л., Азова М.М., Величко Э.В., Фролов В.А. Структурные изменения миокарда при острой дифтерийной интоксикации в эксперименте. // Сборник научных трудов международной научной конференции «Актуальные вопросы

морфогенеза в норме и патологии» г. Москва, 16-17 апреля 2014 г. -Москва: Группа МДВ, 2014. - С. 5-6.

32. Коршунова А.Ю., Благонравов М.Л., Азова М.М., Фролов В.А. Особенности структуры миокарда левого желудочка при острой дифтерийной интоксикации в эксперименте // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2014 . - № 3. - С. 21-25.

33. Косарев В.В., Бабанов С.А. Миокардиальные цитопротекторы: клинико-фармакологические подходы к применению при ишемической болезни сердца. // Consilium Medicum. - 2013. - № 10. - С. 34-39.

34. Кругляков П.В., Соколова И.Б., Полынцев Д.Г. Клеточная терапия инфаркта миокарда Клеточная терапия инфаркта миокарда. // Цитология. - 2008. - Т. 50. - № 6. - С. 521-527.

35. Куликова Т.Г., Степанова О.В., Валихов М.П., Щедрина А.Ю., Самко А.Н., Масенко В.П., Терещенко С.Н. Резидентные прогениторные кардиальные клетки у пациентов с дилатационной кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2014. - Т. 10. - № 2. - С. 203-211.

36. Лаврик И.Н. Регуляция апоптоза, индуцируемого через CD95/FAS и другие "рецепторы смерти". // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45 -№ 1. - С. 173-179.

37. Лупанов В.П., Максименко А.В. Протективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда (обзор) // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2011. - № 10(1). - С.96-103.

38. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Молодых Н.А., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Структурная реорганизация миокарда крыс и численность кардиомиоцитов при действии доксорубицина и тритерпеноидов // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 6. - С. 98-102.

39. Майборода А .А. Апоптоз — гены и белки . // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 130-135.

40. Мальцева Н.Г., Кравцова И.Л. Морфофункциональные особенности миокарда крыс-самцов при непродолжительном воздействии инкорпорированного 137 Cs. // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. -№ 2. - С. 50-55.

41. Манских В.Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение. // Цитология. - 2007. - Т. 49. - № 11. - С. 909-915

42. Маслов Л .Н., Лишманов Ю .Б., Емельянова Т .В., Прут Д .А., Колар Ф., Портниченко А .Г., Подоксёнов Ю.К., Халиулин И.Г., Ванг Х., Пей Ж.-М. Гипоксическое прекондиционирование , как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждении" головного мозга и сердца. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - Т. 17. -

№ 3. - С. 27-36.

43. Мировая статистика здравоохранения 2015 г. // Всемирная организация здравоохранения. - 2015. - С. 77-85.

44. Москалева Е.Ю., Северин С.Е. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2006. - № 2. - С. 2-15.

45. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Влияние доксорубицина на дилатационное ремоделирование миокарда в период прогрессивного роста. // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26. - № 4 (1). - С. 147-151.

46. Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки. // Медицинские новости. - 2008. - № 11. - С. 7-13.

47. Новиков В.В., Белоусов С.С., Кузнецов А.Н., Шахов Б.Е., Ерошевская Н.В. Экспрессия гена апоптоза при остром инфаркте миокарда. // Медицинский альманах. - 2013. - № 4(28). - С.102-105.

48. Онищенко Г .Г. О заболеваемости дифтериеи и состоянии антитоксического иммунитета населения России в 2012 году // Письмо № 01/10230-13-32. - 2013.

49. Павлова С.В., Сергеевичев Д.С., Чепелева Е.В., Козырева В.С., Малахова А.А., Захарова И.С., Григорьева Е.В., Покушалов Е.А., Закиян С.М. Сравнение мезенхимальных стромальных клеток костного мозга и региональных стволовых клеток сердца и фибробластов кожи человека // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2015. - Т. 19. - № 4-2. -С. 12-19.

50. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 1008 с.

51. Портниченко А.Г. Феномен позднего прекондиционирования миокарда, или фенотипическая кардиопротекция. // В кн.: Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии

заболеваний сердца. / под ред. А.А. Мойбенко, В.Е. Досенко, А.Н. Пархомен-ко. Киев: НВП «Видавництво «Наукова думка» НАН Украши». - 2008. - С. 305-331.

52. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого. // Иммунология. - 2014. - Т. 35. - № 2. -С. 95-102.

53. Прошина Л.Г., Федорова Н.П., Быкова О.С. Особенности гистохимической и иммуноцитохимической перестройки тканей сердца в процессе адаптации к экстремальным воздействиям // Вестник НовГУ. -2010. - № 59. - С. 121-123.

54. Пупышев А.Б. Репаративная аутофагия и аутофаговая гибель клетки функциональные и регуляторные аспекты. // Цитология. - 2014. - Т. 56. -№ 3. - С. 179-196.

55. Разумов В.В., Бондарев О.И., Задорожная М.П. Пролиферация кардиомиоцитов как забытый механизм ремоделирования сердца (аналитический обзор и собственные наблюдения). // Фундаментальные исследования. - 2015. - №1-6. - С. 1268-1274.

56. Русецкая Н.В. Функциональное состояние кардиомиоцитов как индикатор факторов стресса. // Збiрник наукових праць сшвробггниюв НМАПО ш. П. Л. Шупика. - 2014. - № 23(3). - С. 19-25.

57. Самура Б.Б. Сердечно-сосудистые осложнения химиотерапии онкогематологических заболеваний: современные подходы к профилактике и лечению. // Запорожский медицинский журнал. - 2013. -№3 (78) - С.84-89.

58. Селина Л.В., Мотовилов К.А., Ягужинский Л.С., Агладзе К.И. Восстановление сократительной активности первичной культуры кардиомиоцитов крысы, подавленной ингибиторами митохондриальной NADH-дегидрогеназы, под влиянием гидрофильных хинонов. // Труды МФТИ. - 2013. - Т. 5. - № 1. - С. 129-139.

59. Сергеева С.П., Бреславич И.Д., Ерофеева Л.М., Гультяев М.М. Динамика и прогностическое значение содержания cd3cd95 лимфоцитов, растворимых Fas рецептора и Fas лиганда в периферической крови после ишемического инсульта. // Вестник ВГМУ. - 2014. - №2. - С. 56-61.

60. Скворцов М.А. Патологическая анатомия важнейших заболеваний детского возраста. - М., 1946. - 365 с.

61. Судаков Н. П., Никифоров С. Б., Константинов Ю. М., Лепехова С. А. Роль митохондрий в реализации механизмов программированной гибели клетки. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - №1. - С.103-107.

62. Теслев А.А. Сорокин В.В. Минина С.А. Буракова М.А. Пучкова Е.М. Современные метаболические кардиоцитопротекторы. Технологические аспекты разработки лекарственных препаратов на их основе. // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. -2014. - №4 (175). - С. 188-195.

63. Тоньшин А.А. Динамика и молекулярный механизм индукции апоптоза в ткани миокарда при аноксии : Автореф. дис. ... канд. биол. наук.- M., 2006.

64. Ушаков А.В., Рассел М.В., Борисов А.Б. Апоптоз кардиомиоцитов в патогенезе острого инфаркта миокарда и постинфарктного

ремоделирования сердца у больных сахарным диабетом. // Международный медицинский журнал. - 2006. - Т. 12. - № 1. - С. 6-10.

65. Феоктистов Р.И., Щурова О.А., Абугова Ю.Г., Дьяконова Ю.Ю., Макарова О.В., Мякова Н.В., Сенякович Н.Б., Самочатова Е.В. Кардиотоксичность химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков. // Детская больница. - 2011. - № 2. - С. 15-20.

66. Фролов В.А., Далин М.В. Дифтерийное сердце. - М., 1996. - 208 с.

67. Хлапов А.П., Вечерский Ю.Ю., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В., Мустафина Л.Р., Шипулин В.М., Новицкий В.В. Роль апоптоза кардиомиоцитов в механизмах ишемического ремоделирования миокарда. // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 3. - С. 33-37.2008. - Т. 42. - № 5. - С.

68. Цыпленкова В.Г. Механизмы старения и гибели кардиомиоцитов при некоронарогенных заболеваниях сердца. // Архив патолотогии. -2012. - №1. - С. 22-26.

69. Цыпленкова В.Г., Сутягин П.В., Суслов В.Б., Эттингер А.П. Особенности митохондриального аппарата кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца и в эксперименте. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №8-2. -С. 53-56.

70. Шканд Т.В., Чиж Н.А., Наумова О.В., Сандомирский Б.П. Характеристика цитодеструктивных процессов в зоне повреждения при экспериментальном некрозе миокарда у крыс. // Експериментальна i клтчна медицина. - 2014. - № 4. - С. 119-125.

71. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов. // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2012. - №3. - С. 9-19.

72. Ahmad F., Lal H., Zhou J., Vagnozzi R.J., Yu J.E., Shang X., Woodgett J.R., Gao E., Force T. Cardiomyocyte-specific deletion of Gsk3a mitigates post-myocardial infarction remodeling, contractile dysfunction, and heart failure. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 64. - N 7. - P. 696-706.

73. Akazawa H., Komazaki S., Shimomura H., Terasaki F., Zou Y., Takano H., Nagai T., Komuro I. Diphtheria toxin-induced autophagic cardiomyocyte death plays a pathogenic role in mouse model of heart failure. // J. Biol.Chem.

- 2004. - Vol. 279. - N 39. - P. 41095-41103.

74. Alers S., Loffler A.S. Wesselborg S., Stork B. Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the regulation of autophagy: cross talk, shortcuts, and feedbacks. // Mol. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 32. - N 1. - P. 2-11.

75. Altman B.J., Rathmell J.C. Metabolic Stress in Autophagy and Cell Death Pathways. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2012. - Vol. 4. - N 9.

- P. 1-16.

76. Aoyagi T., Kusakari Y., Xiao C.Y., Inouye B.T., Takahashi M., Scherrer-Crosbie M., Rosenzweig A., Hara K., Matsui T. Cardiac mTOR protects the heart against ischemia-reperfusion injury. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 303. - N 1. - P. H75-85.

77. Azevedo P.S., Polegato B.F., Minicucci M.F., Paiva S.A., Zornoff L.A. Cardiac Remodeling: Concepts, Clinical Impact, Pathophysiological Mechanisms and Pharmacologic Treatment. // Arq. Bras. Cardiol. - 2016. -Vol. 106. - N 1. - P. 62-92.

78. Bernard A., Klionsky D.J. Defining the membrane precursor supporting the nucleation of the phagophore. // Autophagy. - 2014.- Vol. 10. - N 1. - P. 1-2.

79. Biala A.K., Kirshenbaum L.A. The interplay between cell death signaling pathways in the heart. // Trends Cardiovasc. Med. - 2014. - Vol. 24. - N 8. -P. 325-331.

80. Bovellan M., Fritzsche M., Stevens C., Charras G. Death-associated protein kinase (DAPK) and signal transduction: Blebbing in programmed cell death. // FEBS J. - 2010. - Vol. 277. - N 1. - P. 58-65.

81. Braga M., Sinha-Hikim A.P., Datta S., Ferrini, M.G., Brown D., Kovacheva E.L., Gonzalez-Cadavid N.F., Sinha-Hikim I. Involvement of oxidative stress and caspase 2-mediated intrinsic pathway signaling in age-related increase in muscle cell apoptosis in mice. // Apoptosis. - 2008. - Vol. 13. - N 6. - P. 822-832.

82. Brenner C., Galluzzi L., Kepp O., Kroemer G. Decoding cell death signals in liver inflammation. // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 59. - N 3. - P. 583594.

83. Budhram-Mahadeo V., Fujita R., Bitsi S., Sicard P., Heads R. (2014). Co-expression of POU4F2/Brn-3b with p53 may be important for controlling expression of pro-apoptotic genes in cardiomyocytes following ischaemic/hypoxic insults. // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5. - N 10. - P. 115.

84. Calise J., Powell S.R. The ubiquitin proteasome system and myocardial ischemia. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2013. - Vol. 3. - N 22. - P. H337-H349.

85. Cao J., Xie H., Sun Y., Zhu J., Ying M., Qiao S., Shao Q., Wu H., Wang C. Sevoflurane post-conditioning reduces rat myocardial ischemia reperfusion injury through an increase in NOS and a decrease in phopshorylated NHE1 levels. // Int. J. Mol. Med. - 2015. - Vol. 36. - N 6. - P. 1529-1537.

86. Cebollero E., Reggiori F., Kraft C. Reticulophagy and ribophagy: regulated degradation of protein production factories. // Int. J. Cell Biol. -2012. - Vol. 2012. - P. 1-9.

87. Chen C.W., Wu M.S., Huang Y.J., Lin P.W., Shih C.J., Lin F.P., Chang C.Y. Iridovirus CARD Protein Inhibits Apoptosis through Intrinsic and Extrinsic Pathways. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - N 6. - P. 1-18.

88. Chen S.Y., Chiu L.Y., Maa M.C., Wang J.S., Chien C.L., Lin W.W. zVAD-induced autophagic cell death requires c-Src-dependent ERK and JNK activation and reactive oxygen species generation. // Autophagy. - 2011. -Vol. 7. - N 2. - P.217-228.

89. Choi Y.-H., Cowan D.B., Moran A. M., Colan S.D., Stamm C., Takeuchi K., Friehs I., del Nido P.J., McGowan F.X. Myocyte Apoptosis Occurs Early During the Development of Pressure-Overload Hypertrophy in Infant Myocardium. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 137. - N 6. - P. 1356-1362.

90. Christia P., Bujak M., Gonzalez-Quesada C., Chen W., Dobaczewski M., Reddy A, et al. Systematic characterization of myocardial inflammation, repair, and remodeling in a mouse model of reperfused myocardial infarction. // J. Histochem. Cytochem. - 2013. - Vol. 61. - N 8. - P. 555-570.

91. Clarke P.G. Developmental cell death: morphological diversity and multiple mechanisms. // Anat. Embryol. (Berl.) - 1990. - Vol. 181. - N 3. - P. 195-213.

92. Clarke P.G., Clarke S. Nineteenth century research on cell death. // Exp. Oncol. - 2012. - Vol. 34. - N 3. - P. 139-145.

93. Cohn J.N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling - concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - N 3. - P. 569-582.

94. Crighton D., Wilkinson S., O'Pre J., Syed N., Smith P., Harrison P.R., Gasco, M., Garrone O., Crook T., Ryan K.M. DRAM, a p53-induced modulator of autophagy, is critical for apoptosis. // Cell. - 2006. - Vol. 126. -

N 1. - P. 121-134.

95. Dai J.P., Zhao X.F., Zeng J., Wan Q.Y., Yang J.C., Li W.Z., Chen X.X., Wang G.F., Li K.S. Drug screening for autophagy inhibitors based on the dissociation of Beclin1-Bcl2 complex using BiFC technique and mechanism of eugenol on anti-influenza A virus activity. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. -N 4. - P. 1-16.

96. Das A., Salloum F.N., Durrant D., Ockaili R., Kukreja R.C. (2012). Rapamycin Protects against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury through JAK2-STAT3 Signaling Pathway. // J. Mol. Cell Cardiol. - 2012. - Vol. 53. -N 6. - P. 858-869.

97. de Duve C., Pressman B.C., Gianetto R., Wattiaux R., Appelmans F. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue. // Biochem. J. - 1955. - Vol. 60. - N 4. - P. 604-617.

98. Deb A., Ubil E. Cardiac fibroblast in development and wound healing. // J. Mol. Cell Cardiol. - 2014. - Vol. 70. - P. 47-55.

99. Decuypere J.P., Parys J.B., Bultynck G. Regulation of the autophagic bcl-2/beclin 1 interaction. // Cells. - 2012. - Vol. 1. - N 3. - P. 284-312.

100. Denton D., Aung-Htut M.T., Lorensuhewa N., Nicolson S., Zhu W., Mills K., Cakouros D., Bergmann A., Kumar S. UTX coordinates steroid hormone-mediated autophagy and cell death. // Nat. Commun. - 2013. - Vol. 4. - P. 1-11.

101. Denton D., Chang T.K., Nicolson S., Shravage B., Simin R., Baehrecke E.H., Kumar S. Relationship between growth arrest and autophagy in midgut programmed cell death in Drosophila. // Cell Death Differ. - 2012. - Vol. 19.

- N 8. - P. 1299-1307.

102. Dholakia P.J., Parekh Z., Gohil J.R., Solanki D.I.. Early Detection of Subclinical Diphtheritic Myocarditis by Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT) Estimation. // SEAJCRR. - 2013. - Vol. 2. - N 5. - P. 309-314.

103. Ding B., Price R.L., Goldsmith E.C., Borg T.K., Yan X., Douglas P.S., Weinberg E.O., Bartunek J., Thielen T., Didenko V.V., Lorell B.H. Left ventricular hypertrophy in ascending aortic stenosis mice: anoikis and the progression to early failure. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - N 24. - P. 2854-2862.

104. Ding Y., Sun X., Huang W., Hoage T., Redfield M., Kushwaha S., Sivasubbu S., Lin X., Ekker S., Xu X. Haploinsufficiency of target of rapamycin attenuates cardiomyopathies in adult zebrafish. // Circ. Res. - 2011.

- Vol. 109. - N 6. - P. 658-669.

105. Dirks-Naylor A.J. The role of autophagy in doxorubicin-induced cardiotoxicity. // Life Sci.- 2013. - Vol. 93. - N 24. - P. 913-916.

106. Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R., Skouta R., Zaitsev E.M., Gleason C.E., Patel D.N., Bauer A.J., Cantley A.M., Yang W.S., Morrison B. 3rd, Stockwell B.R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. // Cell. - 2012. - Vol. 149. - N 5. - P. 1060-1072.

107. Dunai Z.A., Imre G., Barna G., Korcsmaros T., Petak I., Bauer P.I., Mihalik R. Staurosporine induces necroptotic cell death under caspase-compromised conditions in U937 cells. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - N 7. - P. 1-14.

108. Egan D., Kim J., Shaw R.J., Guan K.L. The autophagy initiating kinase ULK1 is regulated via opposing phosphorylation by AMPK and mTOR. // Autophagy. - 2011. - Vol. 7. - N 6. - P. 643-644.

109. Elgendy M., Sheridan C., Brumatti G., Martin S.J. Oncogenic Ras-induced expression of Noxa and Beclin-1 promotes autophagic cell death and limits clonogenic survival. // Mol. Cell. - 2011. - Vol. 42. - N 1. - P. 23-35.

110. Eltzschig H.K., Eckle T. Ischemia and reperfusion—from mechanism to translation. // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17. - N 11. - P. 1391-1401.

111. Erkens R., Kramer C.M., Lückstädt W., Panknin C., Krause L., Weidenbach M., Dirzka J., Krenz T., Mergia E., Suvorava T., Kelm M., Cortese-Krott M.M. Left ventricular diastolic dysfunction in Nrf2 knock out mice is associated with cardiac hypertrophy, decreased expression of SERCA2a, and preserved endothelial function. // Free Radic. Biol. Med. -2015. - Vol. 89. - P. 906-917.

112. Fatokun A.A., Dawson V.L., Dawson T.M. Parthanatos: mitochondrial-linked mechanisms and therapeutic opportunities. // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 171. - N 8. - P. 2000-2016.

113. Feng Y., He D., Yao Z., Klionsky D.J. The machinery of macroautophagy. // Cell Res. - 2014. - Vol. 24. - P. 24-41.

114. Fimia G.M., Di-Bartolomeo S., Piacentini M., Cecconi F. Unleashing the Ambra1-Beclin 1 complex from dynein chains: Ulk1 sets Ambra1 free to induce autophagy. // Autophagy. - 2011. - Vol. 7. - N 1. - P. 115-117.

115. Fredly H., Ersvaer E., Gjertsen B.T., Bruserud O. Immunogenic apoptosis in human acute myeloid leukemia (AML): primary human AML cells expose calreticulin and release heat shock protein (HSP) 70 and HSP90 during apoptosis. // Oncol. Rep. - 2011. - Vol. 25. - N 6. - P. 1549-1556.

116. Fricker M., Vilalta A., Tolkovsky A.M., Brown G.C. Caspase inhibitors protect neurons by enabling selective necroptosis of inflamed microglia. // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288. - N 13. - P. 9145-9152.

117. Fridman J.S., Lowe S.W. Control of apoptosis by p53. // Oncogene. -2003. - Vol. 22. - N 56. - P. 9030-9040.

118. Fu Q., Shi H., Ren Y., Guo F., Ni W., Qiao J., Wang P., Zhang H., Chen C. Bovine viral diarrhea virus infection induces autophagy in MDBK cells. // J. Microbiol. - 2014. - Vol. 52. - N 7. - P. 619-625.

119. Galluzzi L., Bravo-San Pedro J.M., Vitale I., Aaronson S.A., Abrams J.M., Adam D., Alnemri E.S., Altucci L., Andrews D., Annicchiarico-Petruzzelli M., Baehrecke E.H., Bazan N.G., Bertrand M.J., Bianchi K., Blagosklonny M.V., Blomgren K., Borner C., Bredesen D.E., Brenner C., Campanella M., Candi E., Cecconi F., Chan F.K., Chandel N.S., Cheng E.H.,

Chipuk J.E., Cidlowski J.A., Ciechanover A., Dawson T.M., Dawson V.L., De Laurenzi V., De Maria R., Debatin K.M., Di Daniele N., Dixit V.M., Dynlacht

B.D., El-Deiry W.S., Fimia G.M., Flavell R.A., Fulda S., Garrido C., Gougeon M.L., Green D.R., Gronemeyer H., Hajnoczky G., Hardwick J.M., Hengartner M.O., Ichijo H., Joseph B., Jost P.J., Kaufmann T., Kepp O., Klionsky D.J., Knight R.A., Kumar S., Lemasters J.J., Levine B., Linkermann A., Lipton S.A., Lockshin R.A., López-Otín C., Lugli E., Madeo F., Malorni W., Marine J.C., Martin S.J., Martinou J.C., Medema J.P., Meier P., Melino S., Mizushima N., Moll U., Muñoz-Pinedo C., Nuñez G., Oberst A., Panaretakis T., Penninger J.M., Peter M.E., Piacentini M., Pinton P., Prehn J.H., Puthalakath H., Rabinovich G.A., Ravichandran K.S., Rizzuto R., Rodrigues

C.M., Rubinsztein D.C., Rudel T., Shi Y., Simon H.U., Stockwell B.R., Szabadkai G., Tait S.W., Tang H.L., Tavernarakis N., Tsujimoto Y., Vanden Berghe T., Vandenabeele P., Villunger A., Wagner E.F., Walczak H., White E., Wood W.G., Yuan J., Zakeri Z., Zhivotovsky B., Melino G., Kroemer G. Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015. // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22. - N 1. - P. 58-73.

120. Galluzzi L., Maiuri M.C., Vitale I., Zischka H., Castedo M., Zitvogel L., Kroemer G. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications. // Cell Death Differ. 2007. - Vol. 14. - N 7. - P. 1237-1243.

121. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J.M., Alnemri E.S., Baehrecke E.H., Blagosklonny M.V., Dawson T.M., Dawson V.L., El-Deiry W.S., Fulda S., Gottlieb E., Green D.R., Hengartner M.O., Kepp O., Knight R.A., Kumar S., Lipton S.A., Lu X., Madeo F., Malorni W., Mehlen P., Nuñez G., Peter M.E., Piacentini M., Rubinsztein D.C., Shi Y., Simon H.U., Vandenabeele P., White E., Yuan J., Zhivotovsky B., Melino G., Kroemer G. Molecular definitions of

cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. // Cell Death Differ. - 2012.-Vol. 19. - N 1. - P. 107-120.

122. Garg A.D., Krysko D.V., Verfaillie T., Kaczmarek A., Ferreira G.B., Marysael T., Rubio N., Firczuk M., Mathieu C., Roebroek A.J., Annaert W., Golab J., de Witte P., Vandenabeele P., Agostinis P. A novel pathway combining calreticulin exposure and ATP secretion in immunogenic cancer cell death. // EMBO J. - 2012. - Vol. 31. - N 5. - P. 1062-1079.

123. Gatica D., Chiong M., Lavandero S., Klionsky D.J. Molecular mechanisms of autophagy in the cardiovascular system. // Circ. Res. - 2015. -Vol. 116. - N 3. - P. 456-467.

124. Glucksmann A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny. // Bio. Rev. -1951. - Vol. 26. - N 1. - P. 59-86.

125. Green D.R. The end and after: how dying cells impact the living organism. // Immunity. - 2011. - Vol. 35. - N 4. - P. 441-444.

126. Green D.R., Galluzzi L., Kroemer G. Cell biology. Metabolic control of cell death. // Science. - 2014. - Vol. 345. - P. 1-25.

127. Hailey D.W., Rambold A.S., Satpute-Krishnan P., Mitra K., Sougrat R., Kim P.K., Lippincott-Schwartz J. Mitochondria supply membranes for autophagosome biogenesis during starvation. // Cell. - 2010. - Vol. 141. - N 7. - P. 656-667.

128. Hamacher-Brady A., Brady N.R., Gottlieb R.A. Enhancing macroautophagy protects against ischemia/reperfusion injury in cardiac myocytes. // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - N 40. - P. 29776-29787.

129. Hamacher-Brady A., Brady N.R., Logue S.E., Sayen M.R. Jinno M., Kirshenbaum L.A., Gottlieb R.A., Gustafsson A.B. Response to myocardial ischemia/reperfusion injury involves Bnip3 and autophagy. // Cell Death Differ. - 2007. - Vol. 14. - N 1. - P. 146-157.

130. Hardwick J.M., Chen Y.B., Jonas E.A. Multipolar functions of BCL-2 proteins link energetics to apoptosis. // Trends Cell Biol. - 2012. - Vol. 22. -N 6. - P. 318-328.

131. Hariharan N., Zhai P., Sadoshima J. Oxidative Stress Stimulates Autophagic Flux During Ischemia/Reperfusion. // Antioxid Redox Signal. -2011. - Vol. 14. - N 11. - P. 2179-2190.

132. Hashmi S., Al-Salam S. Acute myocardial infarction and myocardial ischemia-reperfusion injury: a comparison. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8. - N 8. - P. 8786-8796.

133. Hayashi-Nishino M., Fujita N., Noda T., Yamaguchi A., Yoshimori T., Yamamoto A. Electron tomography reveals the endoplasmic reticulum as a membrane source for autophagosome formation. // Autophagy. - 2010. - Vol. 6. - N 2. - P. 301-303.

134. Haynes C.M., Fiorese C.J., Lin Y.F. Evaluating and responding to mitochondrial dysfunction: the mitochondrial unfolded-protein response and beyond. // Trends Cell Biol. - 2013. - Vol. 23. - N 7. - P. 311-318.

135. Hochstrasser M. Ubiquitin-dependent protein degradation. // Annu. Rev. Genet. - 1996. - Vol. 30. - P. 405-439.

136. Hockman J.S., Bulkley B.H. Expansion of acute myocardial infarction: an experimental study. // Circulation. - 1982. - Vol. 65. - N 7. - P. 14461450.

137. Hoshino A., Matoba S., Iwai-Kanai E., Nakamura H., Kimata M., Nakaoka M., Katamura M., Okawa Y., Ariyoshi M., Mita Y., Ikeda K., Ueyama T., Okigaki M., Matsubara H. p53-TIGAR axis attenuates mitophagy to exacerbate cardiac damage after ischemia. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2012. -Vol. 52. - N 1. - P. 175-184.

138. Huebener P., Gwak G.Y., Schwabe R.F. Comment on: HMGB1-dependent and -independent autophagy. // Autophagy. - 2015. - Vol. 11. - P. 1187-1188.

139. Hwang S.J., Kim W. Mitochondrial dynamics in the heart as a novel therapeutic target for cardioprotection. // Chonnam. Med. J. - 2007. - Vol. 21. - N 22. - P. 49 (2013) 101-107.

140. Inoue H., Tani K. R. Multimodal immunogenic cancer cell death as a consequence of anticancer cytotoxic treatments. // Cell Death Differ. - 2014.-Vol. 21. - N 1. - P. 39-49.

141. Jayawardena T.M., Egemnazarov B., Finch E.A., Zhang. L., Payne J.A., Pandya K., Zhang Z., Rosenberg P., Mirotsou M., Dzau V.J. MicroRNA-mediated in vitro and in vivo direct reprogramming of cardiac fibroblasts to cardiomyocytes. // Circ. Res. - 2012. - Vol. 110. - N 11. - P. 1465-1473.

142. Kajstura J., Cheng W., Reiss K., Clark W.A., Sonnenblick E.H., Krajewski S., Reed J.C., Olivetti G., Anversa P. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats. // Lab. Invest. - 1996. - Vol. 74. - N 1. - P. 86-107.

143. Kanamori H., Takemura G., Goto K., Maruyama R., Ono K., Nagao K., Tsujimoto A., Ogino A., Takeyama T., Kawaguchi T., Watanabe T., Kawasaki M., Fujiwara T., Fujiwara H., Seishima M., Minatoguchi S. Autophagy limits

acute myocardial infarction induced by permanent coronary artery occlusion // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2011. - Vol. 300. - N 6. - P. H2261-H2271.

144. Kandadi M.R., Frankel A.E., Ren, J. Toll-like receptor 4 knockout protects against anthrax lethal toxin-induced cardiac contractile dysfunction: role of autophagy. // Br. J. Pharmacol. - 2012b. - Vol. 167. - N 6. - P. 612626.

145. Kandadi M.R., Yu X., Frankel A.E., Ren J. Cardiac-specific catalase overexpression rescues anthrax lethal toxin-induced cardiac contractile dysfunction: role of oxidative stress and autophagy. // BMC Med. - 2012a. -Vol. 10. - P. 1-16.

146. Karlberg M., Ekoff M., Labi V., Strasser A., Huang D., Nilsson G. Pro-apoptotic Bax is the major and Bak an auxiliary effector in cytokine deprivation-induced mast cell apoptosis. // Cell Death Dis. - 2010. - Vol. 1. -N e43. - P. 1-5.

147. Kaufmann A., Beier V., Franquelim H.G., Wollert T. Molecular mechanism of autophagic membrane-scaffold assembly and disassembly. // Cell. - 2014. - Vol. 156. - N 3. - P. 469-481.

148. Kaufmann T., Strasser A., Jost P. J. Fas death receptor signalling: roles of Bid and XIAP. // Cell Death Differ, - 2012. - Vol. 19. - N 1. - P. 42-50.

149. Kepp O., Senovilla L., Vitale I., Vacchelli E., Adjemian S., Agostinis P., Apetoh L., Aranda F., Barnaba V., Bloy N., Bracci L., Breckpot K., Brough D., Buqué A., Castro M.G., Cirone M., Colombo M.I., Cremer I., Demaria S., Dini L., Eliopoulos A.G., Faggioni A., Formenti S.C., Fucíková J., Gabriele L., Gaipl U.S., Galon J., Garg A., Ghiringhelli F., Giese N.A., Guo Z.S.,

Hemminki A., Herrmann M., Hodge J.W., Holdenrieder S., Honeychurch J., Hu H.M., Huang X., Illidge T.M., Kono K., Korbelik M., Krysko D.V., Loi S., Lowenstein P.R., Lugli E., Ma Y., Madeo F., Manfredi AA., Martins I., Mavilio D., Menger L., Merendino N., Michaud M., Mignot G., Mossman K.L., Multhoff G., Oehler R., Palombo F., Panaretakis T., Pol J., Proietti E., Ricci J.E., Riganti C., Rovere-Querini P., Rubartelli A., Sistigu A., Smyth M.J., Sonnemann J., Spisek R., Stagg J., Sukkurwala A.Q., Tartour E., Thorburn A., Thorne S.H., Vandenabeele P., Velotti F., Workenhe S.T., Yang H., Zong W.X., Zitvogel L., Kroemer G., Galluzzi L. Consensus guidelines for the detection of immunogenic cell death. // Oncoimmunology. - 2014. -Vol. 3. - N 9. - P. 1-19.

150. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer. - 1972. - Vol. 26. - N 4. - P. 239-257.

151. Khan S.H., Kumar R. Role of an intrinsically disordered conformation in AMPKmediated phosphorylation of ULK1 and regulation of autophagy. // Mol. BioSyst. - 2012. - Vol. 8. - N 1. - P. 91-96.

152. Kilbride S.M., Prehn J.H. Central roles of apoptotic proteins in mitochondrial function. // Oncogene. - 2013. - Vol. 32. - N 22. - P. 27032711.

153. Kim J., Kundu M., Viollet B., Guan K.L. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. // Nat. Cell Biol. - 2011. -Vol. 13. - N 2. - P. 132-141.

154. Kim M.J., Kwon S.B., Ham S.H., Jeong E.S., Choi Y.K., Choi K.D., Hong J.T., Jung, S.H., Yoon D.Y. H9 Inhibits Tumor Growth and Induces Apoptosis via Intrinsic and Extrinsic Signaling Pathway in Human Non-Small

Cell Lung Cancer Xenografts. // J. Microbiol. Biotechnol. - 2015. - Vol. 25. -N 5. - P. 648-657.

155. Klionsky D.J., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin M.J., Abeliovich H., Acevedo Arozena A., Adachi H., Adams C.M., Adams P.D., Adeli K., Adhihetty P.J., Adler S.G., Agam G., Agarwal R., Aghi M.K., Agnello M., Agostinis P., Aguilar P.V., Aguirre-Ghiso J., Airoldi E.M., Ait-Si-Ali S., Akematsu T., Akporiaye E.T., Al-Rubeai M., Albaiceta G.M., Albanese C., Albani D., Albert M.L., Aldudo J., Algül H., Alirezaei M., Alloza I., Almasan A., Almonte-Beceril M., Alnemri E.S., Alonso C., Altan-Bonnet N., Altieri D.C., Alvarez S., Alvarez-Erviti L., Alves S., Amadoro G., Amano A., Amantini C., Ambrosio S., Amelio I., Amer A.O., Amessou M., Amon A., An Z., Anania F.A., Andersen S.U., Andley U.P., Andreadi C.K., Andrieu-Abadie N., Anel A., Ann D.K., Anoopkumar-Dukie S., Antonioli M., Aoki H., Apostolova N., Aquila S., Aquilano K., Araki K., Arama E., Aranda A., Araya J., Arcaro A., Arias E., Arimoto H., Ariosa A.R., Armstrong J.L., Arnould T., Arsov I., Asanuma K., Askanas V., Asselin E., Atarashi R., Atherton S.S., Atkin J.D., Attardi L.D., Auberger P., Auburger G., Aurelian L., Autelli R., Avagliano L., Avantaggiati M.L., Avrahami L., Awale S., Azad N., Bachetti T., Backer J.M., Bae D.H., Bae J.S., Bae O.N., Bae S.H., Baehrecke E.H., Baek S.H., Baghdiguian S. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). // Autophagy. - 2016. - Vol. 12. - N 1. - P. 1-222

156. Kohli L., Kaza N., Carroll S. L., Roth K. A. Protector turns predator: Autophagic death via selective degradation of KRAS. // Autophagy. - 2013. -Vol. 9. - N 9. - P. 1438-1439.

157. Korsmeyer S.J., Shutter J.R., Veis D.J,, Merry D.E., Oltvai Z.N. Bcl-2/Bax: a rheostat that regulates an anti-oxidant pathway and cell death. // Semin. Cancer Biol. - 1993. - Vol. 4. - N 6. - P. 327-332.

158. Kroemer G., Levine B. Autophagic cell death: the story of a misnomer. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - Vol. 9. - N 12. - P. 1004-1010.

159. Kroemer G., Martin S.J. Caspase-independent cell death. // Nat. Med. -2005. - Vol. 11. - N 7. - P. 725-730.

160. Kung G., Konstantinidis K, Kitsis R.N. Programmed necrosis, not apoptosis, in the heart. // Circ. Res. - 2011. - Vol. 108. - N 8. - P. 1017-1036.

161. Lavrik I.N. Systems biology of death receptor networks: Live and let die. // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5. - P. 1-9.

162. Lee W.S., Sung M.S., Lee E.G., Yoo H.G., Cheon Y.H., Chae H.J., Yoo W.H. A pathogenic role for ER stress-induced autophagy and ER chaperone GRP78/BiP in T lymphocyte systemic lupus erythematosus. // J. Leukoc. Biol.

- 2015. - Vol. 97. - N 2. - P. 425-433.

163. Levine B., Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease. // Cell.

- 2008. - Vol. 132. - N 1. - P. 27-42.

164. Li C.-M., Shen S.-W., Wang T., Zhang X.-H. Myocardial ischemic post-conditioning attenuates ischemia reperfusion injury via PTEN/Akt signal pathway. // International Journal of Clinical and Experimental Medicine, -2015. - Vol. 8. - N 9. - P. 15801-15807.

165. Li D.L., Wang Z.V., Ding G., Tan W., Luo X., Criollo A., Xie M., Jiang N., May H., Kyrychenko V., Schneider J.W., Gillette T.G., Hill J.A.

Doxorubicin Blocks Cardiomyocyte Autophagic Flux by Inhibiting Lysosome Acidification. // Circulation. - 2016. - Vol. 133. - P. 1668-1687

166. Li M., Gao P. Zhang J. Crosstalk between Autophagy and Apoptosis: Potential and Emerging Therapeutic Targets for Cardiac Diseases. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - N 3. - P. 1-19.

167. Li M.H., Zhang Y.J., Yu Y.H., Yang S.H., Iqbal J., Mi Q.Y., Li B., Wang Z.M., Mao W.X., Xie H.G., Chen S.L. Berberine improves pressure overload-induced cardiac hypertrophy and dysfunction through enhanced autophagy. // Eur. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 728. - P. 67-76.

168. Li W.W., Li J., Bao J.K. Microautophagy: Lesser-known self-eating. // Cell. Mol. Life Sci. - 2012. - Vol. 69. - N 7. - P. 1125-1136.

169. Li X., Zeng Z., Li Q., Xu Q., Xie J., Hao H., Luo G., Liao W., Bin J., Huang X., Liao Y. Inhibition of microRNA-497 ameliorates anoxia/reoxygenation injury in cardiomyocytes by suppressing cell apoptosis and enhancing autophagy. // Oncotarget. - 2016. - Vol. 6. - N 22. - P. 1882918844.

170. Lin H., Li H.F., Chen H.H., Lai P.F., Juan S.H., Chen J.J., Cheng C.F. Activating transcription factor 3 protects against pressure-overload heart failure via the autophagy molecule Beclin-1 pathway. // Mol. Pharmacol. -2014. - Vol. 85. - N 5. - P. 682-691.

171. Lin X., Zhang Y., Liu L., McKeehan W.L., Shen Y., Song S., Wang F. FRS2alpha is essential for the fibroblast growth factor to regulate the mTOR pathway and autophagy in mouse embryonic fibroblasts. // Int. J. Biol. Sci. -2011. - Vol. 7. - N 10. - P. 1114-1121.

172. Liou S.-F., Ke H.-J., Hsu J.-H., Liang J.-C., Lin H.-H., Chen I.-J., Yeh J.-L. San-Huang-Xie-Xin-Tang Prevents Rat Hearts from Ischemia/Reperfusion-Induced Apoptosis through eNOS and MAPK Pathways. // Evid. Based Complement Alternat. Med. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-9.

173. Liu Y., Shoji-Kawata S., Sumpter R.M. Jr., Wei Y., Ginet V., Zhang L, Posner B., Tran K.A., Green D.R., Xavier R.J., Shaw S.Y., Clarke P.G., Puyal J., Levine B. Autosis is a Na+, K+-ATPase-regulated form of cell death triggered by autophagy-inducing peptides, starvation, and hypoxia-ischemia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110. - N 51. - P. 20364-20371.

174. Lockshin R. Williams C. Programmed cell death. II. Endocrine presentation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkworms. // J. Insect Physiol. 1965. - Vol. 11. - N 6. - P. 803-809.

175. Longatti A., Tooze S.A. Recycling endosomes contribute to autophagosome formation. // Autophagy. - 2012. - Vol. 8. - N 11. - P. 16821683.

176. Loos B., Engelbrecht A.M., Lockshin R. A., Klionsky D. J., Zakeri Z. The variability of autophagy and cell death susceptibility: Unanswered questions. // Autophagy. - 2013. - Vol. 9. - N 9. - P. 1270-1285.

177. Loos B., Genade S., Ellis B., Lochner A., Engelbrecht A.M. At the core of survival: autophagy delays the onset of both apoptotic and necrotic cell death in a model of ischemic cell injury. // Exp. Cell Res. - 2011. - Vol. 317. - N 10. - P. 1437-1453.

178. Ma M.-Q., Thapalia B. A., Lin X.-H. A 6 hour therapeutic window, optimal for interventions targeting AMPK synergism and apoptosis antagonism, for cardioprotection against myocardial ischemic injury: an

experimental study on rats. // Am. J. Cardiovasc. Dis. - 2015. - Vol. 5. - N 1. - P. 63-71.

179. Ma S., Wang Y., Chen Y., Cao F. The role of the autophagy in myocardial ischemia/reperfusion injury. // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. -Vol. 2. - N 22. - P. 271-276.

180. Ma X., Liu H., Foyil S.R., Godar R.J., Weinheimer C.J., Hill J.A., Diwan

A. Impaired autophagosome clearance contributes to cardiomyocyte death in ischemia/reperfusion injury. // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - N 25. - P. 3170-3181.

181. Mancini F., Moretti F. Mitochondrial MDM4 (MDMX): An unpredicted role in the p53-mediated intrinsic apoptotic pathway. // Cell Cycle. - 2009. -Vol. 8. - N 23. - P. 3854-3859

182. Mani K. Programmed cell death in cardiac myocytes: strategies to maximize post-ischemic salvage. // Heart Fail Rev. - 2008. - Vol. 13. - N 2. -P. 193-209.

183. Marino G., Niso-Santano M., Baehrecke E.H., Kroemer G. Self-consumption: the interplay of autophagy and apoptosis. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2014. - Vol. 15. - P. 81-94.

184. Marquez R.T., Xu L. Bcl-2:Beclin 1 complex: Multiple, mechanisms regulating autophagy/apoptosis toggle switch. // Am. J. Cancer Res. - 2012. -Vol. 2. - N 2. - P. 214-221.

185. Matsui Y., Takagi H., Qu X., Abdellatif M., Sakoda H., Asano T., Levine

B., Sadoshima J. Distinct roles of autophagy in the heart during ischemia and reperfusion: roles of AMP-activated protein kinase and Beclin 1 in mediating autophagy. // Circ. Res. - 2007. - Vol. 100. - N 6. - P.914-922.

186. Mizushima N. Autophagy: Process and function. // Genes Dev. - 2007. -Vol. 21. - N 22. - P. 2861-2873.

187. Moorjani N., Ahmad M., Catarino P., Brittin R., Trabzuni D., Al-Mohanna F., Narula N., Narula J., Westaby S. Activation of apoptotic caspase cascade during the transition to pressure overloadinduced heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - N 7. - P. 1451-1458.

188. Muthusamy V.R., Kannan S., Sadhaasivam K., Gounder S.S., Davidson C.J., Boeheme C., Hoidal J.R., Wang L., Rajasekaran N.S. Acute exercise stress activates Nrf2/ARE signaling and promotes antioxidant mechanisms in the myocardium. // Free Radic. Biol. Med. - 2012. - Vol. 52. - N 2. - P. 366376.

189. Nakai A., Yamaguchi O., Takeda T., Higuchi Y., Hikoso S., Taniike M., Omiya S., Mizote I., Matsumura Y., Asahi M., Nishida K., Hori M., Mizushima N., Otsu K. The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress. // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. -N 5. - P. 619-624.

190. Narasimhan M., Rajasekaran N.S. Reductive potential - a savior turns stressor in protein aggregation cardiomyopathy. // Biochim. Biophys. Acta. -2015. - Vol. 1852. - N 1. - P. 53-60.

191. Nazio F., Strappazzon F., Antonioli M., Bielli P., Cianfanelli V., Bordi M., Gretzmeier C., Dengjel J., Piacentini M., Fimia G.M., Cecconi F. mTOR inhibits autophagy by controlling ULK1 ubiquitylation, self-association and function through AMBRA1 and TRAF6. // Nat. Cell Biol. - 2013. - Vol. 15. - n 4. - P. 406-416.

192. Nihira K., Miki Y., Ono K., Suzuki T., Sasano H. An inhibition of p62/SQSTM1 caused autophagic cell death of several human carcinoma cells. // Cancer Sci. - 2014. - Vol. 105. - N 5. - P. 568-575.

193. Nishida K., Yamaguchi O., Otsu K. Crosstalk between autophagy and apoptosis in heart disease. // Circ. Res. - 2008. - Vol. 103. - N 4. - P. 343351.

194. Ong S.B., Hall A.R., Hausenloy D.J. Mitochondrial dynamics in cardiovascular health and disease. // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol. 19. - N 4. - P. 400-414.

195. Palombo F., Focaccetti C., Barnaba V. Therapeutic Implications of Immunogenic Cell Death in Human Cancer. // Front. Immunol. - 2013.- Vol. 4. - N 503. - P. 1-6.

196. Park M., Vatner S.F., Yan L., Gao S., Yoon S., Lee G.J., Xie L.H., Kitsis R.N., Vatner D.E.Novel mechanisms for caspase inhibition protecting cardiac function with chronic pressure overload. // Basic Res. Cardiol. - 2013.- Vol. 108. - N 1. - P. 1-20.

197. Parsons M.J., Green D.R. Mitochondria in cell death. // Essays Biochem. - 2010. - Vol. 47. - P. 99-114.

198. Pattingre S., Tassa A., Qu X., Garuti R., Liang X.H., Mizushima N., Packer M., Schneider M.D., Levine B. Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. // Cell. - 2005. - Vol. 122. - N 6. - P. 927939.

199. Peng W., Liu Y., Xu W.J., Xia Q.H. Role of Beclin 1-dependent autophagy in cardioprotection of ischemic preconditioning. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2013. - Vol. 33. - N 1. - P. 51-56.

200. Purdom-Dickinson S.E., Lin Y., Dedek M.,Morrissy S., Johnson J., Chen Q.M. Induction of antioxidant and detoxification response by oxidants in cardiomyocytes: evidence from gene expression profiling and activation of Nrf2 transcription factor. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2007. - Vol. 42. - N 1. -P.159-176.

201. Qi D., Fu M. Cardiomyocyte apoptosis in heart development: Methods and protocols. // Methods Mol. Biol. - 2012. - Vol. 843. - P. 191-197.

202. Qi Z., Dong W., Shi W., Wang R., Zhang C., Zhao Y., Ji X., Liu K.J., Luo Y. Bcl-2 Phosphorylation Triggers Autophagy Switch and Reduces Mitochondrial Damage in Limb Remote Ischemic Conditioned Rats After Ischemic Stroke. // Transl. Stroke Res. - 2015. - Vol. 6. - N 3. - P. 198-206.

203. Qu X., Yu J., Bhagat G., Furuya N., Hibshoosh H., Troxel A., Rosen J., Eskelinen E.L., Mizushima N., Ohsumi Y., Cattoretti G., Levine B. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - N 22. - P. 1809-1820.

204. Rajasekaran N.S., Varadharaj S., Khanderao G.D., Davidson C.J., Kannan S., Firpo M.A., Zweier J.L., Benjamin I.J. Sustained activation of nuclear erythroid 2-related factor 2/antioxidant response element signaling promotes reductive stress in the human mutant protein aggregation cardiomyopathy in mice. // Antioxid. Redox Signal. - 2011. - Vol. 14. - N 6. - P. 957-971.

205. Ravikumar B., Moreau K., Jahreiss L., Puri C., Rubinsztein D.C. Plasma membrane contributes to the formation of pre-autophagosomal structures. // Nat. Cell Biol. - 2010. - Vol. 12. - P. 747-757.

206. Roach H.I., Clarke N.M. Physiological cell death of chondrocytes in vivo is not confined to apoptosis. New observations on the mammalian growth plate. // J. Bone Joint Surg. Br. - 2000. - Vol. 82. - N 4. - P. 601-613.

207. Rogalinska M. Alterations in cell nuclei during apoptosis. Cell. Mol. Biol. Lett. - 2002. - Vol. 7. - N 4. - P. 995-1018.

208. Rohailla S., Clarizia N., Sourour M., Sourour W., Gelber N., Wei C., Li J., Redington A. N. Acute, Delayed and Chronic Remote Ischemic Conditioning Is Associated with Downregulation of mTOR and Enhanced Autophagy Signaling. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - N 10. - P. 1-12.

209. Salminen A., Kaarniranta K., Kauppinen A. Beclin 1 interactome controls the crosstalk between apoptosis, autophagy and inflammasome activation: Impact on the aging process. // Ageing Res. Rev. - 2013. - Vol. 12. - N 2. - P. 520-534.

210. Sayers T.J. Targeting the extrinsic apoptosis signaling pathway for cancer therapy. // Cancer Immunol. Immunother. - 2011. - Vol. 60. - N 8. -P. 1173-1180.

211. Scherz-Shouval R., Weidberg H., Gonen C., Wilder S., Elazar Z., Oren M. p53-dependent regulation of autophagy protein LC3 supports cancer cell survival under prolonged starvation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2010. -Vol. 107. - N 43. - P. 18511-18516.

212. Schweichel J.U., Merker H.J. The morphology of various types of cell death in prenatal tissues. // Teratology. - 1973. - Vol. 7. - N 3. - P. 253-266.

213. Sciarretta S., Volpe M., Sadoshima J. Mammalian target of rapamycin signaling in cardiac physiology and disease. // Cir. Res - 2014. - Vol. 114. -N 3. - P. 549-564.

214. Sciarretta S., Yee D., Shenoy V., Nagarajan N., Sadoshima J. The importance of autophagy in cardioprotection. // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. - 2014. - Vol. 21. - N 1. - P. 21-28.

215. Shen C., Wang C., Fan F., Yang Z., Cao Q., Liu X., Sun X., Zhao X., Wang P., Ma X., Zhu H., Dong Z., Zou Y., Hu K., Sun A., Ge J. Acetaldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) deficiency exacerbates pressure overload-induced cardiac dysfunction by inhibiting Beclin-1 dependent autophagy pathway. // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1852. - N 2. - P. 310-318.

216. Shin E.J., Schram K., Zheng X.L., Sweeney G. Leptin attenuates hypoxia/reoxygenation-induced activation of the intrinsic pathway of apoptosis in rat H9c2 cells. // J. Cell. Physiol. - 2009. - Vol. 221. - N 2. - P. 490-497.

217. Song M., Chen Y., Gong G., Murphy E., Rabinovitch P.S., Dorn G.W. Super-suppression of mitochondrial reactive oxygen species signaling impairs compensatory autophagy in primary mitophagic cardiomyopathy. // Circ. Res. - 2014. - Vol. 115. - N 3. - P. 348-53.

218. Steinhart L., Belz K., Fulda S. Smac mimetic and demethylating agents synergistically trigger cell death in acute myeloid leukemia cells and overcome apoptosis resistance by inducing necroptosis. // Cell Death Dis. -2013. - Vol. 4. - P. 1-12.

219. Sterba M., Popelova O., Lenco J., Fucikova A., Brcakova E., Mazurova Y., Jirkovsky E., Simünek T., Adamcova M., Micuda S., Stulik J., Gersl V. Proteomic insights into chronic anthracycline cardiotoxicity. // J. Mol. Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 50. - N 5. - P. 849-862.

220. Su Z., Wang T., Zhu H., Zhang P., Han R., Liu Y., Ni P., Shen H., Xu W., Xu H. HMGB1 modulates Lewis cell autophagy and promotes cell survival via RAGE-HMGB1-Erk1/2 positive feedback during nutrient depletion. // Immunobiology. - 2015. - Vol. 220. - N 5. - P. 539-544

221. Suh D.H., Kim M.-K., Kim H.S., Chung H.H. Song Y.S. (2013). Mitochondrial permeability transition pore as a selective target for anti-cancer therapy. // Front. Oncology. - 2013. - Vol. 3. - N 41. - P. 1-11.

222. Tait S.W., Green D.R. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11. -N 9. - P. 621-632.

223. Takagi H., Matsui Y., Hirotani S., Sakoda H., Asano T., Sadoshima J. AMPK mediates autophagy during myocardial ischemia in vivo. // Autophagy. - 2007. - Vol. 3. - N 4. - P. 405-407.

224. Tan L., Pan N., Yu L, Yu R., Yang B. The Effects of Fasudil at Different Doses on Acute Myocardial Infarction in Rats. // Acta Cardiol. Sin. - 2013. -Vol. 29. - P. 524-530.

225. Tan Y., Ichikawa T., Li J., Si Q., Yang H., Chen X., Goldblatt C.S., Meyer C.J., Li X., Cai L., Cui T. Diabetic downregulation of Nrf2 activity via ERK contributes to oxidative stress-induced insulin resistance in cardiac cells in vitro and in vivo. // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - N 2. - P. 625-633.

226. Tang D., Kang R., Livesey K.M., Cheh C.W., Farkas A., Loughran P., Hoppe G., Bianchi M.E., Tracey K.J., Zeh H.J. 3rd, Lotze M.T. Endogenous HMGB1 regulates autophagy. // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 190. - N 5. - P. 881-892.

227. Tang Y., Jacobi A., Vater C., Zou L., Zou X. Stiehler M. Icariin promotes angiogenic differentiation and prevents oxidative stress-induced autophagy in endothelial progenitor cells. // Stem. Cells. - 2015. - Vol. 33. -N 6. - P. 1863-1877.

228. Tarone G., Balligand J.L., Bauersachs J., Clerk A., De Windt L., Heymans S., Hilfiker-Kleiner D., Hirsch E., Iaccarino G., Knöll R., Leite -Moreira A.F., Lourenfo A.P., Mayr M., Thum T., Tocchetti C.G. Targeting myocardial remodelling to develop novel therapies for heart failure: a position paper from the Working Group on Myocardial Function of the European Society of Cardiology. // Eur. J. Heart Fail. - 2014. - Vol. 16. - N 5. - P. 494508.

229. Tasdemir E., Maiuri M.C., Galluzzi L., Vitale I., Djavaheri-Mergny M., D'Amelio M., Criollo A., Morselli E., Zhu C., Harper F., Nannmark U., Samara C., Pinton P., Vicencio J.M., Carnuccio R., Moll U.M., Madeo F., Paterlini-Brechot P., Rizzuto R., Szabadkai G., Pierron G., Blomgren K., Tavernarakis N., Codogno P., Cecconi F., Kroemer G. Regulation of autophagy by cytoplasmic p53. // Nat. Cell Biol. - 2008. - Vol. 10. - N 6. - P. 676-687.

230. Tooze S.A., Yoshimori T. The origin of the autophagosomal membrane. // Nat. Cell Biol. - 2010. - Vol. 12. - N 9. - P. 831-835.

231. Tukaj C. The significance of macroautophagy in health and disease. // Folia Morphol. (Warsz) - 2013. - Vol. 72. - N 2. - P. 87-93.

232. Valentim L., Laurence K.M., Townsend P.A., Carroll C.J., Soond S., Scarabelli T.M., Knight R.A., Latchman D.S., Stephanou A. Urocortin inhibits Beclin1-mediated autophagic cell death in cardiac myocytes exposed to

ischaemia/reperfusion injury. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2006. - Vol. 40. - N 6. - P. 846-852.

233. van Empel V.P., Bertrand A.T., Hofstra L., Crijns H.J., Doevendans P.A., De Windt L.J. Myocyte apoptosis in heart failure. // Cardiovasc. Res. -2005. - Vol. 67. - N 1. - P. 21-29.

234. Van-Delft M.F., Huang D.C. How the Bcl-2 family of proteins interact to regulate apoptosis. // Cell Res. - 2006. - Vol. 16. - N 2. - P. 203-213.

235. Varghese M.J., Ramakrishnan S., Kothari S.S., Parashar A., Juneja R., Saxena A. Complete heart block due to diphtheritic myocarditis in the present era. // Ann. Pediatr. Cardiol. - 2013. - Vol. 6. - N 1. - P. 34-38.

236. Varma H., Gangadhar N.M., Letso R.R., Wolpaw A.J., Sriramaratnam R., Stockwell B.R. Identification of a small molecule that induces ATG5-and-cathepsin-l-dependent cell death and modulates polyglutamine toxicity. // Exp. Cell. Res. - 2013. - Vol. 319. - N 12. - P. 1759-1773.

237. Vaux D. L. Apoptosis Timeline. // Cell Death and Differ. - 2002. - Vol. 9. - N 4. - P. 349- 354.

238. Vejpongsa P., Yeh E.T. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: challenges and opportunities. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. -Vol. 264. - N 9. - P. 938-945.

239. Wada R., Muraoka N., Inagawa K., Yamakawa H., Miyamoto K., Sadahiro T., Umei T., Kaneda R., Suzuki T., Kamiya K., Tohyama S., Yuasa S., Kokaji K., Aeba R., Yozu R., Yamagishi H., Kitamura T., Fukuda K., Ieda M. Induction of human cardiomyocyte-like cells from fibroblasts by defined factors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110. - N 31. - P. 1266712672.

240. Wang W., Li S., Wang H., Li B., Shao L., Lai Y, Horvath G., Wang Q., Yamamoto M., Janicki J.S., Wang X.L, Tang D., Cui T. Nrf2 enhances myocardial clearance of toxic ubiquitinated proteins. // J. Mol. Cell Cardiol. -2014. - Vol. 72. - P. 305-315.

241. Wang X., Wang X.L., Chen H.L., Wu D., Chen J.X., Wang X.X., Li R.L., He J.H., Mo L., Cen X., Wei Y.Q., Jiang W. Ghrelin inhibits doxorubicin cardiotoxicity by inhibiting excessive autophagy through AMPK and p38-MAPK. // Biochem. Pharmacol. - 2014. - Vol. 33. - N 3. - P. 334350.

242. Wang Y., Liu J., Ma A., Chen Y. Cardioprotective effect of berberine against myocardial ischemia/reperfusion injury via attenuating mitochondrial dysfunction and apoptosis. // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8. - N 8. -P. 14513-14519.

243. Wang Y., Zhang H., Chai F., Liu, X., Berk M. The effects of escitalopram on myocardial apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 during myocardial ischemia/reperfusion in a model of rats with depression. // BMC Psychiatry. - 2014. - Vol. 14. - P. 1-7.

244. Wang Z.G., Wang Y., Huang Y., Lu Q., Zheng L., Hu D., Feng W.K., Liu Y.L., Ji K.T., Zhang H.Y., Fu X.B., Li X.K., Chu M.P., Xiao J. bFGF regulates autophagy and ubiquitinated protein accumulation induced by myocardial ischemia/reperfusion via the activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway. // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 1-12.

245. Wei Y., Sinha S., Levine B. Dual role of JNK1-mediated phosphorylation of Bcl-2 in autophagy and apoptosis regulation. // Autophagy. - 2008. - Vol. 4. - N 7. - P. 949-951.

246. Wencker D., Chandra M., Nguyen K., Miao W., Garantziotis S., Factor S.M., Shirani J., Armstrong R.C., Kitsis R.N. A mechanistic role for cardiac myocyte apoptosis in heart failure. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - N 10. - P. 1497-1504.

247. White E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer. // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12. - N 6. - P. 401-410.

248. Wu, X., He, L., Chen, F., He, X., Cai, Y., Zhang, G., Yi Q., He M., Luo J. Impaired Autophagy Contributes to Adverse Cardiac Remodeling in Acute Myocardial Infarction. // PLoS One.- 2014. - Vol. 9. - N 11. - P. 1-11.

249. Xing Y., Niu T., Wang W., Li J., Li S., Janicki J.S., Ruiz S., Meyer C.J., Wang X.L., Tang D., Zhao Y., Cui T. Triterpenoid dihydro-CDDO-trifluoroethyl amide protects against maladaptive cardiac remodeling and dysfunction in mice: a critical role of Nrf2. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - N 9. - P. 1-8.

250. Xu J., Qin X., Cai X., Yang L., Xing Y., Li J., Zhang L., Tang Y., Liu J., Zhang X., Gao F. Mitochondrial JNK activation triggers autophagy and apoptosis and aggravates myocardial injury following ischemia/reperfusion. // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1852. - N 2. - P. 262-270.

251. Yamaguchi O., Taneike M., Otsu K. Cooperation between proteolytic systems in cardiomyocyte recycling. // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 96. -N 1. - P. 46-52.

252. Yang Z., Huang J., Geng J., Nair U., Klionsky D.J. Atg22 recycles amino acids to link the degradative and recycling functions of autophagy. // Mol. Biol. Cell - 2006. - Vol. 17. - N 12. - P. 5094-5104

253. Yang Z., Zhong L., Zhong S., Xian R., Yuan B. Hypoxia induces microglia autophagy and neural inflammation injury in focal cerebral ischemia model. // Exp. Mol. Pathol. - 2015. - Vol. 98. - N 2. - P. 219-224.

254. Yin X., Peng C., Ning W., Li C., Ren Z., Zhang J., Gao H., Zhao K. miR-30a downregulation aggravates pressure overload-induced cardiomyocyte hypertrophy. // Mol. Cell Biochem. - 2013. - Vol. 379. - N 1-2. - P. 1-6.

255. Zalckvar E., Berissi H., Mizrachy L., Idelchuk Y., Koren I., Eisenstein M., Sabanay H., Pinkas-Kramarski R. Kimchi A. DAP-kinase-mediated phosphorylation on the BH3 domain of beclin 1 promotes dissociation of beclin 1 from Bcl-XL and induction of autophagy. // EMBO Rep. - 2009. -Vol. 10. - N 3. - P. 285-292.

256. Zaltsman Y., Shachnai L., Yivgi-Ohana N., Schwarz M., Maryanovich M., Houtkooper R.H., Vaz F.M., De Leonardis F., Fiermonte G., Palmieri F., Gillissen B., Daniel P.T., Jimenez E., Walsh S., Koehler C.M., Roy S.S., Walter L., Hajnoczky G., Gross A. MTCH2/MIMP is a major facilitator of tBID recruitment to mitochondria. // Nat. Cell Biol. - 2010. - Vol. 12. - N 6.

- P. 553-562.

257. Zamorano S., Rojas-Rivera D., Lisbona F., Parra V., Court F.A., Villegas R., Cheng E.H., Korsmeyer S.J., Lavandero S., Hetz C. A BAX/BAK and cyclophilin D-independent intrinsic apoptosis pathway. // PLoS One. - 2012.

- Vol. 7. - N 6. - P. 1-16.

258. Zhang J., Liu J., Liu L., McKeehan W. L., Wang F. The fibroblast growth factor signaling axis controls cardiac stem cell differentiation through regulating autophagy. // Autophagy.-2012. - Vol. 8. - N 4. - P. 690-691.

259. Zhang X., Gibson M.E., Li Z.L., Zhu X.Y., Jordan K.L., Lerman A., Lerman L.O. Autophagy Portends the Level of Cardiac Hypertrophy in Experimental Hypertensive Swine Model. // Am. J. Hypertens. - 2016. - Vol. 29. - N 1. - P. 81-89.

260. Zhou F., Yang Y., Xing D. Bcl-2 and Bcl-xL play important roles in the crosstalk between autophagy and apoptosis. // FEBS J. - 2011. - Vol. 278. -N 3. - P. 403-413.

261. Zhu H., He L. Beclin 1 biology and its role in heart disease. // Curr. Cardiol. Rev. - 2015. - Vol. 11. - N 3. - P. 229-237.

262. Zhu, S.-B., Liu, Y., Zhu, Y., Yin, G.-L., Wang, R.-P., Zhang, Y., Zhu J, Jiang, W. Remote preconditioning, perconditioning, and postconditioning: a comparative study of their cardioprotective properties in rat models. // Clinics. - 2013. - Vol. 68. - N 2. - P. 263-268.