ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ РАННИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Полякова Марина Александровна

• Полякова Марина Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Полякова Марина Александровна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Патогенез диабетической оптической нейропатии

1.2 Значение метаболических факторов в патогенезе диабетической оптической нейропатии

1.3 Роль иммунных нарушений в патогенезе диабетической оптической нейропатии

1.4 Функциональное состояние эндотелия и его роль в развитии диабетической оптической нейропатии

1.5 Физиологическая и патофизиологическая роль оксида азота в патогенезе диабетической оптической нейропатии

1.6 Нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophicfactor - BDNF)

1.7 Методы исследования ДЗН, диагностика и лечение диабетической оптической нейропатии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объем исследований и общая характеристика клинического материала

2.2 Диагностические методы исследования

2.2.1 Методы офтальмологических исследований

2.2.2 Методы лабораторных исследований

ГЛАВА 3. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

3.1 Состояние диска зрительного нерва по результатам

цифрового анализа и исследование факторов, участвующих в

развитии патологических нарушений при диабетической

оптической нейропатии

3.2 Состояние диска зрительного нерва по данным оптической когерентной томографии у пациентов с развитой стадией диабетической оптической нейропатии и уровень содержания нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в сыворотке крови и слезной жидкости

ГЛАВА 4. ДИАГНОСТИКА РАННИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ И ПРОГНОЗ ЕЕ ТЕЧЕНИЯ

ГЛАВА 5. ПРОФИЛАКТИКА РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ

5.1 Клинико-патогенетические особенности применения различных видов терапии у больных с ДОН

5.1.1 Применение церебролизина у больных с ДОН

5.1.2 Применение Тиоктацида у пациентов с ранними стадиями

ДОН

5.2 Дифференцированный подход к патогенетическому лечению ДОН

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ BDNF - нейротрофический фактор головного мозга CNTF - цилиарный (глиальный) нейротрофический фактор VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста NO - оксид азота NOS - NO - синтаза nNOS - нейрональная NO - синтаза eNOS - эндотелиальная NO - синтаза iNOS - индуцибельная NO - синтаза НвА1с - гликозилированный гемоглобин

VCAM-1 - поверхностная молекула адгезии сосудистого эндотелия

ГКС - ганглиозные клетки сетчатки

ДЗН - диск зрительного нерва

ДОН - диабетическая оптическая нейропатия

ДР- диабетическая ретинопатия

ОКТ- оптическая когерентная томография

ПДР - пролиферативная диабетическая ретинопатия

ПОЛ - перикисное окисление липидов

СД - сахарный диабет

СЖ - слезная жидкость

СК - сыворотка крови

СКО - среднее квадратичное отклонение

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

СТ - стекловидное тело

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦНС - центральная нервная система ЭРГ - электроретинограмма

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

По данным Международной диабетической федерации в 2014 году количество пациентов с сахарным диабетом (СД) в мире составило 387 млн. и, согласно прогнозу, их количество к 2035 г. увеличится на 205 млн. (IDF Diabetes Atlas, 6th Edition revision 2014). В Российской Федерации, как и во всех странах мира, отмечаются высокие темпы роста заболеваемости СД. По данным Государственного регистра в Российской Федерации в 2015 году насчитывается около 4 млн. больных СД. Результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ

Эндокринологическим научным центром МЗ РФ в период с 2002 по 2010г., показали, что истинная численность больных СД в России приблизительно в 3-4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9 - 10 млн. человек, что составляет около 7% населения.

Диабетическая оптическая нейропатия (ДОН) относится к значительно менее изученным, но не менее серьезным проявлениям СД, чем диабетическая ретинопатия (ДР) (Жабоедов Г.Д., 2002). Частота поражения зрительного нерва при СД, по данным различных авторов, составляет от 7 до 30% (Недзвецкая О.В., 2001) развивается ДОН, в ряде случаев, еще до появления изменений на глазном дне (Жабоедов Г. Д., 2002).

Для оценки состояния диска зрительного нерва (ДЗН) на сегодняшний день существует целый ряд методов исследования (конфокальная лазерная сканирующая офтальмоскопия, оптическая когерентная томография (ОКТ) и др.), которые, однако, не позволяют диагностировать ранние стадии ДОН и сделать существенный вклад в понимание процессов их развития. Колориметрический метод исследования ДЗН (Иойлева Е.Э., 2002) основан на использовании только одной цветовой модели (RGB) и не является настолько чувствительным, чтобы оценить минимальные изменения ДЗН в процессе развития ДОН, так как существует вероятность цветового искажения при получении изображения и дальнейшей цветопередаче.

При проведении любого из методов визуализации, несмотря на их информативность, все равно присутствует определенная доля субъективизма. Возрастает диагностическая и прогностическая ценность этих методов при их выполнении в комплексе с методами, которые обеспечивают подтверждение фундаментальных основ формирования визуализации. Несмотря на то, что патогенетические аспекты концепции развития ДОН на сегодняшний день достаточно изучены, проведение дальнейших исследований в этой области с формированием на их основе информативных диагностических методов по-прежнему актуально.

Исследования последних лет убедительно показали важную роль дисфункции эндотелия в развитии ДР (Suetsugu M. et al., 2007; Malecki M.T. et al., 2008), данные же о наличии или отсутствии особенностей ее формирования при развивающейся у данной категории пациентов ДОН отсутствуют. Известно, что увеличение экспрессии адгезивных молекул (sVCAM) происходит при участии, в основном, ИЛ-1Р; проведение дальнейших исследований, в связи с этим, целесообразно с изучением этого комплекса факторов.

Безусловный интерес в процессе развития ДОН представляет роль NO, для диагностики и определения тактики лечебно-профилактических мероприятий важно знать какие свойства (компенсаторные или повреждающие) он проявляет.

Исследования последних лет все больше направлены на изучение роли нейротрофических факторов в развитии патологии зрительного нерва. Установлено, что нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) выполняет функции мощного нейропротектора (Paskowitz Daniel M. et al., 2004; Курышева Н.И. и др., 2006). Его роль в развитии ДОН для определения в дальнейшем диагностического значения и оптимальных методов нейропротекции представляет безусловный интерес.

В связи с вышеизложенным сформулирована цель работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ РАННИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ»

Цель работы

На основании изучения патогенетических механизмов развития диабетической оптической нейропатии разработать методы диагностики ранних стадий и прогнозирования ее течения.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. На основании проведения цифрового анализа выявить особенности изменений колориметрической картины ДЗН в процессе развития ДОН, определить морфометрические параметры ДЗН и сосудов первого порядка у пациентов с ДОН.

2. Изучить особенности патогенетических механизмов формирования ДОН на основании проведения цифрового анализа состояния ДЗН, данных оптической когерентной томографии, исследования эндотелиальных факторов, ИЛ-1Р и BDNF; определить фундаментальные основы изменений колориметрической картины ДЗН при ДОН.

3. Выявить информативные диагностические критерии и разработать на их основе метод диагностики ранних стадий ДОН, определить значимость BDNF в прогнозировании характера течения ДОН и оценить эффективность комплекса прогностических критериев.

4. Изучить эффективность применения церебролизина и тиоктацида у пациентов с ранними стадиями ДОН.

Научная новизна работы

1. Впервые выявлено, что при ДОН максимальный диаметр ДЗН, диаметр артериол и венул меньше, чем в контроле и соответствующих стадиях ДР без ДОН (р<0,05); между параметрами существует высокая корреляционная зависимость (г = 0,8; 0,76; р<0,05).

2. В результате цифрового анализа ДЗН впервые выявлены закономерности формирования колориметрической картины в процессе развития ДОН: в начальной и развитой стадиях формируются изменения прогрессирующего характера по «гиперемическому типу» (увеличение минимума красной

составляющей, снижение максимума и минимума составляющих зеленого и синего цветов, снижение размаха вариации и среднего квадратичного отклонения по всем составляющим) с увеличением насыщенности и уменьшением яркости цвета; в развитой стадии колориметрическая картина отличается неравномерностью, о чем свидетельствует увеличение размаха вариации и среднего квадратичного отклонения по составляющей синего цвета, цветовому тону, насыщенности и яркости; в выраженной стадии развиваются изменения по «ишемическому типу».

3. На основании проведения сравнительного анализа результатов комплексного обследования пациентов впервые установлено, что уровень ИЛ-1Р в начальной стадии ДОН выше, чем в группе пациентов с диабетической ретинопатией, развиваются выраженные нарушения эндотелиального баланса (способность эндотелия к экспрессии бУСАМ и N0) (р<0,05), в развитой и выраженной стадиях ДОН - при отсутствии различий по уровню содержания бУСАМ и ИЛ-1Р прогрессивно снижается уровень содержания в крови N0, оставаясь при этом выше, чем при соответствующих стадиях диабетической ретинопатии без ДОН и прогрессивно снижается уровень содержания ВБОТ в сыворотке крови (СК) в 2 и 2,8 раза, в слезной жидкости (СЖ) - в 3,9 и 5 раз, соответственно.

4. Впервые определена роль нейрональной изоформы МЭ-синтазы (пМЭЗ) в процессе развития ДОН на основании установленной корреляционной зависимости между прогрессивно снижающимися показателями N02 и ВБОТ (г=0,66; 0,75 р<0,05) в развитой и выраженной стадиях ДОН при отсутствии различий по уровню содержания бУСДМ и ИЛ-1р.

5. На основании наличия в начальной стадии ДОН корреляционной зависимости между показателями колориметрической картины ДЗН и уровнем содержания N0 в крови установлено, что ее изменения («гиперемический тип») обусловлены процессом вазодилатации, связанным с высоким уровнем N0.

6. На основании наличия выраженной корреляционной зависимости между уровнем содержания нейротрофического фактора BDNF в сыворотке крови и показателем отека ДЗН (г = - 0,63, р=0,0013) в развитой стадии впервые определена роль этого фактора в формировании отека ДЗН при ДОН.

Практическая значимость работы

1. Разработан метод цифрового анализа ДЗН, основанный на использовании совокупности колориметрических и морфометрических критериев, представленных в таблицах №1 и №2, который позволяет выявить у пациентов с СД наличие ранних стадий ДОН, начиная с субклинической.

2. Разработан диагностический комплекс с использованием морфометрических признаков (В артериолЮ ДЗН и В венул/В ДЗН для субклинической стадии ДР- < 0,076 и <0,14, соответственно, для манифестной стадии ДР - <0,05 и <0,18, соответственно), ВР№ - критерия в СК и СЖ (для субклинической стадии ДОН - <55 нг/мл и 45 нг/мл, соответственно, для начальной ДОН - <45 нг/мл и 30 нг/мл и для развитой -<32 нг/мл и 20 нг/мл), эндотелиальных факторов (для субклинической ДР: ¿УСАМ >1785 нг/мл; N0 - в субклинической и начальной ДОН >18,2 ммоль/л, в развитой ДОН>16,9 ммоль/л; для манифестной стадии ДР: ¿УСАМ >1873нг/мл; N0- в субклинической и начальной ДОН >15,9 ммоль/л, в развитой ДОН >12,6 ммоль/л ) и ИЛ-1в (для субклинической ДР - 150 пкг/мл в СК и 204 пкг/мл в СЖ, для манифестной ДР 164 пкг/мл в СК и 210 пкг/мл в СЖ), который позволяет прогнозировать характер течения ДОН с вероятностью 93,7%.

3. Установлена эффективность применения при ранних стадиях ДОН тиоктацида за счет повышения уровня экспрессии BDNF на системном (СК) и локальном уровнях (СЖ), восстановления нарушенных процессов эндотелий-зависимой релаксации и церебролизина за счет снижения уровня ИЛ-1Р на системном и локальном уровнях, стимуляции экспрессии BDNF и нормализации нарушенных процессов эндотелийзависимой релаксации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Особенности колориметрической картины ДЗН в процессе развития ДОН -в начальной и развитой стадиях формируются изменения прогрессирующего характера по «гиперемическому типу» с увеличением насыщенности и уменьшением яркости цвета; в развитой стадии появляются признаки неравномерности колориметрической картины (увеличение размаха вариации и СКО по составляющей синего цвета, цветовому тону, насыщенности и яркости) и в выраженной стадии развиваются изменения по «ишемическому типу».

2. Патогенетические особенности формирования ДОН: наличие анатомической предрасположенности (В артериолЮ ДЗН и В венул/В ДЗН меньше, чем в контроле и при ДР); более выраженная, чем при ДР эндотелиальная дисфункция (способность эндотелия к экспрессии бУСЛМ и N0), обусловленная повышением ИЛ-1Р на системном и локальном уровнях; наличие прогрессирующего снижения N0 в развитой и выраженной стадиях ДОН при сохраняющемся более высоком уровне его содержания, чем при ДР без ДОН и отсутствии достоверных изменений по уровню содержания бУСЛМ и ИЛ-1Р; наличие достоверного снижения уровня ВБОТ на системном и локальном уровнях и выраженной корреляционной зависимости между уровнем содержания ВБОТ в СК и показателем отека ДЗН.

3. Метод цифрового анализа ДЗН с использованием совокупности колориметрических и морфометрических признаков позволяет выявить наличие ранних стадий ДОН, начиная с субклинической; диагностический комплекс с использованием морфометрических признаков, ИЛ-1Р, эндотелиальных факторов (бУСЛМ и N0) и ВБОТ - критерия, который позволяет прогнозировать характер течения ДОН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII научно-практической конференции «Актуальные вопросы

нейроофтальмологии» EUN0S-2005 (Москва 2005), XXVII и XXIX Итоговых научных конференциях молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва 2005, 2007), ARVO Annual Meeting (Florida 2011), клинических конференциях ФГАУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова (Москва 2012), «Федоровские чтения» (Москва 2012), III Международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург 2012).

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ (в том числе - 3 в ведущих научных журналах, рецензируемых ВАК РФ), приоритетность исследований подтверждена патентом РФ на изобретение № 2343823

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 9 рисунков, 24 таблицы. Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 248 источников, из них 76 отечественных и 172 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патогенез диабетической оптической нейропатии

Благодаря единству интегративных систем организма дизрегуляция каждой системы может возникать не только вследствие ее прямого повреждения патогенным агентом, а в результате дизрегуляционного влияния со стороны других измененных интегративных систем. Это делает необходимым проведение комплексного обследования состояния различных систем и комплексной патогенетической терапии, направленной на нормализацию вовлеченных в патологический процесс систем, а также на связанные между собой звенья образовавшейся патологической системы (Крыжановский Г.Н., 2002).

При СД патологическая система формируется в результате взаимного дизрегуляционного влияния друг на друга целого ряда систем - эндокринной, иммунной, сосудистой, нервной и т.д. К взаимосвязанным процессам в диабетической интегративной системе относятся нейро - и ангиопатия, микроангиопатия является причиной развития нейропатии, которая в свою очередь усугубляет процесс ангиопатии. Одному из них, однако, всегда принадлежит ведущая роль и зависит это от множества патологических факторов других систем.

В связи с этим безусловный интерес при СД представляет изучение патогенетических механизмов формирования патологической системы ангиоретинопатия - оптическая нейропатия и факторов, обуславливающих характер течения диабетической офтальмопатологии с вовлечением в процесс зрительного нерва. Это позволит разработать новые эффективные диагностические и лечебно-профилактические методы для пациентов с ранними стадиями ДОН.

Под ДОН понимают все те нарушения в слоях сетчатки, в которых расположены ганглиозные клетки, а также их аксоны, составляющие зрительный нерв, которые приводят к специфическим функциональным повреждениям у пациентов с СД (Жабоедов Г.Д., 2002).

При всем многообразии классификаций ДР изменения в зрительном нерве практически остаются за пределами внимания исследователей. Хотя Klein R. еще в 1986 году предложил внести ДОН в классификацию ДР.

В патогенезе ДОН имеет место первичное поражение вследствие гипергликемии с последующими метаболическими изменениями и вторичное - из-за развивающейся микроангиопатии в сосудах, питающих зрительный нерв. Возникают нарушения метаболизма нейронов, аксонального транспорта и синтеза нейротропных факторов, появляются дефекты ламеллярной структуры миелина с развитием сегментарной демиелинизации, что приводит к функциональным, а затем и органическим изменениям. (Жабоедов Г.Д., 2002). В патогенезе ДОН принимают участие те же патогенетические механизмы, которые лежат в основе развития диабетической нейропатии (Дедов И.И., 1998).

Однако следует помнить, что при СД могут развиваться различные формы нейропатий (центральные - энцефалопатия, миелопатия, периферическая диффузная, диффузная автономная - кардиоваскулярная, гастро-интестинальная, урогентиальная и т.д.) с различной степенью выраженности и сосудистые изменения могут превалировать в различных органах с различной степенью выраженности. Так, например, Krolewski A. S. с соавторами установили наличие корреляционной зависимости между ДР и автономной нейропатией, у пациентов с кардиальной автономной нейропатией была выявлена пролиферативная стадия ДР.

В связи с этим, для понимания механизмов формирования ДОН необходимо иметь представление об общих патогенетических механизмах развития диабетической нейро- и ангиопатии (на этом основании данные приводятся в обзоре литературы).

1.2. Значение метаболических факторов в патогенезе диабетической

нейроретинопатии

Ведущая роль в развитии ДОН принадлежит метаболическим нарушениям.

Роль нарушений углеводного обмена.

Существенное значение в развитии и прогрессировании диабетической ангиопатии и нейропатии играет гипергликемия, повреждающее действие которой связано с активацией неферментативного гликозилирования белков и других содержащих аминогруппы соединений, полиолового пути метаболизма глюкозы и прямой глюкозотоксичностью.

Полиоловый путь обмена глюкозы - это превращение глюкозы с участием фермента альдозоредуктазы в сорбитол и сорбитола во фруктозу при участии сорбитолдегидрогеназы (Балаболкин М.И., 1994; Кендыш И.Н., 1989). Метаболизм глюкозы по полиоловому пути происходит преимущественно в тех органах и тканях, которые не требуют присутствия инсулина для проникновения глюкозы в клетки. Прежде всего, к таким тканям относятся нервные волокна и эндотелий сосудов. Иммуногистохимически в перицитах сосудов сетчатки у больных СД и ДР было обнаружено наличие альдозоредуктазы, что позволило исследователям предполагать о наличии альдозоредуктазного механизма развития ретинопатии (Балаболкин М.И., 2000; Dvornik D., 1992; Frank R.N., 1994; Kador P.P.,1988). Накопление сорбитола и фруктозы в клетках сосудистого эндотелия приводит к внутриклеточному повышению осмотического давления, отеку эндотелия, нарушению глико- и фосфолипидного состава клеточных мембран, приводящих к структурно-функциональным изменениям в эндотелиальных клетках, изменению адгезивных свойств эндотелиоцитов, что усугубляет нарушение микроциркуляции, патологические изменения сосудистой стенки и способствует развитию диабетической микроангиопатии (Кондратьев Я.Ю., 1998; Cohen M. P., 1998; Божанская В.В. и др., 1999; Dvornik D., 1992; Frank R.N., 1994). Кроме того,

активация полиолового пути обмена вызывает целый ряд отрицательных метаболических эффектов. Превращение глутатиона из восстановителя в окисленную форму сочетается с истощением эндогенного антиоксиданта -таурина и аутоокислением глюкозы, что способствует развитию окислительного стресса. Активное расщепление АТФ в клетках усугубляет энергетический дефицит (Галенок В. А. и др., 1987).

При изучении диабетических нейропатий было установлено, что даже незначительное увеличение сорбитола и фруктозы в нервной ткани приводит к нарастанию гипоксии и активации процессов гликозилирования развивается демиелинизация или аксонопатия (Котов С.В. и др., 2000).

Предполагается, что следствием повышенной активности сорбитолового пути является нарушение метаболизма миоинозитола. Миоинозитол служит субстратом для синтеза мембранного фосфоинозитола -эндогенного регулятора микросомальной Na/K-АТФазы. Истощение запасов миоинозитола с последующим уменьшением синтеза фосфоинозитола (компонента мембран нервных клеток) и активности Na/K-АТФазы, приводит к задержке Na и жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению энергетического обмена и, в конечном итоге к демиелинизации и нарушению проведения нервного импульса (Балаболкин М.И., 2000).

Неферментативное гликозилирование белков - это реакция между глюкозой и лизиновыми остатками циркулирующих или структурных белков, не требующая присутствия специфических ферментов (Кендыш И.Н., 1985; Сега:^ A. et al., 1986). Эти соединения накапливаются на длительно живущих белках (коллагене, фибронектине, ламинине), ответственных за многие функциональные свойства базальной мембраны (Вербовая Н.И. и др. 1997; Кондратьев Я.Ю., 1998; Mehl Т.О., 1983). Гипергликемия вызывает повышение выработки ферментов, участвующих в синтезе коллагена (Cagliero E., 1991), в частности, стимулирует синтез в эндотелиальных клетках коллагена IV и фибронектина. При этом коллаген становится менее растворимым, более гидрофобным, менее чувствительным к действию

протеолитических ферментов и как следствие этого более ригидным, что не может не сказываться на свойствах базальной мембраны. Гликозилированный коллаген сосудистой стенки связывает в 3 раза больше липопротеидов низкой плотности, чем коллаген у здоровых, что способствует активации процессов перикисного окисления липидов (ПОЛ) в стенке сосудов, адгезии и агрегации клеточных элементов крови (Вербовая Н.И. и др. 1997; Гаджиев Р.В., 1985; Никифоров О.Н., 1997; Lyous T.J., 1985). Повышается содержание ламинина, высокомолекулярного гликопротеида, имеющего гидрофильные свойства и способствующего адгезивной функции эндотелиоцитов. Электростатические свойства мембран при гликозилировании меняются, что приводит к значительному нарушению их функционирования и повышению сосудистой проницаемости. Сопряженное с неферментативным гликозилированием аутоокисление или перикисное окисление глюкозы, а также липидов и белков, сопровождается повышением уровня крайне реакционноспособных свободных радикалов -активных форм кислорода, супероксид-аниона, гидроксила. Провоцировать их образование могут как недоокисленные продукты гликозилирования так и конечные продукты гликолиза (Винецкая М.И. и др., 1997; 2000; Владимиров Ю.А. и др., 1972; 1991; Никифоров О.Н., 1997; Tesfamariam В. et al., 1991; Cagliero E., 1991; Tooke J.E.,1995; Paston L.,1995; Rattan V., 1997).

Реакциям неэнзиматического гликозилирования подвергаются и белки цитоскелета нейронов, миелин и ряд других клеточных структур, что ведет к демиелинизации, эндоневральной гипоксии, нарушению регенерации нейронов, нарушению аксонального транспорта и, наконец, аксональной атрофии структурному повреждению нейронов и замедлению проведения нервного импульса (Дедов И. И., Балаболкин И. И., 2006) Глюкозотоксичность связана с активацией фермента протеинкиназы С. Этот фермент в норме регулирует сосудистую проницаемость, процессы пролиферации клеток, синтез вещества базальной мембраны сосудов, активность тканевых факторов роста (King G. Et al., 1997). В условиях

гипергликемии при СД происходит выраженная активация протеинкиназы С и, следовательно, активация всех контролируемых этим ферментом процессов: повышается проницаемость сосудистой стенки, нарушается гемодинамика, за счет уменьшения образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах (Sowers J.R., 1999; Tesfamariam В. et al., 1991; Paston L.,1995). По наблюдениям ряда авторов (Балаболкин М.И. 2005) даже строгая компенсация углеводного обмена не задерживает прогрессирование ретинопатии и не предупреждает ее появление.

В последние годы при исследовании диабетических осложнений глаз серьезное внимание стали уделять биохимическим исследованиям слезной жидкости (СЖ) и в том числе глюкозы. По мнению ряда авторов, концентрация глюкозы в СЖ косвенно характеризует состояние углеводного обмена в тканях органа зрения. По результатам исследований Van Haeringen N.J. c соавт. (1977) и Сомова Е.Е. с соавт. (1994) концентрация глюкозы при нормогликемии находится в сильной положительной корреляционной зависимости от стадии ДР. Степанова И.С. (1988) в своей работе выявила, что содержание глюкозы в СЖ у больных с ДР выше, чем в группе больных СД без ДР. Участие глюкозы в метаболизме тканей глаза подтверждает работа Терехиной Н.А. (2001), в которой установлено, что концентрация глюкозы в стекловидном теле умерших от гипергликемической комы больных составляет 17 ммоль/л и больше. Увеличение содержания глюкозы в стекловидном теле у больных с витреальной деструкцией на фоне СД выявила в своей работе Махачева З.А. (1995). При исследовании внутриклеточного содержания глюкозы в сетчатке и тканях головного мозга у диабетических крыс было выявлено, что уровень концентрации глюкозы в сетчатке значительно выше, чем в ткани мозга, что, по мнению авторов, определяется разными биохимическими и гистопатологическими свойствами тканей и процессами, в них развивающимися (Tang J., 2000).

Роль нарушений белкового обмена.

Гликолизированный гемоглобин А1с (НвА1с) относится к минорной фракции НвА и представляет собой продукт необратимого соединения с молекулой глюкозы (Диккер В.Е. и др., 1986; Галенок В.А. и др., 1987; Вербовая Н.И. и др., 1997). Значительная роль гликозилированного гемоглобина в формировании и прогрессировании диабетических микроангиопатий заключается в его способности прочно связывать молекулу кислорода и тем самым существенно снижать его способность отдавать кислород клеткам (Диккер В.Е. и др., 1986; Галенок В.А. и др., 1987). Этот факт играет значительную роль в формировании ретинальной тканевой гипоксии (Нестеров А.П., 1994; 1997). Кроме того, как отмечает Сегаш1 А. с соавт. (1985), при СД происходит также гликозилирование коллагена 1У типа, который входит в структуру коллагена стенки микрососудов. Последний приобретает патологическую способность связывать в 3 раза больше липопротеидов низкой плотности, чем в норме (Сегаш1 А ., 1985). Это, в свою очередь, способствует активации процессов ПОЛ в сосудистой стенке, внутрисосудистой адгезии и агрегации клеточных элементов крови. При повышении НЬА1с только на 1 % по сравнению с нормальными показателями риск ДР возрастает вдвое (Дедов И.И. и др., 2001). Бой Б.К. с соавт. (1984) выявили наличие корреляции высокой степени между уровнем НвА1с с ранними диабетическими изменениями в сетчатке. Ые С.Н. с соавт. (1984) и Мао К. с соавт. (1989), заключают, что невысокий уровень НвА1с замедляет формирование ДР.

Роль нарушений липидного обмена

Еще одним из метаболических факторов развития ДР является нарушение липидного обмена, основными проявлениями которого являются: гиперлипидемия, активация процессов перикисного окисления липидов (ПОЛ), взаимодействие липопротеидов с тромбоцитами и с сосудистой

стенкой и их участие в образовании иммунных сосудоповреждающих комплексов.

Одной из наиболее значительных причин структурно -функциональных нарушений клеточных мембран (эндотелий сосудов) и липидных структур нейронов, является несбалансированная активация ПОЛ (Владимиров Ю.А. и др., 1972).

Сосудоповреждающее действие перекисей липидов реализуется несколькими путями. Обладая токсичностью и мембранотропностью, перекиси липидов нарушают проницаемость клеточных мембран и способствуют их деструкции. В поврежденном таким образом эндотелии накапливаются избыточные перекисные радикалы, которые вступают во взаимодействие с молекулами жирных кислот, образуя высокотоксичные перекиси, и новые свободные радикалы; белково-липидные комплексы, которые образуются при соединении продуктов ПОЛ (альдегидов и кетонов) с аминогруппами белков. Эти процессы наиболее выражены у пациентов с наличием микроангиопатии (Ахунбаев М.И. и др., 1999; Desfaits A.C. et al., 1999). Следующий путь заключается в усилении процессов тромбогенеза и развитии гиперкоагуляционного синдрома. Не исключается и еще один механизм. Изменение антигенных свойств ЛПНП и ЛПОНП при активации ПОЛ приводит к появлению антител, способствующих еще более выраженному повреждению микрососудов.

При активации процессов ПОЛ происходят изменения активности Na/K/Са-насоса, что приводит к накоплению ионов кальция и натрия в нейронах, развивается повреждение, фрагментация и дегенерация внутриклеточных структур с последующей гибелью нейронов. Повышение образования свободных радикалов стимулируется также конечными продуктами гликозилирования и снижением образования NADPH. Нарушение обмена жирных кислот - гамма-линоленовой и арахидоновой кислот приводит к снижению эндоневрального кровотока.

В стенке сосудов имеется и мощный антиоксидантный механизм, связанный, прежде всего, с активностью супероксидисмутазы, каталаз, глутатионпероксидазы. Однако их действие возможно лишь в условиях достаточного поступления экзогенных антиоксидантных веществ (Толстых П.И. и др., 1998; Lekakis J. et al., 1999; Zamaklar M. et al., 1999).

Установлено, что стекловидное тело содержит большое количество глутатиона и имеет высокую активность глутатионпероксидазы, эти вещества оказывают значительное нейтрализующее действие на свободные радикалы, образующиеся в большом количестве при СД (Гаджиев Р.В., 1998; Som S. et al.,1983). М.И. Винецкая c соавт., (1997) и Дудникова Л.К. с соавт., (1997) установили, что у больных с препролиферативной стадией ДР в плазме крови и слезе снижена активность ключевых ферментов антиоксидантной защиты глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы и повышено содержание малонового диальдегида, свидетельствующего о повышении уровня ПОЛ.

Логай И.М. с соавт. (2000) также считает, что активация процессов ПОЛ на фоне снижения активности ферментов антиоксидантной защиты является показателем тяжести процесса и критерием прогнозирования течения диабетических поражений глазного дна.

Снижение активности ферментов антирадикальной защиты обуславливает уменьшение устойчивости мембран эритроцитов к окислительному повреждению и способствует повышению жесткости эритроцитарных мембран и ускорению их агрегации (Jain S.K. et al., 1980; 1983; 1987). Наиболее выраженное изменение эритроцитарных мембран наблюдается у больных СД при наличии ДР, отмечено наличие положительной корреляционной зависимости между выраженностью изменений и тяжестью ретинопатии (Бахритдинова Ф.А., 1996; Watala С. et al., 1987).

1.3. Роль иммунных нарушений в патогенезе диабетической оптической

нейропатии

Значительные иммунологические нарушения, развивающиеся при СД, легли в основу иммунных теорий патогенеза диабетической микроангиопатии, имеющих сейчас большое число сторонников.

Наибольшее распространение получила теория, связывающая развитие диабетической микроангиопатии с иммунокомплексным повреждением мелких сосудов. В основе этого предложения лежит обнаружение большого количества циркулирующих в крови антител, относящихся к иммуноглобулинам класса О, реже А, и иммунных комплексов, в ряде случаев прямо коррелирующих с выраженностью сосудистых изменений (Севергина Э.С. и др., 1995; БеИ^ешапп Я.О. е! а1., 1999). Кроме того, при иммуногистохимическом исследовании в стенках пораженных сосудов различных органов и тканей была выявлена фиксация названных иммуноглобулинов и комплемента (Севергина Э.С., 1995).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полякова Марина Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александровский Я.А. Молекулярные механизмы развития диабетических осложнений // Биохимия. - 1998. - Т. 63.- №11. - С. 14701479.

2. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - С. 24.

3. Ахунбаев М.И., Калинин А.П., Рафибеков Д.С. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей и диабетическая стопа. - Бишкек,1997. -144 с.

4. Балаболкин М.И. Сахарный диабет.- М.: Медицина, 1994. - 383 с.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. - М., 2000.- С. 384.

6. Балаболкин М.И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2005. - 225 с

7. Балашова Л.М. Роль иммуногемостатических факторов в патогенезе, клинике и рациональном лечении пролиферативных процессов при первичной открытоугольной глаукоме, дистрофической отслойке сетчатки и диабетической ретинопатии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1998.

8. Бахритдинова А.М. Иммунные и микроциркуляторные нарушения у пациентов с диабетической ретинопатией и их коррекция // Вестник Офтальмологии. - 1996. - №2. - С. 33-35.

9. Божанская В.В., Старикова Л.Г. Осложнения при инсулиннезависимом сахарном диабете. Современные представления // Вестн. новых мед. технологий. -1999. - №2. - С. 68-71.

10. Вербовая Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. -1997. - Т.43. -№1. - С.43-45.

11. Ветров Ю.Д. Клинико-лабораторная характеристика ранних стадий диабетической ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным

диабетом // Съезд офтальмологов России, 7-й: Материалы. - М., 2000. -Ч.1. - С.422.

12. Винецкая М.И. Ферменты антирадикальной защиты и показатели перекисного окисления липидов слезы и крови у больных с диабетической ретинопатией // Съезд офтальмологов России 7-й: Материалы. - М., 2000. - Ч.1. - С. 423.

13. Винецкая М.И., Никольская В.В., Болтаева З.К. Исследование показателей свободнорадикального окисления слезы и крови при диабетической ретинопатии // Актуальные вопросы патологии глазного дна. - М., -1997. - С. 4-5.

14. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники: Сер. Биофизика. - М., 1991. -Т.29.

15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перикисное окисление липидов в биологических мембранах. - М., - 1972.

16. Гаврилова Н.А. Патогенетические механизмы развития диабетической ретинопатии, диагностика ранних стадий, прогноз и профилактика развития, дифференцированный подход к лечению: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2004.- 327 с.

17. Гаджиев Р.В. Влияние некоторых интраокулярных факторов и перекисного окисления липидов на течение диабетической ретинопатии: Дис. ... канд. мед. наук. - Баку, 1985. - 135 с.

18. Галенок В.А., Бондар П.Н., Диккер В.Е., Ромашкан С.В. Гликозилированные протеины. - Новосибирск, 1989.

19. Галенок В.А., Гриншпун М.Н., Диккер В.Е. Гликозилированный гемоглобин А1 с и кислородный баланс тканей в процессе компенсации сахарного диабета // Клин. медицина. - 1987. - №3. - С.95-99.

20. Герасименко В.А., Слепова О.С., Захарова Г.Ю. и др. // Офтальмол. журн.- 1997.-№1.- С.31-33.

21. Гогина И.Ф., Плешанов Е.В., Павловская Г.Я. Иммунологические нарушения при диабетической ретинопатии и их коррекция // Офтальмол. журн.- 1994. - №3. - С. 149-153.

22. Гогша 1.Ф., Андршк Л.В., Огранович О.Э. Дiабетичнi ангю-, ретiно-, нейропати: патогенез, кшшка, лiкування. - Львiв: Л^а пресс, 2000.- 186с.

23. Гомазков О.А. Нейротрофические факторы мозга: Справочно-информационное издание. Электронная версия. - М., 2004.

24. Гундорова Р.А., Швецова Н.Е., Иванов А.Н., Цапенко И.В., Федоров А.А., Зуева М.В., Танковский В.Э., Рябина М.В. Модель ишемии сетчатки: клинико-функциональное и гистологическое исследование // Вестник Офтальмологии. - 2008. - № 3. - С. 18 - 23.

25. Гурьева И.В., Миронова И.В., Ткаченко В.М. Клиникофункциональные особенности и медико-социальная реабилитация больных сахарным диабетом, осложненным синдромом диабетической стопы // Врачебно-трудовая экспертиза и социально-трудовая реабилитация инвалидов. -выпуск 4. - М., 1994

26. Дегтяренко Т.В. Диабетические ретинопатии и состояние иммунологической реактивности организма: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Одесса, 1982. - 26 с.

27. Дедов И. И., Балаболкин И. И. Патогенез сахарного диабета // Мед. академ. журнал. 2006. - Т. 6, № 3. - С. 3 - 9.

28. Диккер В.Е., Галенок В.А. Диабетическая ангиопатия и нарушение транспорта кислорода // Тер. архив. - 1986. - №6. - С. 105-108.

29. Дудникова Л.К., Смиронова Н.Б., Ширяева В.И. Антиоксиданты-протекторы зрения при диабете // Росс. национальный конгресс «Человек и лекарство», 4-й: Тез.докл. - М.,1997.- С.258.

30. Жабоедов Г.Д. Колориметр для клинического измерения окраски диска зрительного нерва // Офтальмол. журн. - 1979. - №3. - С. 181-182.

31. Жабоедов Г. Д. Новое в диагностике и лечении диабетической оптической нейропатии // Междунар. мед. журн. - 2002; 8 (1-2): С. 92-97.

32. Жабоедов Г.Д., Скрипник Р.Л., Сидорова М.В. Содержание Т-лимфоцитов и экспрессия интерцеллюлярной молекулы адгезии 1САМ -1 в сетчатке и хориоидее глаза при диабетической ретинопатии // Вестник Офтальмологии. - 2001. - №5. - С. 41-42.

33. Жабоедов Г.Д., Скрипник Р.Л., Диабетическая оптическая нейропатия // Офтальмологический журнал. - 2001. - №1. - С. 5-9.

34. Зайцева Н.С., Слепова О.С., Ли Л.С., Дудникова Л.К. К иммунодиагностике диабетической ретинопатии // Вестник Офтальмологии . - 1990. - № 1. - С. 46-49.

35. Имантаева М.Б., Шуратова С.Г., Краморенко Ю.С. Показатели гуморального иммунитета в динамике развития диабетической ретинопатии // Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы юбилейной Всеросс. научно-практ. конф., посв. 100-летию Городской глазной больницы - НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. - М., 2000. - С.257-258.

36. Иойлева Е.Э. Компьютеризированная система диагностики патологии зрительного нерва // Дис. ... д-ра мед. наук - М., 2002. - 311с.

37. Иойлева Е.Э., Гаврилова Н.А. Особенности колориметрической картины диска зрительного нерва при диабетической оптической нейропатии // Офтальмохирургия и терапия. - 2005 - №5. - С. 34-37.

38. Каган И.И., Канюков В.Н. Клиническая анатомия органа зрения // СПб. -1999. - С.105-108.

39. Калинин А.П., Можеренков В.П., Прокофьева Г.Л. Офтальмоэндокринология. - М.: Медицина, 1999. - 159 с.

40. Катаев А.С. Анализ низкомолекулярного состава препарата церебролизин и его воздействие на элементарный гомеостаз мозга крыс при различных способах введения // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. -М. - 2006.- С. 20.

41. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. - М.: Медицина, 1990. - С. 13 - 15.

42. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. - М.: Медицина, 1989. -288 с.

43. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета // Пробл. Эндокринологии. - 1998. - Т. 44. -№1. - С. 43-51.

44. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия.-М., 2000.

45. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов.- М.: Медицина, 2002. - 632 с.

46. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии. - М., 2006; 303с.

47. Курышева Н. И., Гаврилова Н.А., Аникина А.Ю. Исследование нейротрофического фактора BDNF у больных первичной глаукомой. // Глаукома. - 2006. - №4. - С. 9-15.

48. Ли Л.С. Клинико-иммунологическая характеристика и прогнозирование диабетической ретинопатии: Дис. ... канд. мед. наук . - М., 1990. - 196с.

49. Логай И.М., Петруня А.М. Иммунные и метаболические нарушения в патогенезе диабетических ретинопатий // Актуальные вопросы офтальмологии: Материалы Юбилейной Всеросс. научно-практ. конф., посв. 100-летию Городской глазной больницы- НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. М., - 2000. - С.266-268.

50. Львова О.А., Орлова А.Е., Гусев В.В. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологи нервной системы // Эл. науч. журн."Системная интеграция в здравоохранении" - 2010. - №4(10). - С. 20-34.

51. Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Лычко В.С. и др. Проблема оксида азота в неврологи. - Харьков, 2009.- 242 с.

52. Махачева З.А. Анатомия стекловидного тела // Офтальмохирургия. -1994. - Т2. - С. 38-42.

53. Метаев С.А. Состояние системного и локального цитокинового иммунитета у пациентов с различной стадией пролиферативной

диабетической ретинопатии // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл. - М., 2000. - Ч.1. - С. 460 - 461.

54. Недзвецкая О.В., Чумак С.А. Клинические и функциональные особенности изменения зрительного нерва при ювенильной диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии, 2001, №3, с. 7-11.

55. Нестеров А.П. Диабетические поражения органа зрения // Пробл. Эндокрнологии. -1997. - №3. - С. 16 - 19.

56. Нестеров А.П. Первичная глаукома. - М.: Медицина, 1982. - 288с.

57. Нестеров А.П. Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии // Вестник Офтальмологии. - 1994. - №4. - С. 7 - 9.

58. Никифоров О.Н., Сазонова О.В. и др. Перикисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных инсупинозависимым сахарным диабетом. // Пробл. эндокринологии. -1997. - №5. - Т.43. - С. 16 - 19.

59. Очирова Э.А. Микроциркуляторное русло глазного яблока в ранней диагностике и прогнозе диабетического поражения органа зрения у детей и подростков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - 27с.

60. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М., 1995.

61. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии // Вестн. Службы крови России. - 2000. - № 2. - С. 53-57.

62. Реутов В.П., Каюшин Л.П., Сорокина Е.Г. Физиологическая роль цикла окиси азота в организме человека и животных //Физиология человека. -1994. Т. 20. - № 3. - С. 165- 174.

63. Севергина Э.С. Морфология и патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1995.

64. Снайдер Х.С., Бредт Д.С. Биологическая роль окиси азота // В мире науки. - М., 1992. - С. 16 - 24.

65. Сомов Е.Е. Клиническая анатомия органа зрения человека. СПб.: 1997.-С. 61 - 66.

66. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Слеза. Физиология, методы исследования, клиника. - СПб.: Наука, 1994. - 155 с.

67. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Содержание глюкозы в слезной жидкости при изменениях сетчатки диабетической природы // Актуальные вопросы патологии заднего отдела глаза. - Одесса, - 1989. - С. 211 - 212.

68. Строков И.А. Фармакотерапия диабетической полинейропатии: реальность и перспективы // Неврол журн 2001; 5:4-8

69. Терехина Н.А., Ненашева О., Акимов П.А. Новое в диагностике сахарного диабета // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 8. - С. 17 - 19.

70. Толстых П.И., Кривихин В.Т., Луцевич Э.В. и др. Лазерное излучение и антиоксиданты в лечении гнойно-некротических процессов нижних конечностей у больных сахарным диабетом. - М., 1998.

71. Форофонова Т.И., Кацнельсон Л.А. Патология зрительного нерва при сахарном диабете // Вестн. офтальмологии. - 1984. - № 3. - С. 40-43.

72. Харлап С.И. Анатомо - диагностические параллели состояния сосудов глаза и орбитального пространства по результатам цветового допплеровского картирования // Вестник Офтальмологии. -2000. - №1. -С.45 - 48.

73. Харлап С.И., Лихникевич Е.Н., Першин К.Б., Пашинова Н.Ф., Ширшиков Ю.К. Топография и ангиоархитектоника зрительного нерва по данным ультразвуковых методов исследования и трехмерного оптического анализа // Вестник Офтальмологии. - 2001. - №1. - С.15 - 19.

74. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. -М.: Медицина, 1999. - С.12.

75. Шпак А.А., Гаврилова Н.А., Ланевская Н.И., Дегтярева М.В. Нейротрофический фактор головного мозга у больных первичной глаукомой. // Офтальмохирургия. - 2006. - № 4. - С.14-16.

76. Экгардт В.Ф., Тарасова Л.Н., Теплова С.Н., Алехина Т.В. Системный и местный иммунитет у больных с диабетической ретинопатией // Вестник Офтальмологии. - 1998. - № 1. - С. 46-48.

77. Agani F.H. Role of nitric oxide in the regulation of HIF-1a expression during hypoxia/ F.H. Agani, M. Puchowicz, J.C. Chavez et al.// Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2002. - V. 283 - P. 178-186.

78. Akai F., Hiruma S. Neurotrophic factor-like effect of FPF 1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain // Histol. Histopathol. - 1992. - Vol. 7. - Р. 213 - 221.

79. Albretch E. et al. The effects of Cereblysin on survival and sprouting of neurons from cerebral hemispheres and from the brainstem of chick embryons in vitro // Adv Biosci. -1993. - Vol. 87. - Р. 341 - 342.

80. Alcántara S., Frisén J., del Río J. A., Soriano E., Barbacid M., Silos-Santiago I. TrkB signaling is required for postnatal survival of CNS neurons and protects hippocampal and motor neurons from axotomy-induced cell death // J. Neuroscience. - 1997. - Vol. 17. - №10. - P. 3623-3633.

81. Algan M., Ziegler O., Drouin P. Optic neuropathy in diabetic subject // Diabete Metab. - 1993. - Vol. 19. - № 5. - P. 395-399.

82. Al-Hinai A.S., Al-Abri M.S., Al-Hajri R.H. Diabetic papillopathy with macular edema treated with intravitreal bevacizumab // Oman J. Ophthalmol.- 2011.- N 4.-Р.135.

83. Álvarez X.A. et al. Cerebrolysin protects against neurodegeneration induced by b-amyloid implants in rats // The international Journal of neuropsychopharmacology. - 2000. - №3. - Р. 359.

84. Álvarez X.A. et al. Frequency and severity of neuropsychiatric symptoms in Alzheimers disease and mild cognitive impairment: Influence of the APOE genotype // The International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2004. -№7. - Р. 384.

85. Arenas E., Neurotrophin-3 prevents the death of adult central noradrenergic neurons in vivo // Nature. - 1994. Vol. 367. - № 6461. - P. 368 - 371.

86. Aydin A., Wolstein, Price L. Optical coherence tomography disk assessment in retinal nerve fiber layer thickness changes after glaucoma surgery // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110.- P. 1506-1511.

87. Bartrup J.T., Moorman J.M., Newberry N.R. BDNF enhances neuronal growth and synaptic activity in hippocampal cell cultures // Neuroreport. -1997. Vol. 8. - №.17. - P. 3791 - 3794.

88. Bartz-Schmidt KU, Schmitz-Valckenberg P Retinal nerve fiber layer photography and papillometry in juvenile diabetes mellitus // Ophthalmology. - 1994. - Vol. 91. - P. 364 - 367.

89. Berkowitz J.S., Balter S. Colorimetric measurement of optic disc // Am. J. Ophthalmol. - 1970. - Vol. 69. - P. 385 - 387.

90. Blann A.D., Lip G.Y. Endothelial integrity, soluble adhesion molecules and platelet markers in type 1diabetes mellitus // Diabetic Medicine. - 1998. -№15. - P. 634 - 642.

91. Bodouin Ch., Fredj-Reygrobellet D., Caruelle J-P. et. al. Fcidic fibroblast growth factor distribution in normal human eye and possible implication in ocular pathogenesis // Ophthalmic. Res. -1990. - Vol. - 22. - P. 73-81.

92. Brandoli C., Sanna A., De Bernardi M.A., Follesa P., Brooker G., Mocchetti I. Brain-derived neurotrophic factor and basic fibroblast growth factor downregulate NMDA receptor function in cerebellar granule cells // J. Neurosci. - 1998. Vol.18, № 19. - P. 7953 - 7961.

93. Bresnick G.H., Palta M. Oscillatory potential amplitudes: relation to severity of diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. - 1987. - Vol. 105. - P. 929 - 933.

94. Caffe AR, Soderpalm AK, Holmqvist I, van Veen T. A combination of CNTF and BDNF rescues rd photoreceptors but changes rod differentiation in the presence of RPE in retinal explants // Invest. Ophthalmol Vis. Sci. - 2001. -Vol. 42. - P. 275 - 282.

95. Cagliero E, Roth T, Roy S, Lorenzi M. Characteristics and mechanisms of high-glucose-induced over-expression of basement membrane components in cultured human endothelial cells // Diabetes. - 1991. - P. 102 - 110.

96. Cayouette M., Behn D., Sendther M. et al. Intraocular gene transfer of ciliary neurotrophic factor prevents death and increases responsiveness of rod photoreceptors in the retinal degeneration slow mouse // J. Neurosci. - 1998. - Vol 18. - P. 9282 - 9293.

97. Cerami A., Vlassara A., Brownlee M. Protein glycosilation and the pathogenesis of atherosclerosis // Methaboplism. - 1985. - Vol. 34. - P. 37- 42.

98. Chen H., Weber A.J. BDNF Enhances retinal ganglion cell survival in cats with optic nerve damage // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42. - P. 966 - 974.

99. Chihara E, Matsuoka T, Ogura Y, et al: Retinal nerve fiber layer defect as an early manifestation of diabetic retinopathy // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100. - P. 1147-1151.

100. Chiou S., Chang C., Chou C. et all. Increased Nitric Oxide levels in aqueous humor of diabetic patients with neovascular glaucoma // Diabetes Care. -1999.

- Vol. 22. - №5. - P. 861 - 862.

101. Chow S.Y., Moul J., Tobias C.A., Himes B.T., Liu Y., Obrocka M., Hodge L., Tessler A., Fischer I. Characterization and intraspinal grafting of EGF/bFGF-dependent neurospheres derived from embryonic rat spinal cord // Brain Res. -2000. - Vol. 874. - № 2. - P. 87 - 106.

102. Christian Alcaraz Frederiksen, Peter Jeppesen, Soren Tang Knudsen, Per Logstrup Poulsen, Carl Erik Mogensen, Toke Bek. The blood pressure-induced diameter response of retinal arterioles decreases with increasing diabetic maculopathy // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2006. - Vol. 244. - P. 1255 -1261.

103. Clatterbuck R.E., Price D.L., Koliatsos V.E. Further characterization of the effects of brain-derived neurotrophic factor and ciliary neurotrophic factor on axotomized neonatal and adult mammalian motor neurons // J. Comp. Neurol.

- 1994. -Vol. 342. - №1. - P. 45-56.

104. Cohen M. P., Klepser H. Glomerular Na+ K+ - ATPase activity in acute and chronic diabetes and with aldose reductase inhibition. // Diabetes. -1988.-Vol. 37. - P. 558-562.

105. Comi G. Evokes potentials in diabetes mellitus // Clin. Neurosci. - 1997. -Vol. 4. - № 6. - P. 374 - 379.

106. Cominacini L., Fratta Pasini A., Garbin U., Davoli A., de Santis A., Campagnala M., Rigoni A. // Diabetologia. - 1995. - Vol.38. - № 9. - P. 11221125.

107. Conner J.M., Lauternborn J.C., Yan Q. et al. Distribution of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein and mRNA in the normal adult rat CNS: Evidence for anterograde axonal transport // J. Neurosci. -1997. - Vol.17, № 7. - P. 2295 - 2313.

108. Cooper J.R., Bloom F.E. and Roth R.H. // The Biochemical Basis of Neuropharmacology, Oxford Univ. Press, N.Y., 1996-P. 126-458.

109. Cornsweet T.N., Hersh S. et al. Quantification of the shape and color of the optic nerve head. - New York, 1983. - P.141-149.

110. D. Abraham Chandy, V. Vijaya Kumari. Genetic algorithm based location of optic disc in retinal images // Academic Open Internet Journal. - Volume 17, 2006.

111. Dai X., Lercher L.D., Clinton P.M. et al. The trophic role of oligodendrocytes in the basal forebrain // J. Neurosci. - 2003. - Vol.23. - № 13. - P. 5846 - 5853.

112. Della Sala, S, Bertoni, G, Somazzi, L, Stubbe, F, Wilkins, AJ. Impaired contrast sensitivity in diabetic patients with and without retinopathy: a new technique for rapid assessment // Br J Ophthalmol. - 1985. - Vol. 69. - P. 136 -142.

113. Deneke S.M. Thiol-based antioxidants // Curr. Top. Cell Regul. - 2000.- Vol. 36.

- P. 151-80.

114. Dreyfus C.F., Dai X., Lercher L.D. et al. Expression of neurotrophins in the adult spinal cord in vivo // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 56, №1. - P. 1 - 7.

115. Durany N., Michel T., Kurt J., Cruz-Sanchez F.F., Cervas-Navarro J., Riederer P. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 levels in Alzheimer's disease brains // Intern. J Dev. Neurosci. - 2000. -Vol. 18.- № 8. - P. 807-813.

116. Dvornik D. Aldose reductase inhibitors as pathobiochemical probes // J diabetes Complications. - 1992. - Vol. 6, № 1- P 25-34.

117. Fasching P., Veitl M., Rohos M. et al. Elevated concentrations of circulating adhesion molecules and their association with microvascular complications in insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1996. -Vol. 81, № 12. - P. 4313 - 4317.

118. Ferrer I., Ballabriga J., Marti E., Pozas E., Alberch J., Arenas E. BDNF up-regulates TrkB protein and prevents the death of CA1 neurons following transient forebrain ischemia // Brain Pathol. - 1998. - Vol. 8. - № 2. - P. 253 -261.

119. Festa A., Kopp H.P. Schernthhaner G. et al. Autoantibodies to oxidised low density lipoproteins in IDDM are inversely related to matabolic control and microvascular complications // Diabetol. - 1998. - Vol.4, № 3. - P. 350 - 356.

120. Ford B. et al. Comparison of data analysis tools for detection of glaucoma with Heideberg Rtina Tomogaph // Ophthalmolgy. - 2003. - Vol.110, № 6. -P. 1145 - 1150.

121. Frank R.N. Diabetic Retinopathy // Prog. Retinal Eye Res. - 1995. - Vol. 14. -№ 2.

122. Frank R.N. The aldosoreductase controversy // Diabetes . - 1994. - Vol. 431. -P.169.

123. Friberg T.R., Sanporn G.E., Budd R. Contrast sensitivity versus static visual field testing during experimentivity elevation of intraocular pressure. // Greafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol (FRP). -1989. -Vol. 219. - P. 321 - 336.

124. Friedman W.J., Black I.B., Kaplan D.R. Distribution of the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3 and neurotrophin-4/5 in the

postnatal rat brain: An immunocytochemical stady // Neuroscience. -1998. -Vol. 84, № 1. - P. 101 - 114.

125. Galuske R.A., Kim D.S., Castren E. et al., Brain-derived neurotrophic factor reversed experience-dependent synaptic modifications in kitten visual cortex // Europ. J. Neurosci. - 1996. - Vol. 8, № 7. - P. 1554 - 1559.

126. Garrido R., King-Pospisil K., Son K.W., Hennig B., Toborek M. Nicotine upregulates nerve growth factor expression and prevents apoptosis of cultured spinal cord neuron // Neurosci. -2003. - Vol. 47, №3. - P.349 - 355.

127. Goldstein I., Ostwald P., Roth S. Nitric oxide: a review of its role in retinal function and disease // Vision Res. - 1996. - Vol. 38. - P. 2978 - 2994.

128. Gottschalk W., Pozzo-Miller L.D., Figurov A., Lu B. (1998). Presynaptic modulation of synaptic transmission and plasticity by BDNF in developing hippocampuss // J. Neuroscience. - 1998. - Vol. 18, № 17. - P. 6830 - 6839.

129. Goureau O., Lepoivri M., Mascarelli F. et all. Nitric oxide synthase activity in bovine retina: structures and functions of retinal proteins. - Paris, 1992.-P. 395- 398.

130. Guedes V., Schuman J. et al. Optical coherence tomography measurement of macular and nerve fiber layer thickness normal and glaucomatous human eyes // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110. - P. 177-179.

131. Haefliger I., Flammer J. Nitric oxide and endothelin in the pathogenesis of glaucoma.-Lippincott-Ravel Pablishers. - 1998. - P. 255.

132. Hagg T. Neurotrophins prevent death and differentially affect tyrosine hydroxylase of adult rat nigrostriatal neurons in vivo // Exper. Neurol. -1998. -Vol. 149, № 1. - P. 183-192.

133. Harry Leung, Jie Jin Wang, Elena Rochtchina, Ava G Tan Tien Y Wong, Larry D Hubbard, Ronald Klein, Paul Mitchell. Computer-assisted retinal vessel measurement in an older population: correlation between right and left eyes // Clinical & Experimental Ophthalmology.- Vol. 31, №4.- P. 326 - 330.

134. Hayreh S. Structure and blood supply of the optic nerve // Glaucome: conception disease / Ed. K. Heilman, U. Richardson. - Philadelphia. - 1978, P. 78 - 96.

135. Hee M., Puliafito C. Optical coherence tomography of the human retina // Arch. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 113. - P. 325 - 332.

136. Herzog K.H, Bathfeld C.S. Contributions of the optic tectum and the retina as sources of brain-derived neurotrophic factor for retinal ganglion cells in the chick embryo // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18, № 8. - P. 2891-2906.

137. Hiebert G.W., Khodarahmi K., McGraw J., Steeves J.D., Tetzlaff W. Brain-derived neurotrophic factor applied to the motor cortex promotes sprouting of corticospinal fibers but not regeneration into a peripheral nerve transplant // J. Neurosci Res. - 2002. - Vol. 69, № 2. - P. 160 - 168.

138. Hock C., Heese K., Hulette C., Rosenberg C., Otten U. Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas // Arch. Neurol. - 2000. - Vol. 57, № 6. - P. 846-851.

139. Honda Y. Cellular and molecular biology of ischemic retina.// Nippon Ganka Gankkai Zasshi. - 1996. - Vol. 100. - P.937-955.

140. Hopfner R.L., Gopalakrishnan V. Reviev: endothelin: emerging role in diabetic vascular complications // Diabetologia. -1999. - Vol. 42. - P. 13831394.

141. Iester M., Micelberg F., Drance S. The effect of optic disk size on diagnostic precision with the Heielberg retina tomography // Ophthalmology. - 1997. -Vol. 104, №3. - P. 545 - 548.

142. Isayama Y., Hiramatsu K., Asakwa S. Et al/ Posterior ischemic optic neuropathy. 1. Blood supply of the optic nerve // Ophthalmologica (Basel). -1983. - Vol. 186. - P. 194-203.

143. Iwabe S, Moreno-Mendoza N.A., Trigo-Tavera F., Crowder C., García-Sánchez G.A. Retrograde axonal transport obstruction of brain-derived

neurotrophic factor (BDNF) and its TrkB receptor in the retina and optic nerve of American Cocker Spaniel dogs with spontaneous glaucoma. // Vet Ophthalmol. - 2007. - Vol. 10 № l. 1. - P. 12-19.

144. Jain S.K The accumulation of malonildialdegide a product of fatty acid peroxidation cans disturb aminophospholipid organization in the membrane bilaiers of human erythrocytes // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 259. - P. 33913394.

145. Jain S.K., Mc Vie R., Duett J et at. Erythrocyte membrane lipid peroxydation and glycosylated hemoglobin in diabetes // Diabetes. - 1989. -Vol. 38. - P. 1539-1543.

146. Jain S.K., Mohandes N., Clark M.R. et al. The effect of malonildialdegide a product of lipid peroxydation on deformability dehydratation and Cr51-survical of erythrocytes // Brit. J. Haematol. - 1983. -Vol. 53. - P. 247 - 245.

147. Jakeman L.B., Wei P., Guan Z. et al. Brain-derived neurotrophic factor stimulates hindlimb stepping and sprouting of cholinergic fibers after spinal cord injury // Exp. Neurol. -1998. - Vol. 154, № 1. - P. 170 - 184.

148. Juen S., Kieselbach G.F. Electrophysiological changes in juvenile diabetics without retinopathy // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108. - P. 372 - 375.

149. Kador P.P., Akagu Y., Terubayshi H. et all. Prevention of pericyte grost formation in retinal capillaries of galactose - fed dogs by aldoso- reductase inhibitors // Arch. Ophthalmol. - 1988. - Vol. 106. - P. 1099 -1120.

150. Kim H.G., Wang T., Olafsson P. Neurotrophin-3 potentiates neuronal activity and inhibits gamma-aminobutyratergic synaptic transmission in cortical neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- Vol. 91, №25.- P. 1234112345.

151. Kim M., Lee J.H., Lee S.J. Diabetic papillopathy with macular edema treated with intravitreal ranibizumab // Clin Ophthalmol.-2013. - N 7. - P. 2257-2260.

152. King G., Ishii Y., Koya D. Diabetic vascular dysfunctions a model of excessive activation of protein kinase C // Kidney. Int.- 1997. -Vol. 52. P. 577-585.

153. Klein R., Klein B.E., Moss S.E., et al. The relation of retinal vessel caliber to the incidence and progression of diabetic retinopathy: XIX: the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy // Arch. Ophthalmol.- 2004.-Vol. 122. P. 76 - 83.

154. Knusel B., Beck K.D., Winslow J.W., Rosenthal A., Burton L.E., Widmer H.R., Nikolics K., Hefti F. Brain-derived neurotrophic factor administration protects basal forebrain cholinergic but not nigral dopaminergic neurons from degenerative changes after axotomy in the adult rat brain // J. Neurosci. -1992. - Vol.12, № 11. - P. 4391 - 4402.

155. Koda M., Murakami M., Ino H. Brain-derived neurotrophic factor suppresses delayed apoptosis of oligodendrocytes after spinal cord injury in rats // J. Neurotrauma. - 2002. - Vol. 19, №6. - P. 777-785.

156. Kohner E.M. Diabetic retinopathy // Br. Med. J. -1993. - Vol. 307. - P. 11951199.

157. Koide H., Nakamura T., Ebihara I., Fukui M. Endothelins in diabetic kidneys // Kidney Int. - 1995. - Vol. 48. - P. 545-549.

158. Koliatsos V.E., Applegate M.D., Knusel B., Junard E.O., Burton L.E., Mobley W.C., Hefti F.F., Price D.L. Recombinant human nerve growth factor prevents retrograde degeneration of axotomized basal forebrain cholinergic neurons in the rat // Exp. Neurol. - 1991. - Vol. 112, №2. - P. 161 - 173.

159. Korhonen L., Riikonen R., Nawa H., Lindholm D. Brain derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid of children suffering from asphyxia // Neurosci Lett. -1998. - Vol. 240, № 3. - P. 151-154.

160. Korsching, S. The neurotrophic factor concept: a reexamination, (feature article) // J. Neuroscience. -1993. - Vol. 13, № 7. - P. 2739-2748.

161. Kristine E. Lee, Barbara Eden Kobrin Klein, Ronald Klein, and Stacy M. Meuer Association of Retinal Vessel Caliber to Optic Disc and Cup Diameters // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48. - P. 63 - 67.

162. Krolewski A.S. Fong D.S. at al. Cardiovascular autonomic neuropathy and proliferative diabetiv retinopathy // Am J Ophthalmol.- 1995.- Vol 120, № 3.-P. 317-321.

163. Lambert W., Agarwal R., Howe W., Clark A.F., Wordinger R.J. Neurotrophin and neurotrophin receptor expression by cells of the human lamina cribrosa // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42, № 10. - P. 2315 -2323.

164. Lambert W.S., Clark A.F., Wordinger R.J. Neurotrophin and Trk expression by cells of the human lamina cribrosa following oxygen-glucose deprivation // BMC Neurosci. - 2004. - № 5. - P. 51.

165. Lambiase A., Aloe L. Nerve growth factor delays retinal degeneration in C3H mice// Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.1996.V.234 (suppl 1)P.S96-S100.

166. Lanza R.P., Ecker D.M., Kuhtreiber W.M. et al. Transplantation of islets using microencapsulation: studies in diabetic rodents and dogs // J. Mol. Med. -1999. - Vol. 77. - P. 206.

167. La Vail M.M., Yasumura D., Matthes M.T. et al. Protection of mouse photoreceptors by survival factors in retinal degeneration // IOVS. - 1998.-Vol. 39. - P. 592 - 602.

168. Lekakis J., Anastasiou E., Papamichael C. et al. Lack of long-term ben eficial effects of ascorbic acid on endothelial vasomotor desfunction in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Abstracts Am. College of Cardiol. 48 annual scientific session. - New Orleans. - 1999. - P. 1163.

169. Levin L. Apoptosis signaling in neurons // World Glaucoma Congress. -International Glaucoma Review. -2005. -Vol. 7. - P. 22.

170. Levine E.S., Crozier R.A., Black I.B., Plummer M.R. Brain-derived neurotrophic factor modulates hippocampal synaptic transmission by increasing N-methyl-D-aspartic acid receptor activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998. - Vol. 95, № 17. - P. 10235-10239.

171. Lieth E., Gardner T.W., Barber A.J., Antonetti D.A. Retinal neurodegeneration: early pathology in diabetes // Clin. Exp. Ophthalmol. -2000. - Vol. - P. 23 - 28.

172. Lindholm D., Castren E., Berzaghi M. et al. Activity-dependent and hormonal regulation of neurotrophin messenger RNA lrvrls in the brain - implications for neuronal plasticity // J. Neurobiol. -1994. - Vol. 25, № 11. - P. 1362 -1372. Lindsay R.M. Role of neurotrophins and trk receptors in the development and maintenance of sensory neurons: an overview // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 1996. - Vol. 351, № 1338. - P. 365 - 373.

173. Lodovichi C., Berardi N., Pizzorusso T et al. Effects of neurotrophins on cortical plasticity: Same or different? // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, № 6. -P. 2155 - 2165.

174. Lombardi V. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J. of Neural Transmission. -2000. - Vol. 59. - P. 281 - 292.

175. Lopes de Faria J.M., Russ H., Costa V.P. Retinal nerve fiber layer loss in patients with type 1 diabetes mellitus without retinopathy // Br. J. Ophthalmol .- 2002. - Vol. 86. - P. 725 - 728.

176. Lorenzi M., Cagliero E. Pathobiology of endothelial and other vascular cells the cellular perspective // Diabetes. - 1991. -Vol. 9. - P. 223 - 227.

177. Lu P., Blesch A., Tuszynski M.H. Neurotrophism without neurotropism: BDNF promotes survival but not growth of lesioned corticospinal neurons // J. Comp. Neurol. 2001, Vol. 436. N2.P.456-470

178. Lyous T.J., Keunedy L. Effect of in vitro nonezymatic glycosylation of human skin collgen on susceptibility to collagenase digeston // Eur. J. Clin. Invest.-1985.-Vol. 15.- P. 128-131.

179. Maisonpierre P.C., Belluscio L., Friedman B., Alderson R. F., Wiegand S. J., Furth M. E., Lindsay R. M., Yancopoulos G. D. NT-3, BDNF, and NGF in the developing rat nervous system: parallel as well as reciprocal patterns of expression //Neuron. 1990. Vol. 5, N 4. P.501-509.

180. Mamounas L. A., Altar C. A., Blue M. E., Kaplan D.R., Tessarollo L. Lyons W.E. BDNF promotes the regenerative sprouting, but not survival, of injured

serotonergic axons in the adult rat brain // Neurosci. 2000. Vol.20, N 2. P.771-782.

181. Manukhina E. B., Malyshev I. Yu., Vanin A. F. et al. // Nitric Oxide: Biol. Chem. - 1999.- Vol. 3. - N 5.- P. 393-401.

182. Masliah E., Armasolo F., Veinbergs I., Mallory M., Samuel W. Cerenrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice // Pharmacol Biochem Behav. 1999; 62: 239-245.

183. Matsuzaki H., Namikawa K., Kiyama H., Mori N., Sato K. Brain-derived neurotrophic factor rescues neuronal death induced by methamphetamine // Biol Psychiatry. - 2004. - Vol.55. - N.1. - P. 52 - 60.

184. McAllister A.K., Katz L.C., Lo D.C. Neurotrophins and synaptic plasticity. Annual Review of Neuroscience. 1999. Vol.22. P.295-318.

185. Mehl T.O., Wenzel S.E., Russel B. Comparision of two indices of glycemic control in diabetic subjects : glycosylated serum protein and hemoglobin // Diabetes Care. - 1983. - Vol. 6. - P. 34-39.

186. Merlio J.P., Ernfors P., Jaber M., Persson H. Molecular cloning of rat trkC and distribution of cells expressing messenger RNAs for members of the trk family in the rat central nervous system // Neuroscience. 1992. Vol.51, N 3. P.513-532.

187. Minichiello L., Casagranda F., Tatche R.S., et al. Point mutation in trkB causes loss of Nt4-dependent neurons without major effects on diverse BDNF responses // Neuron. 1998. Vol.21, N2. P. 335-345.

188. Minichiello L., Klein R. TrkB and TrkC neurotrophin receptors cooperate in promoting survival of hippocampal and cerebellar granule neurons // Genes Dev. 1996. Vol.10, N22. P.2849-2858.

189. Mock K., Lee V., So K. Retinal nerve fiber loss pattern in high-tension glaucoma by optical coherence tomography // J. Glaucoma.- 2003. - Vol.12. -P. 255-259.

190. Moncada S., Higgs A., Furchott RE. XIV Inernational union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Phatmacol Rev 1997;49:137142

191. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol.Rev.- 1991. - Vol.43.- P. 109-142.

192. Morgan J.,Waldock A. Retinal nerve fiber layer olarimetry: histopathological and clinical comparison // Br. J. Ophthalmol.-1998.- Vol.82.- P. 684-690.

193. Morgan J.,Waldock A. Scanning laser polarimetry of the human retinal nerve fiber layer: a quantitative aalysis // Am. J. Ophthalmol.- 2000.- Vol. 129.-P. 76-82.

194. Murer M.G., Yan Q., Raisman-Vozari R. Brain-derived neurotrophic factor in the control brain, and in Alzheimer's disease and Parkinson's disease // Prog. Neurobiol. 2001. Vol. 63, N 1.- P.71-124

195. Murer M.G., Boisiere F, Yan Q, Hunot S, Villares J, Faucheux B, AgidY, et al. An immunohistochemical study of the distribution of brain-derived neurotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimer's disease // Neuroscience. 1999. - Vol. - 88, N 4. - P.1015 -1032.

196. Neufeld A., Kawai S., Das S. Loss of retinal ganglion cells following retinal ischemia: the role of inducible nitric oxide synthase // Exp. Eye Res. -2002. Vol.75. - P.521 - 528.

197. Obrosova I.G., Minchenko A.G., Marinescu V. et al. // Diabetologia. - 2001. -Vol. 44. - P.1102 - 1110.

198. Olson J.A., Whitelaw C.M., McHardy K.C. et al. Soluble leucocyte adhesion molecules in diabetic retinopathy stimulate retinal capillary endothelial cell migration // Diabetologia.- 1997.- Vol.- 40.- N 10. -P.1166-1171.

199. Ornek K., Ogurel T. Intravitreal bevacizumab for diabetic papillopath // J. Ocul Pharmacol. Ther. - 2010.- N2.- P.217.

200. Osborn M., Weber K. Intermediate filaments: cell type specific markers in differentiation and pathology // Cell. 1982. Vol. - 31.- P. 303-306.

201. Osborne N., Wood J., Chidlow G., et al. Ganglion cell death in glaucoma: what we really know? // Br. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 83.- N 8.- P. 980-986.

202. Oya Tekelia, M. Erol Tura?la, Leyla Suna Atmacaa, Atilla Halil Elhanb Evaluation of the Optic Nerve Head with the Heidelberg Retina Tomograph in Diabetes Mellitus // Ophthalmologica 2008.- №3.- P.168-172

203. P Jeppesen, T Bek Impaired retinal autoregulation in small retinal arterioles before and after focal laser treatment for diabetic maculopathy // Br J Ophthalmol.- 2006. - 90.- Vol. 2. - P. 198-201.

204. Pang I.H., Yorio T. Ocular actions of endothelins // Exp.Biol.Med. -1997. -Vol. 215. - P. 21-34.

205. Parr JC, Spears GF. General caliber of the retinal arteries expressed as the equivalent width of the central retinal artery // Am J Ophthalmol.- 1974. -Vol. 77.- P. 472- 477.

206. Paskowitz Daniel M.; Nune George; Yasumura Douglas; Yang Haidong; Bhisitkul Robert B.; Sharma Shivani; Matthes Michael T.; Zarbin Marco A.; Lavail Matthew M.; Duncan Jacque L. // BDNF reduces the retinal toxicity of verteporfin photodynamic therapy. Investigative ophthalmology visual science.- 2004. - Vol. 45, N11. - P.4190 - 4196.

207. Paston L., Taylor P.D. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation Res. - 1995.-Vol. 88. - P.245-255.

208. Pease ME, McKinnon SJ, Quigley HA, Kerrigan-Baumrind LA, Zack DJ. Obstructed axonal transport of BDNF and its receptor TrkB in experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000 Mar;41(3):764-74.

209. Pienardo-Ramon R., Salvador M., Villegas-Perez M.P. Effects of axotomy and intraocular administration of NT-4, NT-3 and BDNF on the survival of adult rat retinal ganglion cells: A quantitative in-vivo study // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996.Vol. 37. P.489-500

210. Porta M.Endothelium: the main actor in the remodelling of the retinal microvasculature in diabetes //Diabetologia. - 1996. - Vol. 39. -P. 739-744.

211. Pozzo-Miller L.D., Gottschalk W., Zhang L., McDermott K., Du J., Gopalakrishnan R., Oho C., Sheng Z.H., Lu B. Impairments in high-frequency transmission, synaptic vesicle docking, and synaptic protein distribution in the

hippocampus of BDNF knockout mice // J. Neuroscience. 1999. Vol. 19, N.12. P. 4972-4983.

212. Quigley HA, McKinnon SJ, Zack DJ, Pease ME, Kerrigan-Baumrind LA, Kerrigan DF, Mitchell RS. Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000 Oct;41(11):3460-6.

213. Rattan V., Sultana C., Shen Y., Kaba V.K.: Oxidant stress-induced transendothelial migration of monocytes is linked to phosphorylation of PECAM-1 // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P453-E461.

214. Reichardt L. F., Fariñas, I. Neurotrophic factors and their receptors: roles in neuronal development and function // Molecular and Cellular approaches to Neural Development. 1997. P. 220-263

215. Rockenstein E., Mallory M., Mante M., Alford M., Windisch M., Moessler H., Masliah E. et al. Effects of Cerebrolysin on amyloid-B deposition in a transgenic model of Alzheimers disease // J Neural Transm. 2002; 62: P. 325 -334.

216. Ruether E. et al. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimers disease // Int. Clinical Psychopharmacologe. - 2001; 16: 5: P. 253 - 263.

217. Samarawickrama C., Huynh S.C., Wang J.J., Pai A., Joachim N., Burlutsky G., Wong T.Y., Mitchell P. Relationship between retinal structures and retinal vessel caliber in normal adolescents // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009; Vol. 50, № 12. - P. 5619 - 5624.

218. Sampaolesi R., Sampaolesi J. The glaucomatous optic nerve staging system with confocal tomography // In «Lasers in Ophtalmology» F.Frankhauser and S. Kwasniewska - Netherlands: The Hague, 2003.- P. 284-301.

219. Sanchez- Galeana C., Bowd C., Weinreb R. Using optical imaging summary data to detect glaucoma // Ophthalmology.-2001.- Vol.108.- P. 1812-118.

220. Schligemann R.O., Hofman O., Vrensen G.F.J.M. et al. Increased expression of endothelial antigen PAL-E in human diabetic retinopathy correlates with microvascular leakage // Diabetologia. - 1999. -Vol. 42. -N5. - P. 596-602.

221. Schmetterer L., Findl O., Fasching P. et al. Nitric oxide and ocular blood flow in patients with IDDM // Diabetes. - 1997. -N4. - P. 653-658.

222. Shpak A., Gavrilova N., Lanevskaya N. Brain-Derived Neurotrophic Factor in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma // World Ophthalmology Congress Hong Kong, 28 June-2 July 2008. - P. 19.

223. Skarf B. Retinal nerve fibre layer loss in diabetes mellitus without retinopathy. Br J Ophthalmol.- 2002. - 86. - Vol. 7. - P. 709.

224. Small D.L., Murray C.L., Mealing G.A. Brain-derived neurotrophic factor increases activity of NR2B-containing N-methyl-D-aspartate receptors in excised patches from hippocampal neurons // Neurosci. Lett.1998. Vol. 252, N3. P. 211-214.

225. Sowers J.R, Epstein M: Risk factors for arterial disease in diabetes: hypertension // Diabetic Angiopathy. - Ed by J.E. Tooke. - London: Arnold Publishers, - 1999. - P.45-63.

226. Tanaka T., Saito H., Matsuki N. Inhibition of GABAA synaptic responses by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in rat hippocampus // J Neurosci. 1997. Vol.17. P.2959-2966.

227. Tang G., Scheiffarth O.F. et al. Cell of the immune system and their cytokines in epiretinal membranes and the vitreos of patientes with proliferative diabetic retinopathy // Ophthalmic Res.-1993. - Vol. 25. - P. 177-185.

228. Tang J., Zhu X.W., Lust W.D., Kern T.S. Retina accumulates more glucose than does the embryologically similar cerebral cortex in diabetic rats // Diabetologia . - 2000. - Vol. 43. - P. 1417-1423.

229. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. The dental gyrus neurogenesis. A therapeutic target for Alzheimers disease // Acta Neuropathol 2003; 105: 225 - 232.

230. Taylor S., Srinivasan B., Wordinger R. Glutamate stimulates neurotrophin expression in cultured Muller cells // Brain Res. and Molecular Brain Res.-2005. - Vol. 111. -P. 189-197

231. Terasaki, H, Hirose, H, Miyake, Y. S-cone pathway sensitivity in diabetes measured with threshold versus intensity curves on flashed backgrounds Invest Ophthalmol Vis Sci.- 1996. - 37, 680-684

232. Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impaired endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C // Clin. Invest.-1991. - Vol.87. - P.1643-1648.

233. Tokumine J., Kakinohana O., Cizkova D., Smith D.W., Marsala M. Changes in spinal GDNF, BDNF, and NT-3 expression after transient spinal cord ischemia in the rat // J. of Neurosci. Res. 2003. Vol. 74, N 4. P. 552-561

234. Tuszynski M. H., Gage F.H. Bridging grafts and transient nerve growth factor infusions promote long-term central nervous system neuronal rescue and partial functional recovery // Proc. Natl. Acad. Sci. 1995. Vol.92, N10. P. 4621-4625.

235. Van Haeringen N.J., Glasius E. Collection method dependant concentrations of some metabolites in human tear fluid, with special reference to glucose in hyperglycaemic conditions // Graefes Arch. Klin. Exp.Ophthalmol. - 1977.-Bd 202. - H.1. - S. 1-7.

236. Vicario-Abejón C., Collin C., McKay R. D., Segal M. Neurotrophins induce formation of functional excitatory and inhibitory synapses between cultured hippocampal neurons // J. Neuroscience. 1998. Vol.18, N 18. P.7256-7271.

237. Watala C., Kordacka M., Loba A. et al. Analisis of memrane fluiditi alterations and lipid disorders in type 1 diabetic children and adolescents // Acta Diabetol. - 1987. - Vol.24. - N2. - P.141-148.

238. Weinreb R., Dreher A., Coleman A. Histopathologic validation of Fourier -ellipsometery measuremnts of retinal nerve iber layer thickness // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108.- P.557-560.

239. Willerslev A., Munch I.C., Larsen M. Resolution of diabetic papillopathy after a single intravitreal injection of ranibizumab // Acta Ophthalmol. - 2012. - N5. - P. 407.

240. Windisch M. Approach towards an integrative drug treatment of Alzheimers disease // J Neural Transm. - 2000. - (Suppl 1:59). - P. 301 - 313.

241. Wirth M.J., Bran A., Grabert J., Patz S. Wahle P. Accelerated dendritic development of rat cortical pyramidal cells and interneurons after biolistic transfection with BDNF and NT4/5 // Development.- 2003. Vol.130. P. 58275838.

242. Wizemann A., Wizemann V. Organic nitrate therapy in glaukoma // Am. J. Ophthalmol. - 1988.-Vol.90.-P.106-109.

243. Wong TY, Islam FM, Klein R, et al. Retinal vascular caliber, cardiovascular risk factors, and inflammation: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - 47: P. 2341-2350

244. Wong TY, Shankar A, Klein R, Klein BE. Retinal vessel diameters and the incidence of gross proteinuria and renal insufficiency in people with type 1 diabetes // Diabetes. -2004. - Vol. 53. - P. 179 - 184.

245. Wordinger RJ, Lambert W, Agarwal R, Talati M, Clark AF. Human trabecular meshwork cells secrete neurotrophins and express neurotrophin receptors Trk // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol. 41. - № 12. - P. 3833-41.

246. Wu H., Black I.B., Dreyfus C.F. Differential regulation of neurotrophin expression in basal forebrain astrocytes // Soc. Neurosci. - 1996. - Vol. 22. -P. 548.

247. Zamaklar M., Trifunovic-Zamaklar D., Milicic T. et al. Does type of diabetes and metabolic control have influence on antioxidative status in diabetics // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 145.

248. Zhao L.R., Risedal A., Wojcik A. et al. Enriched environment influences brain-derived neurotropic factor levels in rat forebrain after focal stroke // Neurosci. Lett. - 2001. -Vol. 305. - N 3. - P.169-172.