Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых катионных глицеролипидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Маркова, Алина Александровна

• Маркова, Алина Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Маркова, Алина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность проблемы

2. Новизна темы

3. Научно-практическая значимость исследования

4. Цель работы

5. Задачи 14 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фосфатсодержащие противоопухолевые липиды 16 1.1 .Эдельфозин

1.2.Илмофозин

1.3.Милтефозин

1.4.Перифозин 22 1.5.Эруфозин и эрицилфосфохолин

2. Бесфосфорные глицеролипиды алкильного типа с положительно

заряженным полярным доменом

3. Апоптотическая гибель опухолевых клеток при действии

фосфатсо держащих липидов

3.1.Механизм действия эдельфозина и его аналогов,

опосредованный изменениями цитоплазматической мембраны

3.2.Механизм действия эдельфозина и его аналогов, опосредованный локализацией в эндоплазматическом ретикулуме

3.3.Развитие митохондриального пути апоптоза при действии

фосфатсо держащих противоопухолевых липидов

4. Механизмы гибели опухолевых клеток 39 4.1 .Рецептор-опосредованный (внешний) апоптоз

4.2.Митохондриальный (внутренний) апоптоз. Каспазозависимый и каспазонезависимый пути

4.3. Некроз, регулируемый некроз, некроптоз

4.4.Аутофагия

4.5. «Митотическая катастрофа»

4.6. Аноикис

4.7. Энтоз

4.8. Партанатоз

5. Протеинкиназы как возможные мишени противоопухолевых липидов

5.1 .Протеинкиназы С

5.2. Протеинкиназа Met

5.3. Протеинкиназа Src

5.4. Киназа инсулинового рецептора

5.5. Протеинкиназа Pim-1 57 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Культивируемые клеточные линии

2. Препараты для исследований

3. МТТ-тест для исследования цитотоксичности

4. Исследование действия липидов на лимфоциты

5. Исследование способности липидов повреждать мембрану

эритроцитов

6. Исследование способности липидов повреждать смоделированную

мембрану липосом

7. Окраска клеток пропидия иодидом для исследования изменений

клеточного цикла

8. Обратная транскрипция и ПЦР (RT-PCR)

9. ПЦР в реальном времени (Real-time PCR)

10. Определение белков методом иммуноблоттинга

11. Окрашивание клеток аннексии V- пропидия иодид

12. Исследование межнуклеосомной деградации ДНК

13. Проверка изменения межмембранного потенциала митохондрий при

действии липидов

14. Наблюдение локализации флуоресцентно-меченного липида в клетке

15. Накопление липида 6FL в клетках С6

16. Исследование способности липидов к ингибированию протеинкиназ в тест-системе Streptomyces lividans aphVIII+

17. Скрининг протеинкиназ как возможных мишеней действия липидов

18. Исследование влияния липидов на функционирование

топоизомеразы I

19. Определение параметров связывания липид-ДНК

20. Моделирование возможного взаимодействия липидов с ДНК и топоизомеразой I

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование цитотоксичности катионных глицеролипидов

2. Исследование способности липидов повреждать мембрану

эритроцитов и смоделированную мембрану липосом

3. Исследование изменений клеточного цикла

3.1. Окраска клеток пропидия иодидом 8

3.2. Изучение влияния катионных липидов на уровень p21watl/cipl

4. Определение типа гибели опухолевых клеток при действии

катионных липидов

4.1. Окрашивание клеток аннексии V- пропидия иодид

4.2. Исследование межнуклеосомной деградации ДНК

4.3. Определение роли процессированного PARP и каспаз-3,- 9,-12 в апоптозе, индуцированном липидами

4.4. Проверка изменения межмембранного потенциала митохондрий

при действии липидов

4.5. Исследование влияния р53 на апоптоз, опосредованный

действием липидов

5. Поиск мишеней действия липидов

5.1. Наблюдение локализации флуоресцентно-меченного липида в

клетке

5.2. Скрининг протеинкиназ как возможных мишеней для липида 100 6. Поиск потенциальных мишеней для липидов при условии их

модификации 101 6.1. Исследование влияния липидов на функционирование

топоизомеразы I

6.2.Определение параметров связывания липид-ДНК

6.3. Моделирование возможного взаимодействия липидов с ДНК

и топоизомеразой I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ABL - Abelson murine leukemia viral oncogene homolog

ADP (АДФ) - Adenosine diphosphate

AIF- Apoptosis-inducing factor

APS - Ammonium persulfate

ASK - Apoptosis signal-regulating kinase

ATG - Autophagy

BAD - Bcl-2-associated death promoter BCR - B-cell receptor

Bid - BH3-interacting domain death agonist BSA - Bovine serum albumin

CASMER - Cluster of apoptotic signaling molecule-enriched rafts

CCT - CTP:phosphocholine cytidyltransferase

Cdk - Cyclin-dependent kinase

CDP-холин - Cytidine 5'-Diphosphocholine

CHOP - C/EBP homologous protein growth arrest

cIAPs - Cellular inhibitor of apoptosis proteins

CYLD - Cylindromatosis

DAG - Diacylglycerol

D APK - Death-associated protein kinase

DCC - Deleted in colorectal carcinoma

DD - Death Domain

DED - Death-effector domain

DIABLO - Direct IAP-binding protein with low pi

DISC - Death-inducing signaling complex

DMEM - Dulbecco's Modified Eagle Medium

DOPC - l,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

DOPE - Dioleoylphosphatidylethanolamine

EGF - Epidermal growth factor

ENDOG - Endonuclease G

ERK - Extracellular-signal-regulated kinase

ERMES - ER-mitochondria encounter structure

FADD - Fas-Associated protein with Death Domain

Hal - rajioreHHA-HOH

HGF/SF - Hepatocyte growth factor/scatter factor Hsp90 - Heat shock protein 90 HTRA2 - High temperature requirement protein A2 IAP - Inhibitor of apoptosis protein

IGF - Insulin-like growth factor

IGFBP - Insulin-like growth factor binding protein

IgG - Immunoglobulin G

IR - Insulin receptor

IRS - Insulin receptor substrate

JAK - Janus kinase

JNK - c-Jun N-terminal kinase

KB - Kinase-Glo® Plus Buffer

LC - Light chain

LPC - 2-lysophosphatidylcholine (l-acyl-sn-glycero-3- phosophocholine)

1 i

МАРК - Mitogen activated protein kinases

MARCKS - Myristoylated alanine-rich C-kinase substrate

МТТ-тест - «Methylthiazol Tetrazolium Assay» - тест на цитотоксичость, выявляющий способность дегидрогеназ живых клеток восстанавливать 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид в формазан

NF-kB - Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells

PARP - Poly (ADP-ribose) polymerase

PBS - Phosphate buffered saline

PC - Phosphatidyl choline

PDGF - Platelet-derived growth factor

PH-^OMeH - Pleckstrin-homology domain PI - Propidium iodide

PI(3,4,5)P3 - Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate

PI(4,5)P2 - Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphatePI3K - Phosphoinositide 3 - kinase

PIM-1 - Proviral integration Moloney virus

PKB - Protein kinase B

PKC - Protein kinase C

PLAD - Pre-Iigand assembly domain

PLC - Phospholipase C

PP2A - Protein phosphatase 2A

PTE-ET - (all-(E)-l-0-(l5'-phenylpentadeca-8',l0',12',14'-tetraenyl)-2-0-methyl-rac-glycero-3 -phosphocholine)

PTPC - Permeability transition pore complex

PTRI-ET (all-(E)-1 -0-( 15' -phenylpentadeca-10', 12', 14' -trien-8' -ynyl)-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine)

RIP - Receptor-interacting protein kinase RIPA - Radioimmunoprecipitation assay

ROCK1 - RHO-associated, coiled-coil containing protein kinase 1 SDS - Sodium dodecyl sulfate

SH-домен - SRC Homology Domain

SMAC - Second mitochondria-derived activator of caspases

SQSTM1 - Sequestosome

STAT - Signal Transducer and Activator of Transcription

TAB - TAK1-binding protein

TAK1 - TGFb-activated kinase

TBST - Tris-Buffered Saline and Tween 20 mixture

TEMED - Tetramethylethylenediamine

TNF - Tumor necrosis factor

TP - Tumor protein

TRAF - TNFR-associated factor

TRAIL -TNF-related apoptosis-inducing ligand

Yn-BDP-ET - (1 -0-( 13' -(Г' ,3 " ,5 " ,7' '-tetramethyl-4 " ,4 " -difluoro-4'' -bora-3a'' ,4a'' -diaza-s

indacen-2'' -yl)tridec-12' -ynyl)-2-0-methyl -rac-glycero-3 -pho sphocholine)

ATP (АТФ) - Adenosine triphosphate

БЭ - Бромистый этидий

ДМСО - Диметилсульфоксид

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФХ - 1,2-диолеил-зп-глицеро-3-фосфохолин

ДТТ - Дитиотреитол

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ПКГ - Пластический комплекс Гольджи

ПЦР (PCR) - Полимеразная цепная реакция

РНК - Рибонуклеиновая кислота

Трис - Трис(гидроксиметил)аминометана

УФ - Ультрафиолет

ФАТ - Фактор активации тромбоцитов

ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР - Эндоплазматический ретикулум

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых катионных глицеролипидов»

ВВЕДЕНИЕ

1.Актуальность проблемы

Поиск новых низкомолекулярных соединений-кандидатов в лекарственные препараты требует комплексирования знаний органической и физической химии, биохимии, молекулярной биологии, компьютерного моделирования. Исследования новых синтетических биологически активных соединений необходимы для определения механизма их действия и для выявления связей между компонентами химической структуры и аспектами биологической активности.

Катионные глицеролипиды как класс синтетических соединений возник на основе алкильных аналогов фактора активации тромбоцитов - эдельфозина, илмофозина, милтефозина, эрицилфосфохолина и эруфозина. Эти фосфатсодержащие алкильные липиды проявляют противоопухолевую, антибактериальную и противовирусную активность. В настоящее время они активно исследуются и находятся на разных стадиях биологических испытаний в рамках проектов создания лекарственных препаратов на их основе. Недостатки фосфатсодержащих липидов, в частности, эдельфозина, такие как высокий гемолитический эффект, недостаточная селективность противоопухолевого действия и метаболическая нестабильность, стали основанием к исключению фосфатной группы из их структуры - синтезу положительно заряженных глицеролипидов. Представители катионных глицеролипидов, имеющие в своей структуре полярные домены различного типа, перспективны для создания противоопухолевых препаратов благодаря своей способности накапливаться в пролиферирующих клетках и вызывать их гибель, сопоставимую с эффектом фосфатсодержащих предшественников.

Структура исследуемых соединений позволяет проводить многообразные

модификации их молекул для получения соединений с оптимизированными

противоопухолевыми характеристиками. При химической модификации полярного

12

домена в глицеролипиде имеются возможности создать новые производные, активные как самостоятельные цитотоксические агенты по отношению к опухолевым клеткам, но малоактивные по отношению к нормальным клеткам. Актуальность темы определяется важностью установления молекулярных механизмов гибели опухолевых клеток при действии новых катионных глицеролипидов - прототипов перспективных противоопухолевых препаратов.

2. Новизна темы

В литературе отсутствуют систематические исследования молекулярных событий, сопровождающих смерть неопластических клеток в ответ на действие катионных глицеролипидов. Недостаточны знания о внутриклеточных мишенях, взаимодействие с которыми обуславливает противоопухолевый эффект изучаемого класса соединений. В рамках данной работы впервые проведены следующие исследования:

• выявлена способность новых катионных глицеролипидов вызывать гибель клеток рака молочной железы МСР7, толстой кишки НСТ116, аденокарциномы БСОУЗ, лейкоза К562, лейкоза НЬбО;

• идентифицирован тип клеточной гибели, вызываемой указанным классом соединений;

• установлены внутриклеточные мишени, взаимодействие новых катионных глицеролипидов с которыми существенно для проявления цитотоксического эффекта;

• исследовано накопление и распределение в опухолевых клетках производного активного катионного глицеролипида с использованием флуоресцентного зонда;

• проведено исследование селективности действия новых противоопухолевых агентов изучаемого класса на неопухолевых лимфоцитах и фибробластах человека;

• определена гемолитическая активность исследуемых соединений для перехода к испытаниям на животных моделях;

• исследована способность новых катионных глицеролипидов модулировать активность топоизомеразы I типа и определены параметры связывания липидов с их потенциальной мишенью - ДНК, что необходимо для дальнейшей модификации соединений этого класса с целью их направленной доставки в ядро.

3.Научно-практическая значимость исследования

Исследование механизмов цитотоксического действия новых катионных глицеролипидов позволило обосновать эффективность этого химического класса для лечения онкологических заболеваний. Определение параметров связывания изучаемых соединений с ДНК дало основу для дальнейших модификаций катионных глицеролипидов в аспекте их действия на новую для данного класса мишень противоопухолевой терапии.

4.Цель работы

Изучение молекулярных механизмов' действия новых химических соединений класса катионных глицеролипидов - кандидатов в противоопухолевые препараты.

5.3адачи

1. Установить антинеопластическое действие модификационного ряда новых катионных глицеролипидов с полярными доменами различной структуры и выявить соединение-лидер, обладающее наибольшей противоопухолевой активностью.

2. Провести исследование влияния новых катионных глицеролипидов на неопухолевые клетки.

3. Исследовать молекулярные механизмы нарушений клеточного цикла и гибели опухолевых клеток в ответ на действие катионных глицеролипидов, сопоставить

полученные данные с известными аспектами действия соединения-прототипа эдельфозина.

4. Изучить механизм взаимодействия с потенциальными внутриклеточными мишенями (ДНК, топоизомераза I) новых катионных глицеролипидов с различными структурными доменами.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.Фосфатсодержащие противоопухолевые липиды

Установление в 1979 г. структуры фактора активации тромбоцитов (ФАТ, 1-алкил-2-ацетил-£и-глицеро-3-фосфорилхолин, 1, рис.1) - природного биорегулятора широкого спектра действия - привело к открытию новых механизмов клеточной регуляции, осуществляемых этим уникальным фосфолипидом [1]. ФАТ активирует специфические рецепторы (ФАТ-рецепторы) и стимулирует дегрануляцию и агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, увеличивает проницаемость кровеносных сосудов, опосредует ряд воспалительных и аллергических процессов [2-4]. Поскольку ФАТ вызывает выраженное тромбоцит-агрегирующее действие, само это соединение не может быть использовано в терапевтических целях. Синтезированы многочисленные структурные аналоги ФАТ и исследованы их биологические эффекты.

О -0(СН2)пСН3 п=15 ог 17

Н3С-СО--О СН3

II I-

-О-Р—ОСН2СН2-N—СН3

О" СН3

Рис.1 Фактор активации тромбоц

Многие соединения липидной природы могут быть как агонистами, так и антагонистами ФАТ-рецепторов. Так, модификации типа связи и заместителей в положениях С(1) и С(2) глицеринового остова обусловливают негативную регуляцию рецепторов липидными аналогами ФАТ [2, 3]. Действие алкильных глицеролипидов -структурных аналогов ФАТ - зависит от длины углеводородных заместителей, формирующих их гидрофобный домен. Одно из направлений таких модификаций заключается в разработке эффективных агентов для липосомальной доставки экзогенной

ДНК в клетки (в частности, для генной терапии) - это соединения, содержащие два длинноцепочечных заместителя (C^-Cig) в гидрофобной части глицеролипида [5-9]. Соединения с короткоцепочечной группой (С1-С4) при С(2) атоме глицерина, присоединенной простой эфирной связью, проявляют антинеопластическое действие, приводя к подавлению пролиферации опухолевых клеток, стимуляции их гибели, ингибированию действия ряда ферментов и активации макрофагов. Эти липиды обладают противоопухолевым, противовирусным и антибактериальным действием и, в отличие от многих противоопухолевых лекарств, не вызывают серьезных побочных эффектов [9].

1.1.Эдельфозин

Эдельфозин (1-октадецил-2-метил-гас-глицеро-3-фосфохолин, Et-18-ОСНз, 2, рис. 2) - алкильный фосфатсодержащий глицеролипид, проявляющий выраженную противоопухолевую активность [10,11] (таблица 1).

Н3СО

-ос18н37 о

II

-о—Р—осн2сн2-о"

СНз

N—СН3

I

СН3

Рис. 2. Эдельфозин

Таблица 1. Показатели цитотоксичности (1С5о) эдельфозина при действии на линии опухолевых клеток человека. Данные МТТ-теста после 72 часов инкубации клеток с соединением 2

Линия клеток Показатель IC50 для эдельфозина, мкМ

HL60 (промиелоцитарный лейкоз) 3,2

НСТ116 (рак толстой кишки) 1,6

СЕМ (Т-клеточный лейкоз) 1,5

HUT-78 (Т-клеточная лимфома) 4,5

Namalwa (лимфома Беркитта) 15,3

SKOV3 (аденокарцинома яичника) 4,9

SK-MEL-2 (меланома) 5,4

XF498 (глиома) 4,9

Структура эдельфозина характеризуется наличием метальной группы при С(2) атоме углерода глицеринового скелета, связанной с ним простой эфирной связью (в отличие от ФАТ, у которого во 2-м положении глицерина находится ацетильный заместитель).

Эдельфозин проявляет выраженную противоопухолевую активность и in vivo [12]. Однако в клинических испытаниях установлено, что эдельфозин в качестве самостоятельного лекарственного средства малопригоден для лечения опухолей из-за высокой гемолитической активности: концентрация эдельфозина, при которой он вызывает лизис 50% эритроцитов - 16 мкМ [13]. С целью снижения этого клинически неблагоприятного свойства эдельфозин заключают в липосомы [14]. При создании таких липосом в качестве липида-хелпера использовались DOPE (диолеоилфосфатидилэтаноламин), холестерин, DOPC (диолеоилфосфатидилхолин). Наиболее устойчивыми и при этом наименее токсичными для клеток крови оказались липосомы, содержащие холестерин (50%-ый гемолиз при 661 мкМ эдельфозина) [15, 16]. Эдельфозин прошел II фазу клинических испытаний при лечении немелкоклеточной карциномы легкого и рака мозга [17, 18]. Также по результатам II фазы клинических исследований сообщалось о его перспективности при обработке клеток перед аутологичной трансплантацией костного мозга при терапии острого лейкоза [19].

1.2.Илмофозин

Противоопухолевую активность проявляет илмофозин (1-гексадецилтио-2-метоксиметил-1,3-пропандиол-фосфохолин, ВМ 41.440, 3, рис.3). Он отличается от эдельфозина наличием тиоэфирной связи при С(1) атоме глицерина, а также длиной заместителя, связанного тиоэфирной связью.

н3сосн2-

"SC16H33 О

II

-о—Р—ОСН2СН2-

о"

СНз

N—СН3

I

СН3

Рис.3. Илмофозин

Исследования показали высокую антинеопластическую активность этого соединения для различных видов опухолей. Как и эдельфозин, илмофозин вызывает апоптоз опухолевых клеток [20]. Известны данные о цитотоксичности илмофозина в субмикромолярных концентрациях по отношению к ряду клеточных линий (таблица 2) [21].

Таблица 2. Показатели цитотоксичности (1С50) илмофозина при действии на линии опухолевых клеток человека. Данные МТТ-теста после 72 часов инкубации клеток с соединением 3.

Линия клеток Показатель IC50 для илмофозина, мкМ

MCF7 (аденокарцинома молочной железы) 7,2 (R)

А427 (аденокарцинома легкого) 20

А549 (аденокарцинома легкого) 7,5 (Я)

ССИТ/СЕМ (Т-клеточная лейкемия) 2,8

НеЬа (аденокарцинома шейки матки) 9,9

Обнаружено, что для линий МСР7 и А549 оптические изомеры проявляют разную цитотоксичность: приведены значения показателей цитотоксичности для Я-изомера относительно хирального центра при 2-м атоме углерода глицеринового остова. Для 8-изомера концентрация, необходимая для 50% гибели, на 10 мкМ выше [21]. При относительно высоких цитотоксических концентрациях и необходимости проводить энантиоселективный синтез для достижения удовлетворительного противоопухолевого эффекта илмофозин пока не получил широкое практическое распространение, в отличие от эдельфозина и его аналогов, проявляющих значительную цитотоксичность для широкого набора клеточных линий в виде рацемической смеси [22-24]. Фаза I клинических испытаний илмофозина ограничила его максимальную дозу для перорального и внутривенного введения в основном за счет желудочно-кишечной токсичности [25, 26], и результаты фазы II не показали удовлетворительных результатов [27,28].

1.3.Милтефозин

Помимо алкильных антинеопластических липидов, содержащих в своей структуре

глицериновый остов, широкое распространение получили липиды, в которых

гидрофобный алкильный остаток присоединен непосредственно к фосфатной группе.

Наряду с проявлением противоопухолевых свойств, у этих соединений выявлена высокая

20

антибактериальная и антипаразитарная активность. Пример указанных алкильных фосфолипидов - милтефозин (гексадецилфосфохолин, 4, рис.4).

О СН3

II 1 +

С16Нзз—О—Р—ОСН2СН2-N—СН3

О" СН3

4

Рис. 4. Милтефозин

Милтефозин проявляет противоопухолевое действие по отношению к ряду линий клеток (таблица 3) [29, 30]. Однако у этого соединения выявлен неблагоприятный гемолитический эффект: концентрация милтефозина, при которой он вызывает лизис 50% эритроцитов - 38,3 мкМ [29, 31]. В связи с этим потенциал использования милтефозина ограничивается пероральным и местным применением.

Таблица 3. Показатели цитотоксичности (1С50) милтефозина при действии на линии опухолевых клеток человека. Данные МТТ-теста после 72 часов инкубации клеток с соединением 4

Линия клеток 1С50 для милтефозина, мкМ

РСЗ (аденокарцинома простаты) 13,8

МСБ7 (аденокарцинома молочной железы) 17,3

А431 (плоскоклеточная карцинома) 24,6

11937 (лейкемическая моноцитарная лимфома) 7,9

В отличие от эдельфозина, проявляющего широкий спектр антинеопластической

активности, к милтефозину чувствительны немногие опухолевые клеточные линии и

21

модели. В клинических исследованиях милтефозин применялся против саркомы мягких тканей, метастатического колоректального рака, плоскоклеточного рака головы и шеи [32, 33]. Однако эти исследования были прекращены на фазе II, так как пероральные дозы, необходимые для системного эффекта, были токсичны для желудочно-кишечного тракта. По этой причине с момента его появления в качестве препарата МШех ® в 1992 году в Германии клиническое применение милтефозина ограничивается местной обработкой при лечении рака молочной железы и кожных метастазов. Однако милтефозин широко исследуется, и оцениваются перспективы его перорального применения для лечения висцерального и кожного лейшманиоза, а также ряда паразитарных заболеваний [34-37].

1.4.Перифозин

Структура перифозина (октадецил-(НК-диметил-пиперидин-4-ил)-фосфат, Б 21266, 5, рис.5) отличается от милтефозина наличием Ы^-диметил-пиперидиниевого фрагмента, присоединенного к алкилфосфатной цепи, вместо холина. Такая замена структуры полярного домена привела к увеличению стабильности липида и периода полувыведения в физиологических условиях [38].

Как и милтефозин, перифозин рассматривается для перорального применения, поскольку он хорошо накапливается в ЖКТ. Известны данные о субмикромолярной цитотоксичности перифозина по отношению к ряду опухолевых клеток (таблица 4) [39, 40].

О

О

5

Рис.5. Перифозин

Таблица 4. Показатели цитотоксичности (1С50) перифозина при действии на линии опухолевых клеток человека. Данные МТТ-теста после 24 часов инкубации клеток с соединением 5

Линия клеток IC50 для перифозина, мкМ

ТНР1 (острый моноцитарный лейкоз) 15,8

MV4-11 (бифенотипический В-миеломоноцитарный лейкоз) 2,7

CEM-S (Т-клеточный лейкоз) 7

Исследования in vivo показали его высокое накопление в опухолевых клетках КВ (эпидермальная карцинома полости рта) [38]. Наблюдалось значительное накопление перифозина в желудочно-кишечном тракте мышей, в то время как в сердце и тканях мозга его уровень был относительно низким [38]. II фаза клинических испытаний перифозина в качестве средства для лечения рака молочной железы, рака головы и шеи, сарком мягких тканей, метастатической меланомы, рака простаты, и аденокарциномы была неудачной [39]. Однако на основании стабильности перифозина и его высокой способности накапливаться в опухолях он рассматривается как перспективный агент для использования в сочетании с другими препаратами для химиотерапии, а также в качестве радиосенсибилизатора [40-44]. Помимо этого, перифозин исследуется для терапии лейшманиоза, наряду с внедряемым в клиническую практику милтефозином [45].

1.5.Эруфозин и эрицилфосфохолин

В ряду противоопухолевых липидов без глицеринового остова известны эруфозин

i; i

(эрицил->Ш,К-триметил-пропаноламинофосфат) 6 и эрицилфосфохолин 7 (рис. 6).

Структуры их гидрофобной части одинаковы между собой и отличаются от милтефозина

длиной алкильной цепи и наличием цис-двойной связи. Эта модификация позволила

добиться наибольшей гидрофобности неполярного домена в ряду фосфатсодержащих

алкильных липидов, поскольку в водных растворах эти липиды формируют

23

липосомальные структуры [46]. Это свойство эруфозина и эрицилфосфохолина является важным, так как оно снижает гемолитическую активность соединения (гемолиз эритроцитов - 1,3% и 1,6% соответственно при действии 2 мМ, за 100% принят гемолиз, вызываемый дистиллированной водой [46]), а следовательно, появляется возможность перейти от перорального введения соединения к внутривенному.

О СН3

II I,

С8Н17-СН=СН-(СН2)ц-о—Р—ОСН2СН2СН2—N—сн3

о" СН3

6

О СН3

II и

С8н17-СН=СН-(СН 2)11-о-Р—ОСН2СН2-N—сн3

о" , СН3

7

Рис.6. Эруфозин и эрицилфосфохолин

Эруфозин и эрицилфосфохолин способны проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в опухолевых клетках головного мозга [47]. Цитотоксичность эруфозина и эрицилфосфохолина по отношению к клеткам опухолей мозга человека представлена в таблице 5 [46].

Таблица 5. Показатели цитотоксичности (1С50) эруфозина и эрицилфосфохолина при действии на линии опухолевых клеток человека. Данные МТТ-теста после 72 часов инкубации клеток с соединениями 6,7

Линия клеток 1С50, мкМ

эруфозин эрицилфосфохолин

А172 (глиобластома) 29 36

Т980 (глиобластома) 35 37

Также значимым свойством эруфозина, в отличие от милтефозина и перифозина, является его цитотоксическая активность по отношению к клеткам лейкоза человека HL60 - показатель IC50 составляет 4,5 мкМ [48], в то время как аналогичной активности по отношению к этой линии у милтефозина и перифозина не выявлено [49]. Несмотря на достаточно высокие показатели цитотоксичности, исследования этих соединений продолжаются in vitro и in vivo, и эруфозин рассматривается как соединение для химиотерапии в комбинации с цитарабином, этопозидом и идарубицином, а также в качестве радиосенсибилизатора [48-53].

2.Бесфосфорные глицеролипиды алкильного типа с положительно заряженным полярным доменом

Интерес к бесфосфорным аналогам глицеролипидов алкильного типа обусловлен их пролонгированным действием, поскольку, в отличие от фосфорсодержащих липидов, они не гидролизуются фосфолипазами [54]. Механизмы противоопухолевого действия бесфосфорных катионных глицеролипидов в настоящее время активно изучаются. Известно, что представители этого класса могут оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая клеточный арест и апоптоз, не проявляя гемолитического эффекта, в отличие от прототипа - эдельфозина [54]. Синтетические катионные бесфосфорные глицеролипиды, проявляющие сопоставимый с их фосфатсодержащим предшественником противоопухолевый эффект, можно условно подразделить на три основные серии:

1. липиды с катионной головкой в форме "обращенного" холина (таблица 6);

2. липиды с аммониевой группой, присоединенной непосредственно к

глицериновому скелету (таблица 7);

25

3. липиды с катионной головкой, присоединенной к глицериновому фрагменту через спейсерную группу (таблица 8).

Анализ структурно-функциональной зависимости для этих соединений осложняется тем, что разные по природе злокачественные клетки существенно различаются по чувствительности к липидам [54]. Противоопухолевая активность глицеролипидов алкильного типа in vitro не всегда коррелирует с активностью in vivo. Так, увеличение токсичности, вызванное изменением структуры липида, иногда приводит к снижению селективности действия, что дает значительные различия эффектов модифицированного соединения и его предшественника в экспериментах in vivo. Поэтому можно выявить только самые общие закономерности влияния структуры соединений на их антинеопластическую активность.

"Обращенные" холины [55-57] - первая группа (таблица 6) - в основном оказывались менее активными, чем соединения второй и третьей группы, которые сравнимы по активности с эдельфозином, имеющим показатель цитотоксичности для клеток промиелоцитарного лейкоза линии HL60 3,2 мкМ [10]. Отклонение размера длинноцепочечного алкильного заместителя при атоме С(1) глицерина от интервала Ci6-С]8, или замена его на ароматическую систему снижает активность соединения в отношении клеток HL60. Так, соединение 8е проявляет низкую активность в пределах измеряемых концентраций. Удлиннение заместителя при С(2) атоме глицеринового остова в соединении 8f снижает его цитотоксическую активность. Наличие метокси- или этоксигруппы при атоме С(2) не сказывается на уровне активности. Однако, присутствие алкильного заместителя с длиной цепи более пяти атомов углерода резко снижает активность соединения. Влияние гетероатома (S или О) при атоме С(1) глицерина точно не выяснено [56].

Таблица 6. Концентрации, необходимые для 50%-ного ингибирования роста неопластических клеток промиелоцитарного лейкоза человека НЬ60 в ряду липидов с катионной головкой в форме «обращенного» холина

ХИ-, СЖ2

М+Ме2(СН2)пОН В Г

8

Соед. X Ш т N 1С50, мкМ

8а в С16Н33 Ме 2 4,66

8Ь Б С16Н33 Е1 2 3,72

8с Б С16Н33 Ег 3 2,95

8(1 Б С18Н37 Ме 3 3,55

8е О хю Ме 2 >10

8Г Б С16НЗЗ СбНи 2 7,15

Соединения без спейсерного фрагмента, принадлежащие ко второй серии проявили заметную цитотоксическую активность [56, 57]. В представленной серии (таблица 7) изменение типа катионного домена с алифатического на гетероциклический не привело к снижению цитотоксичности. Соединение 9(1, с короткоцепочечным (Се) заместителем при С(2) атоме глицеринового остова практически не проявило активность.

Таблица 7. Концентрации липидов, необходимые для 50%-ного ингибирования роста неопластических клеток лимфолейкоза человека НЬ60 в ряду глицеролипидов с аммониевой группой, присоединенной непосредственно к глицериновому скелету

-01*1

—(Ж2 —У+ В Г

9

Соед. Ш № ¥+ 1С50, мкМ

С16Н33 Ме ЫМе3 1,59

9Ь С16Н33 Ег 0,68

9с С16Н33 Ег -о 1,01

9с1 СвНп Ме ЫМез 21,15

9е С]бНзз Ме -¿"Л 1,07

9f С18Н37 Ег -О Ме'^-У 2,92

Среди соединений третьей серии (таблица 8) ингибирование роста неопластических клеток слегка снижается при увеличении длины спейсерной группы, но остается близким к активности эдельфозина [56, 58, 59]. Наличие четвертичной аммониевой группы является необходимым для проявления цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам, причем пиридиниевые производные более активны [57].

Таблица 8. Концентрации липидов, необходимые для 50%-ного ингибирования роста неопластических клеток лимфолейкоза человека НЬ60 в ряду липидов с катионной головкой, присоединенной к глицерину через спейсерную группу

-СЖ-,

—сж2

-Ъ—Ы+Ме3 СГ

10

Соед. Ш т Ъ О 1С50, мкг/мл

10а С16Н33 Ме 0(СН2)2 Вг 2,30

10Ь С16Н33 0(СН2)4 Вг 1,86

Юс С18Н37 Ме 0(СН2)2 С1 1,25

10(1 С18Н37 Ме (ОСН2СН2)2 С1 1,25

Тип приведенных спейсерных групп не значительно влияет на проивоопухолевый эффект. Сопоставимую с эдельфозином активность проявили соединения с длиной спейсера 2-4 метиленовых звена [58, 59].

Приведенные данные позволяют установить общую структуру синтетических бесфосфорных алкильных катионных глицеролипидов, обладающих противоопухолевой активностью (11, рисунок 7).

-XRi

-OR2

-Z—Y+ Q"

11

Рис.7. Общая формула противоопухоолевых бесфосфорных глицеролипидов

Х - О, S;

R1 - длинноцепочечный (C^-Cis) алкильный заместитель;

R2- короткоцепочечный (С1-С4) алкильный заместитель;

Z - может отсутствовать или представлять собой спейсерную группу (Ci-Cô);

- аммониевая алифатическая группа с небольшими (С1-С3) заместителями алкильного типа либо гетероциклическая головка с положительно заряженным атомом азота; Q" - противоион (Hal ").

Бесфосфорные алкильные катионные глицеролипиды недостаточно исследованы. Их цитотоксичность для трансформированных клеток (различного тканевого происхождения) без значительного повреждения нормальных клеток и гемолитического эффекта делают этот класс перспективным для создания новых противоопухолевых соединений и исследования механизмов их действия.

З.Апоптотическая гибель опухолевых клеток при действии фосфатсодержащих липидов

Основными этапами в исследовании механизма действия противоопухолевых агентов

является определение типа клеточной гибели и особенностей изменения клеточного

цикла, поиск ключевых мишеней и маркеров действия соединения, особенности

изменения клеточной структуры. Эти аспекты изучены в разной степени для

представителей фосфатсодержащих алкильных противоопухолевых липидов -

30

эдельфозина, илмофозина, милтефозина, перифозина, эрициофосфохолина и эруфозина. Известно, что эти липиды вызывают апоптоз опухолевых клеток, инициируют арест клеточного цикла, изменяют структуру липидных рафтов, проникают в гидрофобные домены цитоплазмы. В отличие от других противоопухолевых агентов, эти соединения не проникают в ядро и напрямую не разрушают ДНК, а действуют на уровне цитоплазматической мембраны и гидрофобных доменов внутриклеточного пространства. Наиболее изученный липид эдельфозин, ставший прототипом для ряда фосфатсодержащих и бесфосфорных противоопухолевых липидов, вызывает типичные апоптотические изменения опухолевых клеток: блеббинг цитоплазматической мембраны, образование комплекса DISC («death-inducing signaling complex»), падение трансмембранного потенциала митохондрий, активацию эффекторных каспаз, деградацию ядерной ДНК [60, 61]. Эдельфозин и его аналоги инициируют апоптоз, накапливаясь за счет своей амфифильности в различных гидрофобных компартментах опухолевой клетки: липидных рафтах цитоплазматической мембраны, эндоплазматическом ретикулуме и/или внешней мембране митохондрий [12, 52, 62-64]. Это распределение во многом зависит от типа опухолевых клеток: для лейкозов в основном характерны изменения на уровне липидных рафтов, а для клеток солидных опухолей характерна локализация противоопухолевых липидов в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях [65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркова, Алина Александровна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Prescott S. М., Zimmerman G. A., Stafforini D. М., Melntyre Т. М. Platelet-activating factor and related lipid mediators // Annu. Rev. Biochem. - 2000. - V. 69. - P. 419-445.

2. Snyder F., Lee T. Ch., Blank M. L. Platelet-activating factor and related ether lipid mediators. Biological activities, metabolism, and regulation // Annals of New York Academy of Sciences. - 1989. - V. 568. - P. 35-43.

3. Konstantinova I. D., Serebrennikova G. A. Positively charged lipids: structure, methods of synthesis and applications // Russ. Chem. Rev. - 1996. - V. 65. - P. 537-553.

4. Константинова И. Д., Зайцева Н. М., Ушакова И. П., Серебренникова Г. А. Синтез катионных липидов алкильного типа с коротко цепными заместителями при атоме С(2) глицеринового скелета // Изв. АН, Сер. хим. - 1994 - № 10. - С. 1826-1830.

5. Miller A. D. Cationic liposomes for gene therapy // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - V. 37.-P. 1768-1785.

6. Lasik D. D., Templeton N. Liposomes in gene therapy // Adv. Drug Del. Rev. - 1996. -V. 20.-P. 221-266.

7. Маслов M. А., Сычева E. В., Морозова H. Г., Серебренникова Г. А. Катионные амфифилы липидной и нелипидной природы в генной терапии // Изв. АН, Сер. хим. - 2000.-№3,-С. 385-400.

8. Zhi D., Zhang S., Wang В., Zhao Y., Yang В., Yu S. Transfection efficiency of cationic lipids with different hydrophobic domains in gene delivery // Bioconjug. Chem. - 2010. -V. 10(4).-P. 563-577.

9. Montier Т., Benvegnu Т., Jaffres P. A., Yaouanc J. J., Lehn P. Progress in cationic lipid-mediated gene transfection: a series of bio-inspired lipids as an example // Curr. Gene Ther. -2008. - V. 8(5). - P. 296-312.

10. Reis-Sobreiro M., Roué G., Moros A., Gajate C., de la Iglesia-Vicente J., Colomer D., Mollinedo F. Lipid raft-mediated Akt signaling as a therapeutic target in mantle cell lymphoma // Blood Cancer J. ~ 2013. - V. 3(5). - P. 118-144.

11.Naseer A., Bok Hee B., Jongki H., Chong L., Boo Ahn S., Kwang Sik I., Jee H. Additional Bioactive Lyso-PAF Congeners from the Sponge Spirastrella abata // J. Nat. Prod. -2001. -V. 6. - P. 533-535.

12. van Blitterswijk W. J., Verheij M. Anticancer mechanisms and clinical application of alkylphospholipids // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - V. 1831(3). - P. 663-674.

13. Ahmad I., Filep J. J., Franklin J. C., Janoff A. S., Masteers G. R., Pattassery J., Peters A., Schupsky J. J., Zha Y., Mayhew E. Enhanced therapeutic effects of liposome-associated ssociation of l-0-octadecyl-2-0-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine // Cancer Res. -1997.-V. 57.-P. 1915-1921.

14. Busto J., del Canto-Janez E., Goni F., Mollinedo F., Alonso A. Combination of the anti-tumour cell ether lipid edelfosine with sterols abolishes haemolytic side effects of the drug // J. Chem. Biol. - 2008. - V. 1. - P. 89-94.

15. Mayhew E., Ahmad I., Bhatia S., Dause R., Filep J., Janoff A. S., Kaisheva E., Perkins W. R., Zha Y., Franklin J. C. Stability of association of 1 -O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine with liposomes is composition dependent // Biochim. Biophys. Acta.-1997.-V. 1329.-P. 139-148.

16. Perkins W. R., Dause R. B., Li X., Franklin J. C., Cabrall-Lilly D. J., Zha Y., Dank E. H., Mayhew E., Janoff A. S. Combination of antitumor ether lipid with lipids of complementary molecular shape reduces its hemolytic activity // Biochim. Biophys. Acta. - 1997 - V. 1327 (1). - P. 61-68.

17. Gajate C., Mollinedo F. Biological activities, mechanisms of action and biomedical prospects of the antitumor ether phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), a proapoptotic agent in tumor cells // Current Drug Metabolism. - 2002. - V. 5(3). - P. 491-525.

18. Vogler W., Berdel W. Autologous bone marrow transplantation with alkyl-lysophospholipid-purged marrow 11 Journal of Hematotherapy. - 1993. - V. 2(1). - P. 93-102.

19. Diederichs J., Richter W., Weber L. Topical Dosage Form Comprising Tri-Substituted Glycerol Compounds. - 2009 - патент US 20100179226 Al.

20. Giantonio B. J., Derry C., McAleer C., McPhillips J. J., O'Dwyer P. J. Phase I and pharmacokinetic study of the cytotoxic ether lipid ilmofosine administered by weekly two-hour infusion in patients with advanced solid tumors // Clin. Cancer Res. - 2004. -V. 10.-P. 1282-1288.

21.Bittman R., Byun H., Chandraprakash Reddy H., Samadder P., Arthur H. Enantioselective Synthesis and Antiproliferative Properties of an Ilmofosine Analog, 2-(Trimethylammonio)ethyl 3-(Hexadecyloxy)-2-(methoxymethyl)propyl Phosphate, on Epithelial Cancer Cell Growth // J. Med. Chem. - 1997. - V. 40. - P. 1391-1395.

22. Goekjian P. G., Jirousek M. R. Protein Kinase С Inhibitors as Novel Anticancer Drugs // Expert Opin Investig Drugs. - 2001. - V. 10(12). - P. 2117-2140.

23. Duclos R. I., Chia H. H., Abdelmageed О. H., Esber H., Fournier D. J., Makriyannis A.. Synthesis of racemic and nearly optically pure ether lipids and evaluation of in vitro antineoplastic activities // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37. - P. 4147-4154.

24. Principe P., Braquet P. Advances in ether phospholipids treatment of cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -1995. -V. 18. - P. 155-178.

25. Herrmann D., Neumann H., Bredel W., Heim M., Fromm M., Boerner D., Bicker U. et al. Phase I trial of the thioether phospholipid analogue BM 41,440 in cancer patients // Lipids. - 1987. - V. 22 (11). - P. 962-966.

26. Giantonio В., Derry C., McAleer C., McPhillips J., O'Dwyer P. Phase I and Pharmacokinetic Study of the Cytotoxic Ether Lipid Ilmofosine Administered by Weekly

Two-Hour Infusion in Patients with Advanced Solid Tumors // Clinical Cancer Research. - 2004. - V. 10.-P. 1282-1288.

27. Winkelmann M., Ebeling K., Strohmeyer G., Hottenrott G., Mechl Z., Berges W. et al. Treatment results of the thioether lipid ilmofosine in patients with malignant tumours // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1992. - V. 118(6). - P. 405-407.

28. Van Woolley P., Schultz C., Rodriguez G., Games R., Rowe Jr K., Dadey M. et al. A phase II trial of ilmofosine in non-small cell bronchogenic carcinoma // Invest. New Drugs. - 1996. - V. 14(2). - P. 219-222.

29. Papazafiri P., Avlonitis N., Angelou P., Calogeropoulou T., Koufaki M., Scoulica E., Fragiadaki I. Structure-activity relationships of antineoplastic ring-substituted ether phospholipid derivates // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2005. - V. 56. - P. 261-270.

30. Paris C., Bertoglio J., Breard J. Lysosomal and mitochondrial pathways in miltefosine-induced apoptosis in U937 cells // Apoptosis. - 2007. - V. 12. - P. 1257-1267.

31. Scherer G. F. E., Stoffel B. A plant lipid and the platelet-activating factor stimulate ATP-dependent H+ transport in isolated plant membrane vesicles // Planta. - 1987. - V. 172. -P. 127-130.

32. Verweij J., Gandia D., Planting A., Stoter G., Armand J. Phase II study of oral miltefosine in patients with squamous cell head and neck cancer // Eur. J. Cancer. - 1993. -V. 29A(5).-P. 778-779.

33. Planting A., Stoter G., Verweij J. Phase II study of daily oral miltefosine (hexadecylphosphocholine) in advanced colorectal cancer // Eur. J. Cancer. - 1993. - V. 29A(4).-P. 518-519.

34. Sugiura T., Yamashira A., Kudo N., Fukuda T., Miyamoto T., Chang N., Kishimoto S., Waku K., Tanaka T., Tsukatani H., Tokumura A. Platelet-activating factor and its structural analogues in the earthworm Eisenia foetida // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. -V. 1258.-P. 19-26.

35. Temer M. R., Lumb R. H. Synthesis of platelet activating factor by tissues from the rainbow trout, Salmo gairdneri // Biochim. Biophys. Acta. - 1989. - V. 1004. - P. 49-52.

36. Croft S., Snowdon D., Yardley V. The activities of four anticancer allkylphospholipids against Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi, and Trypanosoma brucei // J. Antimicrob. Chemother. - 1996. - V. 38. - P. 1041-1047.

37. McBride J., Mullen A., Carter K., Roberts C. Differential cytotoxicity of phospholipid analogues to pathogenic Acanthamoeba species and mammalian cells // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2007. - V. 60. - P. 521-525.

38. Vink S., Schellens J., van Blitterswijk W., Verheij M. Tumor and normal tissue pharmacokinects of perifosine, an oral anticancer alkylphospholipid // Invest. New Drugs. - 2005. - V. 23(4). - P. 279-286.

39. Papa V., Tazzari P. L., Chiarini F., Cappellini A., Ricci F., Billi A. M., Evangelisti C., Ottaviani E., Martinelli G., Testoni N., McCubrey J. A., Martell i A. M. Proapoptotic activity and chemosensitizing effect of the novel Akt inhibitor perifosine in acute myelogenous leukemia cells // Leukemia. - 2008. - V. 22. - P. 147-160.

40. Chiarini F., Del Sole M., Mongiorgi S., Gaboardi G. C., Cappellini A., Mantovani I., Folio M. Y., McCubrey J. A., Martelli A. M. Molecular Targets for Therapy. The novel Akt inhibitor, perifosine, induces caspase-dependent apoptosis and downregulates P-glycoprotein expression in multidrug-resistant human T-acute leukemia cells by a JNK-dependent mechanism // Leukemia. - 2008. - V. 22. - P. 1106-1116.

41. Pachioni J. de A., Magalhaes J., Lima E., Bueno L. de M., Barbosa J., de Sa M., Rangel-Yagui C. Alkylphospholipids - a promising class of chemotherapeutic agents with a broad pharmacological spectrum // J. Pharm. Pharm. Sci. -2013. -V. 16(5). - P. 742759.

42. Jakubowiak A., Richardson P., Zimmerman T., Alsina M., Kaufman J., Kandarpa M. et al. Perifosine plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed and relapsed/refractory

multiple myeloma: a Phase I Multiple Myeloma Research Consortium study // Br. J. Haematol. - 2012. -V. 158(4). - P. 472-480.

43. Sun W., Modak S. Emerging treatment options for the treatment of neuroblastoma: potential role of perifosine // Onco. Targets Ther. - 2012. - V. 5. - P. 21-29.

44. Vink S., Blitterswijk W., Schellens J., Verheij M. Rationale and clinical application of alkilphospholipid analogues in combination with radiotherapy // Cancer Treatment Reviews. - 2007. - V. 33. - P. 191-202.

45. Lux H., Heise N., Klenner T., Hart D., Opperdoes F. Ether-lipid (alkyl-phospholipid) metabolism and the mehanism of ether-lipid analogues in Leishmania // Molecular and Biocemical Parasitology. - 2000. - V. 111. - P. 1-14.

46. Jendrossek V., Hammersen K., Erdlenbruch B., Kugler W., Krugener R., Eibl H., Lakomek M. Structure-activity relationships of alkylphosphocholine derivatives: antineoplastic action on brain umor cell lines in vitro // Cancer Chemother. Pharmacol. -2002.-V. 50(1).-P. 71-79.

47. Rubel A., Handrick R., Lindner L. H., Steiger M., Eibl H., Budach W. et al. The membrane targeted apoptosis modulators erucylphosphocholine and erucylphosphohomocholine increase the radiation response of human glioblastoma cell lines in vitro // Radiat. Oncol. - 2006. - V. 1:6. - P. 1-37.

48. Fiegl M., Lindner L., Juergens M., Eibl H., Hiddemann W., Braess J. Erufosine, a novel alkylphosphocholine, in acute myeloid leukemia: single activity and combination with other antileukemic drugs // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - V. 62. - P. 321-329.

49. Yosifov D., Todorov P., Zaharieva M., Georgiev K., Pilicheva B., Konstantinov S., Berger M. Erucylphospho-N,N,N-trimethylpropylammonium (erufosine) is a potential antimyeloma drug devoid of myelotoxicity // Cancer Chemother. Pharmacol. — 2010. -V. 10.-P. 1273-1277.

50. Handrick R., Rubel A., Faltin H., Eibl H., Belka C., Jendrossek V. Increased cytotoxicity of ionizing radiation in combination with membrane-targeted apoptosis modulators involves downregulation of protein kinase B/Akt- mediated survival-signaling // Radiother. Oncol. - 2006. - V. 80 - P. 199-206.

51. van der Luit A. H., Vink S. R., Klarenbeek J. B., Perrissoud D., Solary E., Verheij M., van Blitterswijk W. J. A new class of anticancer alkylphospholipids uses lipid rafts as membrane gateways to induce apoptosis in lymphoma cells // Mol. Cancer Ther. - 2007. -V. 6(8)-P. 2337-2345.

52. Jendrossek V.; Handrick R. Membrane targeted anticancer drugs: potent inducers of apoptosis and putative radiosensitisers // Curr. Med. Chem. Anti-Canc Agents. - 2003 -V. 3.-P. 343-353.

53. Ruiter G. A., Verheij M., Zerp S. F., van Blitterswijk W. J. Alkyl-lysophospholipids as anticancer agents and enhancers of radiation-induced apoptosis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - V. 49(2). - P. 415-419.

54. Plyavnik N. V., Shtil A. A., Serebrennikova G. A. Ether lipids as anticancer agents: Focus on non- phosphorus cationic glycerolipids // Mini-Rev. Med. Chem. - 2006. - № 6.-V. 109.-P. 668-679.

55. Civoli F., Daniel L. W. Quaternary ammonium analogs of ether lipids inhibit the activation of protein kinase C and the growth of human leukemia cell lines // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1998. - V. 42(4). - P. 319-326.

56. Hofmann J., Utz I., Spitaler M., Hofer S., Rybczynska M., Beck W. T., Herrmann D. B. J., Grunicke H. Resistance to the new anti-cancer phospholipid ilmofosine (BM 41 440) // Br. J. Cancer. - 1997. - V. 76 (7). - P. 862-869.

57. Morris-Natschke S. L., Meyer K. L., Marasco C. J., Piantadosi C., Rossi F., Godwin P. L., Modest E. J. Synthesis of quaternary amine ether lipids and evaluation of neoplastic cell growth inhibitory properties // J. Med. Chem. - 1990. - V. 33 (6). - P. 1812-1818.

58. Morris-Natschke S. L., Gumus F., Marasco C. J., Meyer K. L., Marx M., Piantadosi C., Layne M. D., Modest E. J. Synthesis of phosphocholine and quaternary amine ether lipids and evaluation of in vitro antineoplastic activity // J. Med. Chem. - 1993. - V. 36 (14). -P. 201-225.

59. Ukawa K., Imamiya E., Yamamoto H., Aono T., Kozai Y., Okutani T., Nomura H., Honma Y., Hozumi M., Kudo I., Inoue K. Synthesis and antitumor activity of new amphiphilic alkylglycerolipids substituted with a polar head group, 2-(2-trimethylammonioethoxy)ethyl or a congeneric oligo(ethyleneoxy)ethyl group // Chem. Pharm. Bull. - 1989. - V. 37 (12). - P. 3277-3285.

60. Mollinedo F., Fernandez-Luna J. L., Gajate C., Martin-Martin B., Benito A., Martinez-Dalmau R., Modolell M. Selective induction of apoptosis in cancer cells by the ether lipid ET-18-OCH3 (Edelfosine): molecular structure requirements, cellular uptake, and protection by Bcl-2 and Bcl-XL // Cancer Res. - 1997. - V. 57. - P. 1320-1328.

61. Gajate C., Santos-Beneit A. M., Macho A., Lazaro, M., Hernandez-De Rojas A., Modolell M., Munoz E., Mollinedo F. Involvement of mitochondria and caspase-3 in ET -18-OCH3- induced apoptosis of human leukemic cells // Int. J. Cancer. - 2000. - V. 86. -P. 208-218.

62. Gajate C., Del Canto-Janez E., Acuna A. U., Amat-Guerri F., Geijo E., Santos-Beneit A. M:,'Veldman R. J., Mollinedo F. Intracellular' triggering of Fas aggregation and recruitment of apoptotic molecules into Fas-enriched rafts in selective tumor cell apoptosis // J. Exp. Med. - 2004. - V. 200. - P. 353-365.

63. Mollinedo F. Antitumor ether lipids: proapoptotic agents with multiple therapeutic indications // Exp. Opin. Ther. Patents. - 2007. - V. 17. - P. 385-405.

64. Mollinedo F., Gajate C., Martin-Santamaria S., Gago F. ET-18- OCH3 (edelfosine): a selective antitumour lipid targeting apoptosis through intracellular activation of Fas/CD95 death receptor // Curr. Med. Chem. - 2004. - V. 11. - P. 3163-3184.

65. Nieto-Miguel T., Gajate C., Mollinedo F. Differential targets and subcellular localization of antitumor alkyl-lysophospholipid in leukemic versus solid tumor cells // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281 - P. 14833-14840.

66. Ausili A., Torrecillas A., Aranda F. J., Mollinedo F., Gajate C., Corbalan-Garcia S. et al. Edelfosine is incorporated into rafts and alters their organization // J. Phys. Chem. B. -2008.-V. 112.-P. 11643-11654.

67. Reis-Sobreiro M., Roue G., Moros A., Gajate C., de la Iglesia-Vicente J., Colomer D., Mollinedo F. Lipid raft-mediated Akt signaling as a therapeutic target in mantle cell lymphoma // Blood Cancer Journal. - 2013. - V. 3. - el 18.

68. Samadder P., Richards C., Bittman R., Bhullar R.P., Arthur G. The antitumor ether lipid l-O-octadecyl-2-O-methyl-rac- glycerophosphocholine (ET-18-OCH3) inhibits the association between Ras and Raf-1 // Anticancer Res. - 2003. - V. 23. - P. 2291-2295.

69. Zhou X., Lu X., Richard C., Xiong W., Litchfield D.W., Bittman R., Arthur G. l-O-octadecyl-2-O-methyl- glycerophosphocholine inhibits the transduction of growth signals via the MAPK cascade in cultured MCF-7 cells // J. Clin. Invest. - 1996. -V. 98. - P. 937-944.

70. Samadder P., Arthur G. Decreased sensitivity to l-O-octadecyl-2- O-methyl-glycerophosphocholine in MCF-7 cells adapted for serum-free growth correlates with constitutive association of Raf-1 with cellular membranes // Cancer Res. - 1999. - V. 59. -P. 4808-4815.

71. Strassheim D., Shafer S.H., Phelps S.H., Williams C.L. Small cell lung carcinoma exhibits greater phospholipase C-betal expression and edelfosine resistance compared with non-small cell lung carcinoma // Cancer Res. - 2000. - V. 60. - P. 2730-2736.

72. Powis G., Seewald M.J., Gratas C., Melder D., Riebow J., Modest E.J. Selective inhibition of phosphatidylinositol phospholipase C' by cytotoxic ether lipid analogues // Cancer Res. - 1992. - V. 52. - P. 2835-2840.

73. Kiss Z., Crilly K.S. Alkyl lysophospholipids inhibit phorbol ester- stimulated phospholipase D activity and DNA synthesis in fibroblasts // FEBS Lett. -1997. -V. 412.-P. 313-317.

74. Mollinedo F., Fernandez M., Hornillos V., Delgado J., Amat-Guerri F., Acuna A. U., Nieto-Miguel T., Villa-Pulgarin J. A., Gonzalez-Garcia C., Cena V., Gajate C. Involvement of lipid rafts in the localization and dysfunction effect of the antitumor ether phospholipid edelfosine in mitochondria // Cell Death Dis. - 2011. - V. 2 - el58.

75. Gajate C., Mollinedo F. The antitumor ether lipid ET-18-OCH3 induces apoptosis through translocation and capping of Fas/CD95 into membrane rafts in human leukemic cells // Blood. - 2001. - V. 98. - P. 3860-3863.

76. Kischkel F.C., Hellbardt S., Behrmann I., Germer M., Pawlita M., Krammer P. H., Peter M. E. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor // Embo J. - 1995. -V. 14. - P. 5579-5588.

77. Wang L., Yang J. K., Kabaleeswaran V., Rice A. J., Cruz A. C., Park A. Y., Yin Q., Damko E., Jang S. B., Raunser S., Robinson C. V., Siegel R. M., Walz T., Wu H. The Fas-FADD death domain complex structure reveals the basis of DISC assembly and disease mutations // Nat. Struct. Mol. Biol. - 2010. - V. 17. - P. 1324-1329.

78. Esposito D., Sankar A., Morgner N., Robinson C. V., Rittinger K., Driscoll P. C. Solution NMR investigation of the CD95/FADD homotypic death domain complex suggests lack of engagement of the CD95 C terminus // Structure. - 2010. - V. 18. - P. 1378-1390.

79. Hymowitz S. G., Dixit V. M. Unleashing cell death: The Fas- FADD complex // Nat. Struct. Mol. Biol.-2010.-V. 17.-P. 1289-1290.

80. Ashkenazi A., Dixit V. M. Death receptors: Signaling and modulation // Science. - 1998. -V. 281.-P. 1305-1308.

81.Salvesen G. S., Dixit V. M. Caspase activation: the induced-proximity model I I Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1999 - V. 96. - P. 10964-10967.

82. Li H., Zhu H., Xu C. J., Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis // Cell. - 1998. - V. 94. - P. 491501.

83. Luo X., Budihardjo I., Zou H., Slaughter C., Wang X. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors // Cell. - 1998. - V. 94. - P. 481-490.

84. Gajate C., Mollinedo F. Edelfosine and perifosine induce selective apoptosis in multiple myeloma by recruitment of death receptors and downstream signaling molecules into lipid rafts // Blood. - 2007. - V. 109. - P. 711-719.

85. Nieto-Miguel T., Gajate C., Gonzalez-Camacho F., Mollinedo F. Proapoptotic role of Hsp90 by its interaction with c-Jun N-terminal kinase in lipid rafts in edelfosine-mediated antileukemic therapy // Oncogene. - 2008. - V. 27. - P. 1779-1787.

86. Gajate C., Gonzalez-Camacho F., Mollinedo F. Lipid raft connection between extrinsic and intrinsic apoptotic pathways // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - V. 380. -

• P. 780-784.

87. Gajate C., Mollinedo F. Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy // J. Biol. Chem. - 2005.-V. 280.-P. 11641- 11647.

88. Mollinedo F., Gajate C. Lipid rafts, death receptors and CASMERs: new insights for cancer therapy // Future Oncol. - 2010. - V. 6. - P. 491-494.

89. Mollinedo F., Gajate C. Lipid rafts and clusters of apoptotic signaling molecule-enriched rafts in cancer therapy // Future Oncol. - 2010 - V. 6. - P. 811-821.

90. Reis-Sobreiro M., Roue G., Moros A., Gajate C., De la Iglesia- Vicente J., Colomer D., Mollinedo F. Lipid raft-mediated Akt signaling as a therapeutic target in mantle cell lymphoma//Blood Cancer J.-2013.-V. 3.- el 18.

91. Whitesell L., Lindquist S. L. HSP90 and the chaperoning of cancer // Nat. Rev. Cancer. -2005.-V. 5.-P. 761-772.

92. Ruiter G. A., Zerp S. F., Bartelink H., Van Blitterswijk W. J., Verheij M. Anti-cancer alkyl-lysophospholipids inhibit the phosphatidylinositol 3 -kinase-Akt/PKB survival pathway // Anticancer Drugs. - 2003. - V. 14 - P. 167-173.

93. Kondapaka S. B., Singh S. S., Dasmahapatra G. P., Sausville E. A., Roy K. K. Perifosine, a novel alkylphospholipid, inhibits protein kinase B activation // Mol. Cancer Ther. -2003.-V. 2.-P. 1093-1103.

94. Gills J. J., Dennis P. A. Perifosine: update on a novel Akt inhibitor // Curr. Oncol. Rep. -2009.-V. 11.-P. 102-110.

95. Reis-Sobreiro M., Roue G., Moros A., Gajate C., De la Iglesia- Vicente J., Colomer D., Mollinedo F. Lipid raft-mediated Akt signaling as a therapeutic target in mantle cell lymphoma // Blood Cancer J. - 2013 - V. 3. - el 18.

96. Van Blitterswijk W. J., Verheij M. Anticancer alkylphospholipids: Mechanisms of action, cellular sensitivity and resistance, and clinical prospects // Curr. Pharm. Des. - 2008. -V. 14.-P. 2061-2074.

97. Bellacosa A., Chan T. O., Ahmed N. N., Datta K., Malstrom S., Stokoe D., McCormick F., Feng J., Tsichlis P. Akt activation by growth factors is a multiple-step process: the role of the PH domain // Oncogene. - 1998. - V. 17. - P. 313-325.

98. Boggs K. P., Rock C. O., Jackowski S. The antiproliferative effect of hexadecylphosphocholine toward HL60 cells is prevented by exogenous ^phosphatidylcholine // Biochim. Biophys. Acta - 1998. - V. 1389. - P. 1-12.

99. Boggs K. P., Rock C. O., Jackowski S. Lysophosphatidylcholine attenuates the cytotoxic effects of the antineoplastic phospholipid l-0-octadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine // J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270 - P. 11612-11618.

100. Boggs K. P., Rock C. O., Jackowski S. Lysophosphatidylcholine and l-O-octadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine inhibit the CDP-choline pathway of phosphatidylcholine synthesis at the CTP: Phosphocholine cytidylyltransferase step // J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270. - P. 7757-7764.

101. Baburina I., Jackowski S. Apoptosis triggered by 1-O-octadecyl- 2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine is prevented by increased expression of CTP: Phosphocholine cytidylyltransferase // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273. - P. 2169-2173.

102. Van der Luit A. H., Budde M., Ruurs P., Verheij M., Van Blitterswijk W. J. Alkyl-lysophospholipid accumulates in lipid rafts and induces apoptosis via raft-dependent endocytosis and inhibition of phosphatidylcholine synthesis // J. Biol. Chem. -2002 - V. 277. - P. 39541- 39547.

103. Kennedy E. P., Weiss S. B. The function of cytidine coenzymes in the biosynthesis of phospholipids // J. Biol. Chem. - 1956. - V. 222. - P. 193- 214.

104. Kent C. Regulation of phosphatidylcholine biosynthesis // Prog. Lipid Res. -1990.-V. 29.-P. 87-105.

105. Kent C. Eukaryotic phospholipid biosynthesis // Annu. Rev. Biochem. - 1995. -V.64.-P. 315-343.

106. Kent C. CTP: Phosphocholine cytidylyltransferase // Biochim. Biophys. Acta. -1997.-V. 1348.-P. 79-90.

107. Pushkareva M. Y., Janoff A. S., Mayhew E. Inhibition of cell division but not nuclear division by l-O-octadecyl-2-O-methyl-Sn- glycero-3-phosphocholine // Cell Biol. Int. - 1999. - V. 23. - P. 817-828.

108. Na H. K., Chang C. C., Trosko J. E. Growth suppression of a tumorigenic rat liver cell line by the anticancer agent, ET-18-0- CH3, is mediated by inhibition of cytokinesis // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2003. - V. 51. - P. 209-215.

109. Van der Sanden M. H., Houweling M., Duijsings D., Vaandrager A. B., Van Golde L. M. Inhibition of phosphatidylcholine synthesis is not the primary pathway in hexadecylphosphocholine-induced apoptosis // Biochim. Biophys. Acta. -2004. -V. 1636.-P. 99-107.

110. Patel V., Lahusen T., Sy T., Sausville E., Gutkind J., Senderowicz A. Perifosine, a Novel Alkylphospholipid, Induces p21WAF1 Expression in Squamous Carcinoma Cells through a p53-independent Pathway, Leading to Loss in Cyclin-dependent Kinase Activity and Cell Cycle Arrest // Cancer Research. - 2002. - V. 62. - P. 1401-1409.

111. Gajate C., Santos-Beneit A., Modolell M., Mollinedo F. Involvement of c-Jun NH2-terminal kinase activation and c-Jun in the induction of apoptosis by the ether phospholipid 1-O-octadecyl- 2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine // Mol. Pharmacol. - 1998. - V. 53. - P. 602-612.

112. Mollinedo F., De La Iglesia-Vicente J., Gajate C., De Mendoza A., Villa-Pulgarin J. A., Campanero M. A., Blanco-Prieto M. J. Lipid raft-targeted therapy in multiple myeloma // Oncogene. - 2010. - V. 29. - P. 3748-3757.

113. Mollinedo F., De la Iglesia-Vicente J., Gajate C., De Mendoza A., Villa-Pulgarin J. A., De Frías M., Roue G., Gil J., Colomer D., Campanero M. A., Blanco-Prieto M. J. In vitro and in vivo selective antitumor activity of Edelfosine against mantle cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia involving lipid rafts // Clin. Cancer Res. — 2010.-V. 16.-P. 2046-2054.

114. Gajate C., Matos-da-Silva M., Dakir E. L., Fonteriz R. I., Alvarez J., Mollinedo F. Antitumor alkyl-lysophospholipid analog edelfosine induces apoptosis in pancreatic cancer by targeting endoplasmic reticulum // Oncogene. - 2012. - V. 31. - P. 2627-2639.

115. Nieto-Miguel T., Fonteriz R. I., Vay L., Gajate C., Lopez- Hernandez S., Mollinedo F. Endoplasmic reticulum stress in the proapoptotic action of edelfosine in solid tumor cells // Cancer Res. - 2007. - V. 67. - P. 10368-10378.

116. Gajate C., Gonzalez-Camacho F., Mollinedo F. Involvement of raft aggregates enriched in Fas/CD95 death-inducing signaling complex in the antileukemic action of edelfosine in Jurkat cells // PLoS One. - 2009. - V. 4. - e5044.

117. De Brito O. M., Scorrano L. Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum to mitochondria // Nature. - 2008. - V. 456. - P. 605-610.

118. Voelker. D. R. Characterization of phosphatidylserine synthesis and translocation in permeabilized animal cells // J. Biol. Chem. - 1990. - V. 265. - P. 14340-14346.

119. Voelker D. R. Lipid transport pathways in mammalian cells // Experientia. -1990.-V. 46.-P. 569-579.

120. Vance J. E. Phospholipid synthesis in a membrane fraction associated with mitochondria // J. Biol. Chem. - 1990. - V. 265. - P. 7248- 7256.

121. Ardail D., Gasnier F., Lerme F., Simonot C., Louisot P., Gateau-Roesch O. Involvement of mitochondrial contact sites in the subcellular compartmentalization of phospholipid biosynthetic enzymes // J. Biol. Chem. - 1993. - V. 268. - P. 25985-25992.

122. Gasnier F., Ardail D., Febvay G., Simonot C., Lerme F., Guillaud J., Louisot P., Gateau-Roesch O. Further evidence for both functional and structural microcompartmentation within the membranes of two associated organelles, mitochondrion and endoplasmic reticulum // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. -

V. 195.-P. 1365-1370.

123. Gaigg B., Simbeni R., Hrastnik C., Paltauf F., Daum G. Characterization of a microsomal subfraction associated with mitochondria of the yeast, Saccharomyces cerevisiae. Involvement in synthesis and import of phospholipids into mitochondria // Biochim. Biophys. Acta. - 1995. - V. 1234. - P. 214-220.

124. Shiao Y. J., Lupo G., Vance J. E. Evidence that phosphatidylserine is imported into mitochondria via a mitochondria-associated membrane and that the majority of mitochondrial phosphatidylethanolamine is derived from decarboxylation of phosphatidylserine // J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270. - P. 11190-11198.

125. Kornmann B., Currie E., Collins S. R., Schuldiner M., Nunnari J., Weissman J. S., Walter P. An ER-mitochondria tethering complex revealed by a synthetic biology screen // Science. - 2009. - V. 325. - P. 477-481.

126. Kornmann B., Walter P. ERMES -mediated ER-mitochondria contacts: molecular hubs for the regulation of mitochondrial biology // J. Cell Sei. -2010. -V. 123. - P. 1389-1393.

127. Osman C., Voelker D. R., Langer T. Making heads or tails of phospholipids in mitochondria // J. Cell Biol. - 2011. - V. 192. - P. 7-16.

128. Ciarlo L., Manganelli V., Garofalo T., Matarrese P., Tinari A., Misasi R., Malorni W., Sorice M. Association of fission proteins with mitochondrial raft-like domains // Cell Death Differ. - 2010. - V. 17. - P. 1047-1058.

129. Sorice M., Manganelli V., Matarrese P., Tinari A., Misasi R., Malorni W., Garofalo T. Cardiolipin-enriched raft-like microdomains are essential activating platforms for apoptotic signals on mitochondria // FEBS Lett. -2009. -V. 583. - P. 2447-2450.

130. Zheng Y. Z., Berg K. B., Foster L. J. Mitochondria do not contain lipid rafts, and lipid rafts do not contain mitochondrial proteins // J. Lipid Res. - 2009. - V. 50. - P. 988998.

131. Garofalo T., Giammarioli A. M., Misasi R., Tinari A., Manganelli V., Gambardella L., Pavan A., Malorni W., Sorice M. Lipid microdomains contribute to apoptosis-associated modifications of mitochondria in T cells // Cell Death Differ. -2005.-V. 12.-P. 1378-1389.

132. Grimm S., Brdiczka D. The permeability transition pore in cell death // Apoptosis. -2007. - V. 12.-P. 841-855.

133. Soccio R. E., Breslow J. L. Intracellular cholesterol transport // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol - 2004. - V. 24. - P. 1150-1160.

134. De Pinto V., Benz R., Palmieri F. Interaction of non-classical detergents with the mitochondrial porin. A new purification procedure and characterization of the pore-forming unit // Eur. J. Biochem. - 1989. - V. 183. - P. 179-187.

135. Torrecillas A., Aroca-Aguilar J. D., Aranda F. J., Gajate C., Mollinedo F., Corbalan-Garcia S., De Godos A., Gomez- Fernandez J. C. Effects of the anti-neoplastic agent ET-18-OCH3 and some analogs on the biophysical properties of model membranes // Int. J. Pharm. - 2006. - V. 318. - P. 28-40.

136. Busto J. V., Del Canto-Janez E., Goni F. M., Mollinedo F., Alonso A. Combination of the anti-tumour cell ether lipid edelfosine with sterols abolishes haemolytic side effects of the drug // J. Chem. Biol. - 2008. - V. 1. - P. 89-94.

137. Ausili A., Torrecillas A., Aranda F. J., Mollinedo F., Gajate C., Corbalan-Garcia S., De Godos A., Gomez-Fernandez J. C. Edelfosine is incorporated into rafts and alters their organization // J. Phys. Chem. B. - 2008. - V. 112. - P. 11643-11654.

138. Sprong H., Van der Sluijs P., Van Meer G. How proteins move lipids and lipids move proteins // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - V. 2. - P. 504-513.

139. Ng F. W., Nguyen M., Kwan T., Branton P. E., Nicholson D. W., Cromlish J. A., Shore G. C. p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum // J. Cell Biol. - 1997. - V. 139. - P. 327-338.

140. Breckenridge D. G., Germain M., Mathai J. P., Nguyen M., Shore G. C. Regulation of apoptosis by endoplasmic reticulum pathways // Oncogene. -2003. - V. 22.-P. 8608-8618.

141. Breckenridge D. G., Stojanovic M., Marcellus R. C., Shore G. C. Caspase cleavage product of BAP31 induces mitochondrial fission through endoplasmic reticulum calcium signals, enhancing cytochrome c release to the cytosol // J. Cell Biol. -2003. -V. 160.-P. 1115- 1127.

142. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J. M., Alnemri E. S., Baehrecke E. H., Blagosklonny M. V., Dawson T. M., Dawson V. L., El-Deiry W. S., Fulda S., Gottlieb E., Green D. R., Hengartner M. O., Kepp O., Knight R. A., Kumar S., Lipton S. A., Lu X., Madeo F., Malorni W., Mehlen P., Nun ~ez G., Peter M. E., Piacentini M., Rubinsztein D. C., Shi Y., Simon H. U., Vandenabeele P., White E., Yuan J., Zhivotovsky B., Melino G., Kroemer G. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012 // Cell Death and Differentiation. - 2012. - V. 19. - P. 107-120.

143. Wajant H. The Fas signaling pathway: more than a paradigm // Science. - 2002. -V. 296. - P. 1635-1636.

144. Siegel R. M., Frederiksen J. K., Zacharias D. A., Chan F. K., Johnson M., Lynch D. et al. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations // Science. - 2000. - V. 288. - P. 2354-2357.

145. Boldin M. P., Mett I. L., Varfolomeev E. E., Chumakov I., Shemer-Avni Y., Camonis J. H. et al. Self-association of the 'death domains' of the p55 tumor necrosis factor (TNF) receptor and Fas/APOl prompts signaling for TNF and Fas/APOl effects // J. Biol. Chem. - 1995. -V. 270. - P. 387-391.

146. Schulze-Osthoff K., Ferrari D., Los M., Wesselborg S., Peter M. E. Apoptosis signaling by death receptors // Eur. J. Biochem. - 1998. - V. 254. - P. 439^159.

147. Thome M., Schneider P., Hofmann K., Fickenscher H., Meinl E., Neipel F. et al. Viral FLICE- inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors // Nature. - 1997. - V. 386. - P. 517-521.

148. Budd R. C., Yeh W.C., Tschopp J. cFLIP regulation of lymphocyte activation and development // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - V. 6. - P. 196-204.

149. Boldin M. P., Goncharov T. M., Goltsev Y. V., Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death // Cell. - 1996. - V. 85. - P. 803-815.

150. Muzio M., Chinnaiyan A. M., Kischkel F. C., O'Rourke K., Shevchenko A, .Ni J. et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death - inducing signaling complex // Cell. - 1996. -V. 85. - P. 817-827.

151. Meier P., Vousden K. H. Lucifer's labyrinth - ten years of path finding in cell death // Mol. Cell - 2007. - V. 28. - P. 746-754.

152. Lavrik I., Golks A., Krammer P. H. Death receptor signaling // J. Cell Sci. -2005.-V. 118.-P. 265-267.

153. Wang J., Chun H. J., Wong W., Spencer D. M., Lenardo M. J. Caspase-10 is an initiator caspase in death receptor signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. -V. 98.-P. 13884-13888.

154. Kischkel F. C., Hellbardt S., Behrmann I., Germer M., Pawlita M., Krammer P. H. et al. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor // EMBO J. - 1995. -V. 14. - P. 5579-5588. 1

155. Micheau O., Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes // Cell. - 2003. - V. 114. - P. 181-190.

156. Barnhart B. C., Alappat E. C., Peter M. E. The CD95 type I/type II model // Semin. Immunol. - 2003.-V. 15.-P. 185-193.

157. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K. J. et al. Two CD95 (APO-1/Fas) signaling pathways // EMBO J. - 1998. - V. 17. - P. 1675-1687.

158. Srinivasula S. M., Ahmad M., Fernandes-Alnemri T., Litwack G., Alnemri E. S. Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a CrmA- inhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - V. 93. - P. 14486-14491.

159. Yin X. M., Wang K., Gross A., Zhao Y., Zinkel S., Klocke B. et al. Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis // Nature. - 1999. -V. 400. -P. 886-891.

160. Luo X., Budihardjo I., Zou H., Slaughter C., Wang X. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors // Cell. - 1998. - V. 94. - P. 481^90.

161. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev 2007; 87: 99-163.

162. Sprick M. R., Rieser E., Stahl H., Grosse-Wilde A., Weigand M. A., Walczak H. Caspase-10 is recruited to' and activated at the native TRAIL and CD95 death-inducing signalling complexes in a FADD-dependent manner but can not functionally substitute caspase-8 // EMBO J. - 2002. - V. 21. - P. 4520^1530.

163. Lafont E., Milhas D., Teissie J., Therville N., Andrieu-Abadie N., Levade T. et al. Caspase-10- dependent cell death in Fas/CD95 signalling is not abrogated by caspase inhibitor zVAD- fmk // PLoS One. - 2010. - V. 5. - el3638.

164. Mille F., Thibert C., Fombonne J., Rama N., Guix C., Hayashi H. et al. The Patched dependence receptor triggers apoptosis through a DRAL-caspase-9 complex // Nat Cell Biol. - 2009. - V. 11. - P. 739-746.

165. Guenebeaud C., Goldschneider D., Castets M., Guix C., Chazot G., Delloye-Bourgeois C. et al. The dependence receptor UNC5H2/B triggers apoptosis via PP2A-mediated dephosphorylation of DAP kinase // Mol. Cell. - 2010. - V. 40. - P. 863-876.

166. Bialik S., Kimchi A. The death-associated protein kinases: structure, function, and beyond // Annu. Rev. Biochem. - 2006. - V. 75. - P. 189-210.

167. Youle R. J., Strasser A.. The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - V. 9(1). - P. 47-59.

168. Tait S. W., Green D. R. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - V. 11. - P. 621-632.

169. Brenner C., Grimm S. The permeability transition pore complex in cancer cell death // Oncogene. - 2006. - V. 25. - P. 4744^756.

170. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I., Srinivasula S. M., Ahmad M., Alnemri E.S. et al. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell. - 1997. - V. 91. - P. 479-489.

171. Zou H., Henzel W. J., Liu X., Lutschg A., Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3 // Cell. - 1997. - V. 90. - P. 405^13.

172. Joza N., Susin S. A., Daugas E., Stanford W. L., Cho S. K., Li C. Y. et al. Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell death // Nature. - 2001. - V. 410. - P. 549-554.

173. Susin S. A., Lorenzo H. K., Zamzami N., Marzo I., Snow B. E., Brothers G. M. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor // Nature. -

1999. - V. 397. - P. 441-446.

174. Li L.Y., Luo X., Wang X. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria // Nature - 2001. - V. 412. - P. 95-99.

175. Buttner S., Eisenberg T., Carmona-Gutierrez D., Ruli D., Knauer H., Ruckenstuhl C. et al. Endonuclease G regulates budding yeast life and death // Mol. Cell. - 2007. -

V. 25.-P. 233-246.

176. Chai J., Du C,. Wu J. W., Kyin S., Wang X., Shi Y. Structural and biochemical basis of apoptotic activation by Smac/DIABLO // Nature. - 2000. - V. 406. - P. 855862.

177. Yang Q. H., Church-Hajduk R., Ren J., Newton M. L., Du C. Omi/HtrA2 catalytic cleavage of inhibitor of apoptosis (IAP) irreversibly inactivates IAPs and facilitates caspase activity in apoptosis // Genes Dev - 2003. - V. 17. - P. 1487-1496.

178. Srinivasula S. M., Gupta S., Datta P., Zhang Z., Hegde R., Cheong N. et al. Inhibitor of apoptosis proteins are substrates for the mitochondrial serine protease Omi/HtrA2 // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 31469-31472.

179. Vande Walle L., Van Damme P., Lamkanfi M., Saelens X., Vandekerckhove J., Gevaert K. et al. Proteome-wide identification of HtrA2/Omi substrates // J. Proteome Res. - 2007.-V. 6.-P. 1006-1015.

180. Hegde R., Srinivasula S. M., Zhang Z., Wassell R., Mukattash R., Cilenti L. et al. Identification of Omi/HtrA2 as a mitochondrial apoptotic serine protease that disrupts inhibitor of apoptosis protein-caspase interaction // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - P. 432—438.

181. David K. K„ Sasaki M., Yu S. W., Dawson T. M., Dawson V. L. EndoG is dispensable in embryogenesis and apoptosis // Cell Death Differ. -2006. -V. 13. - P. 1147-1155.

182. Kroemer G., Galluzzi L., Vandenabeele P., Abrams J., Alnemri E. S., Baehrecke E. H. et al. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 // Cell Death Differ. - 2009. - V. 16. - P. 3-11.

183. Galluzzi L., Zamzami N., de La Motte Rouge T., Lemaire C., Brenner C., Kroemer G. Methods for the assessment of mitochondrial membrane permeabilization in apoptosis // Apoptosis. - 2007. - V. 12. - P. 803-813.

184. Cho Y. S., Challa S„ Moquin D., Genga R., Ray T. D., Guildford M. Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation // Cell. - 2009. - V. 137. - P. 1112-1123.

185. Degterev A., Huang Z., Boyce M., Li Y., Jagtap P., Mizushima N. et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury // Nat. Chem. Biol. - 2005.-V. 1.-P. 112-119.

186. He S., Wang L., Miao L., Wang T., Du F., Zhao L. et al. Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha // Cell. - 2009. - V. 137.-P. 1100-1111.

187. Zhang D. W., Shao J., Lin J., Zhang N., Lu B. J., Lin S. C. et al. RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis // Science. - 2009. - V. 325. - P. 332-336.

188. Hitomi J., Christofferson D. E., Ng A., Yao J., Degterev A., Xavier R. J. et al. Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway//Cell-2008.-V. 135.-P. 1311-1323.

189. Vandenabeele P., Galluzzi L., Vanden Berghe T., Kroemer G. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2010.-V. 11.-P. 700-714.

190. Zong W. X., Ditsworth D., Bauer D. E., Wang Z. Q., Thompson C. B. Alkylating DNA damage stimulates a regulated form of necrotic cell death // Genes Dev. - 2004. -V. 18.-P. 1272-1282.

191. Bano D., Young K. W., Guerin C. J., Lefeuvre R., Rothwell N. J., Naldini L. et al. Cleavage of the plasma membrane Na+/Ca2+ exchanger in excitotoxicity // Cell. - 2005. -V. 120.-P. 275-285.

192. Degterev A., Hitomi J., Germscheid M., Ch'en I. L., Korkina O., Teng X. et al. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins // Nat. Chem. Biol. - 2008.-V. 4.-P. 313-321.

193. Wang K., Li J., Degterev A., Hsu E., Yuan J., Yuan C. Structure-activity relationship analysis of a novel necroptosis inhibitor, Necrostatin-5 // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - P. 1455-1465.

194. Vakifahmetoglu H., Olsson M., Tamm C., Heidari N., Orrenius S., Zhivotovsky B. DNA damage induces two distinct modes of cell death in ovarian carcinomas // Cell Death Differ. - 2008. - V. 15. - P. 555-566.

195. Upton J. W., Kaiser W. J., Mocarski E. S. Virus inhibition of RIP3-dependent necrosis // Cell Host Microbe. - 2010. - V. 7. - P. 302-313.

196. Galluzzi L., Maiuri M. C., Vitale I., Zischka H., Castedo M., Zitvogel L. et al. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications // Cell Death Differ/ - 2007. - V. 14. - P. 1237-1243.

197. Kroemer G., Levine B. Autophagic cell death: the story of a misnomer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - V. 9. - P. 1004-1010.

198. Shimizu S., Kanaseki T., Mizushima N., Mizuta T., Arakawa-Kobayashi S., Thompson C. B. et al. Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes // Nat. Cell Biol. - 2004. - V. 6. - P. 1221-1228.

199. Fazi B., Bursch W., Fimia G. M., Nardacci R., Piacentini M., Di Sano F. et al. Fenretinide induces autophagic cell death in caspase-defective breast cancer cells // Autophagy. - 2008. - V. 4. - P. 435^41.

200. Grander D., Kharaziha P., Laane E., Pokrovskaja K., Panaretakis T. Autophagy as the main means of cytotoxicity by glucocorticoids in hematological malignancies // Autophagy. - 2009. - V. 5. - P. 1198-1200.

201. Laane E., Tamm K. P., Buentke E., Ito K., Kharaziha P., Oscarsson J. et al. Cell death induced by dexamethasone in lymphoid leukemia is mediated through initiation of autophagy // Cell Death Differ. - 2009. - V. 16 - P. 1018-1029.

202. Boya P., Gonzalez-Polo R. A., Casares N., Perfettini J. L., Dessen P., Larochette N. et al. Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis // Mol. Cell Biol. - 2005. - V. 25.-P. 1025-1040.

203. Fimia G. M., Stoykova A., Romagnoli A., Giunta L., Di Bartolomeo S., Nardacci R. et al. Ambra 1 regulates autophagy and development of the nervous system // Nature. -

2007. - V. 447. - P. 1121-1125.

204. Liang X. H., Jackson S., Seaman M., Brown K., Kempkes B., Hibshoosh H. et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1 // Nature. - 1999. -

V. 402. - P. 672-676.

205. Cho D. H., Jo Y. K., Hwang J. J., Lee Y. M., Roh S. A., Kim J. C. Caspase-mediated cleavage of ATG6/beclin-l links apoptosis to autophagy in HeLa cells // Cancer Lett. - 2009. - V. 274. - P. 95-100.

206. Yousefi S., Perozzo R., Schmid I., Ziemiecki A., Schaffner T., Scapozza L. et al. Calpain-mediated cleavage of Atg5 switches autophagy to apoptosis // Nat. Cell Biol. —

2006. - V.8.-P. 1124-1132.

207. Wirawan E., Vande Walle L., Kersse K., Cornelis S., Claerhout S., Vanoverberghe I. et al. Caspase-mediated cleavage of beclin-1 inactivates beclin-1-induced autophagy and enhances apoptosis by promoting the release of proapoptotic factors from mitochondria // Cell Death Dis. - 2010. - V. 1. - el 8.

208. Castedo M., Coquelle A., Vivet S., Vitale I., Kauffmann A., Dessen P. et al. Apoptosis regulation in tetraploid cancer cells // EMBO J. - 2006. - V. 25. - P. 25842595.

209. Vakifahmetoglu H., Olsson M., Tamm C., Heidari N., Orrenius S., Zhivotovsky B. DNA damage induces two distinct modes of cell death in ovarian carcinomas // Cell Death Differ. - 2008. - V. 15. - P. 555-566.

210. Castedo M., Perfettini J. L., Roumier T., Andreau K., Medema R., Kroemer G. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition // Oncogene. - 2004. - V. 23. -P. 2825-2837.

211. Vakifahmetoglu-Norberg H„ Zhivotovsky B. The unpredictable caspase-2: what can it do? // Trends Cell Biol. - 2010. - V. 20. - P. 150-159.

212. Sedic M., Poznic M., Gehrig P., Scott M., Schlapbach R., Hranjec M. et al. Differential antiproliferative mechanisms of novel derivative of benzimidazo[l,2-alpha]quinoline in colon cancer cells depending on their p53 status // Mol. Cancer Ther. -

2008.-V. 7.-P. 2121-2132.

213. Tomasini R., Tsuchihara K., Tsuda C., Lau S. K., Wilhelm M., Ruffini A. et al. TAp73 regulates the spindle assembly checkpoint by modulating BubRl activity // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2009. - V. 106. - P. 797-802.

214. Tomasini R., Tsuchihara K., Wilhelm M., Fujitani M., Rufini A., Cheung C. C. et al. TAp73 knockout shows genomic instability with infertility and tumor suppressor functions // Genes Dev. - 2008. - V. 22. - P. 2677-2691.

215. Frisch S. M., Francis H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis // J. Cell Biol. - 1994. - V. 124. - P. 619-626.

216. Reginato M. J., Mills K. R., Paulus J. K., Lynch D. K., Sgroi D. C., Debnath J. et al. Integrins and EGFR coordinately regulate the pro-apoptotic protein Bim to prevent anoikis // Nat. Cell Biol. - 2003. - V. 5 - P. 733-740.

217. Frisch S. M., Screaton R. A. Anoikis mechanisms // Curr. Opin. Cell Biol. -2001.-V. 13-P. 555-562.

218. Mailleux A. A., Overholtzer M., Schmelzle T., Bouillet P., Strasser A., Brugge J. S. BIM regulates apoptosis during mammary ductal morphogenesis, and its absence reveals alternative cell death mechanisms // Dev. Cell. - 2007. - V. 12. - P. 221-234.

219. Overholtzer M., Mailleux A. A., Mouneimne G., Normand G., Schnitt S. J., King R. W. et al. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasion // Cell. - 2007. - V. 131. - P. 966-979.

220. Mormone E., Matarrese P., Tinari A., Cannella M., Maglione V., Farrace M. G. et al. Genotype-dependent priming to self- and xeno-cannibalism in heterozygous and homozygous lymphoblasts from patients with Huntington's disease // J. Neurochem. -2006. - V. 98. - P. 1090-1099.

221. Lai Y., Lim D., Tan P. H., Leung T. K., Yip G. W., Bay B. H. Silencing the metallothionein-2A gene induces entosis in adherent MCF-7 breast cancer cells // Anat. Ree. (Hoboken). - 2010. - V. 293. - P. 1685-1691.

222. Fiorentini C., Falzano L., Fabbri A., Stringaro A., Logozzi M., Travaglione S. et al. Activation of rho GTPases by cytotoxic necrotizing factor 1 induces macropinocytosis and scavenging activity in epithelial cells // Mol. Biol. Cell. - 2001. -V. 12. - P. 20612073.

223. Ame J. C., Spenlehauer C., de Murcia G. The PARP superfamily // Bioessays 2004.-V. 26.-P. 882-893.

224. Jeggo P. A. DNA repair: PARP - another guardian angel? // Curr. Biol. - 1998. -V. 8.-P. 49-51.

225. Andrabi S. A., Kim N. S., Yu S. W., Wang H„ Koh D. W., Sasaki M. et al. Poly(ADP-ribose) (PAR) polymer is a death signal // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -

2006.-V. 103.-P. 18308-18313.

226. Yu S. W., Andrabi S. A., Wang H., Kim N. S„ Poirier G. G., Dawson T. M. et al. Apoptosis-inducing factor mediates poly(ADP-ribose) (PAR) polymer-induced cell death //Proc.Natl. Acad. Sci. USA. -2006. - V. 103.-P. 18314-18319.

227. Yu S. W., Wang H., Poitras M. F., Coombs C., Bowers W. J., Federoff H. J. et al. Mediation of poly(ADP-ribose) polymerase-1-dependent cell death by apoptosis-inducing factor // Science - 2002. - V. 297. - P. 259-263.

228. Wang Y., Kim N. S., Haince J. F., Kang H. C., David K. K., Andrabi S. A. et al. Poly(ADP-ribose) (PAR) binding to apoptosis-inducing factor is critical for PAR polymerase-1-dependent dell death (parthanatos) // Sci. Signal. - 2011. -V. 4 (20). - P. 1-40.

229. David K. K., Andrabi S. A., Dawson T. M., Dawson V. L. Parthanatos, a messenger of death // Front. Biosci. - 2009. - V. 14. - P. 1116-1128.

230. Akimoto K., Mizuno K., Osada S.-i., Hirai S.-i., Tanuma S.-i., Suzuky K., Ohno S. A new member of the third class in the protein kinase C family, PKC lambda, expressed dominantly in an undifferentiated mouse embryonal carcinoma cell line and also in many tissues and cells // The Journal of Biological Chemistry. - 1994. - V. 269. — P. 12677-12683.

231. Wise B.C., Glass D.B., Chou C-H.J. Phospholipid-sensitive calcium dependent protein kinase from heart. II. Substrate specificity and inhibition by various agents. // J. Biol. Chem. - 1982. - V. 257. - P. 8489-8495.

232. House C., Kemp B.E. Protein kinase C contains a pseudosubstrate prototope in its regulatory domain. // Science. - 1987. - V. 238. - P. 1726-1728.

233. • Soderling T.R. Protein kinases. Regulation by autoinhibitory domains. // J. Biol. Chem.- 1990.-V. 265.-P. 1823-1826.

234. Griner E. M., Kazanietz M. G. Protein kinase C and other diacylglycerol effectors in cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - V.7(4). - P. 281-294.

235. D'Costa A. M., Denning M. F. A caspase-resistant mutant of PKC-delta protects keratinocytes from UV-induced apoptosis // Cell Death Differ. - 2005. -V. 12(3). - P. 224-232.

236. DeVries-Seimon T. A., Ohm A. M., Humphries M. J., Reyland M. E. Induction of apoptosis is driven by nuclear retention of protein kinase C delta // J. Biol. Chem. -

2007. - V. 282(31). - P. 22307-22314.

237. Kurokawa M. and Kornbluth S. Caspases and Kinases in a Death Grip // Cell. -2009. -V. 138(5). - P. 838-854.

238. Craziani A., Gramaglia D., Zonca P.D., Comoglio P.M. Hepatocyte growth factor/scatter factor stimulates the Ras-guanine nucleotide exchanger // J.Biol.Chem. -1993. - V. 268. - P. 9165-9168.

239. Osada S., Nakashima S., Saji S., Nakamura T., Nozawa Y. Hepatocyte growth factor (HGF) mediates the sustained formation of 1,2-diacylglycerol via phosphatidylcholine-phospholipase C in cultured rat hepatocytes. // FEBS Lett. - 1992. -V. 297.-P. 271-274.

240. Weidner K.M., Behrens J., Vandekerckhove J., Birchmeier W. Scatter factor: molecular characteristics and effect on the invasiveness of epithelial cells // J. Cell. Biol. - 1990. -V. 111.-P. 2097-2108.

241. Tanimura S., Chatani Y., Hoshino R., Sato M., Watanabe S., Kataoka T., Nakamura T., Kohno M. Activation of the 41/43 kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway is required for hepatocyte growth factor-induced cell scattering // Oncogene. - 1998. - V. 17. - P. 57-65.

242. Herrera R. Modulation of hepatocyte growth factor-induced scattering of HT29 colon carcinoma cells. Involvement of the MAPK pathway // J. Cell Sci. - 1998/ - V. 111.-P. 1039-1049.

243. Jeffers M., Fiscella M., Webb C. P., Anver M., Koochekpour S., Vande Woude, G. F. The mutationally activated Met receptor mediates motility and metastasis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. - V. 95. - P. 14417-14422.

244. Khwaja A., Lehmann K., Marte B. M., Downward J. Phosphoinositide 3-kinase induces scattering and tubulogenesis in epithelial cells through a novel pathway // J. Biol.Chem.- 1998. - V. 273.-P. 18793-18801.

245. Potempa S., Ridley, A. J. Activation of both MAP kinase and phosphatidylinositide 3-kinase by Ras is required for hepatocyte growth factor/scatter factor-induced adherens junction disassembly // Mol. Biol. Cell. - 1998/ -V. 9. -P. 2185-2200.

246. Fan S., Wang J. A., Yuan R. Q., Rockwell S„ Andres J., Zlatapolskiy A. et al. Scatter factor protects epithelial and carcinoma cells against apoptosis induced by DNA-damaging agents // Oncogene. - 1998. - V. 17. - P. 131-141.

247. Yamamoto K., Morishita R., Hayashi S., Matsushita H., Nakagami H., Moriguchi A. et al. Contribution of Bcl-2, but not Bcl-xL and Bax, to antiapoptotic actions of hepatocyte growth factor in hypoxia-conditioned human endothelial cells // Hypertension - 2001. - V. 37. - P. 1341-1348.

248. Lefebvre J., Muharram G., Leroy C., Kherrouche Z., Montagne R., Ichim R., Tauszig-Delamasure S., Chotteau-Lelievre A., Brenner C., Mehlen. P., Tulasne D. Caspase-generated fragment of the Met receptor favors apoptosis via the intrinsic pathway independently of its tyrosine kinase activity // Cell Death and Disease. - 2013. -V. 4.-P. 871-885.

249. Klinghofer R.A., Sachsenmaier C., Cooper J.A. and Soriano P. Src family kinases are required for integrin but not PDGFR signal transduction // EMBO J., - 1999. - V. 18. -P. 2459-2471.

250. Tailor S. J., Shalloway D. Src and the control of cell division // BioEssays. -1996.-V. 18.-P. 9-11.

251. Weng Z„ Thomas S. M., Rickles R. J., Taylor J. A., Brauer A. W., Seidel-Dugan C., Michael W. M., Dreyfuss G., Brugge J. S. Identification of Src, Fyn, and Lyn SH3-binding proteins: implications for a function of SH3 domains // Molecular and Cellular Biology. - 1994. - V. 14. - P. 4509-4521.

252. Pathan N. I., Ashendel C. L., Geahlen R. L., Harrison M. L. Activation of T cell Raf-1 at mitosis requires the protein-tyrosine kinase Lck // J. Biol. Chem. - 1996. -V. 271.-P. 30315-30317.

253. Basu A., Cline J. S. Oncogenic transformation alters cisplatin-induced apoptosis in rat embryo fibroblasts // Int. J. Cancer. - 1995. - V. 63. - P. 597-603.

254. Tanno S., Mitsuuchi Y., Altomare D. A., Xiao G. H., Testa J. R. AKT activation up-regulates insulin-like growth factor I receptor expression and promotes invasiveness of human pancreatic cancer cells // Cancer Res. - 2001. - V. 61(2). - P. 589-593.

255. Ciampolillo A., De Tullio C., Giorgino F. The IGF-I/IGF-I receptor pathway: Implications in the Pathophysiology of Thyroid Cancer // Curr. Med. Chem. - 2005. - V. 12(24).-P. 2881-2891.

256. Wang Z., et al. Pim-1: a serine/threonine kinase with a role in cell survival, proliferation, differentiation and tumorigenesis //J. Vet. Sci. -2001. -V. 2. - P. 167179.

257. Bachmann M., Moroy T. The serine/threonine kinase Pim-1 //Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - V. 37. - P. 726-730.

258. Dhanasekaran S. M., et al. Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer //Nature. - 2001. -V. 412. - P. 822-826.

259. Amson R., et al. The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1989. -V. 86.-P. 8857-8861.

260. Saris C. J., Domen J., Berns A. The pim-1 oncogene encodes two related protein-serine/threonine kinases by alternative initiation at AUG and CUG // EMBO J. - 1991. — V. 10.-P. 655-664.

261. Xie Y., et al. The 44 kDa Pim-1 kinase directly interacts with tyrosine kinase Etk/BMX and protects human prostate cancer cells from apoptosis induced by chemotherapeutic drugs // Oncogene. - 2006. - V. 25. - P. 70-78.

262. Moroy T., Grzeschiczek A., Petzold S., Hartmann K. U. Expression of a Pim-1 transgene accelerates lymphoproliferation and inhibits apoptosis in lpr/lpr mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1993. - V. 90. - P. 10734-10738.

263. Cibull T. L., et al. Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma // J. Clin. Pathol. - 2006. - V. 59. - P. 285-288.

264. Valdman A., Fang X., Pang S.T., Ekman P., Egevad L. Pim-1 expression in prostatic intraepithelial neoplasia and human prostate cancer // Prostate. - 2004. - V. 60. -P. 367-371.

265. Chiang W. F., et al. Up-regulation of a serine-threonine kinase proto-oncogene Pim-1 in oral squamous cell carcinoma // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2006. - V. 35. --P. 740-745.

266. Alizadeh A. A., et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling // Nature. - 2000. - V. 403. - P. 503-511.

267. Mizuki M., et al. Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations // Blood. - 2003. -V. 101. - P. 3164-3173.

268. Nieborowska-Skorska M., Hoser G., Kossev P., Wasik M. A., Skorski T. Complementary functions of the antiapoptotic protein A1 and serine/threonine kinase pim-1 in the BCR/ABL-mediated leukemogenesis // Blood. - 2002. - V. 99. - P. 45314539.

269. Peltola K. J., et al. Pim-1 kinase inhibits STAT5-dependent transcription via its interactions with SOCS1 and SOCS3 // Blood. - 2004. - V. 103. - P. 3744-3750.

270. Krishnan N., Pan H., Buckley D. J., Buckley A. Prolactin-regulated pim-1 transcription: identification of critical promoter elements and Akt signaling // Endocrine. - 2003.-V.20.-P. 123-130.

271. Krumenacker J. S., Narang V. S., Buckley D. J., Buckley A. R. Prolactin signaling to pim-1 expression: a role for phosphatidylinositol 3-kinase // J. Neuroimmunol. -

2001.-V. 113.-P. 249-259.

272. Mizuno K., et al. Regulation of Pim-1 by Hsp90 //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2001. - V. 281. - P. 663-669.

273. Shay K. P., Wang Z., Xing P. X., McKenzie I. F., Magnuson N. S. Pim-1 kinase stability is regulated by heat shock proteins and the ubiquitin-proteasome pathway // Mol. Cancer Res. - 2005.-V. 3.-P. 170-181.

274. Wang Z., et al. Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFl by Pim-1 kinase // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - V. 1593. - P. 45-55.

275. Zhang Y., Wang Z., Magnuson N. S. Pim-1 kinase-dependent phosphorylation of p21Cipl/WAFl regulates its stability and cellular localization in H1299 cells //Mol. Cancer Res. - 2007. - V. 5. - P. 909-922.

276. Wang Z., et al. Pim-1 negatively regulates the activity of PTP-U2S phosphatase and influences terminal differentiation and apoptosis of monoblastoid leukemia cells // Arch. Biochem. Biophys. - 2001. - V. 390. - P. 9-18.

277. Bhattacharya N.. Wang Z., Davitt C., McKenzie I. F., Xing P. X., Magnuson N. S. Pim-1 associates with protein complexes necessary for mitosis // Chromosoma. - 2002. -V.lll.-P. 80-95.

278. Bachmann M., Hennemann H., Xing P. X., Hoffmann I., Moroy T. The oncogenic serine/threonine kinase Pim-1 phosphorylates and inhibits the activity of Cdc25C-associated kinase 1 (C-TAK1): a novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279. - P. 48319^8328.

279. Bachmann M., et al. The oncogenic serine/threonine kinase Pim-1 directly phosphorylates and activates the G2/M specific phosphatase Cdc25C // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2006. - V. 38. - P. 430-443.

280. Shirogane Т., et al. Synergistic roles for Pim-1 and c-Myc in STAT3-mediated cell cycle progression and antiapoptosis // Immunity. - 1999. - V. 11. - P. 709-719.

281. Pircher T. J., Zhao S., Geiger J. N., Joneja В., Wojchowski D. M. Pim-1 kinase protects hematopoietic FDC cells from genotoxin-induced death // Oncogene. - 2000. -V. 19.-P. 3684-3692.

282. Yan В., et al. The PIM-2 kinase phosphorylates BAD on serine 112 and reverses BAD-induced cell death // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - P. 45358^5367.

283. Aho T. L., et al. Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Serll2 gatekeeper site //FEBS Lett. - 2004. - V. 571.-P. 43-49.

284. Стоилова Т. Б., Дуцева Е. А., Пашковская А. А., Сычев С. В., Ковальчук С. И., Собко А. А., Егорова Н. С., Котова Е. А., Антоненко Ю. Н., Суровой А. Ю., Иванов В. Т. Различные типы ионных каналов, индуцированные в липидных мембранах производными грамицидина А, несущими на С-конце катионную последовательность // Биоорганическая химия. - 2007. - Т.ЗЗ. - № 5. - стр. 511519.

285. Stouten P. F. W., Frommel C., Nakamura H., C. Sander. An Effective Solvation Term Based on Atomic Occupancies for Use in Protein Simulations // Mol. Simul. -

1993.-V. 10.-P. 97-120.

286. Plyavnik N. V., Kramareva Т. V., Serebrennikova G. A. Synthesis of cationic alkyl glycerolipids with heterocyclic nitrogen-containing bases as polar domains // Rus. J. Bioorg. Chem. - 2011. - V. 37. - № 4. - P. 492-498.

287. Романова С. Г., Штиль А. А., Серебренникова Г. А. Синтез новых бесфосфорных аналогов эдельфозина и их цитотоксичность // Биоорган. Химия. -2008. - Т. 34. - №6. - С. 827-830.